ES2346290T3 - Administracion nasal de metoclopramida para el tratamiento de gastroparesia. - Google Patents
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Abstract
Uso de metoclopramida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la producción de una formulación en pulverización nasal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de gastroparesia, en el que el medicamento se prepara para administración nasal en una dosificación diaria entre 40 mg/día y 80 mg/día durante una duración de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 8 semanas.
Description
Administración nasal de metoclopramida para el
tratamiento de gastroparesia.
La presente invención se refiere al uso de
metoclopramida para la producción de una formulación de un
vaporizador nasal para el tratamiento de la gastroparesia. La
gastroparesia está causada típicamente por diabetes mellitus
(incluyendo diabetes tipo1 y tipo 2), síndromes postvirales,
anorexia nerviosa, desnutrición, alcoholismo, cirugía del estómago
o nervio vago, medicaciones, anticolinérgicos y narcóticos
particulares que ralentizan las contracciones del intestino,
enfermedad de reflujo gastroesofágico, trastornos del músculo liso
tales como amiloidosis y esclerodermia, enfermedades del sistema
nervioso (incluyendo migraña abdominal y enfermedad de Parkinson),
o trastornos metabólicos (incluyendo hipotiroidismo).
El nervio vago controla el movimiento de la
comida a través del aparato digestivo. Normalmente, los músculos
del estómago se contraen aproximadamente tres veces por minuto y el
estómago se vacía entre 90 y 120 minutos después de comer. Cuando
el nervio vago se daña o es disfuncional, los músculos del estómago
no funcionan adecuadamente y la contracción del estómago se vuelve
lenta y/o menos frecuente. Como resultado, el movimiento de la
comida se ralentiza o se para. Gastroparesia es el término médico
para esta condición.
Son síntomas típicos de la gastroparesia nausea,
vómitos, saciedad temprana, pérdida de peso, hinchazón abdominal,
molestia abdominal, dolor epigástrico, anorexia. Estos síntomas
pueden ser leves o graves. Además, puesto que la comida permanece
demasiado tiempo en el estómago, la gastroparesia puede llevar a
complicaciones tales como sobrecrecimiento bacteriano a partir de
la fermentación de comida, endurecimiento de la comida en masas
sólidas que se llaman bezoares que pueden causar nausea, vómito y
obstrucción del estómago. Los bezoares pueden ser peligrosos si
bloquean el paso de comida al intestino delgado.
Las causas principales de la gastroparesia
incluyen diabetes, síndromes postvirales, anorexia nerviosa, cirugía
del estómago o nervio vago, medicaciones, particularmente
anticolinérgicos y narcóticos (fármacos que ralentizan las
contracciones en el intestino), enfermedades del reflujo
gastroesofágico, trastornos del músculo liso tales como amiloidosis
y esclerodermia, enfermedades del sistema nervioso tales como
migraña abdominal y enfermedad de Parkinson y trastornos
metabólicos tales como hipotiroidismo.
Como se ha indicado anteriormente, la diabetes
es una causa principal de gastroparesia. Los niveles de glucosa en
sangre de los pacientes diabéticos a menudo permanecen altos durante
un largo período de tiempo. Un alto nivel de glucosa en sangre
causa cambios químicos en los nervios y daña los vasos sanguíneos
que llevan oxígeno y nutrientes a los nervios vagos. Como
resultado, al menos el 20 por ciento de las personas con diabetes
tipo 1 desarrolla gastroparesia. La gastroparesia también aparece
en personas con diabetes tipo 2, aunque con menos frecuencia.
La metoclopramida en formas orales e
inyectables, cisaprida, eritromicina y domperidona se han
investigado para el tratamiento de la gastroparesia. La
metoclopramida (MCP) estimula las contracciones del músculo del
estómago para ayudar a desalojar la comida. También ayuda a reducir
la náusea y el vómito. La metoclopramida se toma 20 ó 30 minutos
antes de las comidas y a la hora de dormir. Tradicionalmente, el
tratamiento de gastroparesia es mediante inyección o por vía oral.
La metoclopramida está disponible actualmente en forma de
comprimidos, en forma de inyección y en forma de jarabe con el
nombre de Reglan® (A.H. Robbins Company). La forma de inyección
tiene un comienzo de acción aproximadamente entre 1 y 3 minutos
después de la administración intravenosa y un comienzo de acción
aproximadamente entre 10 y 15 minutos después de la administración
intramuscular. Sin embargo, las inyecciones, particularmente las
inyecciones múltiples diarias, son con frecuencia muy dolorosas e
inconvenientes. La administración intravenosa con frecuencia
requiere un entorno hospitalario. Como resultado, la conformidad
(conformidad = seguimiento del régimen de dosificación prescrito) es
con frecuencia muy bajo. La metoclopramida en forma de comprimido o
jarabe puede absorberse eficazmente y rápidamente a través del
tracto gastrointestinal en personas sanas. Estudios farmacocinéticos
de 18 sujetos muestran que la biodisponibilidad oral de
metoclopramida es aproximadamente 80% \pm 15,5%. Las
concentraciones máximas en plasma aparecen aproximadamente entre 1
y 2 horas después de una dosis oral única. Sin embargo, para
pacientes con gastroparesia, la absorción de metoclopramida a
través de tracto gastrointestinal no es predecible y mucho menos
eficaz, teniendo la predictabilidad y eficacia una relación inversa
con la gravedad del síntoma, es decir, cuanto más severos son los
síntomas, menos probable es que la administración oral sea una
opción. Complica más el problema de la administración oral de
metoclopramida el hecho de que pacientes con gastroparesia con
frecuencia tienen síntomas tales como vómito y náusea. Si tiene
lugar el vómito, la cantidad de metoclopramida que permanece en el
estómago es desconocida y el resultado del tratamiento es aún menos
predecible.
Los efectos secundarios de la metoclopramida
incluyen fatiga, somnolencia, depresión, ansiedad y dificultad para
el movimiento físico. La depresión mental ha sucedido en pacientes
con y sin historial anterior de depresión. Los síntomas varían
desde leve a grave, incluyendo ideación suicida y suicidio. Otros
síntomas son movimientos involuntarios de las extremidades y muecas
faciales, tortícolis, crisis oculógiras, protrusión rítmica de la
lengua, habla de tipo bulboso, trismo, y reacciones distónicas tales
como estridor y disnea.
Estos efectos secundarios pueden interferir con
la conformidad del paciente con el régimen de fármacos prescrito,
así como interferir con la capacidad del paciente para comunicar
eficazmente la naturaleza y gravedad de éste y otros efectos
secundarios. Se observan una baja conformidad o no conformidad en
aproximadamente el 25% de los pacientes con un régimen de
medicación oral. Debido a las náuseas y a los vómitos asociados con
la gastroparesia, los pacientes son aún más reacios a cumplir el
régimen oral.
La MCP administrada por vía parenteral, rectal,
intraperitoneal y oral para el tratamiento de gastroparesia
diabética se discute en una revisión de Drenth et al (Drugs
44(4): 537-553, 1992).
La Patente de Estados Unidos Nº 4.624.965 (en lo
sucesivo en el presente documento Wenig) discute la
administración nasal de MCP. No se desvela ninguna experiencia con
sujetos humanos usando una formulación de pulverización nasal de
MCP (MCP ns) dentro de Wenig. Además, Wenig no desvela el uso de
ninguna forma de MCP o ningún régimen particular para el propósito
del tratamiento de la gastroparesia.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.760.086 de
Psilogenis (en lo sucesivo en el presente documento
Psilogenis) se dirige únicamente a administración nasal de
MCP para el tratamiento de un estado específico de la enfermedad
conocido como emesis de aparición tardía, particularmente emesis
inducida por quimioterapia. Psilogenis no desvela administración
nasal de MCP con el propósito de tratar la gastroparesia.
La absorción nasal de formulaciones de MCP se
describe por Vivien et al en Eur. J. Pharm. Biopharm
40(4) 228-231 (1994). Una formulación por
pulverización nasal de MCP para el tratamiento de síntomas de la
dispepsia funcional se describe en Bortoli et al en Current
Therapeutic Research Vol. 55 Nº 10, 1994.
A la vista de lo anterior, existe la clara
necesidad de un procedimiento mejorado para el tratamiento de la
gastroparesia. Específicamente existe la necesidad para desarrollar
un procedimiento mejorado de administración de metoclopramida. Más
específicamente, existe la necesidad de desarrollar un procedimiento
mejorado para la administración de metoclopramida de forma segura,
eficaz y consistente.
La presente invención se dirige al uso de MCP
para la producción de una forma de dosificación para tratar la
gastroparesia mediante el uso de una forma de dosificación de MCP
que evita o reduce la incidencia de la no conformidad del paciente.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar el uso de MCP
para la producción de una forma de dosificación indicada
posteriormente para el tratamiento de la gastroparesia por
administración nasal de MCP que evita o reduce la incidencia de
efectos secundarios experimentados por los pacientes.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar el uso de MCP para la producción de una forma
dosificación indicada posteriormente para el tratamiento de la
gastroparesia causada por diabetes que evita o reduce el problema
de la no conformidad de los pacientes.
Es otro objeto más de la presente invención
proporcionar el uso de MCP para la producción de una forma de
dosificación para el tratamiento de la gastroparesia causada por
diabetes tipo 1 y tipo 2 que evita o reduce el problema de la no
conformidad del paciente.
Es otro objeto más de la presente invención
proporcionar el uso de MCP para la producción de una forma de
dosificación para tratar de manera suficiente la gastroparesia
causada por diabetes usando una forma de dosificación de MCP que
evita o reduce la incidencia de efectos secundarios experimentados
por los pacientes.
Es otro objeto más de la presente invención
proporcionar el uso de MCP para la producción de una forma de
dosificación para tratar de forma suficiente la gastroparesia
causada por diabetes de tipo 1 o tipo 2 usando pulverizador nasal
de MCP que evita o reduce la gravedad de los efectos secundarios
experimentados por los pacientes.
Es otro objeto más de la presente invención
proporcionar el uso de MCP para la producción de una forma de
dosificación para controlar de manera suficiente la gastroparesia
casada por diabetes mediante la administración vía nasal de MCP que
evita o reduce los problemas asociados con la no conformidad del
paciente.
Estos y otros objetivos de la presente invención
se logran mediante el uso de metoclopramida o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma para la producción de una
formulación en pulverizador nasal farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 1.
La Figura 1 es un gráfico de barras del cambio
medio ajustado desde el inicio hasta el final del estudio para
puntuaciones de síntoma individual;
Las Figuras 2A, 2B y 2C contienen la media
(lineal) de concentración de metoclopramida en plasma desde la hora
0 hasta la cuatro después de una dosis única oral o de pulverizador
nasal de metoclopramida el primer día del estudio; la Figura 2A es
una gráfica de 10 mg oral; la Figura 2B es 10 mg nasal; la Figura 2C
es 20 mg nasal;
las Figuras 3A, 3B y 3C contienen la media
(lineal) de la concentración de metoclopramida en plasma desde la
hora 0 hasta la hora veinticuatro después de una dosis única oral o
de pulverizador nasal de metoclopramida el primer día del estudio;
la Figura 3A es una gráfica de 10 mg de oral; la Figura 3B es 10 mg
de nasal; la Figura 3C es 20 mg de nasal;
las Figuras 4A, 4B y 4C contienen la media
(lineal) de concentración de plasma de metoclopramida desde la hora
0 hasta la hora veinticuatro después de una dosis única oral o por
pulverizador nasal de metoclopramida el día cuarenta y dos del
estudio; la Figura 4A es una gráfica de 10 mg oral; la Figura 4B es
de 10 mg nasal; la Figura 4C es de 20 mg nasal.
La invención se dirige al uso de metoclopramida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
preparación de un pulverizador nasal farmacéuticamente aceptable
para el tratamiento y control de gastroparesia mediante la
administración por vía nasal de MCP o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma. MCP se formula para contener una cantidad
terapéuticamente eficaz de MCP de modo que tras la administración
por la vía intranasal, se suministra una cantidad terapéuticamente
eficaz de MCP al paciente. Además, la cantidad terapéuticamente
eficaz de MCP, tanto en formulaciones acuosas como no acuosas, se
elige para minimizar la gravedad e incidencia de efectos
secundarios e interacciones farmacológicas desafortunadas que se
encuentran con MCP. Comparada con la forma inyectable y la forma
oral de MCP, la administración intranasal de MCP tiene la ventaja
de ser indolora, eficaz, segura y consistente, particularmente para
pacientes con gastroparesia.
Los datos farmacocinéticos de tres dosis únicas,
estudios farmacocinéticos entrecruzados en pacientes sanos se
evaluaron para determinar la selección de dosis apropiada para el
estudio clínico descrito en las secciones 6 y 7.
En un estudio (datos no mostrados), se determinó
que la biodisponibilidad relativa (nasal frente a oral) era del
52/57% en términos de AUC_{0-inf} (área bajo la
curva de concentración de plasma-tiempo extrapolada
hasta el infinito) y 31/41% en términos de C_{máx} (concentración
máxima observada). La biodisponibilidad absoluta (nasal frente a
IV) en términos de AUC_{0-inf} era del 42/45% (se
evaluaron dos concentraciones diferentes de pulverizador nasal, 200
mg/ml y 400 mg/ml).
En un segundo estudio (datos no mostrados), se
determinó que la biodisponibilidad relativa (nasal frente a oral)
era del 97% en términos de AUC_{0-inf} y 72% en
términos de C_{máx}. La biodisponibilidad absoluta (nasal frente
a IV) en términos de AUC_{0-inf} era también del
97%.
En un tercer estudio (datos no mostrados), se
determinó que la biodisponibilidad absoluta del pulverizador nasal
(nasal frente a IV) era del 69%.
Dada la disparidad de estos estudios, se realizó
un análisis combinado del primer y segundo estudios. Esto dio como
resultado una biodisponibilidad relativa del 58% (90% CI: 49%-68%)
para AUC_{0-inf} y 45% (90% CI: 36%-57%) para
C_{máx}.
Se determinó por lo tanto que era apropiado
estudiar la seguridad y eficacia de ambas dosis 10 mg y 20 mg de
pulverizador nasal para el tratamiento de gastroparesia
diabética.
Se entiende que la dosificación diaria varía con
las necesidades particulares de los pacientes que van a tratarse y
que se espera que un experto en la materia modifique la dosificación
de la manera más adecuada para un paciente particular, es decir,
una dosis por día, dos, tres, cuatro, cinco o cualquier otro régimen
más eficaz para las necesidades del paciente. Así pues, puede
usarse cualquier número adecuado de dosis por día.
Estas dosificaciones diarias pueden
administrarse en dosis más pequeñas. Dosis más pequeñas preferidas
son 10 mg, 20 mg y 30 mg. Los tiempos preferidos de administración
son 3-4 dosificaciones más pequeñas a intervalos
equidistantes dentro de un periodo de 24 horas durante
aproximadamente 1-8 semanas. Son tiempos preferidos
alternativos para la administración antes de las comidas, asumiendo
de 2 a 4 comidas por día, y antes de la hora de dormir. La duración
del tratamiento es preferentemente de aproximadamente 5 semanas a
aproximadamente 8, y más preferentemente aproximadamente 6
semanas.
La gastroparesia puede tratarse mediante la
administración intranasal de la forma de dosificación nasal de MCP
farmacéuticamente aceptable a un nivel de dosificación terapéutico
de entre 40 mg/día y 80 mg/día durante de aproximadamente 1 semana
a aproximadamente 8 semanas. La duración del tratamiento es
preferentemente de aproximadamente 5 semanas a aproximadamente 8
semanas, y más preferentemente aproximadamente 6 semanas.
La gastroparesia puede tratarse mediante la
administración por vía intranasal de la dosificación nasal de MCP
farmacéuticamente aceptable a un nivel de dosificación terapéutica
de aproximadamente 80 mg/día en entre 3 y 4 dosificaciones más
pequeñas a intervalos equidistantes en un periodo de 24 horas
durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 semanas. La
duración del tratamiento es de preferentemente de aproximadamente 5
semanas a aproximadamente 8 semanas, y más preferentemente
aproximadamente 6 semanas.
La gastroparesia causada por varios orígenes,
incluyendo pero no limitados a, diabetes (incluyendo tipo 1 y tipo
2), síndromes postvirales, anorexia nerviosa, cirugía del estómago o
del nervio vago, medicaciones, particularmente anticolinérgicos y
narcóticos que ralentizan las contracciones en el intestino,
enfermedad de reflujo gastroesofágico, trastornos del músculo liso
tales como amiloidosis y esclerodermia, enfermedades del sistema
nervioso (incluyendo migraña abdominal y enfermedad de Parkinson), o
trastornos metabólicos (incluyendo hipotiroidismo), pueden
tratarse.
La gastroparesia puede ser de origen diabético,
incluyendo diabetes tipo 1 y tipo 2. El tratamiento generalmente
implica la administración intranasal de una forma de dosificación de
pulverización nasal de MCP farmacéuticamente aceptable a un nivel
de dosificación terapéutica entre 40 mg/día y 80 mg/día en de 3 a 4
dosificaciones más pequeñas a intervalos equidistantes en un
periodo de 24 horas durante de aproximadamente 1 semana a
aproximadamente 8 semanas, preferentemente durante de
aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 8 semanas, y más
preferentemente durante aproximadamente 6 semanas.
El tratamiento puede implicar la administración
intranasal de una forma de dosificación nasal de MCP
farmacéuticamente aceptable a un nivel de dosificación terapéutica
de 40 mg/día a 80 mg/día en de 3 a 4 dosificaciones más pequeñas a
intervalos equidistantes en un periodo de 24 horas durante de
aproximadamente 1 semana a aproximadamente 8 semanas,
preferentemente durante de aproximadamente 5 semanas a
aproximadamente 8 semanas, y más preferentemente durante
aproximadamente 6 semanas.
En una realización, la formulación nasal de MCP
va a administrarse para suministrar una dosis de 10 mg cuatro veces
al día y comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación nasal de MCP se administra a
pacientes como 1 descarga en una y solamente un orificio nasal (es
decir, 1 descarga a 10 mg/descarga (10 mg/0,1 ml y 0,1 ml/descarga)
cuatro veces al día (1 descarga QID durante aproximadamente 1, 2,
3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas) o 1 descarga por orificio nasal en ambos
orificios nasales (es decir, 2 descargas a 5 mg/descarga (10 mg/0,1
ml y 0,05 ml/descarga)) cuatro veces al día (2 descargas QID
durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas). La
formulación anterior es estéril con un conteo bacteriano de 10 por
debajo del nivel permitido por la U.S.P. por ml. Además, los
patógenos están ausentes. El pH de la formulación anterior es
aproximadamente 4,0.
En otra realización, la formulación nasal de MCP
se administra para suministrar una dosis de 20 mg cuatro veces al
día y comprende (formulación por 0,1 ml de MCP nasal (MCP n = forma
de dosificación de metoclopramida
nasal)):
nasal)):
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación nasal de MCP se administra a
pacientes como 1 descarga en una y solamente un orificio nasal (es
decir, 1 descarga a 20 mg/descarga (20 mg/0,1 ml y 0,1 ml/descarga)
cuatro veces al día (1 descarga QID durante aproximadamente 1, 2,
3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas) o 1 descarga por orificio nasal en ambos
orificios nasales (es decir, 2 descargas a 10 mg/descarga (20
mg/0,1 ml y 0,05 ml/descarga)) cuatro veces al día (2 descargas QID
durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas). La
formulación anterior es estéril con un conteo bacteriano de 10 por
debajo del nivel permitido por la U.S.P. por ml. Además, los
patógenos están ausentes. El pH de la formulación anterior es
aproximadamente 4,0.
En un ejemplo que no forma parte de la
invención, la formulación nasal de MCP para suministrar una dosis de
30 mg cuatro veces al día comprende (formulación por 0,1 ml de MCP
de pulverizador nasal (MCP n = forma de dosificación de
metoclopramida nasal)):
La formulación nasal de MCP se administra a
pacientes como 1 descarga en un y solamente un orificio nasal (es
decir, 1 descarga a 30 mg/descarga (30 mg/0,1 ml y 0,1 ml/descarga)
cuatro veces al día (1 descarga QID durante aproximadamente 1, 2,
3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas) o 1 descarga por orificio nasal en ambos
orificios nasales (es decir, 2 descargas a 15 mg/descarga (20
mg/0,1 ml y 0,75 ml/descarga)) cuatro veces al día (2 descargas QID
durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas). La
formulación anterior es estéril con un conteo bacteriano de 10 por
debajo del nivel permitido por la U.S.P. por ml. Además, los
patógenos están ausentes. El pH de la formulación anterior es de
aproximadamente 4,0.
Se pueden preparar formulaciones adicionales
para suministrar otras dosis de metoclopramida para administración
nasal y pueden formularse como se ha indicado anteriormente,
sustituyendo la cantidad de metoclopramida por mililitro, es decir,
una dosis de 15 mg sería 15 mg/0,1 ml, una dosis de 30 mg sería 30
mg/0,1 ml, etc.
Así pues, se espera que un experto en la materia
sea capaz de formular formulaciones nasales que tienen diferentes
concentraciones de MCP tales como, por ejemplo, formulaciones en las
que 1 descarga de 0,1 ml/descarga suministraría 25 mg/descarga, 35
mg/descarga, 40 mg/descarga, etc. También, se supone que un experto
en la materia conoce la concentración apropiada de MCP/descarga
dependiendo de la administración deseada, es decir, 1
descarga/orificio nasal para un orificio nasal o, como alternativa,
ambos orificios nasales y se espera que ajuste las concentraciones
de MCP en consecuencia.
Además, los vehículos nasales adecuados no
tóxicos farmacéuticamente aceptables para MCP serán evidentes para
los expertos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas
nasales. También véase, REMINGTONS PHARMACEUTICAL SCIENCE,
cualquier edición. Obviamente, la elección de vehículos adecuados
dependerá de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal
particular requerida, por ejemplo, si el fármaco va a formularse en
una solución nasal (para su uso como pulverizador, puede estar
basada en aceite o agua), una suspensión nasal.
\newpage
Son formas de dosificación nasales preferidas
soluciones, suspensiones. Cantidades menores de ingredientes tales
como ajustadores de pH (por ejemplo, una base tal como NaOH),
emulsionantes o agentes dispersantes, agentes tamponantes,
conservantes tales como agentes que previenen la degradación de MCP
y en particular la oxidación de MCP, agentes humectantes, agentes
gelificantes (por ejemplo, metilcelulosa) y agentes saporíferos,
también pueden estar presentes. Preferentemente se añade
aproximadamente 1mg/ml de disodio de edetato (u otro agente que
previene la oxidación de metoclopramida) y aproximadamente
0,08-1 mg/ml de mentol o cristales de mentol.
Más preferentemente, la composición nasal es
isotónica. Si se desea, pueden emplearse convenientemente las
composiciones nasales de liberación prolongada, o cuando se desea
una forma más altamente insoluble, una sal de ácido carboxílico de
cadena larga del fármaco. La porción de ácido carboxílico de la sal
preferentemente contiene de 10 a 20 átomos de carbono. Como
alternativa, cantidades equimolares de la base sin fármaco y el
ácido carboxílico de cadena larga se combinan en metanol. Esta
mezcla se añade después a un pequeño volumen de agua, causando que
la sal deseada (por ejemplo, estearato de un fármaco) se separe por
precipitación. Se supone que un experto en la materia conocerá
otras realizaciones adecuadas acuosas o no acuosas para
formulaciones de liberación prolongada.
Los expertos en la materia conocerán que una
cantidad sistémica, terapéuticamente eficaz de MCP para el
tratamiento de gastroparesia variará con la edad, tamaño, peso y
condición física general del paciente así como de la severidad de
la enfermedad. La frecuencia de administración variará igualmente
con la formulación de metoclopramida nasal (es decir, la
concentración de MCP, si está en forma de liberación prolongada,
etc.) y puede ajustarse de modo que puede usarse cualquier número
adecuado de dosis.
Como un asunto práctico las composiciones
terapéuticas seleccionadas normalmente se prepararán en formas
farmacéuticas individuales para contener cantidades sistémicas
terapéuticamente eficaces de la MCP seleccionada.
Son formas típicas de dosificación nasal MCP
soluciones o suspensiones que pueden administrarse como un
pulverizador nasal. El pulverizador nasal puede comprender
soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas de MCP. La
formulación de pulverización nasal de MCP contiene el agente activo
en cualquier forma adecuada y una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo (por ejemplo, hidrocloruro de metoclopramida).
Una formulación nasal de MCP típica está en
forma de solución que tiene un color ámbar claro y no es turbio al
ojo desnudo con un pH de entre aproximadamente
3,0-5,0. La formulación típica puede contener
alcohol bencilo de al menos aproximadamente 13,5 mg/ml que
prácticamente no contiene ninguna impureza como se determina
mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y que tienen
un conteo bacteriano menor de 250 ufc/ml y libre de patógenos
suficiente para formar una forma de dosificación en pulverizador
nasal farmacéutica aceptable. El disolvente puede ser agua
purificada adecuada para su uso en formas de dosificación nasal o
cualquier agua equivalente (por ejemplo agua inyectable) que se
permita para su uso en dichas formas de dosificación nasales.
Véase, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE, cualquier edición desde
1980 a 1996. Para el tratamiento adecuado y/o suficiente y el
control de la gastroparesia, una dosis típica es la dosis que es
terapéuticamente eficaz y minimiza los efectos secundarios y las
interacciones farmacológicas.
Las formulaciones usadas en los usos de la
invención también incluyen uno o más de otros fármacos que se
co-administran con la metoclopramida nasal. Estos
fármacos pueden administrarse simultáneamente con metoclopramida o
en intervalos de tiempo separados. Como alternativa, uno o más de
otros fármacos pueden incorporarse en la formulación nasal de
metoclopramida. Estos fármacos incluyen analgésicos, insulina y
otros fármacos útiles en el tratamiento de diabetes, esteroides,
especialmente esteroides que previenen irritación nasal, y
antidepresivos. Se prefiere que el fármaco
co-administrado sea uno que no se conozca que cause
efectos secundarios adversos cuando se administra con
metoclopramida.
Una dosificación nasal típica de MCP para el
tratamiento y control de gastroparesia depende del grado y gravedad
de la gastroparesia experimentada por un paciente típico (por
ejemplo, causada por diabetes). Algunos individuos con
gastroparesia diabética pueden experimentar periodos libres de
síntomas intercalados con empeoramientos agudos intermitentes.
Otros pueden tener síntomas crónicos en curso que aumentan y
disminuyen con el tiempo. La gravedad de la enfermedad disminuye a
lo largo de un amplio continuo. Algunos diabéticos pueden ser
completamente asintomáticos a pesar de retardos medibles en el
vaciado gástrico. Otros pueden tener síntomas que afectan a sus
estilos de vida o actividades diarias en diversos grados. Aunque es
rara, la atonía gástrica completa puede ser una complicación
potencialmente letal de la gastroparesia diabética, requiriendo
hospitalización y medidas de apoyo de hidratación o nutrición
intravenosa. Todos los estados anteriores de la enfermedad de
gastroparesia se engloban en la invención.
La dosificación de la MCP administrada por vía
nasal puede variar entre 40 y 80 mg/día. Típicamente, la
administración de, por ejemplo, 80 mg/día se realiza como 20 mg
cuatro veces al día (por ejemplo, (1) 2 descargas de 10 mg/0,1 ml
de pulverizador nasal de MCP, una descarga por orificio nasal, (2) 2
descargas de 10 mg/0,05 ml de pulverizador nasal de MCP, una
descarga por orificio nasal o (3) 1 descarga de 20 mg/0,1 ml de
pulverizador nasal de MCP en un y sólo un orificio nasal).
Pueden usarse varias técnicas para conocer la
gravedad de la gastroparesia y vaciado gástrico. Los procedimientos
bien conocidos en esta técnica incluyen, por ejemplo, preguntar al
paciente sobre síntomas relacionados con la enfermedad, así como
técnicas tales como radioescintigrafía, ultrasonografía y técnicas
que usan marcadores radiopacos tales como bario. La
radioescintigrafía parece ser el procedimiento preferido, debido a
su relativamente alta sensibilidad y especificidad, facilidad de
uso y baja exposición a radiación. Todos estos procedimientos
pueden usarse para determinar, junto con los contenidos de la
presente invención, la dosis apropiada para un paciente
particular.
El peso del paciente también puede afectar a la
dosificación que va administrarse. Típicamente, se administra una
dosis de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 2,5 mg/kg
a un paciente que sufre de gastroparesia. Las dosificaciones pueden
ser de aproximadamente 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,4 mg/kg,
0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,9 mg/kg, 1,0 mg/kg,
1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg,
1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2,1 mg/kg, 2,2 mg/kg,
2,3 mg/kg, 2,4 mg/kg, 2,5 mg/kg. Una dosificación nasal preferida
se encuentra entre aproximadamente 0,06 y aproximadamente 1,2 mg/kg
de peso corporal. Otras dosificaciones nasales preferidas son
aproximadamente 0,06 mg/kg, 0,08 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,2 mg/kg
y
1,4 mg/kg.
1,4 mg/kg.
Las dosificaciones mencionadas anteriormente
para el tratamiento y control de la gastroparesia se administran
usualmente antes de las comidas y antes de la hora de dormir.
El beneficio esperado de una formulación
intranasal de metoclopramida para la gastroparesia es proporcionar
una vía alternativa de administración para este agente en pacientes
que tienen síntomas gastrointestinales incómodos de gastroparesia.
La formulación intranasal de metoclopramida ahorrará a pacientes con
síntomas activos la incomodidad adicional potencial de tener que
tragar una formulación oral y sirve como alternativa a
formulaciones inyectables. Como se presenta en más detalle
posteriormente en la Sección 6, la administración nasal del
tratamiento de metoclopramida para gastroparesia ofrece muchos
beneficios, algunos de los cuales son inesperados. Por ejemplo,
como se ilustra posteriormente, un beneficio inesperado es que
mientras que los pacientes que reciben la forma nasal del fármaco
se expusieron a menos fármaco global, 10 mg de metoclopramida nasal
era superior a 10 mg del metoclopramida oral en la reducción de
síntomas con significación particular en las categorías de
sensación de saciedad después de comer y saciedad persistente.
Además, una menor exposición a metoclopramida reduce la oportunidad
de efectos secundarios en el sistema nervioso central (SNC) (véanse,
los datos relacionados con AUC_{0-inf} para 10 mg
de oral frente a nasal). También, el beneficio de los 20 mg de
nasal (80 mg/día) era superior a 10 mg de oral para todos los
síntomas estudiados y se toleraba bien durante seis semanas. Por el
contrario, se esperaría que 80 mg/día de metoclopramida oral dieran
como resultado efectos secundarios en SNC significativos y no es
aconsejable para dicha duración. Sin embargo, las dosis nasales de
80 mg/día se toleraban bien durante un periodo prolongado de seis
semanas. Además, debido al rápido inicio de su acción (véanse
Figuras 2B y 2C que muestran mayores niveles iniciales en sangre, es
decir, absorción más rápida), la metoclopramida nasal puede
sustituirse por administración intravenosa en pacientes con
gastroparesia grave para los que la forma oral no es aconsejable.
Los beneficios de la administración nasal frente a la
administración intravenosa son evidentes para el experto en la
materia. En suma, la forma nasal de metoclopramida, como se
demuestra en el presente documento, proporciona hasta ahora
beneficios inesperados en el tratamiento de la gastroparesia.
Habiéndose descrito la invención, los siguientes
ejemplos se incluyen para ilustrar los beneficios de la presente
invención. Los ejemplos son solamente ilustrativos y no se pretende
que limiten indebidamente el ámbito de la presente invención.
Se realizó un estudio de diseño paralelo,
multicentro, controlado, aleatorio, de etiqueta descubierta en
pacientes con gastroparesia diabética. Los pacientes elegibles se
escogieron al azar para recibir 10 mg de pulverizador nasal de
metoclopramida, 20 mg de pulverizador nasal de metoclopramida o
comprimidos de 10 mg de metoclopramida oral en una relación 2:2:1
cuatro veces al día antes de las comidas y a la hora de dormir
durante seis semanas.
Medicación Intranasal: la solución de
metoclopramida 200 mg/ml se empaquetó con una bomba Valois
VP7-50 que suministra 0,05 ml por pulverizador para
los de 10 mg, y con una bomba Valois VP7-100 que
suministra 0,1 ml por pulverizador para los de 20 mg. Los pacientes
seleccionados al azar para recibir 10 mg o 20 mg de pulverizador
nasal de metoclopramida recibieron un pulverizador por dosis. La
formulación era la siguiente:
Los pacientes que se determinaron elegibles para
su inclusión en el estudio después de la visita de selección se
seleccionaron al azar en bloque dentro de cada centro en una
relación 2:2:1 (10 mg de pulverizador nasal de metoclopramida, 20
mg de pulverizador nasal de metoclopramida y 10 mg de metoclopramida
oral-respectivamente) con un tamaño de bloque de
5.
Los pacientes se asignaron aleatoriamente para
recibir su tratamiento asignado de acuerdo con un programa de
aleatoriedad generada por ordenador preparada antes de comenzar el
estudio. Los pacientes del estudio que se consideraron elegibles
para el protocolo después de la visita de selección se seleccionaron
al azar en una relación 2:2:1 en bloques de 5, se seleccionaron al
azar dentro del centro del estudio para recibir 10 mg o 20 mg de
pulverizador nasal de metoclopramida o comprimidos de 10 mg de
metoclopramida oral, respectivamente.
A todos los pacientes seleccionados al azar para
la pulverización nasal se les instruyó para hacer lo siguiente:
utilizar el dispositivo de pulverización nasal una vez en un
orificio nasal, cuatro veces al día, antes de las comidas y a la
hora de dormir; usando orificios nasales alternativos en cada
aplicación.
A los pacientes seleccionados al azar para los
comprimidos de metoclopramida oral se les instruyó para tomar un
comprimido cuatro veces al día, 30 minutos antes de las comidas y a
la hora de dormir.
Si el paciente se saltaba una comida, a él/ella
se le instruía para tomar no obstante la medicación como estaba
programado. Si el paciente tomaba más de tres comidas en un día, a
él/ella se le instruía para no tomar medicación adicional. Si se
olvidaba una dosis de medicación, a él/ella se le aconsejaba tomarla
tan pronto como él/ella lo recordara. Se omitieron dosis con más de
2 horas de retraso. A los pacientes se les instruyó para no tomar
una dosis doble de la medicación en el siguiente momento programado
si se perdía una dosis.
No se permitieron ajustes de dosis durante la
realización del estudio.
Los pacientes empezaron a tomar su medicación el
Día 1 del estudio y la completaron el Día 42.
Una herramienta para evaluación de síntomas,
modificada a partir de la herramienta descrita por Perkel y
colaboradores (M.S. Perkel, T. Hersh, C. Moore, E.D. Davidson,
"Metoclopramide Therapy in Fifty-five Patients
With Delayed Gastric Emptying"; Am J Gastroenterol 1980; 74:
231-236) se empleó para evaluar los síntomas y la
eficacia terapéutica antes, durante, y a la conclusión de
tratamiento. Las modificaciones en la escala Perkel incluían
retirada de artículos que eran redundantes o no se consideraban
síntomas distintivos de gastroparesia. También se incluyeron
cambios sencillos del lenguaje (terminología médica a común) y
especificaciones de respuesta más precisas para aumentar la
consistencia entre sitios y se autopresentaron en el Cuestionario de
Evaluación de Síntomas ("CES"). Se pidió a los pacientes que
evaluarán la frecuencia de cada uno de seis síntomas diana durante
la semana anterior a la evaluación. Los síntomas diana eran náusea,
vómito, anorexia, hinchazón, saciedad temprana y tolerancia a la
comida. Los pacientes asignaron a cada síntoma una puntuación de
frecuencia ordinal predefinida de cero a cuatro.
También se incluyó una evaluación de la gravedad
en la evaluación de síntomas de gastroparesia diabética (W.S.
Longo, A.M. Vemava; "Prokinetic Agents for Lower Gastrointestinal
Motility Disorders", Dis Colon Rectum 1993; 36:
696-708).
Se incluyó un Cuestionario de Evaluación del
Investigador ("CEI") para evaluar la gravedad de los síntomas
y la eficacia terapéutica antes, durante y a la conclusión del
tratamiento después de hablar con el paciente.
Una puntuación de síntoma total se calculó como
la suma de los índices del CES y CEI.
Los criterios de entrada para el estudio
incluían una puntuación total de entre 8 y 20 en cada uno de los
CES y CEI, basándose en una graduación moderada o mayor de al menos
dos síntomas y graduación variable de otros síntomas. Se excluyó a
los pacientes con una puntuación mayor de 40. En cada una de las
escalas (CES y CEI), debían haberse indicado como moderados (2) o
mayor dos de seis síntomas.
Las mediciones de eficacia incluían las
puntuaciones CES y CEI del paciente. Ambos cuestionarios se
completaron en el inicio y una vez por semana durante el periodo de
tratamiento de 6 semanas: Días 7, 14, 21, 28, 35 y 42,
respectivamente.
El CES y CEI tenían cada uno artículos de 6
síntomas, incluyendo náusea, vómito, pérdida de apetito, sensación
de hinchazón, sensación de saciedad después de comer una pequeña
cantidad de comida y saciedad persistente después de comer. El CES
evaluó la frecuencia de los síntomas, mientras que el CEI examinó la
gravedad. El CES se completó primero puesto que el médico
necesitaba discutir los síntomas con el paciente antes de completar
el CEI.
El criterio de valoración de eficacia primario
fue el cambio desde el inicio hasta el final del estudio en la
puntuación de síntomas total. La puntuación de síntomas total es la
suma de los artículos de frecuencia evaluados por los seis
pacientes más la suma de los artículos de gravedad evaluados por los
seis investigadores. Si un paciente interrumpió prematuramente el
estudio, se usó la última puntuación de evaluación de síntoma total
disponible.
El criterio de evaluación de eficacia secundario
implicó ambos cambios desde el inicio en las puntuaciones de
síntoma total semanales y combinó la puntuación de gravedad y de
frecuencia (puntuación de gravedad más puntuación de frecuencia)
para cada síntoma individual. Cada artículo combinado tiene una
posible puntuación de 0 a 8.
\vskip1.000000\baselineskip
El criterio de evaluación de eficacia para el
estudio fue el cambio en puntuación de síntoma total entre el
inicio y la semana 6. El análisis primario de eficacia fue un
análisis por intención de tratar en el que se incluyeron todos los
pacientes que se habían seleccionado aleatoriamente para uno de los
tres tratamientos y tenían al menos una evaluación después de la
selección aleatoria (incluyendo CES y CEI). De los 89 pacientes que
se seleccionaron aleatoriamente, se excluyeron dos pacientes (04/002
y 05/919) debido a que no había datos para evaluar la eficacia
recogidos después de su selección aleatoria.
El análisis de eficacia secundario fue un
análisis "por protocolo" que incluyó a todos los pacientes que
completaron el estudio según el protocolo. Este análisis por
protocolo se realizó solamente para el criterio de evaluación de
eficacia primario, es decir, el cambio desde el inicio hasta el
final del estudio en la puntuación de síntoma total. Se excluyó los
pacientes que no cumplieron los criterios de puntuación CES/CEI del
inicio. Los CES y CEI tomados durante el tiempo interno en el que
se tomaron terapias conjuntas prohibidas también se excluyeron del
análisis por protocolo. Los resultados del análisis estadístico para
el análisis de puntuación de síntoma individual y para el análisis
por protocolo se proporcionan en la Tabla 1 y Tabla 2,
respectivamente.
\newpage
Cambio de Media Ajustado desde
el Inicio hasta el Final del Estudio para Puntuación de Síntoma
Total (ITT) PROTOCOLO: Pulverizador Nasal Emitasol Tabla
1
Cambio de Media Ajustado desde
el Inicio hasta el Final del Estudio para Puntuación de Síntoma
Total (Por Intención de
Tratar)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cambio Medio Ajustado desde el
Inicio hasta el Final del Estudio para Puntuación de Síntoma
Individual (Por Protocolo) PROTOCOLO: Pulverizador Nasal Emitasol
Tabla
2
Cambio Medio Ajustado desde el
Inicio hasta el Fin del Estudio para Puntuación de Síntoma total
(Por
Protocolo)
\vskip1.000000\baselineskip
Hubo una diferencia estadísticamente
significativa entre el cambio desde el inicio en la puntuación de
sistema total entre las cohortes de 20 mg nasal y 10 mg oral en la
semana 6 (p = 0,026). Además, tanto el grupo de 10 mg nasal como el
de 20 mg nasal tuvieron unas puntuaciones medias de síntoma total
mejores comparadas con el grupo de 10 mg oral, es decir, comparadas
con el grupo de 10 mg oral la puntuación era 2,5 puntos mejor para
10 mg nasal y 3,8 puntos mejor para 20 mg nasal.
Después de la exclusión de los infractores del
protocolo, se observaron resultados similares en el análisis por
protocolo. En los análisis por protocolo hubo una diferencia
significativa en la puntuación de síntoma total entre el inicio y
la semana 6 para tanto las cohortes de 10 mg nasal (p = 0,026) como
para las de 20 mg nasal (p = 0,008) comparadas con el grupo de 10
mg oral.
La Tabla 3 resume el cambio a lo largo del
tiempo de las puntuaciones de síntoma total para pacientes admitidos
en el estudio clínico.
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
Cambio Medio Ajustado desde el
Inicio hasta el Fin del Estudio para Puntuación de Síntoma Total por
Tratamiento (ITT) PROTOCOLO: Pulverizador Nasal Emitasol Tabla
3
Sumario de Cambio de Medio desde
el Inicio hasta el Fin del Estudio para Puntuación de Síntoma Total
por
Tratamiento
Para los tres grupos de metoclopramida, las
puntuaciones medias de síntoma total se redujeron en más de 13
puntos desde el inicio después de una semana de tratamiento
puntuando ambos tratamientos nasales por encima del oral. Se vio un
efecto del tratamiento para los 6 artículos puntuados, es decir,
hubo una reducción en las puntuaciones para cada uno de los
síntomas: náusea, vómito, pérdida de apetito, sensación de
hinchazón, sensación de saciedad después de comer una pequeña
cantidad de comida, y saciedad persistente después de comer.
La Tabla 4 proporciona los resultados del
análisis para cada uno de los 6 artículos sintomáticos. Hubo una
diferencia estadísticamente significativa para los 3 síntomas en el
cambio de puntuación desde el inicio hasta la semana 6 entre los
grupos de 20 mg nasal y 10 mg oral: pérdida de apetito (p = 0,019),
sensación de saciedad después de comer una pequeña cantidad de
comida (p = 0,010) y saciedad persistente después de comer (p =
0,003). Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre
los grupos de 10 mg nasal y 10 mg oral para un síntoma, sensación
de saciedad después de comer una pequeña cantidad de comida (p =
0.021). Todos los valores p del ensayo en la Tabla 4 se presentan
sin ajuste para multiplicidad.
Cambio Medio Ajustado desde el
Inicio hasta el Fin del Estudio para Puntuación de Síntoma
Individual (ITT) PROTOCOLO: Pulverizador Nasal Emitasol Tabla
4
Cambio de Media Ajustado desde
el Inicio hasta el Fin del Estudio para Puntuación de Síntoma
Individual (Por Intención de
Tratar)
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
En el punto temporal principal de la semana 6,
el pulverizador nasal de metoclopramida de 20 mg era
estadísticamente significativamente superior a los comprimidos
orales de metoclopramida de 10 mg con respecto al cambio medio
desde el inicio en las puntuaciones de síntomas totales. Los
resultados eran coherentes a partir de análisis basados tanto en el
planteamiento por intención de tratar como en el planteamiento por
protocolo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Numéricamente, tanto el pulverizador nasal de
metoclopramida de 10 mg como el de 20 mg mostraron una mejor
respuesta que el tratamiento con metoclopramida oral de 10 mg en
puntuaciones de síntomas totales después de 6 semanas de
tratamiento. Comparado con el tratamiento oral de 10 mg con respecto
al cambio desde las puntuaciones iniciales, se observó una
diferencia estadísticamente significativa para el nasal de 20 mg en
3 artículos: pérdida de apetito, sensación de saciedad después de
comer una pequeña cantidad de comida y saciedad persistente después
de comer. Se observó una diferencia estadísticamente significativa
para 10 mg nasal en sensación de saciedad después de comer una
pequeña cantidad de comida.
El análisis de seguridad incluye a todos los
pacientes que se seleccionaron aleatoriamente y recibieron al menos
una dosis del fármaco del estudio. Hubo 89 pacientes admitidos en el
estudio clínico. Ochenta y dos (82) pacientes completaron el
estudio. Siete pacientes no completaron el estudio.
De los 82 pacientes que completaron el estudio,
79 (96,3%) recibieron todas las dosis de metoclopramida. La Tabla 5
muestra el alcance de la exposición al fármaco bisemanalmente para
los tres tratamientos.
En conjunto, aproximadamente el 63% (56/89) de
los pacientes presentaron al menos un suceso adverso. Además de
irritación nasal y dolor leve, los sucesos adversos incluyeron los
siguientes: astenia, síndrome gripal, cefalea, infección, dolor,
hinchazón, estreñimiento, diarrea, náusea, vómito, leucopenia,
hipoglucemia, mareo, somnolencia, bronquitis, epistaxis, rinorrea,
dolor sinusal y deformación del sabor. No hay diferencia
estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento con
respecto a sucesos adversos globales, aunque una proporción
significativamente mayor de pacientes en los grupos de nasales (los
grupos nasales tanto 10 mg como de 20 mg) presentaron irritación
nasal (generalmente leve).
Se presentan las representaciones de perfiles
medios (lineales) de concentración en plasma-tiempo
de metoclopramida después de una dosis única oral de 10 mg, una
dosis única nasal de 10 mg y una dosis única nasal de 20 mg en la
Figura 3 (A, B y C), respectivamente. Las representaciones de la
media y la mediana (los datos para representaciones de la mediana
no se muestran) indicaron que las concentraciones en plasma después
de una dosis de pulverizador nasal de 10 mg eran menores comparadas
con la dosis oral de 10 mg. La representación de la media indicó
que las concentraciones eran mayores después de una pulverización
nasal de 20 mg en comparación con la dosis oral de 10 mg. La
representación de la mediana mostró más perfiles de
concentración-tiempo comparables para los grupos de
tratamiento con dosis oral de 10 mg y pulverizador nasal de 20
mg.
La absorción de metoclopramida parecía ser
rápida, con tasas de absorción comparables para los tres grupos de
tratamiento, pero con un pequeño tiempo de retardo de
aproximadamente 20 minutos para el comprimido en comparación con
los pulverizadores nasales tanto de 10 mg como de 20 mg. Este
retardo de absorción puede verse en los perfiles medios (lineales)
de concentración de plasma-tiempo entre
0-4 h presentados en la Figura 2 (A, B y C). La
diferencia en tiempo de retardo entre las formulaciones oral y nasal
después de una dosis única pueden deberse al tiempo de disolución
del comprimido, o a un efecto combinado de la disolución del
comprimido y una absorción inicial rápida del pulverizador nasal a
través de la mucosa nasal. La eliminación del fármaco parece ser
monofásica en los tres grupos de tratamiento.
La concentración máxima media C_{máx} era
mayor después de la administración del pulverizador nasal de 20 mg
en comparación con la formulación en comprimido de 10 mg, con
valores medios de 48,68 (intervalo: 12,10-107,00) y
36,41 (intervalo: 12,5-61,10) ng/ml,
respectivamente. La concentración máxima media del pulverizador
nasal de 10 mg era menor y más variable con una concentración
máxima media de 29,13 (intervalo: 2,21-103,00)
ng/ml.
El área debajo de la curva de concentración de
plasma-tiempo hasta la última concentración
cuantificable, AUC_{0-t}, era mayor después de la
administración del pulverizador nasal de 20 mg en comparación con la
formulación en comprimidos de 10 mg, con valores medios de 359,10
(intervalo: 83,30-883,97) y 265,52 (intervalo:
92,32-633,94). La AUC_{0-t} media
para el pulverizador nasal de 10 mg era menor que para la
formulación de comprimidos de 10 mg con una exposición media de
221,44 (intervalo: 31,13-800, 97) ng.h/ml.
Con respecto a la exposición total,
AUC_{0-inf}, era mayor después de la
administración del pulverizador nasal de 20 mg en comparación con
la formulación de comprimidos de 10 mg, con valores medios de 412,12
(intervalo: 105,57-1282,91) y 304,09 (intervalo:
104,54-783,61) ng.h/ml. La
AUC_{0-inf} media para el pulverizador nasal de
10 mg era la menor, con un valor de 268,97 (intervalo:
43,09-1056,29) ng.h/ml. Para la mayoría de los
pacientes, el porcentaje medio de AUC_{0-inf}, era
menor del 20%, pero era mayor para algunos pacientes en los grupos
de pulverización nasal con un porcentaje extrapolado de hasta el
40,15%.
Las semividas medias terminales fueron 6,89 h,
6,90 h y 7,63 h para los grupos de tratamiento oral de 10 mg,
pulverizador nasal de 10 mg y nasal de 20 mg, respectivamente. La
mediana del tiempo para alcanzar C_{máx}, T_{máx} (momento en
el que se observa la máxima concentración), fue de 1,5 h para los
tres grupos de tratamiento.
Se presentan las representaciones de perfiles
medios (lineales) de concentración en plasma-tiempo
de metoclopramida después de dosificación QID reiterada entre los
Días 2 y 42 y una dosis única en el Día 42 para los tratamientos
oral de 10 mg, nasal de 10 mg y nasal de 20 mg en la Figura 4 (A, B
C), respectivamente. Las representaciones de la media y la mediana
(datos no mostrados) indican que las concentraciones en plasma
después de una dosis de pulverizador nasal de 10 mg el Día 42 son
menores en comparación con las de después de la dosis oral de 10
mg. Las representaciones de la media y la mediana mostraron
concentraciones similares después de una dosis oral de 10 mg y una
dosis de pulverizador nasal de 20 mg.
Después de dosificación múltiple existen
diferencias mínimas en las concentraciones sistémicas debido a las
diferencias en disolución y/o vías de absorción. La eliminación del
fármaco pareció ser monofásica en los tres grupos de
tratamiento.
Las concentraciones máximas medias el Día 42
eran comparables entre los grupos de tratamiento nasal de 20 mg y
oral de 10 mg, con valores medios de 67,23 (intervalo:
2,96-152,00) y 61,21 (intervalo:
22,60-106,00) ng/ml, respectivamente. El valor
medio de C_{máx} para el grupo de tratamiento nasal de 10 mg era
de 41,11 (intervalo: 11,10-146,00) ng/ml,
aproximadamente un 67% del valor medio observado para el grupo de
tratamiento oral de 10 mg, pero con una variabilidad mucho más
mayor.
Con respecto a la exposición, la
AUC_{0-t} media para los grupos de tratamiento
nasal de 20 mg y el oral de 10 mg eran comparables con valores
medios de 483,44 (intervalo: 21,22-1094,63) y 481,11
(intervalo: 119,46-988,34) ng.h/ml. La
AUC_{0-t} media para el grupo de tratamiento nasal
de 10 mg era de 411,05 (intervalo: 75,76-2198,68)
ng.h/ml, aproximadamente el 85% de la exposición media medida en el
grupo de tratamiento con comprimidos de 10 mg. Esta variabilidad
entre pacientes se observó en los tres grupos de tratamiento.
Para la mayoría de los pacientes, el porcentaje
medio de AUC_{0-inf}, era menor del 20%, pero en
algunos pacientes el porcentaje extrapolado era de hasta el
37%.
Las semividas terminales medias eran de 8,44 h,
8,86 h y 8,03 h para los grupos de tratamiento oral de 10 mg, nasal
de 10 mg y nasal de 20 mg, respectivamente.
La mediana del tiempo para alcanzar la
concentración máxima C_{máx}, T_{máx}, era de 1,00 h para el
grupo de tratamiento oral de 10 mg y nasal de 20 mg y 1,50 h para
el grupo del tratamiento nasal de 10 mg.
El área bajo la curva de concentración de
plasma-tiempo sobre el intervalo de dosificación
media teórico (tau), AUC_{tau} (área bajo la curva de
concentración en plasma-tiempo sobre el intervalo
tau de dosificación media teórica) (AUC_{0-6}),
en la que tau = 6 h son como sigue:
El Día 1, los valores de AUC_{tau} medios eran
mayores después del tratamiento con pulverizador nasal de 20 mg en
comparación con el tratamiento con el pulverizador nasal de 10 mg,
con valores medios de 196,41 ng.h/ml y 138,37 ng.h/ml,
respectivamente. Por otro lado, la AUC_{tau} para el tratamiento
por pulverizador nasal de 10 mg era menor en comparación con el
grupo de tratamiento oral de 10 mg, con un valor medio de 113,39
ng.h/ml.
El Día 42, los valores medios de AUC_{tau} en
pacientes a los que se administró dosificación múltiple del
tratamiento por pulverizador nasal de 20 mg eran aproximadamente un
10% más altos que los valores de AUC_{tau} en pacientes después
de dosificación múltiple con el tratamiento oral de 10 mg. Por otro
lado, la AUC_{tau} en pacientes a los que se les administró
dosificación múltiple con el tratamiento por pulverizador nasal de
10 mg era aproximadamente un 25% menor que la AUC_{tau} en
pacientes de los grupos de tratamiento oral de 10 mg.
La acumulación media observada, determinada como
la relación del AUC_{0-\tau} el Día 42 con la AUC_{0-\tau} el
día 1, para un grupo de tratamiento dado fue de 1,95 (intervalo:
0,96-4,47), 2,55 (intervalo:
0,29-19,04) y 1,89 (intervalo:
0,07-6,35), para el oral de 10 mg, pulverizador
nasal de 10 mg y el pulverizador nasal de 20 mg, respectivamente.
Estas relaciones indican que en estado estacionario, la
concentración media en plasma de metoclopramida es aproximadamente
el doble que la posterior a una administración de dosis única.
Claims (15)
1. Uso de metoclopramida o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma para la producción de una
formulación en pulverización nasal farmacéuticamente aceptable para
el tratamiento de gastroparesia, en el que el medicamento se
prepara para administración nasal en una dosificación diaria entre
40 mg/día y 80 mg/día durante una duración de aproximadamente 1
semana a aproximadamente 8 semanas.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que dicha dosificación diaria es de aproximadamente 40
mg/día.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que dicha dosificación diaria es de aproximadamente 80
mg/día.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que dicha dosificación diaria se divide en 3 ó 4 dosis menores
iguales entre sí para la administración a intervalos equidistantes
en un periodo de 24 horas.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que dicha dosificación diaria se divide en 3 ó 4 dosis menores
iguales entre sí para su administración antes de las comidas y antes
de dormir.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 o
la reivindicación 5 en el que las dosis más pequeñas son de
aproximadamente 10 mg cada una.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 o
la reivindicación 5 en el que las dosis más pequeñas son de
aproximadamente 20 mg cada una.
8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en el que la metoclopramida o la sal
farmacéuticamente aceptable de la misma está en un vehículo de base
acuosa.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en el que la metoclopramida o la sal
farmacéuticamente aceptable de la misma está en una formulación de
liberación prolongada.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que la metoclopramida o la sal
farmacéuticamente aceptable de la misma se
co-administra con uno más fármacos adicionales.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en el que dicha gastroparesia está causada
por diabetes, incluyendo diabetes tipo 1 y tipo 2, síndromes
postvirales, anorexia nerviosa, cirugía del estómago o del nervio
vago, medicamentos que ralentizan las contracciones del intestino,
enfermedad de reflujo gastroesofágico, un trastorno de músculo liso
o metabólico.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11
en el que dicha gastroparesia está causada por diabetes.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12
en el que dicha diabetes se selecciona del grupo que consiste en
diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2.
14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 en el que dicha dosificación diaria se
administra durante de aproximadamente 5 semanas a aproximadamente 8
semanas.
15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 en el que dicha dosificación diaria se
administra durante aproximadamente 6 semanas.
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