MX2014002125A - Tratamiento de sintomas asociados a gastroparesia femenina. - Google Patents

Abstract

Se administran formulaciones nasales de metoclopramida para el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia femenina. También se proporcionan procedimientos para tratar síntomas de gastroparesia femenina con metoclopramida nasal.

Description

TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS ASOCIADOS A GASTROPARESIA FEMENINA La presente solicitud reivindica prioridad de las patentes provisionales de Estados Unidos n° 61/583.447 presentada el 5 de enero de 2012 y 61/527.563 presentada el 25 de agosto de 2011, cada uno de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La metoclopramida está aprobada en los Estados Unidos en formas de disolución oral, comprimido oral, comprimido que se disuelve oralmente y disolución inyectable. Poco ha sugerido el uso de la metoclopramida nasalmente administrada para el tratamiento de emesis o náuseas (véase la patente de Estados Unidos n° 4.624.965 concedida el 25 de noviembre de 1986, que se incorpora por referencia en el presente documento en su totalidad. ) Psilogenis ha sugerido la administración nasal de metoclopramida para el tratamiento de emesis de aparición retardada (véase la patente de Estados Unidos n° 5.760.086 concedida el 2 de junio de 1998, incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad). Lehman y col. han propuesto administrar formulaciones nasales de metoclopramida para el tratamiento de gastroparesia (véase la patente de Estados Unidos n° 6.770.262 concedida el 3 de agosto de 2004, incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Bajo la dirección de los inventores se llevó a cabo un estudio clínico de la eficacia de metoclopramida intranasal en pacientes con gastroparesia masculina y femenina. Como resultado del estudio clínico, los inventores descubrieron que, a pesar de las similitudes en la farmacocinética entre mujeres y hombres que recibieron metoclopramida nasal, la gastroparesia femenina respondió positivamente a metoclopramida nasal en comparación con placebo, pero no la gastroparesia masculina. Ningún estudio previo ha observado ninguna diferencia en la respuesta en comparación con placebo por metoclopramida entre pacientes con gastroparesia femenina y masculina. Incluso teniendo en cuenta diferencias conocidas entre hombres y mujeres, tales como diferencias en el peso corporal medio y la frecuencia de manifestación de la gastroparesia en los dos sexos, la diferencia en la respuesta a metoclopramida nasal fue estadísticamente significativa. Así, los inventores han descubierto que, al menos a las dosis administradas en el estudio, la administración nasal de metoclopramida es eficaz en el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia femenina, pero no en el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia masculina.

Así, algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un procedimiento para tratar gastroparesia femenina, que comprende administrar a una hembra humana una cantidad eficaz de metoclopramida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, la administración de metoclopramida es administración oral, bucal, sublingual, intranasal, pulmonar, tópica, transdérmica , rectal o intravenosa de metoclopramida a una hembra humana. En algunas realizaciones preferidas, la administración de metoclopramida es administración intranasal a una hembra humana. La cantidad eficaz de metoclopramida es ineficaz para tratar síntomas asociados a gastroparesia masculina. En algunas realizaciones, la metoclopramida se administra a una dosis diaria de aproximadamente 20 mg a 160 mg (por ejemplo, 40 mg a 80 mg) de base de metoclopramida por día. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 1 a 8 alícuotas intranasales . En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 alícuotas intranasales . En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 alícuotas intranasales de aproximadamente 5 mg a 25 mg (por ejemplo, 10 mg a 20 mg ) de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 alícuotas intranasales de aproximadamente 10 mg de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones particulares, las alícuotas intranasales son aproximadamente iguales. En algunas realizaciones, cada alícuota intranasal tiene un volumen de aproximadamente 25 µ? a 150 µ? . En algunas realizaciones, cada alícuota intranasal tiene un volumen de aproximadamente 50 µ? . En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 alícuotas de aproximadamente 14 mg de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones, cada alícuota tiene un volumen de aproximadamente 25 µ? a 150 µ? . En algunas realizaciones, cada alícuota tiene un volumen de aproximadamente 70 µ?. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3 ó 4 alícuotas intranasales de aproximadamente 20 mg de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones particulares, las alícuotas intranasales son aproximadamente iguales. En algunas realizaciones, cada alícuota intranasal tiene un volumen de aproximadamente 50 µ? a 150 µ? . En algunas realizaciones, el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesi a femenina incluye tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia diabética femenina.

Así, algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a una composición para el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia femenina, comprendiendo dicho tratamiento administrar a una hembra humana una cantidad eficaz de metoclopramida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, la administración de metoclopramida es oral, bucal, sublingual, intranasal, pulmonar, tópica, transdérmica, rectal o intravenosa. En algunas realizaciones preferidas, la administración de metoclopramida es intranasal. La cantidad eficaz de metoclopramida intranasal es ineficaz para tratar síntomas asociados a gastroparesia masculina. En algunas realizaciones, la metoclopramida se administra a una dosis diaria de aproximadamente 20 mg a 160 mg (por ejemplo, 40 mg a 80 mg) de base de metoclopramida por día. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 1 a 8 alícuotas intranasales . En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 alícuotas intranasales. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 alícuotas intranasales de aproximadamente 5 mg a 25 mg (por ejemplo, 10 mg a 20 mg) de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 alícuotas intranasales de aproximadamente 10 mg de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones, cada alícuota intranasal tiene un volumen de aproximadamente 25 µ? a 150 µ? . En algunas realizaciones, cada alícuota intranasal tiene un volumen de aproximadamente 50 µ?. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 alícuotas de aproximadamente 14 mg de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones, cada alícuota tiene un volumen de aproximadamente 25 µ? a 150 µ? . En algunas realizaciones, cada alícuota tiene un volumen de aproximadamente 70 µ? . En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3 ó 4 alícuotas intranasales de aproximadamente 20 mg de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones particulares, las alícuotas intranasales son aproximadamente iguales. En algunas realizaciones, cada alícuota intranasal tiene un volumen de aproximadamente 50 µ? a 150 µ? . En algunas realizaciones, el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia femenina incluye tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia diabética femenina. Algunas realizaciones proporcionan el uso de una composición descrita en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento de gastroparesia femenina, tal como gastroparesia diabética femenina .

Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento de mejora de la calidad de vida de un sujeto aquejado con gastroparesia femenina, en las que el sujeto femenino está recibiendo terapia de metoclopraraida, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento para el tratamiento de dolor abdominal superior asociado a gastroparesia en un sujeto femenino que recibe terapia de metoclopramida, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento para el tratamiento de náuseas asociadas a gastroparesia en un sujeto femenino que recibe terapia de metoclopramida, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento para el tratamiento de meteorismo asociado a gastroparesia en un sujeto femenino que recibe terapia, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento para el tratamiento de saciedad temprana asociada a gastroparesia en un sujeto femenino que recibe terapia de metoclopramida intranasal, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento para el tratamiento de vómitos asociados a gastroparesia en un su eto femenino que recibe terapia de metoclopramida, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento para el tratamiento de esfuerzo por vomitar asociado a gastroparesia en un sujeto femenino que recibe terapia de metoclopramida, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento para el tratamiento de sensación de llenura (incapacidad de acabar una comida) asociada a gastroparesia en un sujeto femenino que recibe terapia de metoclopramida, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento para el tratamiento de pérdida de apetito asociada a gastroparesia en un sujeto femenino que recibe terapia de metoclopramida, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento para el tratamiento de llenura del estómago asociada a gastroparesia en un su eto femenino que recibe terapia de metoclopramida, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento para el tratamiento de estómago que es visiblemente más grande asociado a gastroparesia en un sujeto femenino que recibe terapia de metoclopramida, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento para el tratamiento de molestias abdominales superiores asociadas a gastroparesia en un su eto femenino que recibe terapia de metoclopramida, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un procedimiento para el tratamiento de dos, tres, cuatro, cinco, seis o más síntomas asociados a gastroparesia femenina seleccionados de dolor abdominal superior, náuseas, meteorismo, saciedad temprana, vómitos, esfuerzo por vomitar, sensación de llenura (incapacidad de acabar una comida), pérdida de apetito, llenura del estómago, estómago que es visiblemente más grande, molestia abdominal, que comprende administrar una cantidad fisiológicamente eficaz de metoclopramida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, la administración de metoclopramida es administración oral, bucal, sublingual, intranasal, pulmonar, tópica, transdérmica , rectal o intravenosa a una hembra humana. En algunas realizaciones preferidas, la administración de metoclopramida es administración intranasal de metoclopramida a una hembra humana. En algunas realizaciones, cada uno de los síntomas anteriores se trata en un sujeto femenino, pero menos de la mitad se tratan en sujetos masculinos a la misma dosificación. En algunas realizaciones, cada uno de los síntomas anteriores se trata en un sujeto femenino, pero tres o menos, preferentemente dos o menos, y en algunas realizaciones uno o menos, se tratan en sujetos masculinos a la misma dosificación. La cantidad eficaz de metoclopramida intranasal es ineficaz para tratar síntomas asociados a gastroparesia masculina. En algunas realizaciones, la metoclopramida se administra a una dosis diaria de aproximadamente 20 mg a 160 mg (por ejemplo, 40 mg a 80 mg) de base de metoclopramida por día. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 1 a 8 alícuotas intranasales. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 alícuotas intranasales. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 alícuotas intranasales de aproximadamente 5 mg a 25 mg (por ejemplo, 10 mg a 20 mg) de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 alícuotas intranasales de aproximadamente 10 mg de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones, cada alícuota intranasal tiene un volumen de aproximadamente 25 µ? a 150 µ? . En algunas realizaciones, cada alícuota intranasal tiene un volumen de aproximadamente 50 µ? . En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 alícuotas de aproximadamente 14 mg de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones, cada alícuota tiene un volumen de aproximadamente 25 µ? a 150 µ? . En algunas realizaciones, cada alícuota tiene un volumen de aproximadamente 70 µ? . En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3 ó 4 alícuotas intranasales de aproximadamente 20 mg de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones particulares, las alícuotas intranasales son aproximadamente iguales. En algunas realizaciones, cada alícuota intranasal tiene un volumen de aproximadamente 50 µ? a 150 µ? . En algunas realizaciones, la gastroparesia femenina tratada es gastroparesia diabética femenina. Algunas realizaciones proporcionan el uso de una composición descrita en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento de gastroparesia femenina, tal como gastroparesia diabética femenina .

Realizaciones adicionales, características y ventajas serán evidentes tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención.

INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta memoria descriptiva se incorporan en el presente documento por referencia al mismo grado gue si se indicara específicamente e individualmente que cada publicación o solicitud de patente individual se incorpora por referencia.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es una gráfica que muestra datos farmacocinéticos individuales, de media aritmética y de media geométrica después de la dosis (niveles en plasma sanguíneo en ng/ml) en las visitas 3 y 7 durante un estudio clínico para todos los pacientes que reciben metoclopramida intranasal (IN) a 10 mg por dosis y 14 mg por dosis.

La Figura 2 es una gráfica que muestra datos farmacocinéticos individuales, de media aritmética y de media geométrica después de la dosis (niveles en plasma sanguíneo en ng/ml) en las visitas 3 y 7 de un estudio clínico para pacientes masculinos y femeninos que reciben metoclopramida intranasal (IN) a 10 mg por dosis y 14 mg por dosis. No se observó diferencia estadística entre hombres y mujeres en los datos farmacocinéticos (P ).

La Figura 3 es una gráfica que muestra puntuaciones totales de mGCSI-DD medias en el nivel inicial y cambio del nivel inicial a la semana 4 en sujetos femeninos.

La Figura 4 es una gráfica que muestra puntuaciones totales de mGCSI-DD medias en el nivel inicial y cambio del nivel inicial a la semana 4 en sujetos masculinos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inventores han descubierto que, a pesar de las similitudes en la farmacocinética y demografía entre mujeres y hombres que recibieron metoclopramida nasal, la administración intranasal de metoclopramida alivió síntomas asociados a gastroparesia femenina, pero no síntomas asociados a gastroparesia masculina. Incluso teniendo en cuenta diferencias conocidas entre mujeres y hombres, tales como diferencias en el peso corporal medio y frecuencia de manifestación de gastroparesia en los dos sexos, la diferencia en la respuesta a metoclopramida nasal fue estadísticamente significativa. Así, los inventores han encontrado que, al menos a las dosis administradas en el estudio clínico, la administración nasal de metoclopramida es eficaz en el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia femenina, pero no en el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia masculina. Además, es la creencia de los inventores que, dada la farmacocinética similar demostrada por seres humanos femeninos y masculinos en 1 os estudios intranasales , estos resultados pueden generalizarse al tratamiento de gastroparesia, y en particular gastroparesia diabética.

Así, algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un procedimiento para tratar síntomas asociados a gastroparesia femenina, que comprende administrar a una hembra humana una cantidad eficaz de metoclopramida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, la administración de metoclopramida es por via oral, bucal, sublingual, intranasal, pulmonar, tópica, transdérmica, rectal o intravenosa. En algunas realizaciones preferidas, la administración de metoclopramida es intranasal. Algunas realizaciones se refieren al tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia diabética femenina.

Así, algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un procedimiento para tratar al menos uno, preferentemente dos o más, síntomas de gastroparesia femenina, que comprende administrar a una hembra humana una cantidad eficaz de metoclopramida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, la administración de metoclopramida es por vía oral, bucal, sublingual, intranasal, pulmonar, tópica, transdérmica, rectal o intravenosa. En algunas realizaciones preferidas, la administración de metoclopramida es intranasal. Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento se refieren a un procedimiento para tratar al menos uno, preferentemente dos o más, síntomas de gastroparesia femenina seleccionados del grupo que consiste en: náuseas (sentirse mal en el estómago como si se fuera a vomitar); esfuerzo por vomitar (tener arcadas como si se fuera a vomitar, pero no se llega a nada); vómitos; llenura del estómago; no se puede acabar una comida de tamaño normal; sensación excesivamente llena después de las comidas; pérdida de apetito; meteorismo; estómago o vientre visiblemente mayor; y dolor abdominal superior (por encima del ombligo); molestias abdominales superiores (por encima del ombligo). Algunas realizaciones se refieren a un procedimiento para tratar dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o los once de los síntomas seleccionados del grupo que consiste en: náuseas (sentirse mal en el estómago como si se fuera a vomitar); esfuerzo por vomitar (tener arcadas como si se fuera a vomitar, pero no se llega a nada); vómitos; llenura del estómago; no se puede acabar una comida de tamaño normal; sensación excesivamente llena después de las comidas; pérdida de apetito; meteorismo; estómago o vientre visiblemente mayor; dolor abdominal superior (por encima del ombligo); y molestias abdominales superiores (por encima del ombligo). En algunas realizaciones, la gastroparesia femenina es gastroparesia diabética femenina.

Como se usa en el presente documento, el término "gastroparesia femenina" se refiere a síntomas asociados a gastroparesia experimentada por hembras humanas.

Como se usa en el presente documento, "metoclopramida" se refiere a metoclopramida en una formulación en disolución, que incluye una sal de metoclopramida. En la cuantificación de la masa de metoclopramida en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, todas las masas de metoclopramida se refieren a la masa de la base libre, que tiene un peso molecular de 299,80. Un procedimiento de fabricación de metoclopramida se describe en el documento US 3.177.252, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Una "cantidad eficaz" de metoclopramida (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) es una cantidad de metoclopramida que es eficaz para proporcionar alivio estadísticamente significativo de uno o más síntomas de gastroparesia en una cohorte de hembras humanas. Una "cantidad eficaz" se determina en comparación con la administración de placebo. En algunas realizaciones, la eficacia se juzga con referencia al índice del síntoma cardinal de gastroparesia - Agenda diaria (GCSI-DD) y en algunas realizaciones la eficacia se juzga con referencia al GCSI-DD modificado (mGCSI-DD) , que se describe en más detalle en el presente documento. Un instrumento de medición de síntomas adicionales es la Evaluación de síntomas de gastroparesia (GSA) que puede usarse para medir la eficacia. Aunque no se mide específicamente en el estudio referenciado , la GSA se deriva de, y tiene resultados estadísticos similares, al mGCSI-DD. Véase el Ejemplo 1.

Como se ha proporcionado en el presente documento, una cantidad eficaz de metoclopramida para el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia femenina, tales como gastroparesia diabética femenina, es ineficaz para tratar los síntomas asociados a gastroparesia masculina. En algunas realizaciones, la metoclopramida se administra a una dosis diaria de aproximadamente 20 mg a 60 mg de base de metoclopramida por día. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 1 a 6 alícuotas intranasales (por ejemplo, pulverizaciones). En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 4 alícuotas intranasales. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 4 alícuotas intranasales de aproximadamente 5 mg a 15 mg de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 4 alícuotas intranasales de aproximadamente 10 mg de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones particulares, las alícuotas intranasales son aproximadamente iguales. En algunas realizaciones, cada alícuota intranasal tiene un volumen de aproximadamente 25 µ? a 150 µ?. En algunas realizaciones, cada alícuota intranasal tiene un volumen de aproximadamente 50 µ? . En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 4 alícuotas de aproximadamente 14 mg de base de metoclopramida por alícuota. En algunas realizaciones, cada alícuota tiene un volumen de aproximadamente 25 µ? a 150 µ? . En algunas realizaciones, cada alícuota tiene un volumen de aproximadamente 70 µ? .

En algunas realizaciones, la invención se refiere a metoclopramida nasal para el tratamiento de gastroparesia femenina, que es estable tras el almacenamiento, especialmente almacenamiento a largo plazo. Las disoluciones nasales de metoclopramida son, en algunas realizaciones, claras y/o incoloras. Algunas realizaciones en el presente documento proporcionan el uso de disoluciones nasales de metoclopramida para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia femenina, tales como síntomas asociados a gastroparesia diabética femenina .

En algunas realizaciones descritas en el presente documento se proporciona una formulación de metoclopramida nasal y su uso en el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia femenina, que comprende metoclopramida (o una sal farmacéuticamente aceptables de la misma), tampón citrato y cloruro de benzalconio que tiene un pH de al menos aproximadamente 5. En algunas realizaciones, la formulación de metoclopramida nasal es una descrita en la solicitud de patente de Estados Unidos en tramitación junto con la presente 12/645.108 presentada el 22 de diciembre de 2009 (publicada como US 2010/0163032 el 1 de julio de 2010), que se incorpora en el presente documento en su totalidad.

Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan una fabricación que comprende una composición farmacéutica de metoclopramida, por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos en tramitación junto con la presente 12/645.108 presentada el 22 de diciembre de 2009 (publicada como US 2010/0163032 el 1 de julio de 2010), que se incorpora en el presente documento en su totalidad. En algunas realizaciones, los medios para administración nasal comprenden un recipiente que contiene la composición, una bomba en comunicación fluida con la composición en el recipiente y una boquilla en comunicación fluida con la bomba, en las que activación de la bomba saca una cantidad predeterminada de dicha composición del recipiente y hace que dicha cantidad predeterminada de dicha composición sea expulsada de dicha boquilla. En algunas realizaciones, la cantidad predeterminada de composición es aproximadamente 10 µ? a aproximadamente 200 µ?, aproximadamente 10 µ? a aproximadamente 150 µ?, aproximadamente 50 µ? a aproximadamente 150 µ?, aproximadamente 50 µ?, aproximadamente 55 µ?, aproximadamente 60 µ?, aproximadamente 75 µ?, aproximadamente 70 µ?, aproximadamente 75 µ?, aproximadamente 80 µ?, aproximadamente 85 µ?, aproximadamente 90 µ?, aproximadamente 95 µ?, aproximadamente 100 µ?, aproximadamente 110 µ?, aproximadamente 120 µ?, aproximadamente 125 µ?, aproximadamente 150 µ?, aproximadamente 175 µ? o aproximadamente 200 µ? por activación ("pulverización" o "alícuota"). Con el fin de combatir los efectos perjudiciales de la luz sobre la metoclopramida, la fabricación puede incluir convenientemente un recipiente, especialmente un recipiente opaco, es decir, un recipiente que es al menos parcialmente o completamente insensible a la luz. En algunas realizaciones, un recipiente opaco adecuado será marrón o ámbar, especialmente vidrio marrón o ámbar. En otras realizaciones, el recipiente opaco será un recipiente de polímero opaco, tal como se usa comúnmente en las técnicas farmacéuticas .

Como se usa en el presente documento, los artículos indefinidos "un" y "una" significan "al menos un/una", a menos que se establezca de otro modo. Asimismo, los artículos definidos "el" y "la", a menos que se indique lo contrario, significan "al menos el/la" si el contexto permite o demanda que sea de extremos abiertos.

Como se usa en el presente documento, una "dispositivo de administración nasal" es un dispositivo que puede administrar una dosis de una composición que comprende metoclopramida en la nariz de un paciente. En algunas realizaciones, el dispositivo de administración nasal es un atomizador, que comprende un recipiente adaptado para contener la disolución de metoclopramida y una bomba adaptada para sacar una cantidad predeterminada de la disolución de metoclopramida del recipiente que dispensa la cantidad predeterminada de disolución de metoclopramida a través de una boquilla atomizadora y en al menos un orificio nasal de un paciente. Están comercialmente disponibles dispositivos de administración nasal adecuados .

Como se usa en el presente documento, el término "pulverización" indica un volumen atomizado de líquido expulsado de una boquilla de un dispositivo de administración nasal tras una única activación del dispositivo de administración nasal. En general, cada pulverización se administra en un único orificio nasal de un paciente. Como tal, una "pulverización", como se usa en el presente documento, es un tipo de "alícuota", siendo la última un término genérico con referencia a una cantidad de líquido pulverizada, instilada o de otro modo introducida en un orificio nasal de un sujeto, tal como un paciente.

Como se usa en el presente documento, "metoclopramida" significa metoclopramida ( -amino-5-cloro-N- ( 2- (dietilamino ) etil ) -2-metoxibenzamida ) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como la sal de clorhidrato. Si se hace referencia a una masa particular de metoclopramida, la masa citada es la de la base libre de metoclopramida, a menos que se especifique de otro modo.

Como se usa en el presente documento, "oral" significa una forma de dosificación tomada por la boca, tal como un comprimido, polvo, cápsula de gel blanda, cápsula de gel dura, comprimido que se disuelve por vía oral o película delgada, líquido, etc.

Otros términos usados en el presente documento tienen sus significados reconocidos en la materia, a menos que se defina o describa de otro modo.

Formulación de composiciones nasales de metoclopramida (uso para la producción de un medicamento) Las composiciones nasales de metoclopramida pueden fabricarse para administración como un medicamento para administración a un paciente para una de las indicaciones descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, la formulación de metoclopramida nasal es una descrita en la solicitud de patente de Estados Unidos en tramitación unto con la presente 12/645.108 presentada el 22 de diciembre de 2009 (publicada como US 2010/0163032 el 1 de julio de 2010), que se incorpora en el presente documento en su totalidad. Brevemente, la metoclopramida, tampón, cloruro de benzalconio y opcionalmente otros componentes (tales como cloruro sódico u otro agente regulador de la osmolaridad, sorbitol u otro edulcorante, aromatizante, etc.) pueden prepararse hasta algún volumen inferior al volumen final objetivo de la disolución. Los componentes pueden entonces mezclarse hasta que todos los componentes se disuelvan. Entonces, el pH puede ajustarse, si fuera necesario, mediante la adición de un ácido adecuado o base, tal como HC1, NaOH, o el ácido o base complementario del tampón. Una vez se ha obtenido el pH deseado, la disolución puede entonces llevarse al volumen completo con agua. La disolución resultante puede entonces envasarse en un recipiente adecuado para transporte y distribución. En algunas realizaciones, el recipiente adecuado incluye una bomba nasal como se describe en más detalle más adelante. En otras realizaciones, el recipiente adecuado puede ser un vial, tal como un vial de vidrio ámbar, que puede ser una ampolla de vidrio, una botella de vidrio tapada con un tapón de goma inerte y tapa superior plegada, u otro vial farmacéutico adecuado.

Fabricación de formulaciones nasales Algunas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan, como fabricación, una combinación de una disolución estable, clara y/o incolora de metoclopramida y un medio para administración intranasal de la disolución de metoclopramida. En algunas realizaciones, la fabricación comprende una de las disoluciones de metoclopramida descritas en el presente documento y un dispositivo de administración intranasal que comprende un recipiente, en el que la disolución de metoclopramida está contenida, una bomba en comunicación fluida con el recipiente y una boquilla en comunicación fluida con la bomba. En uso, la bomba es activada, sacando una cantidad de la disolución de metoclopramida del recipiente y expulsando la disolución fuera de la boquilla como un espray aerosolizado . Están comercialmente disponibles dispositivos de administración nasal adecuados. Entre los proveedores de dispositivos de administración nasal que pueden combinarse con una disolución estable, sustancialmente clara y/o sustancialmente incolora de metoclopramida según la presente invención pueden mencionarse Aptar (Valois of America, Congers, Nueva York, y Pfeiffer of America, Princeton, N.J.) En algunas realizaciones, el dispositivo de administración intranasal es parcialmente o completamente opaco, con el fin de proteger el contenido del dispositivo de la exposición a luz ambiente.

Procedimientos de tratamiento con metoclopramida nasalmente administrada Las formulaciones de metoclopramida nasal descritas en el presente documento pueden emplearse en procedimientos para el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia femenina .

En algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento, el alivio de síntomas asociados a gastroparesia femenina se trata por instilación intranasal de una cantidad farmacéuticamente eficaz de una disolución de metoclopramida intranasal. En algunas realizaciones, la metoclopramida nasal se administra a seres humanos femeninos a los que se les ha diagnosticado gas roparesia. En algunas realizaciones, una dosis eficaz de metoclopramida nasal se administra a una paciente femenina durante aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 1 a 8 semanas, aproximadamente 5 semanas a aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 5 a aproximadamente 8 semanas, o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más semanas.

En algunas realizaciones, la dosis diaria eficaz de metoclopramida es aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, que pueden administrarse en 1 a 8 , 1 a 6, 1 a 4 ó 1 a 3 alícuotas (por ejemplo "pulverizaciones"). En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida es aproximadamente 40 mg/dia a aproximadamente 80 mg/dia. En algunas realizaciones en las que el paciente es renalmente insuficiente o se coadministra con un fármaco que se sabe que altera el metabolismo o la eliminación de metoclopramida, la dosis puede disminuirse el 25-75 %, por ejemplo, a una dosis diaria de 20 mg, que puede administrarse en, por ejemplo, 4 alícuotas de 5 mg cada una o 2 alícuotas de 10 mg cada una. En algunas reali aciones, la dosis diaria administrada a mujeres es eficaz en la gastroparesia femenina, pero no en la gastroparesia masculina. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida nasal es aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 80 mg/día, administrada en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 alícuotas. En algunas realizaciones, la dosis diaria es 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, 50, 52, 54, 55, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 u 80 mg/día administrada en 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 alícuotas. En algunas realizaciones, las alícuotas son sustancialmente equivalentes en volumen. En algunas realizaciones, los volúmenes de las alícuotas (por ejemplo, "pulverizaciones") son 25 µ? a 150 µ?, por ejemplo, 25 µ? a 100 µ?, 30 µ? a 80 µ?, 40 µ? a 75 µ? . En algunas realizaciones, los volúmenes de las alícuotas son 25-60 µ?, 30-70 µ?, 40-60 µ?, 50-90 µ? o 60-80 µ? . En algunas realizaciones, los volúmenes de las alícuotas son 20 µ?, 22 µ?, 24 µ?, 25 µ?, 26 µ?, 28 µ?, 30 µ?, 32 µ?, 34 µ? , 35 µ?, 36 µ?, 38 µ?, 40 µ?, 42, µ?, 44 µ?, 45 µ?, 46 µ?, 48 µ?, 50 µ?, 55 µ?, 54 µ?, 55 µ?, 56 µ?, 58 µ?, 60 µ?, 62 µ?, 64 µ?, 65 µ?, 66 µ?, 68 µ?, 70 µ?, 72 µ?, 74 µ?, 75 µ?, 76 µ?, 78 µ?, 80 µ?, 82 µ?, 84 µ?, 85 µ?, 86 µ?, 88 µ?, 90 µ?, 92 µ? , 94 µ?, 95 µ?, 96 µ?, 98 µ? o 100 µ? . En algunas realizaciones, la dosis diaria eficaz total es 40 mg/dia de base de metoclopramida o 56 mg/dia de base de metoclopramida administrada en cuatro alícuotas (4x50 µ? o 4x70 µ?) a lo largo del día. En algunas realizaciones, la dosis diaria eficaz total es 80 mg/día de base de metoclopramida administrada en 8 alícuotas (una en cada orificio nasal, cuatro veces a lo largo del transcurso del día).

En algunas realizaciones, el procedimiento comprende el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia femenina de etiología variable, que incluye la gastroparesia femenina que surge de, asociada a o producida por diabetes (incluyendo tipo 1 y tipo 2), síndromes postvirales, anorexia nerviosa, cirugía en el estómago o el nervio vago, medicaciones tales como medicaciones anticolinérgicas y narcóticas, que tienden a suprimir contracciones intestinales y gastroesofágicas , enfermedad por reflujo gastroesofágico, trastornos del músculo liso (por ejemplo, amiloidosis y esclerodermia ) , enfermedades del sistema nervioso (incluyendo migraña abdominal y enfermedad de Parkinson) y/o trastornos metabólicos (incluyendo hipotiroidismo ) .

En algunas realizaciones, la gastroparesia es de origen diabético, que incluye diabetes tipo 1 y tipo 2, y el tratamiento comprende administrar intranasalmente una composición nasal de metoclopramida como se describe en el presente documento en una forma de dosificación de espray nasal durante aproximadamente 1 a aproximadamente 8 semanas, durante aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 8 semanas o durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más semanas.

La administración puede recetarse 30 minutos antes de las comidas, suponiendo 3 comidas al día, y antes de irse a la cama. En algunas realizaciones, las dosis se administran antes del desayuno y la cena. En algunas realizaciones, cada dosis se administra como una única alícuota intranasal (por ejemplo, pulverización); en algunas realizaciones, cada dosis se administra como 2 alícuotas (por ejemplo, una pulverización por orificio nasal).

En algunas realizaciones, una composición farmacéuti a administrada para el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia femenina como se describe en el presente documento consiste en: metoclopramida (por ejemplo, como HC1 de metoclopramida), ácido cítrico (por ejemplo, como el monohidrato ) , citrato de sodio (por ejemplo, como el dihidrato) , cloruro de benzalconio (por ejemplo, como una disolución al 50 %, N.F.), sorbitol (por ejemplo, como una disolución, tal como una disolución al 70 % USP) , edetato disódico, cloruro sódico y agua purificada. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica administrada para el tratamiento de la gastroparesia femenina consiste en: metoclopramida (por ejemplo, como HC1 de metoclopramida ) , ácido cítrico (por ejemplo, como el monohidrato ) , citrato de sodio (por ejemplo, como el dihidrato), cloruro de benzalconio (por ejemplo, como una disolución al 50 %, N.F.), edetato disódico, cloruro sódico y agua purificada. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica administrada para el tratamiento de la gastroparesia femenina consiste en: metoclopramida (por ejemplo, como HC1 de metoclopramida), ácido cítrico (por ejemplo, como el monohidrato), citrato de sodio (por ejemplo, como el dihidrato), cloruro de benzalconio (por ejemplo, como una disolución al 50 %, N.F.), cloruro sódico y agua purificada.

Las composiciones de metoclopramida nasal descritas en el presente documento pueden administrarse a una paciente femenina como 1 pulverización en un único orificio nasal, cuatro veces al día (1 pulverización cuatro veces al día durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas), o 1 pulverización por orificio nasal en ambos orificios nasales cuatro veces al día (2 pulverizaciones cuatro veces al día durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas).

En algunas realizaciones, la metoclopramida nasal se administra en ausencia de otras medicaciones para gastroparesia . En algunas realizaciones puede administrarse medicación adicional si fuera necesario. En algunas realizaciones, los procedimientos de tratamiento proporcionados en el presente documento también pueden incluir co-administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales unto con las formulaciones de metoclopramida nasal descritas en el presente documento. Los agentes terapéuticos adicionales se administran simultáneamente con metoclopramida o en intervalos de tiempo separados. En algunas realizaciones, uno o varios de otros fármacos pueden incorporarse en la formulación de metoclopramida nasal. Agentes terapéuticos adicionales pueden incluir analgésicos, insulina y otros fármacos útiles en el control de diabetes, esferoides, especialmente esferoides que previenen la irritación nasal, y antidepresivos.

Pueden usarse diversas técnicas para evaluar la gravedad de la gastroparesia y el vaciamiento gástrico, y éstas serán muy conocidas para aquellos expertos en la materia. Tales técnicas incluyen preguntar al paciente en cuanto a los síntomas de gastroparesia por un instrumento de medición de síntomas de resultados informados por el paciente (PRO). Pueden emplearse técnicas como la prueba de respiración de octanoico, endoscopia de cápsula inalámbrica, radioescintigrafía, ultrasonografía y rayos X empleando marcadores radiopacos tales como bario.

En algunas realizaciones, un profesional clínico recetará una menor dosificación de metoclopramida debido a una afección médica subyacente u otra consideración clínica. Por ejemplo, en el caso de insuficiencia renal, el profesional clínico recetará una dosis que es apropiada para el grado de insuficiencia renal u otra razón para el metabolismo más lento o eliminación de la metoclopramida, por ejemplo, una dosis que es del 25 % al 75 % menor, en algunas realizaciones el 50 % menor, que la dosis recetada para un paciente sin insuficiencia renal. En algunas de tales realizaciones, la dosis diaria será 20 mg administrada como dos dosis intranasales , por ejemplo, una dosis antes del desayuno y una antes de la cena. En algunas realizaciones, cada dosis se administra como una única alícuota intranasal (por ejemplo, pulverización). En algunas realizaciones, cada dosis se administra como dos alícuotas intranasales (por ejemplo, 2 pulverizaciones, una en cada orificio nasal).

Las dosificaciones anteriormente mencionadas para el tratamiento y control de gastroparesia pueden administrarse antes de las comidas y/o antes de irse a la cama. En algunas realizaciones, cada dosis se administra como una única alícuota intranasal (por ejemplo, 1 pulverización en un orificio nasal); en algunas realizaciones, la dosis puede fraccionarse en 2 o más alícuotas intranasales (por ejemplo, 2 pulverizaciones, una en cada orificio nasal).

Fabricación de otras formulaciones Algunas realizaciones de la invención comprenden la administración de metoclopramida oral, bucal, sublingual, pulmonar, tópica, transdérmica , rectal o intravenosa.

La metoclopramida puede administrarse por vía oral. Formas de dosificación oral adecuadas incluyen comprimidos para tragar, cápsulas, polvos y líquidos. Las formas de dosificación oral adecuadas también incluyen comprimidos disgregantes por vía oral, cápsulas de gel blandas que liberan líquido en la boca. La metoclopramida está disponible como un líquido oral y puede obtenerse de varias fuentes comerciales, tales como Wockhardt ba o el nombre clorhidrato de metoclopramida como se describe en la solicitud de nuevo fármaco resumida ANDA074703. La metoclopramida también está comercialmente disponible como un comprimido disgregante por vía oral como Metozolv® ODT de Salix Pharmaceuticals , Inc., como se describe en la solicitud de nuevo fármaco NDA022246, y la patente de Estados Unidos n° 6.413.549, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. La metoclopramida también está comercialmente disponible como un comprimido oral (para tragar) como Reglan® de ANI Pharmaceuticals , Inc., como se describe en la solicitud de nuevo fármaco NDA017854.

La metoclopramida puede administrarse bucalmente o sublingualmente . Formas bucales adecuadas incluyen comprimidos, parches y películas que se aplican a la superficie bucal y se absorben transraucosamente. Los comprimidos bucales se describen en, entre otros, las patentes de Estados Unidos n° 7.651.698; 7.122.198; 6.916.485; 5.888.534; y 5.624.677. Los parches bucales se describen en, entre otros, la patente de Estados Unidos n° 6.197.331. Las formas sublinguales incluyen comprimidos y películas, tales como aquellos descritos en las patentes de Estados Unidos n° 6.974.590; 6.572.891; 6.200.604; 5.888.534; y 5.624.677. Cada una de las anteriores patentes se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

La metoclopramida puede administrarse por inhalación pulmonar. La metoclopramida puede administrarse como un polvo seco, como una dosis medida de un inhalador de dosis medida, o como una forma nebulizada de un nebulizador.

La metoclopramida también puede administrarse por medios tópicos o transdérmicos . Para administración transdérmica , la metoclopramida puede formularse en pomadas, ungüentos, geles o cremas como generalmente son conocidas en la técnica.

La metoclopramida también puede administrarse por administración intravenosa. La metoclopramida intravenosa está aprobada por la Agencia Estadounidense del Medicamento y está disponible de Baxter Healthcare Corp. bajo el nombre de marca REGLAN®. La disolución intravenosa se describe en la solicitud de nuevo fármaco NDA017862.

Ejemplos Ejemplo 1: Un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo, de grupos paralelos de determinación de la dosis para evaluar la eficacia y seguridad de la disolución de espray nasal de metoclopramida en sujetos diabéticos con gastroparesia Los ob etivos de este estudio fueron evaluar la seguridad y eficacia de dos dosis de disolución de pulverización nasal de metoclopramida, 10 mg y 14 mg, en comparación con placebo en reducir los síntomas de gastroparesia diabética y evaluar las concentraciones en plasma de dos dosis de espray nasal de metoclopramida en sujetos con gastroparesia diabética tras una dosis única y en estado estacionario. Las dosificaciones anteriormente mencionadas para el tratamiento y control de gastroparesia se administraron antes de las comidas y/o antes de irse a la cama. Los su etos que cumplen los criterios de entrada después del periodo de lavado (día -7 a día -1) se aleatorizaron usando un IVRS a pulverización nasal de metoclopramida 10 mg, 14 mg, o placebo, en números aproximadamen e iguales (aproximadamente 1:1:1) usando un programa de aleatorización predeterminado que emplea bloques permutados. La aleatorización se realizó centralmente.

La disolución de pulverización nasal de metoclopramida, 200 mg/ml de base (como monoclorhidrato monohidratado ) , es una disolución acuosa de incolora clara a amarilla pálida fabricada por Evoke Pharma. La pulverización nasal de metoclopramida se envasó en un vial de vidrio ámbar de 10 mi montado con una bomba de pulverización nasal dosificada. El vial de dosis medida liberó una pulverización de 50 µ? o 70 µ? (10 mg o 14 mg de base de metoclopramida, respectivamente) con cada actuación. Un vial de 10 mi contuvo suficiente pulverización nasal de metoclopramida para administrar 120 dosis de 10 mg o 14 mg .

Se usó un control de vehículo como placebo para la disolución de pulverización nasal de metoclopramida. La pulverización de placebo se envasó en un vial de vidrio ámbar de 10 mi montado con una bomba de pulverización nasal dosificada. El vial de dosis medida liberó una pulverización de 50 µ? con cada actuación. Un vial de 10 mi contuvo suficiente placebo para administrar 120 dosis. La administración de tanto una pulverización de 50 µ? como de 70 µ? es indistinguible para el sujeto o personal del estudio.

Un periodo de lavado de 7 días precedió a la aleatorización. Durante este tiempo, y durante la duración del estudio, a los sujetos se les pidió que suspendieran el uso de todas las medicaciones que son conocidas para mejorar o agravar síntomas asociados a gastroparesia diabética. Los sujetos fueron instruidos sobre el uso de un sistema interactivo de respuesta de voz ( IVRS ) para grabar la gravedad de nueve síntomas de gastroparesia de GCSI-DD y síntomas adicionales tales como: gravedad del dolor abdominal y molestia abdominal, número de horas de náuseas, número de episodios de vómitos y gravedad general de los síntomas de gastroparesia en una agenda diaria. El IVRS se usó durante el periodo de tratamiento para evaluaciones autoinformadas . Los sujetos completaron estas evaluaciones de agenda mediante el IVRS cada tarde.

Tras el periodo de lavado, los sujetos que cumplieron todos los criterios de entrada y tenían una puntuación diaria media de >2 a =4 durante el periodo de lavado de 7 días en el GCSI-DD de nueve síntomas se aleatori zaron en el día 0 a uno de los tres grupos de tratamiento para recibir tanto espray nasal de metoclopramida 10 mg o 14 mg como placebo, una pulverización en cualquier orificio nasal, cuatro veces al día, 30 minutos antes de las comidas y al irse a dormir. Los su etos con una puntuación total de GCSI-DD media de <2,0 o >4,0 durante el periodo de lavado de 7 días se excluyeron del estudio.

En la visita de aleatori zación (día 0), el cuestionario de evaluación de pacientes de síntomas de trastornos gastrointestinales superiores (PAGI-SYM), y los cuestionarios de discapacidad, se administraron al sujeto y al investigador y el sujeto evaluó la gravedad global de los síntomas de gastroparesia (OGS) antes de tomar el fármaco del estudio. Los sujetos empezaron a tomar el fármaco del estudio en el sitio clínico con una dosis única en el día 0. Los sujetos volvieron a la clínica para evaluaciones de seguridad y eficacia en las visitas 4, 5, 6 y 7 (días 7, 14, 21 y 28) .

En cada visita del estudio programada al sitio clínico del estudio se revisó el cumplimiento de la agenda diaria del IVRS. Además, en la visita 5 (día 14), el cuestionario de PAGI-SYM se administró al sujeto y el investigador y el sujeto evaluaron la gravedad de OGS. En la visita final (día 28) los sujetos tomaron su última dosis del fármaco del estudio en el sitio clínico y devolvieron su vial de fármaco del estudio sin usar/ restante . El sujeto completó los cuestionarios de PAGI-SYM y de discapacidad. El investigador y el sujeto evaluaron OGS y el efecto global del tratamiento (OTE) .

El fármaco del estudio se administró intranasalmente (una pulverización en cualquiera del orificio nasal derecho o izquierdo) cuatro veces al día, 30 minutos antes de las comidas y al irse a dormir. Los sujetos fueron instruidos sobre el uso correcto del espray nasal, se les recordó no exceder un total de cuatro pulverizaciones al día y recibieron su primera y última dosis de fármaco del estudio en la clínica en el día 0 y el día 28.

Las muestras de sangre farmacocinéticas (PK) para la determinación de la concentración de metoclopramida se obtuvieron de todos los sujetos en la visita 3, día 0 (antes de la dosis y 30 minutos después de la dosificación [dosis única] ) y en la visita final (día 28) 30 minutos después de la dosis (estado estacionario).

El criterio principal de valoración de eficacia para este estudio fue el cambio en la puntuación total del índice del síntoma cardinal de gastroparesia modificado medio -Agenda diaria (mGCSI-DD) desde el nivel inicial de 7 días (día -7 a día -1) hasta los 7 últimos días (día 21 a día 28 para sujetos que completan 28 días de tratamiento) del periodo de tratamiento entre cada uno de los dos grupos de tratamiento activos y el grupo de placebo. El mGCSI-DD, una evaluación informada por el su eto de la gravedad de los síntomas de gastroparesia, será el instrumento usado durante el periodo de lavado (nivel inicial) y la fase de dosificación del estudio para registrar diariamente síntomas. Las puntuaciones de la agenda diaria se registraron usando un sistema interactivo de respuesta de voz (IVRS) al mismo tiempo cada tarde.

El mGCSI-DD se eligió para este estudio debido a que el instrumento se desarrolló específicamente para capturar los síntomas de gastroparesia y se ha probado en su etos con gastroparesia diabética. El intervalo de puntuaciones de GCSI-DD medias seleccionadas para la inclusión en el estudio se basó en la gravedad de los síntomas de gastroparesia. Los sujetos con una puntuación de GCSI-DD media de <2,0 se consideran que tienen síntomas muy leves mientras que los sujetos con una puntuación de GCSI-DD media >4,0 se consideran que tienen síntomas de graves a muy graves más apropiadamente tratados por metoclopramida parenteral.

El estudio consistió en un periodo de selección de 23 días, un periodo de lavado de 7 días (día -7 a día -1 ) seguido de cuatro semanas de tratamiento con el fármaco del estudio. La duración total de cada participación del sujeto fue aproximadamente 8 semanas. Se enrolaron 287 sujetos en el estudio y se aleatori zaron a los siguientes grupos: Placebo (n=95), 10 mg intranasal (n=96) y 14 mg intranasal (n=96). De aquellos sujetos enrolados, un total de 259 completaron el estudio (-90 %). No hubo toxicidades limitantes de la dosis y tampoco informes de discinesia tardía. De los sujetos del estudio que no completaron el objeto, 4 fueron del grupo de placebo, 3 del grupo de 10 mg IN y 8 del grupo de 14 mg IN.

Agenda diaria de síntomas A los sujetos de prueba se les preguntaron diariamente varias cuestiones sobre sus síntomas de gastroparesia . La agenda diaria se completó cada tarde. Para cada síntoma, los sujetos fueron instruidos para elegir el número (0-5) que mejor describía cómo de grave había sido el síntoma las 24 horas previas. Los sujetos fueron instruidos para responder cada cuestión. Se usaron las siguientes puntuaciones de síntomas: 0=Ninguno; l=Muy leve; 2=Leve; 3=Moderado; 4=Grave; 5=Muy grave. El IVRS preguntó a cada sujeto sobre los siguientes síntomas: 1. Náuseas (sentirse mal en el estómago como si se fuera a vomitar); 2. Esfuerzo por vomitar (tener arcadas como si se fuera a vomitar, pero no se llega a nada); 3. Vómitos; 4. Llenura del estómago; 5. No se puede acabar una comida de tamaño normal; 6. Sensación excesivamente llena después de las comidas; 7. Pérdida de apetito; 8. Meteorismo; 9. Estómago o vientre visiblemente mayor; 10. Dolor abdominal superior (por encima del ombligo); 11. Molestias abdominales superiores (por encima del ombligo). A los sujetos de prueba se les preguntó la siguiente cuestión: "¿Cómo ha sido hoy la gravedad general de sus síntomas de gastroparesia (durante las 24 horas anteriores)?" "Durante las 24 horas anteriores, ¿Cuántos episodios de vómitos tuvo?" y " Durante las 24 horas anteriores, ¿Cuántas horas de náuseas tuvo?" Cuestionario de evaluación de pacientes de síntomas de trastornos gastrointestinales superiores (PAGI-SYM) Este cuestionario preguntó a los su etos sobre la gravedad de síntomas relacionados con sus problemas gastrointestinales. Para cada síntoma, los sujetos fueron instruidos para seleccionar el número que mejor describía cómo de grave había sido el síntoma durante las 2 semanas anteriores. Si el sujeto no experimentó este síntoma, tenía que seleccionar 0. Si el síntoma era leve, el su eto fue instruido para seleccionar 1. Si fue moderado, el sujeto fue instruido para seleccionar 3. Si fue grave, el sujeto fue instruido para seleccionar 4. Si fue muy grave, el sujeto fue instruido para seleccionar 5. Los sujetos fueron instruidos para responder a cada cuestión con tanta exactitud como fuera posible, y a responder cada cuestión. Los síntomas que los sujetos puntuaron fueron: 1. Náuseas (sentirse mal en el estómago como si se fuera a vomitar); 2. Esfuerzo por vomitar (tener arcadas como si se fuera a vomitar, pero no se llega a nada); 3. Vómitos; 4. Llenura del estómago; 5. No se puede acabar una comida de tamaño normal; 6. Sensación excesivamente llena después de las comidas; 7. Pérdida de apetito; 8. Meteorismo (sentir que se necesita aflojar la ropa); 9. Estómago o vientre visiblemente mayor; 10. Dolor abdominal superior (por encima del ombligo); 11. Molestias abdominales superiores (por debajo del ombligo); 12. Dolor abdominal inferior (por debajo del ombligo); 13. Molestia abdominal inferior (por debajo del ombligo); 14. Ardor de estómago durante el día (quemazón que sube por el pecho o garganta); 15. Ardor de estómago cuando se está tumbado (quemazón que sube por el pecho o garganta); 16. Sensación de incomodidad dentro del pecho durante el día; 17. Sensación de incomodidad dentro del pecho por la noche (durante el tiempo de sueño); 18. Regurgitación o reflujo durante el día (fluido o líquido del estómago se sube a la garganta); 19. Regurgitación o reflujo cuando se está tumbado (fluido o líquido del estómago se sube a la garganta); 20. Sabor amargo, ácido o agrio en la boca.

Criterio principal de valoración de eficacia - ITT: Cambio del nivel de referencia a la semana 4 en mGCSI-DD media. La siguiente tabla resume las puntuaciones de mGCSI-DD para todos los sujetos (es decir, sin diferenciación de sexo) para el placebo, grupos de sujeto de 10 mg IN y 14 mg IN (brazos de tratamiento). Como puede apreciarse de los valores de p emparejados, ningún brazo de tratamiento experimentó mejora estadísticamente significativa en la puntuación de mGCSI-DD con respecto al placebo.

Criterio principal de valoración de eficacia - ITT - Por sexo: Cambios del nivel inicial a la semana 4 en mGCSI-DD medio para mujeres (hombres). Cuando los sujetos se clasificaron por sexo (como se ha especificado previamente en el plan de análisis estadístico) hubo una clara diferencia en las puntuaciones de mGCSI-DD entre mujeres y hombres. Como puede apreciarse en los valores de p en la siguiente tabla, las mujeres en tanto los grupos de 10 mg IN como de 14 mg IN (brazos de tratamiento) experimentaron una mejora estadísticamente significativa en puntuaciones de mGCSI-DD frente a placebo, pero no los hombres en ambos brazos de tratamiento.

Criterios principales y secundarios de valoración por sexo en la semana 4. La siguiente tabla resume los resultados (A = Favorece activo, P = Favorece placebo) para el criterio principal de valoración (puntuación de mGCSI-DD) y criterios secundarios de valoración del estudio. Como puede apreciarse en la tabla, en mujeres de ambos brazos de tratamiento (10 mg y 14 mg), los resultados de la puntuación de mGCSI-DD y los diversos criterios secundarios de valoración favorecen el activo (metoclopramida intranasal). A diferencia, en hombres de ambos brazos de tratamiento, las puntuaciones de mGCSI-DD favorecieron el placebo, como hizo cada criterio secundario de valoración distinto de vómitos.

Criterios exploratorios de valoración por sexo en la semana 4. El estudio también siguió diversos criterios exploratorios de valoración. La siguiente tabla resume los resultados (A = Favorece activo, P = Favorece placebo) para el criterio principal de valoración (puntuación de mGCSI-DD) y los criterios exploratorios de valoración del estudio. Como puede apreciarse en la tabla, en mu eres de ambos brazos de tratamiento (10 mg y 14 mg ) favorecen el activo (metoclopramida intranasal) según la puntuación de GCSI-DD. Asimismo, según las mu eres favorecieron el activo para la mayoría de los criterios exploratorios de valoración. A diferencia, en hombres de ambos brazos de tratamiento, las puntuaciones de GCSI-DD favorecieron el placebo, como hicieron la mayoría de los criterios de valoración exploratorios .

Demografía del su eto - ITT: La siguiente tabla muestra que los grupos de dosis son comparables a través de múltiples características, que incluyen GCSI-DD media del nivel inicial y mGCSI-DD METO-IN-002: Características de demografía y de nivel inicial (población de ITT) Demografía del sujeto - ITT por sexo (M/F): La siguiente tabla muestra que no hubo diferencias basadas en el sexo en la puntuaciones demográficas o de síntomas en el nivel inicial .

METO-IN-002: Características demográficas y del nivel inicial clave por sexo (población de ITT) El análisis estadístico de la prueba de interacción de datos de la línea superior demostró la interacción entre tratamiento, sexo y el criterio principal de valoración - cambio de mGCSI-DD del nivel inicial a la semana 4 es significativamente diferente entre hombres en comparación con mujeres (p = 0,0381). Como puede apreciarse en la siguiente tabla, los efectos del tratamiento aparecen opuestos en hombres y mu eres. [1] Nivel inicial se define como la puntuación total de mGCSI-DD media durante el periodo de lavado [2] Los valores de p para comparaciones empare adas se obtienen de un modelo de ANCOVA con efectos para el grupo de tratamiento y valor del nivel inicial como covariable [3] El valor de p para sexo mediante la prueba de interacción con el tratamiento se obtiene de un modelo de ANCOVA con efectos para el grupo de tratamiento, sexo, tratamiento por interacción de sexos y valor del nivel inicial como covariable.

Resultados para los síntomas de mGCSI-DD clave: Náuseas, meteorismo, saciedad temprana y dolor abdominal Farmacocinética : La farmacocinética (P ) del fármaco del estudio se evaluó en todos los sujetos. La Figura 1 resume datos PK (concentración en plasma sanguíneo de metoclopramida en ng/ml) para ambos brazos de tratamiento (10 mg y 14 mg, intranasal) en la visita 3 y la visita 7. Los datos individuales se representan por círculos y la media aritmética y media geométrica de cada grupo se representa por líneas (en cada caso, la línea superior representa la media aritmética y la línea inferior representa la media geométrica). En la Figura 2, los datos PK se analizan por sexo. Como en la Figura 1, los círculos representan datos individuales, mientras que las líneas representan medias (línea superior = media aritmética; línea inferior = media geométrica.) Como puede apreciarse en la Figura 2, los datos PK para hombres y mujeres fueron similares, cuando se compararon a dosificaciones similares en los mismos días. El análisis estadístico reveló que cualquier diferencia evidente en valores medios entre mujeres y hombres no fue estadísticamente significativa.

Resumen de la fase 2: Como puede apreciarse en las tablas anteriores, para sujetos femeninos, 11 de los 11 síntomas para los que se recogieron datos tuvieron separación estadística o tendencias mejoradas en comparación con placebo (p = 0,001). A diferencia, los sujetos masculinos solo tuvieron 1 de 11 síntomas que mostraron una tendencia positiva (p = 0,0118). Estas diferencias no pueden racionalizarse basándose en las diferencias en farmacocinética entre mu eres y hombres, ya que no se observó diferencia estadística en valores P como se observa entre mujeres y hombres en ningún brazo de tratamiento (10 mg, 14 mg ) en cualquiera de los días (visita 3, visita 7) probados. La similitud en datos PK entre los dos grupos de sexo sugiere que es poco probable que la diferencia en la eficacia pueda explicarse como una diferencia en la dosificación relativa. Así, no es evidente de estos resultados que el aumentar la dosis en hombre potenciara la eficacia en ese grupo. No hubo diferencias demográficas evidentes entre mu eres y hombres que explicaran la diferencia en eficacia entre los dos grupos. De estos resultados es razonable deducir que la metoclopramida intranasal es eficaz en el tratamiento de la gastroparesia femenina, pero no la gastroparesia masculina. Al menos, es razonable llegar a la conclusión de que a las dosis estudiadas - 10 mg y 14 mg - la metoclopramida intranasal es eficaz para el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia diabética femenina, pero no en el tratamiento de síntomas asociados a gastroparesia diabética masculina .

Las Figuras 3 y 4 representan gráficamente las puntuaciones totales de mGCSI-DD medias en el nivel inicial y el cambio del nivel inicial a la semana 4 en sujetos femeninos y masculinos, respectivamente. Como puede apreciarse en estas gráficas, los sujetos femeninos experimentaron mejora estadísticamente significativa en mGCSI-DD del nivel inicial a tanto 10 mg como 14 mg de dosis (correspondiente a dosis diarias de 40 mg y 56 mg, respectivamente), mientras que los sujetos masculinos no experimentaron mejora significativa.

Aunque las realizaciones preferidas de la presente invención se han mostrado y descrito en el presente documento, será obvio para aquellos expertos en la materia que tales realizaciones se proporcionan a modo de e emplo solo. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones se producirán ahora para aquellos expertos en la materia sin apartarse de la invención. Debe entenderse que las diversas alternativas a las realizaciones de la invención descritas en el presente documento pueden emplearse en la práctica de la invención. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que los procedimientos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes estén así cubiertos.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Uso de metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un medicamento para tratar síntomas de gastroparesia en un ser humano femenino.

2. - El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento se formula para administración oral, bucal, sublingual, intranasal, pulmonar, tópica, transdérmica , rectal o intravenosa.

3. - El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento se formula para administración intranasal.

4. - El uso de la reivindicación 1, 2 o 3, en el que el medicamento es ineficaz para tratar gastroparesia masculina .

5. - El uso de la reivindicación 1, 2, 3 o 4, en el que la metoclopramida se administra a una dosis diaria de aproximadamente 20 mg a 100 mg de base de metoclopramida por día .

6. - El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el síntoma de gastroparesia es uno o más síntomas seleccionados del grupo que consiste en dolor abdominal superior asociado, náuseas, meteorismo, saciedad temprana, vómitos, esfuerzo por vomitar, sensación de llenura (incapacidad de acabar una comida), pérdida de apetito, llenura del estómago, estómago que es visiblemente más grande, molestia abdominal superior.