ES2683042T3

ES2683042T3 - Tratamiento de síntomas asociados a la gastroparesia en mujeres

Info

Publication number: ES2683042T3
Application number: ES12825447.1T
Authority: ES
Inventors: Matthew J. D'onofrio; David A. Gonyer; Marilyn R. Carlson
Original assignee: Evoke Pharma Inc
Current assignee: Evoke Pharma Inc
Priority date: 2011-08-25
Filing date: 2012-08-23
Publication date: 2018-09-24
Anticipated expiration: 2032-08-23
Also published as: RU2616520C2; CN103957707A; JP2018008979A; TR201811221T4; RU2014111070A; EP2747561A4; JP2019031551A; MX356317B; CA2846340A1; PL2747561T3; BR112014004418A8; WO2013028882A1; DK2747561T3; US20130217775A1; EP2747561A1; MX2014002125A; EP2747561B1; BR112014004418A2; PT2747561T; JP6511492B2

Abstract

Una formulación de metoclopramida para administración intranasal que comprende metoclopramida, tampón de citrato y cloruro de benzalconio, en donde la formulación tiene un pH de al menos 5 y en donde la composición comprende 5 mg a 25 mg de metoclopramida por alícuota, para su uso en el tratamiento de uno o más síntomas asociados a la gastroparesia diabética en seres humanos de sexo femenino, y su administración es para seres humanos de sexo femenino en una dosis diaria de 3-8 alícuotas intranasales.

Description

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DESCRIPCION

Tratamiento de smtomas asociados a la gastroparesia en mujeres Antecedentes de la invencion

La metoclopramida esta aprobada en Estados Unidos en las formas de disolucion para administracion oral, comprimido para administracion oral, comprimido de disolucion oral y disolucion inyectable. Wenig ha sugerido el uso de metoclopramida administrada por via nasal para el tratamiento de los vomitos o nauseas. (Vease la patente de los Estados Unidos n.° 4.624.965, otorgada el 25 de noviembre de 1986.) Psilogenis ha sugerido la administracion nasal de la metoclopramida para el tratamiento de los vomitos de aparicion tardfa. (Vease la patente de los Estados Unidos n.° 5.760.086, otorgada el 2 de junio de 1998.) Lehman et al. han propuesto administrar formulaciones nasales de metoclopramida para el tratamiento de la gastroparesia. (Vease la patente de los Estados Unidos n.° 6.770.262, otorgada el 3 de agosto de 2004.) El documento WO 2010/075444 describe un resumen de un estudio clmico de una formulacion nasal de metoclopramida, pero no se proporcionan los resultados. El documento WO 01/74350 (y su documento relacionado US 2002/065321) describe un informe clmico sin control por placebo que examina la eficacia clmica de la metoclopramida por via nasal para el tratamiento de los smtomas de la gastroparesia, pero las mujeres no se identifican como un subgrupo de pacientes. El documento US 2005/137265 describe formas de dosificacion oral de metoclopramida para el tratamiento de los smtomas de gastroparesia.

Compendio de la invencion

A pedido de los inventores, se llevo a cabo un estudio clmico de la eficacia de la metoclopramida intranasal en pacientes mujeres y hombres con gastroparesia. Como resultado del estudio clmico, los inventores hallaron que, a pesar de las similitudes en la farmacocinetica entre mujeres y hombres que recibieron metoclopramida nasal, hubo una respuesta positiva a la metoclopramida nasal en mujeres con gastroparesia en comparacion con el placebo, mientras que no la hubo en hombres con gastroparesia. Ningun estudio previo ha indicado ninguna diferencia en la respuesta con metoclopramida en comparacion con el placebo entre pacientes mujeres y hombres con gastroparesia. Incluso tomando en cuenta las diferencias entre mujeres y hombres, tales como las diferencias de peso corporal medio y frecuencia de aparicion de gastroparesia en ambos sexos, la diferencia en la respuesta a la metoclopramida nasal fue estadfsticamente significativa. Por lo tanto, los inventores han hallado que, al menos en las dosis administradas en el estudio, la administracion nasal de metoclopramida es eficaz en el tratamiento de los smtomas asociados a la gastroparesia en mujeres, pero no en el tratamiento de los smtomas asociados a la gastroparesia en hombres.

Por lo tanto, algunas realizaciones descritas en la presente memoria se refieren a una formulacion de metoclopramida segun se define en las reivindicaciones para administracion intranasal a un ser humano de sexo femenino diabetico, para su uso en el tratamiento de uno o mas smtomas asociados a la gastroparesia diabetica en seres humanos de sexo femenino. En algunas realizaciones, la metoclopramida se administra a una dosis diaria de 20 mg a 100 mg (p. ej., 40 mg a 80 mg) de metoclopramida base por dfa. La dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 almuotas intranasales de 5 mg a 25 mg (p. ej., 10 mg a 20 mg) de metoclopramida base por almuota. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 almuotas intranasales de 10 mg de metoclopramida base por almuota. En algunas realizaciones espedficas, las almuotas intranasales son aproximadamente iguales. En algunas realizaciones, cada almuota intranasal tiene un volumen de 25 pL a 150 pL. En algunas realizaciones, cada almuota intranasal tiene un volumen de 50 pL. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3-8 almuotas de aproximadamente 14 mg de metoclopramida base por almuota. En algunas realizaciones, cada almuota tiene un volumen de 25 pL a 150 pL. En algunas realizaciones, cada almuota tiene un volumen de 70 pL. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 3 o 4 almuotas intranasales de 20 mg de metoclopramida base por almuota. En algunas realizaciones espedficas, las almuotas intranasales son aproximadamente iguales. En algunas realizaciones, cada almuota intranasal tiene un volumen de 50 pL a 150 pL. En algunas realizaciones, el tratamiento de los smtomas asociados a la gastroparesia en mujeres incluye el tratamiento de los smtomas asociados a la gastroparesia diabetica en mujeres.

Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una formulacion segun se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento del dolor abdominal en la porcion alta asociado a la gastroparesia diabetica en un ser humano de sexo femenino. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una formulacion segun se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de nauseas asociadas a la gastroparesia diabetica en un ser humano de sexo femenino. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una formulacion segun se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento del meteorismo asociado a la gastroparesia diabetica en un ser humano de sexo femenino. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una formulacion segun se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de la saciedad temprana asociada a la gastroparesia diabetica en un ser humano de sexo femenino. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una formulacion segun se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de los vomitos asociados a la gastroparesia diabetica en un ser humano de sexo femenino. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una formulacion segun se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de las

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arcadas asociadas a la gastroparesia diabetica en un ser humano de sexo femenino. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una formulacion segun se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de la sensacion de estar lleno/a (incapacidad de terminar una comida) asociada a la gastroparesia diabetica en un ser humano de sexo femenino. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una formulacion segun se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de la inapetencia asociada a la gastroparesia diabetica en un ser humano de sexo femenino. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una formulacion para su uso en el tratamiento de la plenitud estomacal asociada a la gastroparesia diabetica en un ser humano de sexo femenino. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una formulacion segun se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento del estomago visiblemente agrandado asociado a la gastroparesia diabetica en un ser humano de sexo femenino. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una formulacion segun se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de las molestias abdominales en la porcion alta asociadas a la gastroparesia diabetica en un sujeto de sexo femenino. Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una formulacion segun se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas smtomas asociados a la gastroparesia diabetica seleccionados de dolor abdominal en la porcion alta, nauseas, meteorismo, saciedad temprana, vomitos, arcadas, sensacion de estar lleno/a (incapacidad de terminar una comida), inapetencia, plenitud estomacal, estomago visiblemente agrandado y molestia abdominal. La administracion de metoclopramida es administracion intranasal de metoclopramida a un ser humano de sexo femenino, segun se define en las reivindicaciones. Algunas realizaciones proporcionan el uso de una composicion descrita en la presente memoria para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la gastroparesia diabetica en mujeres.

Las realizaciones, caractensticas y ventajas adicionales seran evidentes tras la consideracion de la siguiente descripcion detallada de la invencion.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 es un grafico que muestra datos farmacocineticos de media aritmetica y media geometrica, individuales, posdosis (concentracion plasmatica en ng/mL) en las visitas 3 y 7 durante un estudio clmico para todos los pacientes que reciben metoclopramida intranasal (IN) a 10 mg por dosis y 14 mg por dosis.

La Figura 2 es un grafico que muestra datos farmacocineticos de media aritmetica y media geometrica, individuales, posdosis (concentracion plasmatica en ng/mL) en las visitas 3 y 7 durante un estudio clmico para todos los pacientes de sexo masculino y femenino que reciben metoclopramida intranasal (IN) a 10 mg por dosis y 14 mg por dosis. No se observo una diferencia estadfstica entre hombres y mujeres en los datos farmacocineticos (PK).

La Figura 3 es un grafico que muestra las puntuaciones totales medias de mGCSI-DD en el inicio y el cambio desde el inicio hasta la semana 4 en sujetos de sexo femenino.

La Figura 4 es un grafico que muestra las puntuaciones totales medias de mGCSI-DD en el inicio y el cambio desde el inicio hasta la semana 4 en sujetos de sexo masculino.

Descripcion detallada de la invencion

Los inventores han hallado que, a pesar de las similitudes en la farmacocinetica y los datos demograficos entre hombres y mujeres que recibieron metoclopramida nasal, la administracion intranasal de metoclopramida alivio los smtomas asociados a la gastroparesia en mujeres, pero no los smtomas asociados a la gastroparesia en hombres. Incluso tomando en cuenta las diferencias entre mujeres y hombres, tales como las diferencias de peso corporal medio y frecuencia de aparicion de gastroparesia en ambos sexos, la diferencia en la respuesta a la metoclopramida nasal fue estadfsticamente significativa. Por lo tanto, los inventores han hallado que, al menos en las dosis administradas en el estudio clmico, la administracion nasal de metoclopramida es eficaz en el tratamiento de los smtomas asociados a la gastroparesia en mujeres, pero no en el tratamiento de los smtomas asociados a la gastroparesia en hombres. Ademas, los inventores creen que, dada la farmacocinetica similar demostrada por seres humanos de sexo femenino y masculino en los estudios de administracion intranasal, estos resultados pueden generalizarse al tratamiento de la gastroparesia y, en particular, la gastroparesia diabetica.

Por lo tanto, algunas realizaciones descritas en la presente memoria se refieren a una formulacion de metoclopramida segun se define en las reivindicaciones para administracion intranasal para su uso en el tratamiento de smtomas asociados a la gastroparesia diabetica en mujeres, segun se define adicionalmente en las reivindicaciones.

Por lo tanto, algunas realizaciones descritas en la presente memoria se refieren a una formulacion segun se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de al menos uno, preferiblemente dos o mas, smtomas asociados a la gastroparesia diabetica en mujeres, segun se define adicionalmente en las reivindicaciones. La administracion de metoclopramida es intranasal. Algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria se refieren a una formulacion, segun se define en las reivindicaciones, para su uso en el tratamiento de al menos uno, preferiblemente dos o mas, smtomas de la gastroparesia diabetica en mujeres seleccionados del grupo que consiste en: nauseas (sentirse indispuesto/a del estomago, como si fuera a vomitar); arcadas (movimientos como si fuera a

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vomitar, pero sin que nada salga); vomitos; plenitud estomacal; no ser capaz de terminar una porcion de comida normal; sentirse excesivamente lleno/a tras las comidas; inapetencia; meteorismo; estomago o abdomen visiblemente agrandado; y dolor abdominal en la porcion alta (arriba del ombligo); molestia abdominal en la porcion alta (arriba del ombligo). Algunas realizaciones se refieren a una formulacion, segun se define en las reivindicaciones, para su uso en el tratamiento de dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o los once smtomas seleccionados del grupo que consiste en: nauseas (sentirse indispuesto/a del estomago, como si fuera a vomitar); arcadas (movimientos como si fuera a vomitar, pero sin que nada salga); vomitos; plenitud estomacal; no ser capaz de terminar una porcion de comida normal; sentirse excesivamente lleno/a tras las comidas; inapetencia; meteorismo; estomago o abdomen visiblemente agrandado; dolor abdominal en la porcion alta (arriba del ombligo); y molestia abdominal en la porcion alta (arriba del ombligo). La gastroparesia en mujeres es gastroparesia diabetica en mujeres.

Segun se usa en la presente memoria, el termino “gastroparesia en mujeres” se refiere a smtomas asociados a la gastroparesia que padecen seres humanos de sexo femenino.

Segun se usa en la presente memoria, “metoclopramida”, se refiere a metoclopramida en una formulacion en disolucion, incluida una sal de metoclopramida. Para cuantificar la masa de la metoclopramida en la presente memoria, a menos que se especifique de otra forma, todas las masas de metoclopramida se refieren a la masa de la base libre, que tiene un peso molecular de 299,80. Un metodo para producir metoclopramida se describe en el documento Us 3.177.252.

Una “cantidad eficaz” de metoclopramida (o una sal farmaceuticamente aceptable de esta) es una cantidad de metoclopramida que es eficaz para proporcionar alivio estadfsticamente significativo de uno o mas smtomas de gastroparesia en una cohorte de seres humanos de sexo femenino. Una “cantidad eficaz” se determina en comparacion con la administracion de placebo. En algunas realizaciones, la eficacia se juzga tomando como referencia el fndice de smtomas cardinales de gastroparesia — Registro diario (GCSI-DD, por sus siglas en ingles) y en algunas realizaciones, la eficacia se juzga tomando como referencia el GCSI-DD modificado (mGCSI-DD, por sus siglas en ingles), que se describe en mas detalle en la presente memoria. Un instrumento de medicion de smtomas adicional es la Evaluacion de smtomas de gastroparesia (GSA, por sus siglas en ingles) que puede usarse para medir la eficacia. Aunque no se midio espedficamente en el estudio mencionado, la GSA deriva y tiene resultados estadfsticos similares a los del mGCSI-DD. Vease el Ejemplo 1.

Segun se indica en la presente memoria, una cantidad eficaz de metoclopramida para su uso en el tratamiento de smtomas asociados a la gastroparesia diabetica en mujeres es ineficaz para tratar los smtomas asociados a la gastroparesia en hombres. En algunas realizaciones, la metoclopramida se administra a una dosis diaria de 20 mg a 60 mg de metoclopramida base por dfa. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 1 a 6 almuotas intranasales (p. ej., pulverizaciones). En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 4 almuotas intranasales (p. ej., pulverizaciones). En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 4 almuotas intranasales de 5 mg a 15 mg de metoclopramida base por almuota. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 4 almuotas intranasales de 10 mg de metoclopramida base por almuota. En algunas realizaciones espedficas, las almuotas intranasales son aproximadamente iguales. En algunas realizaciones, cada almuota intranasal tiene un volumen de 25 |jL a 150 |jL. En algunas realizaciones, cada almuota intranasal tiene un volumen de 50 jL. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida se administra como 4 almuotas de 14 mg de metoclopramida base por almuota. En algunas realizaciones, cada almuota tiene un volumen de 25 jL a 150 jL. En algunas realizaciones, cada almuota tiene un volumen de 70 jL.

La metoclopramida nasal para el tratamiento de la gastroparesia en mujeres puede ser estable tras el almacenamiento, especialmente almacenamiento a largo plazo. Las disoluciones nasales de metoclopramida son, en algunas realizaciones, transparentes e/o incoloras. Algunas realizaciones en la presente memoria proporcionan el uso de formulaciones nasales de metoclopramida, segun se definen en las reivindicaciones, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de smtomas asociados a la gastroparesia diabetica en mujeres.

Se proporciona una formulacion nasal de metoclopramida y su uso en el tratamiento de smtomas asociados a la gastroparesia diabetica en mujeres, que comprende metoclopramida (o una sal farmaceutica de esta), tampon de citrato y cloruro de benzalconio que tiene un pH de al menos aproximadamente 5. En algunas realizaciones, la formulacion nasal de metoclopramida es una descrita en la solicitud de patente de los Estados Unidos tambien pendiente 12/645.108, presentada el 22 de diciembre de 2009 (publicada como US 2010/0163032 el 1° de julio de 2010).

Tambien se describe en la presente memoria una fabricacion que comprende una composicion farmaceutica de metoclopramida, p. ej., segun se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos tambien pendiente 12/645.108, presentada el 22 de diciembre de 2009 (publicada como US 2010/0163032 el 1° de julio de 2010). En algunas realizaciones, los medios para la administracion nasal comprenden un deposito que contiene la composicion, una bomba en comunicacion continua con la composicion en el deposito y una boquilla en comunicacion continua con la bomba, en donde la activacion de la bomba extrae una cantidad predeterminada de dicha composicion del deposito y provoca que dicha cantidad predeterminada de dicha composicion se expulse

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desde dicha boquilla. En algunas realizaciones, la cantidad predeterminada de composicion es aproximadamente 10 |jL a aproximadamente 200 jL, aproximadamente 10 jL a aproximadamente 150 jL, aproximadamente 50 jL a aproximadamente 150 jL, aproximadamente 50 jL, aproximadamente 55 jL, aproximadamente 60 jL, aproximadamente 75 jL, aproximadamente 70 jL, aproximadamente 75 jL, aproximadamente 80 jL,

aproximadamente 85 jL, aproximadamente 90 jL, aproximadamente 95 jL, aproximadamente 100 jL,

aproximadamente 110 jL, aproximadamente 120 jL, aproximadamente 125 jL, aproximadamente 150 jL,

aproximadamente 175 jL o aproximadamente 200 jL por activacion (“pulverizacion” o “alfcuota”). A efectos de

combatir los efectos nocivos de la luz sobre la metoclopramida, la fabricacion puede incluir, de manera conveniente, un contenedor, especialmente un contenedor opaco, es decir, un contenedor que es al menos parcialmente o completamente impermeable a la luz. En algunas realizaciones, un contenedor opaco adecuado sera marron o ambar, especialmente, vidrio marron o ambar. En otras realizaciones, el contenedor opaco sera un contenedor polimerico opaco, tal como se usa comunmente en la tecnica farmaceutica.

Segun se usan en la presente memoria, los artfculos indefinidos “un” y “una” significan “al menos uno/a” a menos que se indique lo contrario. Asimismo, el artfculo definido “el/la”, a menos que se indique lo contrario, significa “al menos el/la” donde el contexto permite o exige que sea abierto.

Segun se usa en la presente memoria, un “dispositivo de administracion nasal” es un dispositivo capaz de administrar una dosis de una composicion que comprende metoclopramida en la nariz de un paciente. En algunas realizaciones, el dispositivo de administracion nasal es un atomizador, que comprende un deposito adaptado para contener la disolucion de metoclopramida y una bomba adaptada para extraer una cantidad predeterminada de la disolucion de metoclopramida desde el deposito, dispensar la cantidad predeterminada de la disolucion de metoclopramida a traves de una boquilla atomizacion y hacia dentro de al menos una narina de un paciente. Los dispositivos de administracion nasal adecuados se encuentran disponibles en el mercado.

Segun se usa en la presente memoria, el termino “pulverizacion” indica un volumen atomizado de lfquido expulsado desde una boquilla de un dispositivo de administracion nasal tras una unica activacion del dispositivo de administracion nasal. En general, cada pulverizacion se administra en una sola narina de una paciente. De esta manera, una “pulverizacion”, segun se usa en la presente memoria, es un tipo de “alfcuota”, donde la ultima es un termino generico para hacer referencia a una cantidad de lfquido pulverizado, instilado o introducido de otra forma en una narina de un sujeto, tal como un paciente.

Segun se usa en la presente memoria, “metoclopramida” significa metoclopramida (-amino-5-cloro-N-(2- (dietilamino)etil)-2-metoxibenzamida) o una sal farmaceuticamente aceptable de esta, tal como la sal de clorhidrato. Cuando se hace referencia a una masa espedfica de metoclopramida, la masa indicada es la de la base libre de metoclopramida, a menos que se especifique lo contrario.

Segun se usa en la presente memoria, “oral” significa una forma de dosificacion tomada por la boca, tal como un comprimido, polvo, capsula de gel blanda, capsula de gel dura, comprimido o pelfcula delgada que se disuelve oralmente o lfquido.

Otros terminos utilizados en la presente memoria tienen sus significados reconocidos en la tecnica, a menos que se definan o describan de otra forma.

Formulacion de composiciones nasales de metoclopramida (uso para la produccion de un medicamento)

Las composiciones nasales de metoclopramida pueden fabricarse para administracion como un medicamento para su administracion a un paciente para una de las indicaciones descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones, la formulacion nasal de metoclopramida es una descrita en la solicitud de patente de los Estados Unidos tambien pendiente 12/645.108, presentada el 22 de diciembre de 2009 (publicada como US 2010/0163032 el 1° de julio de 2010). En resumen, la metoclopramida, el tampon, el cloruro de benzalconio y opcionalmente otros ingredientes (tales como cloruro de sodio u otro agente regulador de osmolaridad, sorbitol u otro edulcorante, agente saborizante, etc.) pueden componerse hasta algun volumen inferior al volumen final diana de la disolucion. A continuacion, los ingredientes pueden mezclarse hasta que todos los ingredientes se disuelvan. Luego, se puede ajustar el pH, si es necesario, mediante la adicion de un acido o base adecuado, tal como HCl, NaOH, o el acido o base complementario del tampon. Tras obtener el pH deseado, la disolucion puede llevarse, a continuacion, hasta el volumen total con agua. Luego, la disolucion resultante se puede envasar en un contenedor adecuado para el envfo y la distribucion. En algunas realizaciones, el contenedor adecuado incluye una bomba nasal, segun se describe en mas detalle mas adelante. En otras realizaciones, el contenedor adecuado puede ser un vial, tal como un vial de vidrio ambar, que puede ser una ampolla de vidrio, un frasco de vidrio tapado con una membrana de goma inerte y tapa de rosca.

Fabricacion de formulaciones nasales

Algunas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan, como fabricacion, una combinacion de una disolucion estable, transparente e/o incolora de metoclopramida y un medio para la administracion intranasal de la disolucion de metoclopramida. En algunas realizaciones, la fabricacion comprende una de las disoluciones de metoclopramida descritas en la presente memoria y un dispositivo de suministro intranasal que comprende un

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deposito, en el que esta contenida la disolucion de metoclopramida, una bomba en comunicacion continua con el deposito y una boquilla en comunicacion continua con la bomba. Durante el uso, la bomba se acciona y extrae una cantidad de la disolucion de metoclopramida del deposito y expulsa la disolucion hacia fuera de la boquilla como una pulverizacion por aerosol. Los dispositivos de administracion nasal adecuados se encuentran disponibles en el mercado. Entre los proveedores de dispositivos de administracion nasal que se pueden combinar con una disolucion de metoclopramida estable, sustancialmente transparente y/o sustancialmente incolora segun la presente invencion, se puede mencionar a Aptar (Valois of America, Congers, Nueva York y Pfeiffer of America, Princeton, N.J.) En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro intranasal es parcialmente o completamente opaco, a efectos de proteger el contenido del dispositivo contra la exposicion a la luz del ambiente.

Usos terapeuticos de la metoclopramida administrada por via nasal

Las formulaciones nasales de metoclopramida descritas en la presente memoria se pueden usar para el tratamiento de smtomas asociados a la gastroparesia diabetica en mujeres, segun se define adicionalmente en las reivindicaciones.

En algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria, el alivio de los smtomas asociados a la gastroparesia en mujeres se trata mediante instilacion intranasal de una cantidad farmaceuticamente eficaz de una disolucion intranasal de metoclopramida, segun se define en las reivindicaciones. En algunas realizaciones, la metoclopramida nasal se administra a seres humanos de sexo femenino a quienes se les ha diagnosticado gastroparesia diabetica. En algunas realizaciones, una dosis eficaz de metoclopramida nasal se administra a un paciente femenino durante aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 1 a 8 semanas, aproximadamente 5 semanas a aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 5 a aproximadamente 8 semanas, o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o mas semanas.

En algunas realizaciones, la dosis diaria eficaz de metoclopramida es 20 mg/dfa a 100 mgMa, que se pueden administrar en 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4 o 1 a 3 almuotas (p. ej., “pulverizaciones”). En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida es 40 mg/dfa a 80 mgMa. En algunas realizaciones, en las que el paciente presenta disfuncion renal o se coadministra con un farmaco conocido por alterar el metabolismo o la depuracion de la metoclopramida, la dosis puede disminuirse un 25-75 %, p. ej., hasta una dosis diaria de 20 mg, que se puede administrar en, p. ej., 4 almuotas de 5 mg cada una o 2 almuotas de 10 mg cada una. En algunas realizaciones, la dosis diaria administrada a mujeres es eficaz en la gastroparesia en mujeres, pero no en la gastroparesia en hombres. En algunas realizaciones, la dosis diaria de metoclopramida nasal es aproximadamente 30 mg/dfa a aproximadamente 80 mg/dfa, administrada en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 almuotas. En algunas realizaciones, la dosis diaria es 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, 50, 52, 54, 55, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 u 80 mg/dfa administrada en 1, 2, 3, 4, 5 o 6 almuotas. En algunas realizaciones, las almuotas son sustancialmente equivalentes en volumen. En algunas realizaciones, los volumenes de las almuotas (p. ej., “pulverizaciones”) son 25 |jL a 150 |jL, p. ej., 25 jiL a 100 jiL, 30 jiL a 80 jiL, 40 |jL a 75 |jL. En algunas realizaciones, los volumenes de las almuotas son 25-60 jiL, 30-70 jiL, 40-60 jiL, 50-90 jiL o 60-80 jiL. En algunas realizaciones, los volumenes de las almuotas son 20 jiL, 22 jiL, 24 jiL, 25 jiL, 26 jiL, 28 jiL, 30 jiL, 32 jiL, 34 jiL, 35 jiL, 36 jiL, 38 jiL, 40 jiL, 42, jiL, 44 jiL, 45 jiL, 46 jiL, 48 jiL, 50 jiL, 55 jiL, 54 jiL, 55 jiL, 56 jiL, 58 jiL, 60 jiL, 62 jiL, 64 jiL, 65 jiL, 66 jiL, 68 jiL, 70 jiL, 72 jiL, 74 jiL, 75 jiL, 76 jiL, 78 jiL, 80 jiL, 82 jiL, 84 jiL, 85 jiL, 86 jiL, 88 jiL, 90 jiL, 92 jiL, 94 jiL, 95 jiL, 96 jiL, 98jiL o 100 jiL. En algunas realizaciones, la dosis diaria eficaz total es 40 mg/dfa de metoclopramida base o 56 mg/dfa de metoclopramida base administrados en cuatro almuotas (4x50 jiL o 4x70 jiL) a lo largo del dfa. En algunas realizaciones, la dosis diaria eficaz total es 80 mg/dfa de metoclopramida base administrados en 8 almuotas (una en cada narina, cuatro veces en el transcurso del dfa).

En algunas realizaciones, el uso terapeutico comprende el tratamiento de los smtomas asociados a la gastroparesia en mujeres asociada o causada por la diabetes (incluidas de tipo 1 y tipo 2).

En algunas realizaciones, la gastroparesia es de origen diabetico, incluida la diabetes tipo 1 y tipo 2, y el tratamiento comprende la administracion intranasal de una composicion nasal de metoclopramida, segun se describe en la presente memoria en una forma de dosificacion de pulverizacion nasal durante aproximadamente 1 a aproximadamente 8 semanas, durante aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 8 semanas o durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o mas semanas.

La administracion se puede prescribir 30 minutos antes de las comidas, tomando como supuesto 3 comidas por dfa y antes de la hora de ir a dormir. En algunas realizaciones, las dosis se administran antes del desayuno y la cena. En algunas realizaciones, cada dosis se administra como una unica almuota intranasal (p. ej., pulverizacion); en algunas realizaciones, cada dosis se administra como 2 almuotas (p. ej., una pulverizacion por narina).

En algunas realizaciones, una composicion farmaceutica administrada para el tratamiento de los smtomas asociados a la gastroparesia diabetica en mujeres, segun se describe en la presente memoria, consiste en: metoclopramida (p. ej., como HCl de metoclopramida), acido cftrico (p. ej., como el monohidrato), citrato de sodio (p. ej., como el dihidrato), cloruro de benzalconio (p. ej., como una disolucion al 50 %, N.F.), sorbitol (p. ej., como una disolucion, tal como una disolucion al 70 % USP), edetato disodico, cloruro de sodio y agua purificada. En algunas realizaciones, una composicion farmaceutica administrada para el tratamiento de la gastroparesia en mujeres consiste en:

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metoclopramida (p. ej., como HCl de metoclopramida), acido cftrico (p. ej., como el monohidrato), citrato de sodio (p. ej., como el dihidrato), cloruro de benzalconio (p. ej., como una disolucion al 50 %, N.F.), edetato disodico, cloruro de sodio y agua purificada. En algunas realizaciones, una composicion farmaceutica administrada para el tratamiento de la gastroparesia diabetica en mujeres consiste en: metoclopramida (p. ej., como HCl de metoclopramida), acido cftrico (p. ej., como el monohidrato), citrato de sodio (p. ej., como el dihidrato), cloruro de benzalconio (p. ej., como una disolucion al 50 %, N.F.), cloruro de sodio y agua purificada.

Las composiciones nasales de metoclopramida descritas en la presente memoria se pueden administrar una paciente femenina como 1 pulverizacion en una unica narina, cuatro veces al dfa (1 pulverizacion QID (siglas en ingles para “cuatro veces al dfa”) durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas), o 1 pulverizacion por narina en ambas narinas cuatro veces al dfa (2 pulverizaciones QID durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas).

En algunas realizaciones, la metoclopramida nasal se administra en ausencia de otros medicamentos para la gastroparesia. En algunas realizaciones, se puede administrar un medicamento adicional si es necesario. En algunas realizaciones, los usos terapeuticos proporcionados en la presente memoria pueden incluir tambien la coadministracion de uno o mas agentes terapeuticos adicionales junto con las formulaciones nasales de metoclopramida descritas en la presente memoria. Los agentes terapeuticos adicionales se administran de manera simultanea con la metoclopramida o en intervalos de tiempo separados. En algunas realizaciones, uno o mas farmacos distintos pueden incorporarse en la formulacion nasal de metoclopramida. Los agentes terapeuticos adicionales pueden incluir analgesicos, insulina y otros farmacos utiles en la gestion de la diabetes, esteroides, especialmente esteroides que previenen la irritacion nasal, y antidepresivos.

Se pueden usar diversas tecnicas para evaluar la gravedad de la gastroparesia y el vaciado gastrico y seran conocidas para los expertos en la tecnica. Dichas tecnicas incluyen preguntar al paciente sobre los smtomas de la gastroparesia mediante un instrumento de medicion de smtomas como los Resultados percibidos por el paciente (PRO, por sus siglas en ingles). Se pueden emplear tecnicas como la prueba de aliento octanoico, endoscopfa por capsula inalambrica, radioscintigraffa, ultrasonograffa y rayos X con el empleo de marcadores radiopacos como bario.

En algunas realizaciones, un medico prescribira una dosificacion mas baja de metoclopramida debido a una afeccion medica subyacente u otra consideracion clmica. Por ejemplo, en el caso de disfuncion renal, el medico prescribira una dosis que es adecuada para el grado de disfuncion renal u otros motivos para un metabolismo o depuracion mas lento de la metoclopramida, p. ej., una dosis que es 25 % a 75 % mas baja, en algunas realizaciones, 50 % mas baja, que la dosis prescrita para un paciente sin disfuncion renal.

En algunas de estas realizaciones, la dosis diaria sera de 20 mg administrados como dos dosis intranasales, p. ej., una dosis antes del desayuno y una antes de la cena. En algunas realizaciones, cada dosis se administra como una unica aftcuota intranasal (p. ej., pulverizacion). En algunas realizaciones, cada dosis se administra como dos aftcuotas intranasales (p. ej., 2 pulverizaciones).

Las dosificaciones mencionadas anteriormente para el tratamiento y control de la gastroparesia pueden administrarse antes de las comidas y/o antes de la hora de ir a dormir. En algunas realizaciones, cada dosis se administra como una unica aftcuota intranasal (p. ej., 1 pulverizacion en una narina); en algunas realizaciones, cada dosis se puede dividir en 2 o mas aftcuotas intranasales (p. ej., 2 pulverizaciones, una en cada narina).

Ejemplos

Ejemplo 1: Un estudio cftnico multicentrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado por placebo, con grupos paralelos, con escalamiento de dosis para evaluar la eficacia y la seguridad de la disolucion para pulverizacion nasal de metoclopramida en sujetos diabeticos con gastroparesia

Los objetivos de este estudio fueron evaluar la seguridad y la eficacia de dos dosis de disolucion para pulverizacion nasal de metoclopramida, 10 mg y 14 mg, en comparacion con placebo para reducir los smtomas de la gastroparesia diabetica y evaluar las concentraciones plasmaticas de dos dosis de pulverizacion nasal de metoclopramida en sujetos con gastroparesia diabetica tras una unica dosis y en estado estacionario. Las dosificaciones mencionadas anteriormente para el tratamiento y control de la gastroparesia se administraron antes de las comidas y/o antes de la hora de ir a dormir. Los sujetos que cumplieron los criterios de ingreso tras el penodo de reposo farmacologico (Dfa -7 a Dfa -1) se aleatorizaron usando un IVRS, para recibir pulverizacion nasal de metoclopramida en 10 mg, 14 mg, o placebo, en cantidades casi iguales (aproximadamente 1:1:1) usado un esquema de aleatorizacion predeterminado empleando bloques permutados. La aleatorizacion se llevo a cabo centralmente.

La disolucion de pulverizacion nasal de metoclopramida, 200 mg/mL base (como monohidrato de monoclorhidrato) es una disolucion acuosa transparente incolora a amarilla palida fabricada por Evoke Pharma. La pulverizacion nasal de metoclopramida estaba envasada en un vial de vidrio ambar de 10 mL montado con una bomba de pulverizacion nasal dosificadora. El vial de dosis dosificador suministraba una pulverizacion de 50 pL o 70 pL (10 mg o 14 mg de metoclopramida base, respectivamente) con cada accionamiento. Un vial de 10 mL contema suficiente pulverizacion

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nasal de metoclopramida para suministrar 120 dosis de 10 mg o 14 mg.

Un vehmulo testigo se uso como el placebo para la disolucion de pulverizacion nasal de metoclopramida. La pulverizacion de placebo estaba envasada en un vial de vidrio ambar de 10 mL montado con una bomba de pulverizacion nasal dosificadora. El vial de dosis dosificador suministraba una pulverizacion de 50 pL con cada accionamiento. Un vial de 10 mL contema suficiente placebo para suministrar 120 dosis. El suministro de 50 pL o 70 pL de pulverizacion no es distinguible para el sujeto o personal del estudio.

Un penodo de reposo farmacologico de 7 dfas precedio a la aleatorizacion. Durante este tiempo y durante todo el estudio, se les pidio a los sujetos que suspendieran el uso de todos los medicamentos que se conocen para mejorar o agravar los smtomas asociados a la gastroparesia diabetica. Se capacito a los sujetos para usar un sistema interactivo de respuesta de voz (IVRS, por sus siglas en ingles) para registrar la intensidad de nueve smtomas de gastroparesia del GCSI-DD y smtomas adicionales tales como: intensidad del dolor abdominal y la molestia abdominal, cantidad de horas con nauseas, cantidad de episodios de vomito e intensidad general de los smtomas de gastroparesia en un registro diario. El IVRS se uso durante el penodo de tratamiento para las evaluaciones autoinformadas. Los sujetos completaron estas evaluaciones diarias a traves del IVRS cada tarde.

Despues del penodo de reposo farmacologico, los sujetos que cumplfan todos los criterios de ingreso y teman una puntuacion diaria media de >2 a <4 durante el penodo de reposo farmacologico de 7 dfas en el GCSI-Dd de nueve smtomas se aleatorizaron el dfa 0 para integrar uno de tres grupos de tratamiento para recibir la pulverizacion nasal de metoclopramida de 10 mg o 14 mg o el placebo, una pulverizacion en cualquier narina, cuatro veces al dfa, 30 minutos antes de las comidas y antes de la hora de ir a dormir. Se excluyo del estudio a los sujetos con una puntuacion total media del GCSI-DD de <2,0 o >4,0 durante el penodo de reposo farmacologico de 7 dfas.

En la visita de aleatorizacion (dfa 0), se aplicaron el cuestionario de evaluacion del paciente de los smtomas de trastornos gastrointestinales en la porcion alta (PAGI-SYM, por sus siglas en ingles) y cuestionarios de discapacidad al sujeto, y el investigador y el sujeto evaluaron la intensidad de los smtomas de gastroparesia en general (OGS, por sus siglas en ingles) antes de la administracion del farmaco del estudio. Los sujetos comenzaron con la administracion del farmaco del estudio en el sitio clmico con una unica dosis el dfa 0. Los sujetos volvieron a la clmica para evaluaciones de seguridad y eficacia en las visitas 4, 5, 6 y 7 (dfas 7, 14, 21 y 28).

En cada visita del estudio programada al sitio del estudio clmico, se verifico el cumplimiento del registro diario en el IVRS. Ademas, en la visita 5 (dfa 14), se aplico el cuestionario PAGI-SYM al sujeto, y el investigador y el sujeto evaluaron la intensidad de los OGS. En la visita final (Dfa 28) los sujetos procedieron a la administracion de su ultima dosis del farmaco del estudio en el sitio clmico y devolvieron su vial de farmaco del estudio no usado/restante. El sujeto completo los cuestionarios PAGI-SYM y de discapacidad. El investigador y el sujeto evaluaron los OGS y el efecto general del tratamiento (OTE, por sus siglas en ingles).

El farmaco del estudio se administro por via intranasal (una pulverizacion en la narina derecha o izquierda) cuatro veces al dfa, 30 minutos antes de las comidas y de la hora de ir a dormir. Se instruyo a los sujetos sobre el uso correcto del pulverizador nasal, se les recordo no exceder un total de cuatro pulverizaciones al dfa y recibieron su primera y ultima dosis del farmaco del estudio en la clmica el dfa 0 y el dfa 28.

Se obtuvieron muestras de sangre de farmacocinetica (PK) para la determinacion de la concentracion de metoclopramida de todos los sujetos en la visita 3, el dfa 0 (antes de la dosis y 30 minutos despues de la dosificacion [dosis unica]) y en la visita final (dfa 28) 30 minutos despues de la dosis (estado estacionario).

El criterio de valoracion de la eficacia primario para este estudio fue el cambio en la puntuacion media total del mdice de smtomas cardinales de la gastroparesia — Registro diario (mGCSI-DD) modificado desde los 7 dfas del inicio (dfa -7 a dfa -1) hasta los ultimos 7 dfas (dfa 21 a dfa 28 para sujetos que completaron 28 dfas de tratamiento) del penodo de tratamiento entre cada uno de los dos grupos de tratamiento activo y el grupo con placebo. El mGCSI- DD, una evaluacion informada por el sujeto de la intensidad de los smtomas de gastroparesia, sera el instrumento usado durante el penodo de reposo farmacologico (Inicio) y la fase de dosificacion del estudio para registrar los smtomas diarios. Las puntuaciones del registro diario se registraron usando un sistema interactivo de respuesta de voz (IVRS) a la misma hora cada tarde.

El mGCSI-DD se eligio para este estudio porque el instrumento se desarrollo espedficamente para abordar los smtomas de gastroparesia y se ha evaluado en sujetos con gastroparesia diabetica. El intervalo de las puntuaciones de GCSI-DD medias seleccionado para la inclusion en el estudio se baso en la intensidad de los smtomas de gastroparesia. Se considero que los sujetos con una puntuacion de GCSI-DD media de <2,0 teman smtomas muy leves, mientras que se considero que los sujetos con una puntuacion de GCSI-DD media de >4,0 teman smtomas intensos a muy intensos mas adecuados para tratamiento con metoclopramida por via parenteral.

El estudio consistio en un penodo de seleccion de hasta 23 dfas, un penodo de reposo farmacologico de 7 dfas (dfa -7 a dfa -1) y posteriormente cuatro semanas de tratamiento con el farmaco del estudio. La duracion total de la participacion de cada sujeto fue de aproximadamente 8 semanas. Se inscribieron 287 sujetos en el estudio y se aleatorizaron en los siguientes grupos: Placebo (n=95), 10 mg por via intranasal (n=96) y 14 mg por via intranasal (n=96). Entre los sujetos inscritos, un total de 259 completaron el estudio (~90 %). No hubo toxicidad de limitacion de

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dosis y no se informaron casos de discinesia ta^a. De los sujetos del estudio que no completaron, 4 pertenedan al grupo con placebo, 3 al grupo con 10 mg IN y 8 al grupo con 14 mg IN.

Registro diario de smtomas

Se hicieron varias preguntas a diario a los sujetos de la prueba sobre sus smtomas de gastroparesia. El registro diario se completo cada tarde. Para cada smtoma, se instruyo a los sujetos a que eligieran el numero (0 - 5) que mejor descrida cuan intenso hada sido el smtoma durante las 24 horas previas. Se instruyo a los sujetos a que respondieran cada pregunta. Se usaron las siguientes puntuaciones de smtomas: 0=Ausente; 1=Muy leve; 2=Leve; 3=Moderado; 4=Intenso; 5=Muy intenso. El IVRS preguntaba a cada sujeto sobre los siguientes smtomas: 1. Nauseas (sentirse indispuesto/a del estomago, como si fuera a vomitar); 2. Arcadas (movimientos como si fuera a vomitar, pero sin que nada salga); 3. Vomitos; 4. Plenitud estomacal; 5. No ser capaz de terminar una porcion normal de comida; 6. Sentirse excesivamente lleno despues de las comidas; 7. Inapetencia; 8. Meteorismo; 9. Estomago o vientre visiblemente agrandado; 10. Dolor abdominal en la porcion alta (arriba del ombligo); 11. Molestia abdominal en la porcion alta (arriba del ombligo). Se hicieron las siguientes preguntas a los sujetos de la prueba: “^Cual fue la intensidad general de sus smtomas de gastroparesia hoy (durante las ultimas 24 horas)?” “Durante las ultimas 24 horas, ^cuantos episodios de vomito tuvo?” y “En las ultimas 24 horas, ^durante cuantas horas tuvo nauseas?”

Cuestionario de evaluacion del paciente de los smtomas de trastornos gastrointestinales de la porcion alta (PAGI- SYM)

En este cuestionario se preguntaba a los sujetos sobre la intensidad de los smtomas relacionados con sus problemas gastrointestinales. Para cada smtoma, se instruyo a los sujetos a que seleccionaran el numero que mejor descrida cuan intenso hada sido el smtoma durante las 2 semanas previas. Si el sujeto no padeda el smtoma, deda seleccionar 0. Si el smtoma era leve, se instruyo al sujeto a que seleccionara 1. Si era moderado, se instruyo al sujeto a que seleccionara 3. Si era intenso, se instruyo al sujeto a que seleccionara 4. Si era muy intenso, se instruyo al sujeto a que seleccionara 5. Se instruyo a los sujetos a que respondieran cada pregunta de la manera mas precisa posible y a que respondieran todas las preguntas. Los smtomas que los sujetos puntuaron fueron: 1. Nauseas (sentirse indispuesto/a del estomago, como si fuera a vomitar); 2. Arcadas (movimientos como si fuera a vomitar, pero sin que nada salga); 3. Vomitos; 4. Plenitud estomacal; 5. No ser capaz de terminar una porcion normal de comida; 6. Sentirse excesivamente lleno despues de las comidas; 7. Inapetencia; 8. Meteorismo (sensacion de que debe aflojar su vestimenta); 9. Estomago o vientre visiblemente agrandado; 10. Dolor abdominal en la porcion alta (arriba del ombligo); 11. Molestia abdominal en la porcion alta (debajo del ombligo); 12. Dolor abdominal en la porcion baja (debajo del ombligo); 13. Molestia abdominal en la porcion baja (debajo del ombligo); 14. Acidez estomacal durante el dfa (ardor que aumenta en el pecho o garganta); 15. Acidez estomacal mientras esta tendido/a (ardor que aumenta en el pecho o garganta); 16. Sensacion de molestia dentro del pecho durante el dfa; 17. Sensacion de molestia dentro del pecho durante la noche (mientras duerme); 18. Regurgitacion o reflujo durante el dfa (fluido o lfquido del estomago que sube por la garganta); 19. Regurgitacion o reflujo cuando esta tendido/a (fluido o lfquido del estomago que sube por la garganta); 20. Sabor amargo, acido o agrio en la boca.

Criterio de valoracion de eficacia primario — ITT: Cambio desde el inicio hasta la semana 4 en el mGCSI-DD medio. La siguiente tabla resume las puntuaciones de mGCSI-DD para todos los sujetos (es decir, sin diferenciacion de sexo) para los grupos de sujetos con Placebo, 10 mg IN y 14 mg IN (brazos de tratamiento). Como puede observarse a partir de los valores p en pares, ningun brazo de tratamiento presento una mejora estadfsticamente significativa en la puntuacion de mGCSI-DD con respecto al placebo.

Punto de tiempo: Placebo 10 mg IN 14 mg IN

Inicio: 2,8 2,9 2,9

Semana 4: 1,8 1,6 1,7

Cambio medido desde el inicio hasta la semana 4: -1,0 -1,2 -1,2

Valor p en pares con respecto a placebo: N/A 0,1504 0,3005

Valor p en pares con respecto a 10 mg: N/A N/A 0,6830

Criterio de valoracion de eficacia primario — ITT — Por sexo: Cambios desde el inicio hasta la semana 4 en el mGCSI-DD medio para Mujeres (Hombres). Cuando los sujetos se clasificaron por sexo (como se preespecifico en el plan de analisis estad^stico), hubo una clara diferencia en las puntuaciones de mGCSI-DD entre mujeres y hombres. Como puede observarse en los valores p en la siguiente tabla, las mujeres en ambos grupos con 10 mg IN y 14 mg 5 IN (brazos de tratamiento) presentaron una mejora estadfsticamente significativa en las puntuaciones de mGCSI-DD con respecto al placebo, mientras que los hombres en ambos brazos de tratamiento no.

Punto de tiempo: Placebo 10 mg IN 14 mg IN

Inicio: 2,7 (2,9) 2,9 (2,8) 2,9 (2,5)

Semana 4: 1,9 (1,4) 1,6 (1,6) 1,7 (1,7)

Cambio medido desde el inicio hasta la: -0,8 (-1,4) -1,2 (-1,2) -1,3 (-0,9)

semana 4

Valor p en pares con respecto a placebo: N/A 0,0247 (0,4497) 0,0215 (0,2174)

Valor p en pares con respecto a 10 mg: N/A N/A 0,69864 (0,5805)

Criterios de valoracion primarios y secundarios por sexo en la semana 4. La siguiente tabla resume los resultados (A = favorece al principio activo, P = favorece al placebo) para el criterio de valoracion primario (puntuacion de mGCSI- 10 DD) y los criterios de valoracion secundarios del estudio. Como puede observarse en la tabla, en las mujeres en ambos brazos de tratamiento (10 mg and 14 mg), los resultados de la puntuacion de mGCSI-DD y los diversos criterios de valoracion secundarios favorecen al principio activo (metoclopramida intranasal). En cambio, en los hombres en ambos brazos de tratamiento, las puntuaciones de mGCSI-DD favorecieron al placebo, al igual que todos los criterios de valoracion secundarios, excepto los vomitos.

: Mujeres Hombres

10 mg: 14 mg 10 mg 14 mg

Criterios de valoracion primarios

mGCSI-DD: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Criterios de valoracion secundarios

Nauseas: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Arcadas: A A P P

Vomitos: A A A A

Plenitud estomacal: A A P P

Saciedad temprana: A A P P (p<0,05)

Sentirse lleno/a: A (p<0,05) A P P

Inapetencia: A A P P (p<0,05)

Meteorismo: A A P P

: Mujeres Hombres

Estomago agrandado: A A (p<0,05) P P (p<0,05)

Dolor abdominal en la porcion alta: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Molestia abdominal en la porcion alta: A A P P

Criterios de valoracion de exploracion por sexo en la semana 4. En el estudio tambien se hizo un seguimiento de diversos criterios de valoracion de exploracion. La siguiente tabla resume los resultados (A = favorece al principio activo, P = favorece al placebo) para el criterio de valoracion primario (puntuacion de mGCSI-DD) y los criterios de 5 valoracion de exploracion del estudio. Como puede observarse en la tabla, en las mujeres en ambos brazos de tratamiento (10 mg y 14 mg) se favorece al principio activo (metoclopramida intranasal) segun la puntuacion de GCSI-DD. Asimismo, en las mujeres favorecieron al principio activo en la mayona de los criterios de valoracion de exploracion. En cambio, en los hombres en ambos brazos de tratamiento, las puntuaciones de GCSI-DD favorecieron al placebo, al igual que la mayona de los criterios de valoracion de exploracion.

: Mujeres Hombres

Criterios de valoracion de exploracion: 10 mg 14 mg 10 mg 14 mg

GCSI-DD: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Dfas sin vomitos o arcadas y sin uso de medicamento de rescate: A A A A

Analisis de nauseas de quien responde: A A (p<0,05) P P

Intensidad general de los smtomas de gastroparesia - Sujeto: A (p<0,05) A A A

Cuestionario PAGI-SYM: A A P P

Escalas de discapacidad de Sheehan: A A A A

Evaluacion de la gravedad de la gastroparesia en general por el investigador: A A P P

Evaluacion de la gravedad de la gastroparesia en general por el sujeto: A A P P

Evaluacion del efecto de tratamiento en general por el investigador: P A A P

Evaluacion del efecto del tratamiento en general por el sujeto: A A A P

Dfas sin vomitos: A A P P

Dfas sin nauseas: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Dfas sin vomitos ni nauseas: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Dfas sin dolor abdominal en la porcion alta o molestia abdominal en la porcion alta: A P P P (p<0,05)

: Mujeres Hombres

Respuesta a nauseas por umbral de respuesta: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Datos demograficos de los sujetos — ITT: La siguiente tabla muestra que los grupos de dosis son comparables en multiples caractensticas, incluido la GCSI-DD y mGCSI-DD media en el inicio

METO-IN-002: Datos demograficos y caractensticas en el inicio (poblacion ITT)

: Placebo (N = 95) Metoclopramida 10 mg IN (N = 96) Metoclopramida 14 mg IN (N = 96)

Edad (anos) Media (DT): 52,4 (10,03) 51,6 (12,08) 50,4 (12,40)

Sexo Masculino: 27 (28,4 %) 31 (32,3 %) 26 (27,1 %)

Femenino: 68 (71,6 %) 65 (67,7 %) 70 (72,9 %)

Etnicidad Hispano o latino: 19 (20,0 %) 7 (7,3 %) 13 (13,5 %)

No hispano ni latino: 76 (80,0 %) 89 (92,7 %) 83 (86,5 %)

Raza Asiatico: 0 (0,0 %) 1 (1,0 %) 0 (0,0 %)

Negro o afroamericano: 23 (24,2 %) 28 (29,2 %) 31 (32,3 %)

Blanco: 67 (70,5 %) 62 (64,6 %) 65 (67,7 %)

Otro: 3 (3,2 %) 2 (2,1 %) 0 (0,0 %)

Multiples razas verificadas: 2 (2,1 %) 3 (3,1 %) 0 (0,0 %)

IMC (kg/m2) Media (DT): 34,6 (7,96) 33,5 (8,01) 32,9 (7,89)

GCSI-DD Media (DT): 2,7 (0,49) 2,7 (0,49) 2,7 (0,47)

mGCSI-DD Media (DT): 2,8 (0,57) 2,9 (0,60) 2,8 (0,62)

Tipo de diabetes mellitus Tipo 1: 15 (15,8 %) 17 (17,7 %) 19 (19,8 %)

Tipo 2: 80 (84,2 %) 79 (82,3 %) 77 (80,2 %)

Datos demograficos de los sujetos - ITT por sexo (M/F): La siguiente tabla muestra que no hay diferencias en funcion del sexo en los datos demograficos ni las puntuaciones de los smtomas en el inicio.

METO-IN-002: Datos demograficos clave y caractensticas en el inicio por sexo (poblacion ITT)

Parametro: Placebo Metoclo 10 m Dramida g IN Metoclopramida 14 mg IN

Masculino (N=27): Femenino (N=68) Masculino (N=31) Femenino (N=65) Masculino (N=26) Femenino (N=70)

Edad (anos) Media: 51,2 52,9 51,3 51,8 55,0 48,7

IMC (kg/m2) Media: 34,7 34,6 32,3 34,0 31,4 33,5

GCSI-DD Media: 2,8 2,7 2,7 2,7 2,6 2,8

mGCSI-DD Media: 2,9 2,7 2,8 2,9 2,5 2,9

Tipo de diabetes mellitus Tipo 1 Tipo 2: 6 (22 %) 21 (78 %) 9 (13 %) 59 (87 %) 4 (13 %) 27 (87 %) 13 (20 %) 52 (80 %) 4 (15 %) 22 (85 %) 15 (21 %) 55 (79 %)

El analisis estad^stico de la prueba de interaccion de datos de lmea superior demostro la interaccion entre el tratamiento, el sexo y el criterio de valoracion primario — el cambio en mGCSI-DD desde el inicio hasta la semana 4 5 es significativamente diferente entre hombres en comparacion con mujeres (p = 0,0381). Como puede observarse en la siguiente tabla, los efectos del tratamiento parecen opuestos en hombres y mujeres.


: Metoclopramida Metoclopramida

: Placebo 10 mg IN 14 mg IN

Punto de tiempo: (N=95) (N=96) (N=96)

TODOS LOS SUJETOS

Inicio[1]

N: 95 96 96

Media (DT): 2,8 (0,57) 2,9 (0,60) 2,8 (0,62)

Semana 4

N: 95 96 96

Media (DT): 1,8 (1,00) 1,6 (1,06) 1,7 (0,90)

Punto de tiempo: Placebo (N=95) Metoclopramida 10 mg IN (N=96) Metoclopramida 14 mg IN (N=96)

Cambio desde el inicio hasta la semana 4

N: 95 96 96

Media (DT): -1,0 (0,89) -1,2 (1,18) -1,2 (0,94)

Diferencia de medias de mmimos cuadrados (IC 95 %): -0,20 (-0,47, 0,07) -0,14 (-0,42, 0,13)

Valor p en pares con respecto a placebo[2] Diferencia de medias de mmimos cuadrados (IC 95 %): 0,1504 0,3005 0,06 (-0,22, 0,33)

Valor p en pares con respecto a metoclopramida 10 mg [2]: 0,6830

Valor p para tratamiento por interaccion entre sexos [3]: 0,0381

MUJERES

Inicio[1]

N: 68 65 70

Media (DT): 2,7 (0,54) 2,9 (0,62) 2,9 (0,62)

Semana 4

N: 68 65 70

Media (DT): 1,9 (1,02) 1,6 (1,08) 1,7 (0,94)

Cambio desde el inicio hasta la semana 4

N: 68 65 70

Media (DT): -0,8 (0,79) -1,2(1,18) -1,3 (0,98)

Diferencia de medias de mmimos cuadrados (IC 95 %): -0,38 (-0,71, -0,05) -0,38 (-0,71, -0,06)

Valor p en pares con respecto a placebo[2]: 0,0247 0,0215

Diferencia de medias de mmimos cuadrados (IC 95 %): -0,00 (-0,33, 0,32)

Valor p en pares con respecto a metoclopramida 10 mg [2]: 0,9864

HOMBRES

Inicio[1]

N: 27 31 26

Media (DT): 2,9 (0,63) 2,8 (0,54) 2,5 (0,56)

Semana 4

N: 27 31 26

Media (DT): 1,4 (0,84) 1,6 (1,05) 1,7 (0,79)

Cambio desde el inicio hasta la semana 4

N: 27 31 26

Media (DT): -1,4 (0,98) -1,2 (1,21) -0,9 (0,78)

Diferencia de medias de mmimos cuadrados (IC 95 %): 0,18 (-0,30, 0,66) 0,32 (-0,19, 0,83)

Valor p en pares con respecto a placebo[2]: 0,4497 0,2174

Diferencia de medias de mmimos cuadrados (IC 95 %): 0,14 (-0,35, 0,63)

Valor p en pares con respecto a metoclopramida 10 mg [2]: 0,5805

[1] El inicio se define como la puntuacion total media de mGCSI-DD durante el penodo de reposo farmacologico

[2] Los valores p para comparaciones en pares se obtuvieron a partir de un modelo ANCOVA con efectos para grupo de tratamiento y el valor de inicio como covariable

[3] Los valores p para sexo mediante la prueba de interaccion de tratamiento se obtuvieron a partir de un modelo 5 ANCOVA con efectos para grupo de tratamiento, sexo, tratamiento mediante interaccion de sexo y el valor de inicio

como covariable

Resultados para los smtomas de mGCSI-DD clave: Nauseas, meteorismo, saciedad temprana y dolor abdominal

: Mujeres Hombres

Criterios de valoracion: 10 mg 14 mg 10 mg 14 mg

mGCSI-DD: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Nauseas: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Meteorismo: A A P P

Saciedad temprana: A A P P

Dolor abdominal en la porcion alta: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

GCSI-DD: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Sentirse lleno/a: A (p<0,05) A P P

Estomago agrandado: A A (p<0,05) P P (p<0,05)

Cuestionario PAGI-SYM: A A P P

Nauseas/vomitos: A A (p<0,05) P P

Meteorismo: A A P P (p<0,05)

5

10

15

20

25

30

: Mujeres Hombres

Criterios de valoracion: 10 mg 14 mg 10 mg 14 mg

Dolor/molestia abdominal en la porcion alta: A A P P

Saciedad temprana: A A P P (p<0,05)

Dfas sin nauseas: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Analisis de nauseas de quien responde: A A (p<0,05) P P

Respuesta a nauseas por umbral de respuesta: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Dfas sin vomitos ni nauseas: A (p<0,05) A (p<0,05) P P

Dfas sin dolor abdominal en la porcion alta o molestia abdominal en la porcion alta: A P P A (p<0,05)

Farmacocinetica: La farmacocinetica (PK) del farmaco del estudio se evaluo en todos los sujetos. La Figura 1 resume los datos de PK (concentracion plasmatica de metoclopramida en ng/mL) para ambos brazos de tratamiento (10 mg y 14 mg, intranasal) en la visita 3 y la visita 7. Los datos individuals se representan mediante drculos y la media aritmetica y la media geometrica de cada grupo se representan mediante lmeas. (En cada caso, la lmea superior representa la media aritmetica y la lmea inferior representa la media geometrica.) En la Figura 2, los datos de PK se analizan por sexo. Como en la Figura 1, los drculos representan datos individuales, mientras que las lmeas representan las medias (lmea superior = media aritmetica; lmea inferior = media geometrica.) Como puede observarse en la Figura 2, los datos de PK para hombres y mujeres fueron similares, cuando se compararon con dosificaciones similares en los mismos dfas. El analisis estadfstico revelo que cualesquiera diferencias aparentes en los valores medios entre mujeres y hombres no fueron estadfsticamente significativas.

Resumen de fase 2: Como puede verse en las tablas anteriores, para los sujetos de sexo femenino, 11 de los 11 smtomas para los cuales se recogieron datos tuvieron separacion estadfstica o tendencias mejoradas en comparacion con placebo (p = 0,001). En cambio, los sujetos de sexo masculino tuvieron solo 1 de 11 smtomas que exhibio una tendencia positiva (p = 0,0118). Estas diferencias no se pueden justificar en funcion de las diferencias en la farmacocinetica entre mujeres y hombres, dado que no se observaron diferencias estadfsticas en los valores de PK entre mujeres y hombres en ningun brazo de tratamiento (10 mg, 14 mg) en ninguno de los dfas (visita 3, visita 7) evaluados. La similitud en los datos de PK entre los dos grupos de sexo sugiere que es improbable que la diferencia en la eficacia pudiera explicarse como una diferencia en la dosificacion relativa. Por lo tanto, no queda claro a partir de estos resultados que aumentar la dosis en hombres potenciana la eficacia en dicho grupo. No hubo diferencias demograficas aparentes entre mujeres y hombres que explicanan la diferencia en la eficacia entre los dos grupos. A partir de estos resultados, es razonable inferir que la metoclopramida intranasal es eficaz en el tratamiento de la gastroparesia en mujeres, pero no en la gastroparesia en hombres. Al menos, es razonable concluir que en las dosis estudiadas -10 mg y 14 mg-, la metoclopramida intranasal es eficaz en el tratamiento de los smtomas asociados a la gastroparesia en mujeres, pero no en el tratamiento de los smtomas asociados a la gastroparesia en hombres.

Las Figuras 3 y 4 representan de manera grafica las puntuaciones totales medias de mGCSI-DD en el inicio y el cambio desde el inicio hasta la semana 4 en sujetos de sexo femenino y masculino, respectivamente. Como puede observarse en estas graficas, los sujetos de sexo femenino presentaron una mejora estadfsticamente significativa en mGCSI-DD desde el inicio con dosis de 10 mg y 14 mg (correspondientes a las dosis diarias de 40 mg y 56 mg, respectivamente), mientras que los sujetos de sexo masculino no presentaron una mejora significativa.

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Una formulacion de metoclopramida para administracion intranasal que comprende metoclopramida, tampon de citrato y cloruro de benzalconio, en donde la formulacion tiene un pH de al menos 5 y en donde la composicion comprende 5 mg a 25 mg de metoclopramida por almuota, para su uso en el tratamiento de uno o mas smtomas asociados a la gastroparesia diabetica en seres humanos de sexo femenino, y su administracion es para seres humanos de sexo femenino en una dosis diaria de 3-8 almuotas intranasales.
2. La composicion para uso de una cualquiera de la reivindicacion 1, en donde la composicion de metoclopramida es para administracion a una dosis diaria de 20 mg a 100 mg de metoclopramida base por dfa.
3. La composicion para uso de una cualquiera de la reivindicacion 2, en donde la composicion de metoclopramida es para administracion a una dosis diaria de 40 mg a 80 mg de metoclopramida base por dfa.
4. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la dosis diaria de la composicion de metoclopramida es para administracion como almuotas que tienen un volumen de 25 pL a 150 pL.
5. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la metoclopramida, o sal farmaceuticamente aceptable de esta, se administra en una almuota de 50 microlitros, cuatro veces por dfa.
6. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la metoclopramida, o sal farmaceuticamente aceptable de esta, se administra en una almuota de 70 microlitros, cuatro veces por dfa.
7. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el uno o mas smtomas de gastroparesia diabetica en seres humanos de sexo femenino incluye uno o mas smtomas seleccionados del grupo que consiste en nauseas, arcadas, vomitos, plenitud estomacal, inapetencia, meteorismo, dolor abdominal en la porcion alta y molestia abdominal en la porcion alta.
8. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para el tratamiento de dos o mas smtomas de gastroparesia diabetica en seres humanos de sexo femenino.
9. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde los dos o mas smtomas de gastroparesia diabetica en seres humanos de sexo femenino incluyen dolor abdominal en la porcion alta, molestia abdominal en la porcion alta, vomitos y nauseas.