CH681690A5 - New metoclopramide salt compsns. with no additives - Google Patents
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Abstract
Description
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
CH 681 690 A5 CH 681 690 A5
Beschreibung description
Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Metoclopramidlösungen für die perorale Applikation. The present invention relates to aqueous metoclopramide solutions for oral administration.
Metoclopramid (= 4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethyl-amino)ethyl]-2-methoxybenzamid) ist ein seit langem bewährtes Arzneimittel, das hauptsächlich als Antiemetikum zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen oder zur Regulation der Magen-Darm-Motorik angewendet wird. Metoclopramid-Hy-drochlorid enthaltene Lösungen werden z.B. als Tropfen unter dem Handelsnamen Paspertin®-Tropfen vertrieben. Metoclopramide (= 4-amino-5-chloro-N - [(2-diethylamino) ethyl] -2-methoxybenzamide) is a long-established drug that is mainly used as an antiemetic for the symptomatic treatment of nausea and vomiting or for the regulation of Gastrointestinal motor skills are applied. Solutions containing metoclopramide hydrochloride are e.g. sold as drops under the trade name Paspertin® drops.
Wässrigen Arzneimittelpräparaten, welche in zur Mehrfachdosierung geeigneten Gefässen vertrieben werden, werden üblicherweise Konservierungsstoffe beigegeben, um Kontaminationen durch Mikroorganismen während der Lagerung und des Gebrauches auszuschliessen. Bei den oralen Liquida sind als antibakterielle Konservierungsmittel die sogenannten Parahydroxybenzoesäure-Ester (Methyl-, Ethyl- oder Propylester der 4-Hydroxybenzoesäure), abgekürzt PHB-Ester, am gebräuchlichsten. Als fungistatisches Konservierungsmittel wird zusätzlich oft noch Sorbinsäure (2,4-Hexadien-säure) zugesetzt. So enthalten handelsübliche aus Mehrdosisbehältnissen peroral applizierbare wässrige Metoclopramidzubereitungen, z.B. Paspertin®-Tropfen, zur Konservierung ein Gemisch aus Pa-rahydroxybenzoesäure-Estern und Sorbinsäure. Der Einsatz von Konservierungsstoffen in Arzneimitteln weist allgemein den grossen Nachteil auf, dass derartige Stoffe bei empfindlichen Patienten zur Auslösung einer allergischen Reaktion oder zu Sensibilisierungen führen können. Im Hinblick auf die steigende Anzahl an Allergie-Erkrankungen sollte daher die Verwendung von Konservierungsstoffen bei Arzneimitteln so weit wie möglich eingeschränkt werden. Auch aus Gründen der Arzneimittelsicherheit und -Verträglichkeit ist es wünschenswert, dass Arzneimittel sich aus möglichst wenigen Bestandteilen zusammensetzen. Auch von den Arzneimittelzulassungsbehörden werden zunehmend aus den genannten Gründen Arzneimittelrezepturen auf der Basis möglichst weniger Bestandteile gefordert. Aqueous medicinal products, which are sold in containers suitable for multiple dosing, are usually added with preservatives to prevent contamination by microorganisms during storage and use. In oral liquids, the most common antibacterial preservatives are the so-called parahydroxybenzoic acid esters (methyl, ethyl or propyl esters of 4-hydroxybenzoic acid), abbreviated PHB esters. Sorbic acid (2,4-hexadienoic acid) is often added as a fungistatic preservative. Commercially available aqueous metoclopramide preparations which can be administered orally from multi-dose containers, e.g. Paspertin® drops, for preservation a mixture of para-hydroxybenzoic acid esters and sorbic acid. The use of preservatives in medicinal products generally has the major disadvantage that such substances can trigger an allergic reaction or sensitize sensitive patients. In view of the increasing number of allergy diseases, the use of preservatives in drugs should be restricted as much as possible. Also for reasons of drug safety and tolerability, it is desirable that drugs consist of as few components as possible. The drug registration authorities are also increasingly demanding drug formulations based on the fewest possible ingredients for the reasons mentioned.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, peroral applizierbare antiemetisch wirksame wässrige Metoclopramidzubereitungen mit vereinfachter Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen. The object of the present invention was therefore to provide orally administrable, antiemetically active aqueous metoclopramide preparations with a simplified composition.
Es wurde nun gefunden, dass Metoclopramid selbst in wässriger Lösung neben den bekannten therapeutischen Eigenschaften auch konservierende Eigenschaften gegenüber mikrobiologischen Verunreinigungen besitzt. It has now been found that metoclopramide, even in aqueous solution, has, in addition to the known therapeutic properties, also preserving properties against microbiological contaminants.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher peroral applizierbare übliche Geschmackskorrigentien und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthaltende wässrige Lösungen von Metoclopra-midsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als einziges Konservierungsmittel eine konservierend wirksame Menge an Metoclopramid enthalten. The present invention therefore relates to customary oral taste correctives and, if appropriate, aqueous solutions of metoclopramide salts which contain further pharmaceutical auxiliaries, characterized in that they are the only preservative which contains a preservative-effective amount of metoclopramide.
Die wässrigen Metoclopramidlösungen können Metoclopramid in Form physiologisch verträglicher Salze enthalten. Als Salze eignen sich Salze von physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, z.B. von Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise die Hydrochloride. The aqueous metoclopramide solutions can contain metoclopramide in the form of physiologically acceptable salts. Suitable salts are salts of physiologically acceptable inorganic or organic acids, e.g. of hydrohalic acids, preferably the hydrochlorides.
Die erfindungsgemässen peroral applizierbaren konservierungsmittelfreien Metoclopramidsalzlösun-gen enthalten eine konservierend wirksame Menge an Metoclopramidsalzen. Geeignete Metoclopramid-salzkonzentrationen sind z.B. Konzentrationen von 0,4 bis 4 Gew.-%, insbesondere 0,4 bis 2 Gew.-%. Besonders bevorzugt sind Konzentrationen von 0,8 bis 1,5 Gew.-%, beispielsweise ca. 1 Gew.-%. The orally administrable preservative-free metoclopramide salt solutions contain a preservative effective amount of metoclopramide salts. Suitable metoclopramide salt concentrations are e.g. Concentrations of 0.4 to 4% by weight, in particular 0.4 to 2% by weight. Concentrations of 0.8 to 1.5% by weight, for example approximately 1% by weight, are particularly preferred.
Die erfindungsgemässen oral applizierbaren wässrigen Metoclopramidsalzlösungen können Geschmackskorrigentien und weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten. Als Geschmackskorrigentien können allgemein in der Arzneimittel-, Getränke-, und Lebensmittelherstellung übliche Süssungs-mittel, insbesondere physiologisch verträgliche Süssstoffe und Zuckeraustauschstoffe oder deren Gemische, dienen. Diese können in den für wässrige Arzneimittellösungen üblichen Mengen eingesetzt werden. Beispiele für Süssstoffe sind Saccharin (= o-Benzoesäuresulfimid), die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze des Saccharins, Calcium- oder Natriumcyclamat (= Calcium- oder Natriumsalze der Cyclo-hexylaminosulfonsäure), Acesulfam-K (= Kaliumsalz des 6-Methyl-1,2,3-oxathiazin-4(3H)-on-2,2-di-oxids) oder Aspartam (= L-Asparyl-L-phenylalaninmethylester). Als Zuckeraustauschstoffe können beispielsweise zuckerähnliche Polyole wie z.B. Mannit, Xylit oder Sorbit verwendet werden. Zur geschmacklichen Aufbereitung sind selbstverständlich auch Gemische der genannten Substanzen und/oder natürliche, naturidentische oder synthetische Aromastoffe möglich. Gewünschtenfalls können noch weitere pharmazeutische Hilfsmittel, beispielsweise Verdickungsmittel, wie z.B. Polyvinylpyrroli-don verwendet werden. In einer bevorzugten Ausgestaltung werden Süssstoffe, insbesondere Saccharin-Natrium und/oder Natriumcyclamat als Geschmackskorrigentien eingesetzt. The orally administrable aqueous metoclopramide salt solutions according to the invention can contain taste correctives and other pharmaceutically customary auxiliaries. In general, sweeteners, particularly physiologically compatible sweeteners and sugar substitutes or mixtures thereof, can be used as flavoring agents in the manufacture of pharmaceuticals, beverages and food. These can be used in the amounts customary for aqueous drug solutions. Examples of sweeteners are saccharin (= o-benzoic acid sulfimide), the sodium, potassium or calcium salts of saccharin, calcium or sodium cyclamate (= calcium or sodium salts of cyclo-hexylaminosulfonic acid), acesulfame-K (= potassium salt of 6-methyl- 1,2,3-oxathiazin-4 (3H) -one-2,2-di-oxides) or aspartame (= L-Asparyl-L-phenylalanine methyl ester). Sugar-like polyols such as e.g. Mannitol, xylitol or sorbitol can be used. Mixtures of the substances mentioned and / or natural, nature-identical or synthetic aroma substances are of course also possible for flavor preparation. If desired, other pharmaceutical auxiliaries, for example thickeners, such as e.g. Polyvinylpyrroli-don can be used. In a preferred embodiment, sweeteners, in particular saccharin sodium and / or sodium cyclamate, are used as taste correctants.
Die erfindungsgemässen Lösungen können in Mehrfachdosisbehältnissen, die zur wiederholten Entnahme mit geeigneten Dosierhilfen wie z.B. Zentraltropfern, Schraubpipetten, Dosierspritzen, Messlöf-fein oder Dosierbechern ausgestattet sind, als Fertigarzneimittel, insbesondere als Tropfen, abgefüllt werden. The solutions according to the invention can be used in multiple dose containers which can be taken repeatedly with suitable dosing aids such as e.g. Central droppers, screw-in pipettes, dosing syringes, measuring cups or dosing cups are filled as finished medicinal products, in particular as drops.
Die erfindungsgemässen wässrigen oral applizierbaren Metoclopramidlösungen zeichnen sich gegenüber den herkömmlichen Metoclopramidlösungen dadurch aus, dass sie keine Konservierungsstoffe enthalten. Die selbstkonservierenden Eigenschaften der erfindungsgemässen Lösungen können in allgemein gebräuchlichen Konservierungstests eindeutig nachgewiesen werden. Hierfür werden die erfin- The aqueous orally administrable metoclopramide solutions according to the invention are distinguished from the conventional metoclopramide solutions by the fact that they contain no preservatives. The self-preserving properties of the solutions according to the invention can be clearly proven in commonly used preservation tests. For this, the invented
2 2nd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
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dungsgemässen Lösungen mit solchen Mikroorganismen versetzt, die als Kontaminationskeime während einer späteren Anwendung beim Patienten mit gewisser Wahrscheinlichkeit anzutreffen sind. In den beimpften erfindungsgemässen Lösungen wird nach bestimmten Zeitabständen jeweils die Keimzahl bestimmt. Hierbei konnte eine sehr starke Verminderung der Keimzahl festgestellt werden. Zusätzlich konnte in einem Aufbrauchtest nachgewiesen werden, dass die erfindungsgemässen Lösungen auch unter den normalen Bedingungen der Lagerung und des Gebrauchs ihre ausgeprägten selbstkonservierenden Eigenschaften zeigen. Hierfür wurden einem Mehrdosisbehältnis mit der erfindungsgemässen Lösung über einen längeren Zeitraum wiederholt Tropfen entnommen und die verbleibende Lösung auf Keime überprüft. Es konnten keine Kontaminationen durch Mikroorganismen festgestellt werden. Solutions according to the invention are mixed with such microorganisms which are likely to be found as contamination germs during a later application in the patient. In the inoculated solutions according to the invention, the number of bacteria is determined after certain time intervals. A very strong reduction in the number of bacteria was found. In addition, it was possible to demonstrate in a consumption test that the solutions according to the invention show their pronounced self-preserving properties even under the normal conditions of storage and use. For this purpose, drops were repeatedly taken from a multi-dose container with the solution according to the invention over a longer period of time and the remaining solution was checked for germs. No contamination from microorganisms could be found.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu begrenzen. The following examples are intended to explain the invention without, however, limiting its scope.
Beispiele Examples
Beispiel 1: Herstellung einer Metoclopramid-Hydrochlorid enthaltenden Tropflösung Example 1: Preparation of a drip solution containing metoclopramide hydrochloride
Zusammensetzung: Composition:
Metoclopramid-Monohydrochlorid Metoclopramide monohydrochloride
10.0 g 10.0 g
Natriumcyclamat Sodium cyclamate
2,0 g destilliertes keimfreies Wasser ad 2.0 g distilled aseptic water ad
1000,0 ml 1000.0 ml
Herstellung: Manufacturing:
10,0 g Metoclopramid-Hydrochlorid wurden in keimfreien, destilliertem Wasser unter Rühren gelöst. Anschliessend wurden 2,0 g Natriumcyclamat unter Rühren dazugegeben. Nachdem sich der Süssstoff vollständig gelöst hatte, wurde mit keimfreien, destilliertem Wasser bis auf 1000 ml aufgefüllt. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter (0,2 p.m) sterilfiltriert und anschliessend in keimfreie Tropfflaschen mit 50 ml Gehalt abgefüllt und diese fest verschlossen. 10.0 g of metoclopramide hydrochloride were dissolved in aseptic, distilled water with stirring. Then 2.0 g of sodium cyclamate were added with stirring. After the sweetener had completely dissolved, the mixture was made up to 1000 ml with aseptic, distilled water. The solution was sterile filtered through a membrane filter (0.2 p.m) and then filled into aseptic dropper bottles with 50 ml content and these were tightly closed.
Analog Beispiel 1 wurden auch die folgenden Metoclopramid-Hydrochlorid enthaltenen Lösungen erhalten. The following solutions containing metoclopramide hydrochloride were obtained analogously to Example 1.
Beispiel-Nr. 2 3 4 in[g] Example No. 2 3 4 in [g]
5 6 5 6
7 8 0 7 8 0
Metoclopramid-Monohydrochlorid 10,0 4,0 8,0 Metoclopramide monohydrochloride 10.0 4.0 8.0
20,0 4,0 20.0 4.0
10,0 40,0 10,0 10.0 40.0 10.0
Saccharin-Natrium 1,0 2,0 1,0 Saccharin sodium 1.0 2.0 1.0
1,0 1.0
0,1 1,0 0.1 1.0
Natriumcyclamat Sodium cyclamate
0,9 0.9
Sorbit Sorbitol
2,0 2.0
Bei allen Beispielen wurde mit keimfreiem, destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. (*) = Testlösung: reine wässrige Metoclopramid-Hydrochlorid-Lösung ohne Hilfsstoffe In all examples, the volume was made up to 1000 ml with aseptic, distilled water. (*) = Test solution: pure aqueous metoclopramide hydrochloride solution without additives
Beispiel I: Example I:
Prüfung auf ausreichende Konservierung (nach der Methode des Deutschen Arzneibuches, 9. Ausgabe, 1986 Anhang Vili N1, wie nachfolgend beschrieben) Check for adequate preservation (according to the method of the German Pharmacopoeia, 9th edition, 1986 Annex Vili N1, as described below)
Für die Prüfung auf ausreichende Konservierung wurden die erfindungsgemässen Lösungen jeweils mit einer Suspension beimpft, die die in Tabelle 1.1 nachfolgend angegebenen Mikroorganismen enthielt. Die verwendeten Mikroorganismen wurden exemplarisch für mögliche Kontaminationskeime eingesetzt. Es wurden hierfür Reinkulturen verwendet, die bei der «American Type Culture Collection» (ATCC) kommerziell unter den in Tabelle 1.1 angegebenen ATCC-Nummern erhältlich sind. To check for sufficient preservation, the solutions according to the invention were inoculated with a suspension which contained the microorganisms listed in Table 1.1 below. The microorganisms used were used as examples for possible contamination germs. Pure cultures were used for this purpose, which are commercially available from the American Type Culture Collection (ATCC) under the ATCC numbers given in Table 1.1.
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
CH 681 690 A5 CH 681 690 A5
Tabelle 1.1 Table 1.1
Bakterien: Hefen Pilze: Bacteria: yeast fungi:
s. s.
aureus aureus
ATCC6538 ATCC6538
A. A.
niger Niger
ATCC9642 ATCC9642
E. E.
coli coli
ATCC11229 ATCC11229
C. C.
albicans albicans
ATCC10231 ATCC10231
P. P.
aeruginosa aeruginosa
ATCC15442 ATCC15442
B. B.
subtilis subtilis
ATCG6051 ATCG6051
Die erfindungsgemässen Lösungen wurden jeweils mit einer solchen Menge der Suspension, welche die Mikroorganismen enthielt, beimpft, dass eine Keimdichte von 105 bis 106 Mikroorganismen je Milliliter der Lösung entstand. Das zur Beimpfung benutzte Volumen überschritt nicht 1 % des Volumens der erfindungsgemässen Lösung. Die beimpfte Lösung wurde bei 25 +1°C bebrütet. Es wurden nach bestimmten Zeitabständen Proben entnommen, um die Zahl der koloniebildenden Einheiten (KBE/ml) zu bestimmen. Hierzu wurden jeweils 1 ml-Proben entnommen und unter aseptischen Bedingungen mit 9 ml Natriumchlo-rid-Pepton-Pufferlösung (Natriumchlorid-Pepton-Pufferlösung (pH7): Kaliumdihydrogenphosphat: 3,56 g; Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat: 7,23 g; Natriumchlorid: 4,3 g; Caseinpepton: 1,0 g; destilliertes Wasser: 1000 ml) verdünnt und anschliessend auf Agarplatten aufgetragen. Zur Auszählung der Bakterien wurden Petrischalen mit dem Agarmedium B (Agarmedium B (pH 7,3): Caseinpepton (Pankreashydrolysat): 15 g; Sojapepton (Papainhydrolysat): 5 g; Natriumchlorid: 5 g; Agar: 15 g; destilliertes Wasser: 1000 ml) verwendet, auf dessen Oberfläche die verdünnten Proben gleichmässig verteilt wurden. Bei 30-35°C wurde 5 Tage lang bebrütet. Die Kolonien, die sich entwickelt hatten, wurden gezählt. Zur Auszählung der Pilze wurden Petrischalen mit dem Agarmedium C (Agarmedium C (pH 5,6): Fleischpepton: 10, g; Glucose-Monohydrat: 40 g; Agar: 15 g, destilliertes Wasser: 1000 ml. Unmittelbar vor der Verwendung werden 0,1 g Benzylpenicillin-Natrium und 0,1 g Tetracylin je Liter Nährmedium in Form steriler Lösungen zugesetzt) verwendet, auf dessen Oberfläche die verdünnten Proben gleichmässig ausgestrichen wurden. Bei 20-25°C wurde 5 Tage lang bebrütet. Die Kolonien, die sich entwickelt hatten, wurden gezählt. Nach dem Zählen der entwickelten Kolonien wurde die Zahl der Mikroorganismen je ml berechnet. The solutions according to the invention were inoculated with such an amount of the suspension containing the microorganisms that a germ density of 105 to 106 microorganisms per milliliter of the solution was formed. The volume used for inoculation did not exceed 1% of the volume of the solution according to the invention. The inoculated solution was incubated at 25 + 1 ° C. Samples were taken at certain intervals to determine the number of colony-forming units (CFU / ml). For this purpose, 1 ml samples were taken and under aseptic conditions with 9 ml sodium chloride-peptone buffer solution (sodium chloride-peptone buffer solution (pH7): potassium dihydrogen phosphate: 3.56 g; sodium monohydrogen phosphate dihydrate: 7.23 g; sodium chloride: 4.3 g; casein peptone: 1.0 g; distilled water: 1000 ml) diluted and then applied to agar plates. To enumerate the bacteria, petri dishes were used with agar medium B (agar medium B (pH 7.3): casein peptone (pancreatic hydrolyzate): 15 g; soy peptone (papain hydrolyzate): 5 g; sodium chloride: 5 g; agar: 15 g; distilled water: 1000 ml) was used, on the surface of which the diluted samples were evenly distributed. Incubation was carried out at 30-35 ° C for 5 days. The colonies that had developed were counted. To enumerate the mushrooms, petri dishes were made with agar medium C (agar medium C (pH 5.6): meat peptone: 10, g; glucose monohydrate: 40 g; agar: 15 g, distilled water: 1000 ml. Immediately before use, 0 , 1 g of benzylpenicillin sodium and 0.1 g of tetracycline per liter of nutrient medium added in the form of sterile solutions), on the surface of which the diluted samples were spread evenly. Incubation was carried out at 20-25 ° C for 5 days. The colonies that had developed were counted. After counting the developed colonies, the number of microorganisms per ml was calculated.
Beispiel la: Example la:
Die Prüfung der erfindungsgemässen Lösung Nr. 3 mit den angegebenen Testkeimen ergab das in Tabelle 1.2 dargestellte Ergebnis. Examination of solution No. 3 according to the invention with the test germs indicated gave the result shown in Table 1.2.
Tabelle I.2 Table I.2
Inokulum Inoculum
Keimzahlmin- 24 h derung nach Germ count reduction after 24 hours
7 d 7 d
14 d 14 d
21 d 21 d
28 d 28 d
Bakterien (KBE/ml) Bacteria (CFU / ml)
650.000 650,000
98.000 98,000
40.000 40,000
7.200 7,200
640 640
0 0
Hefen/Pilze (KBE/ml) Yeast / mushrooms (CFU / ml)
230.000 230,000
55.000 55,000
4.600 4,600
4.500 4,500
300 300
100 100
h = Stunden; h = hours;
d = Tage d = days
Beispiel Ib: Example Ib:
Die Prüfung auf ausreichende Konservierung der Testlösung (*), die keine weiteren Geschmackkorri-gentien und Hilfsstoffe enthält, ergab das in Tabelle I.3 angegebene Ergebnis. The test for sufficient preservation of the test solution (*), which does not contain any further taste corrections and auxiliary substances, gave the result given in Table I.3.
Tabelle I.3 Table I.3
Inokulum Inoculum
Keimzahlminderung nach Decrease in the number of bacteria after
24 h 24 hours
7 d 7 d
14d 14d
21 d 21 d
28 d 28 d
Bakterien (KBE/ml) Bacteria (CFU / ml)
1,9 Mio. 1.9 million
800 800
20 20th
20 20th
40 40
0 0
Hefen/Pilze (KBE/ml) Yeast / mushrooms (CFU / ml)
380.000 380,000
300 300
60 60
90 90
50 50
0 0
h = Stunden; d = Tage h = hours; d = days
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 681 690 A5 CH 681 690 A5
Beispiel le: Example le:
Zusätzlich wurde die erfindungsgemässe Lösung Nr. 3 noch mit nachstehend in Tabelle I.4 aufgeführten Mikroorganismen auf ausreichende Konservierung, wie beschrieben, getestet. Diese Mikroorganismen sind bei der «American Type Culture Collection» unter den in Tabelle I.4 angegebenen ATCC-Num-mern kommerziell erhältlich. In addition, solution No. 3 according to the invention was also tested with microorganisms listed in Table I.4 below for sufficient preservation, as described. These microorganisms are commercially available from the American Type Culture Collection under the ATCC numbers given in Table I.4.
Tabelle I.4 Table I.4
Bakterien: Bacteria:
Hefen und Pilze: Yeasts and mushrooms:
E. coli E. coli
ATCC8739 ATCC8739
C. albicans C. albicans
ATCC10231 ATCC10231
P. aeruginosa P. aeruginosa
ATCC9027 ATCC9027
A. niger A. niger
ATCC9642 ATCC9642
S. aureus S. aureus
ATCC6538 ATCC6538
Bei den Bakterien wurde die Zahl der koloniebildenden Einheiten (KBE/ml) nach den Mikroorganismen getrennt ermittelt. In the bacteria, the number of colony-forming units (CFU / ml) was determined separately according to the microorganisms.
Das Testergebnis ist in Tabelle I.5 dargestellt. The test result is shown in Table I.5.
Tabelle 1.5 Table 1.5
Inokulum (KBE/ml) Inoculum (CFU / ml)
Keimzahlmin- 24 h derung nach Germ count reduction after 24 hours
7 d 7 d
14 d 14 d
21 d 21 d
26 d 26 d
E. coli E. coli
150.000 150,000
1.600 1,600
0 0
0 0
0 0
0 0
P. aeruginosa P. aeruginosa
320.000 320,000
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
S. aureus S. aureus
150.000 150,000
540 540
0 0
0 0
0 0
0 0
Hefen/Pilze Yeast / mushrooms
380.000 380,000
1.000 1,000
550 550
410 410
130 130
30 30th
h = Stunden: d = Tage h = hours: d = days
Beispiel II: Aufbrauchtest Example II: Exhaustion test
Die Metoclopramid-Hydrochlorid-Lösung des Beispiels 3 wurde in mit einem Zentraltropfer versehene 100 ml-Tropfflaschen gegeben. Aus den Tropfflaschen wurden über einen Zeitraum von 6 Wochen jeweils dreimal täglich 5 Tropfen entnommen und die Flaschen anschliessend wieder verschlossen. Vor Beginn und nach Ablauf der 6 Wochen wurden Proben der in den Tropfflaschen verbliebenen Restlösung auf die Anwesenheit folgender Keime überprüft: The metoclopramide hydrochloride solution of Example 3 was placed in 100 ml dropper bottles provided with a central dropper. 5 drops were taken from the dropper bottles three times a day over a period of 6 weeks and the bottles were then resealed. Before the start and after the end of the 6 weeks, samples of the residual solution remaining in the dropper bottles were checked for the presence of the following germs:
- Staphylococcus aureus - Staphylococcus aureus
- Echerichia coli - Echerichia coli
- Pseudomonas aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa
- Salmonellen - Salmonella
- Enterobakterien - Enterobacteria
Es waren keine Keime in der Lösung nachzuweisen. No germs were found in the solution.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4030735 | 1990-09-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH681690A5 true CH681690A5 (en) | 1993-05-14 |
Family
ID=6415188
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CH2467/91A CH681690A5 (en) | 1990-09-28 | 1991-08-22 | New metoclopramide salt compsns. with no additives |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Date | Code | Title | Description |
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| PFA | Name/firm changed |
Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH TRANSFER- SOLVAY PHARMACEU |
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