JP6511492B2 - 女性胃不全麻痺に関係する症状の処置 - Google Patents

Description

本出願は、２０１２年１月５日に出願の、米国仮特許出願第６１／５８３，４４７号および２０１１年８月２５日に出願の第６１／５２７，５６３号から優先権を主張し、その各々は、引用によってその全体が本明細書に組み込まれる。

メトクロプラミドは、経口溶液、経口錠剤、経口で溶解する錠剤および注射液の形態で米国で認可されている。Ｗｅｎｉｎｇは、嘔吐または吐き気の処置のための経鼻投与されたメトクロプラミドの使用を示唆した。（１９８６年１１月２５日に発行の、米国特許第４，６２４，９６５号を参照し、これは、引用によってその全体が本明細書に組み込まれる。）Ｐｓｉｌｏｇｅｎｉｓは、遅発性嘔吐の処置のためのメトクロプラミドの経鼻投与を示唆した。（１９９８年６月２日に発行の米国特許５，７６０，０８６号を参照し、これは、引用によってその全体が本明細書に組み込まれる。）Ｌｅｈｍａｎらは、胃不全麻痺の処置のためのメトクロプラミドの鼻腔投与製剤の投与を提案した。（２００４年８月３日に発行の、米国特許第６，７７０，２６２号を参照し、これは、引用によってその全体が本明細書に組み込まれる。）

発明者の指示で、鼻腔内のメトクロプラミドの効力の臨床研究が、男性および女性の胃不全麻痺患者において行なわれた。臨床研究の結果として、鼻のメトクロプラミドを受けた女性と男性の間の薬物動態の類似性にもかかわらず、女性の胃不全麻痺が、プラセボと比較して、鼻のメトクロプラミドに積極的に反応し、男性の胃不全麻痺がそうではなかったことを、発明者は発見した。女性と男性の胃不全麻痺患者間のメトクロプラミドによるプ、ラセボと比較した反応の任意の違いを示した研究は以前にはなかった。２つの性別における平均体重および胃不全麻痺の発症の頻度の違いなどの、女性と男性の間の既知の違いを考慮に入れても、鼻のメトクロプラミドに対する反応の違いは統計学的に有意であった。したがって、少なくとも研究で投与された用量では、メトクロプラミドの経鼻投与が、女性の胃不全麻痺に関係する症状の処置に有効であるが、男性の胃不全麻痺に関係する症状の処置においてはそうではなかったことを、発明者は発見した。

したがって、本明細書に記載される幾つかの実施形態は、女性の胃不全麻痺を処置する方法に関し、該方法は、ヒトの女性に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの投与は、ヒトの女性に対するメトクロプラミドの経口、頬側、舌下、鼻腔内、肺、局所、経皮、直腸または静脈内の投与である。幾つかの好ましい実施形態では、メトクロプラミドの投与は、ヒトの女性に対する鼻腔内の投与である。有効な量のメトクロプラミドは、男性の胃不全麻痺に関係する症状を処置するのに効果的ではない。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドは、１日当たりおよそ２０ｍｇから１６０ｍｇ（例えば、４０ｍｇから８０ｍｇ）ののメトクロプラミド塩基の一日量で投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１乃至８の鼻腔内の分割量（ａｌｉｑｕｏｔｓ）として投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、３乃至８の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約５ｍｇから２５ｍｇ（例えば、１０ｍｇから２０ｍｇ）のメトクロプラミド塩基の３乃至８の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約１０ｍｇのメトクロプラミド塩基の３乃至８の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの特定の実施形態では、鼻腔内の分割量は略等しい。幾つかの実施形態において、各々の鼻腔内の分割量は、約２５μｌ乃至１５０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態において、各々の鼻腔内の分割量は、約５０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約１４ｍｇのメトクロプラミド塩基の３乃至８の分割量として投与される。幾つかの実施形態において、各分割量は、２５μｌ乃至１５０μｌの容量を有している。特定の実施形態において、各分割量は、７０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約２０ｍｇのメトクロプラミド塩基の３乃至４の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの特定の実施形態では、鼻腔内の分割量は略等しい。幾つかの実施形態では、各々の鼻腔内の分割量は、約５０μｌ乃至１５０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態では、女性の胃不全麻痺に関係する症状の処置は、女性の糖尿病性胃不全麻痺に関係する症状の処置を含む。

したがって、本明細書に記載される幾つかの実施形態は、女性の胃不全麻痺に関係する症状の処置のための組成物に関し、前記処置は、ヒトの女性に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの投与は、経口、舌下、鼻腔内、肺、局所、経皮、直腸または静脈内の投与である。幾つかの好ましい実施形態では、メトクロプラミドの投与は、鼻腔内の投与である。有効な量の鼻腔内のメトクロプラミドは、男性の胃不全麻痺に関係する症状を処置するのに効果的ではない。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドは、１日当たりおよそ２０ｍｇから１６０ｍｇ（例えば、４０ｍｇから８０ｍｇ）のメトクロプラミド塩基の一日量で投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１乃至８の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、３乃至８の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約５ｍｇから２５ｍｇ（例えば、１０ｍｇから２０ｍｇ）のメトクロプラミド塩基の３乃至８の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約１０ｍｇのメトクロプラミド塩基の３乃至８の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、各々の鼻腔内の分割量は、約２５μｌ乃至１５０μｌの容量を有している。特定の実施形態では、各々の鼻腔内の分割量は、約５０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約１４ｍｇのメトクロプラミド塩基の３乃至８の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、各分割量は、２５μｌ乃至１５０μｌの容量を有している。特定の実施形態では、各分割量は、７０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約２０ｍｇのメトクロプラミド塩基の３または４の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの特定の実施形態では、鼻腔内の分割量は略等しい。幾つかの実施形態では、各々の鼻腔内の分割量は、約５０μｌ乃至１５０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態では、女性の胃不全麻痺に関係する症状の処置は、女性の糖尿病性胃不全麻痺に関係する症状の処置を含む。幾つかの実施形態は、女性の糖尿病性胃不全麻痺などの、女性の胃不全麻痺の処置に対する薬剤の調製のための本明細書に記載される組成物の使用を提供する。

本明細書に記載される幾つかの実施形態は、メトクロプラミド治療を受けている女性の胃不全麻痺に苦しむ被験体の生活の質を改善する方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な誘導体、または塩を投与する工程を含む。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、メトクロプラミド治療を受けている女性の被験体における胃不全麻痺に関係する上腹部痛の処置のための方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な誘導体、または塩を投与する工程を含む。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、メトクロプラミド治療を受けている女性の被験体における胃不全麻痺に関係する吐き気の処置のための方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な誘導体、または塩を投与する工程を含む。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、治療を受けている女性の被験体における胃不全麻痺に関係する腹部膨満の処置のための方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な誘導体、または塩を投与する工程を含む。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、鼻腔内のメトクロプラミド治療を受けている女性の被験体における胃不全麻痺に関係する早期満腹の処置のための方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な誘導体、または塩を投与する工程を含む。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、メトクロプラミド治療を受けている女性の被験体における胃不全麻痺に関係する嘔吐の処置のための方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な誘導体、または塩を投与する工程を含む。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、メトクロプラミド治療を受けている女性の被験体における胃不全麻痺に関係するむかつきの処置のための方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な誘導体、または塩を投与する工程を含む。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、メトクロプラミド治療を受けている女性の被験体における胃不全麻痺に関係する満腹感（食べきることができない）の処置のための方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な誘導体、または塩を投与する工程を含む。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、メトクロプラミド治療を受けている女性の被験体における胃不全麻痺に関係する食欲不振の処置のための方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な誘導体、または塩を投与する工程を含む。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、メトクロプラミド治療を受けている女性の被験体における胃不全麻痺に関係する胃膨満の処置のための方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な誘導体、または塩を投与する工程を含む。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、メトクロプラミド治療を受けている女性の被験体における胃不全麻痺に関係する目に見えてより大きな胃の処置のための方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な誘導体、または塩を投与する工程を含む。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、メトクロプラミド治療を受けている女性の被験体における胃不全麻痺に関係する上腹部不快感の処置のための方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な誘導体、または塩を投与する工程を含む。本明細書に記載されている幾つかの実施形態は、上腹部痛、吐き気、腹部膨満、早期満腹、嘔吐、むかつき、満腹感（食べきることができない）、食欲不振、胃膨満、目に見えてより大きな胃、腹部不快感から選択される、女性の胃不全麻痺に関係する２つ、３つ、４つ、５つまたは６つ以上の症状の処置のための方法を提供し、該方法は、生理学的に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの投与は、ヒトの女性に対する、経口、頬側、舌下、ヒ鼻腔内、肺、局所、経皮、直腸または静脈内の投与である。幾つかの好ましい実施形態では、メトクロプラミドの投与は、ヒトの女性に対するメトクロプラミドの鼻腔内の投与である。幾つかの実施形態では、前述の症状の各々は、女性の被験体で処置されるが、半分以下の症状が、同じ投与量で男性の被験体で処置される。幾つかの実施形態では、前述の症状の各々は、女性の被験体で処置されるが、３つ以下、好ましくは、２つ以下、および幾つかの実施形態では、１つ以下の症状が、同じ投与量で男性の被験体で処置される。有効な量の鼻腔内のメトクロプラミドは、旦那性の胃不全麻痺に関係する症状を処置するのに効果的ではない。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドは、１日当たりおよそ２０ｍｇから１６０ｍｇ（例えば、４０ｍｇから８０ｍｇ）のメトクロプラミド塩基の一日量で投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１乃至８の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、３乃至８の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約５ｍｇから２５ｍｇ（例えば、１０ｍｇから２０ｍｇ）のメトクロプラミド塩基の３乃至８の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約１０ｍｇのメトクロプラミド塩基の３乃至８の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、各々の鼻腔内の分割量は、約２５μｌ乃至１５０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態では、各々の鼻腔内の分割量は、約５０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約１４ｍｇのメトクロプラミド塩基の３乃至８の分割量として投与される。幾つかの実施形態において、各分割量は、２５μｌ乃至１５０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態において、各分割量は、７０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約２０ｍｇのメトクロプラミド塩基の３または４の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの特定の実施形態では、鼻腔内の分割量は略等しい。幾つかの実施形態では、各々の鼻腔内の分割量は、約５０μｌ乃至１５０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態では、処置される女性の胃不全麻痺は、女性の糖尿病性胃不全麻痺である。幾つかの実施形態は、女性の糖尿病性胃不全麻痺などの、女性の胃不全麻痺の処置に対する薬剤の調製のための本明細書に記載される組成物の使用を提供する。

さらなる実施形態、特徴、および利点は、以下の本発明の詳述な説明の考察によって明白になるであろう。

＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報および特許出願は、それぞれの個々の公報または特許出願が、明確に且つ個々に、引用によって組み込まれると示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。

図１は、１回用量当たり１０ｍｇおよび１回用量当たり１４ｍｇで鼻腔内の（ＩＮ）メトクロプラミドを受けるすべての患者に対する、臨床試験の間の訪問３および７での、投与後の個体の、相加平均および幾何平均の薬物動態学的データ（ｎｇ／ｍＬでの血漿レベル）を示すグラフである。 図２は、１回用量当たり１０ｍｇおよび１回用量当たり１４ｍｇで鼻腔内の（ＩＮ）メトクロプラミドを受ける男性および女性の患者に対する、臨床試験の訪問３および７での、投与後の個体の、相加平均および幾何平均の薬物動態学的データ（ｎｇ／ｍＬでの血漿レベル）を示すグラフである。薬物動態学的（ＰＫ）データにおいて男性と女性との間の統計的な差は見られなかった。 図３は、女性の被験体におけるベースラインでの平均のｍＧＣＳＩ−ＤＤの合計スコアおよびベースラインから４週までの変化を示すグラフである。 図４は、男性の被験体におけるベースラインでの平均のｍＧＣＳＩ−ＤＤの合計スコアおよびベースラインから４週までの変化を示すグラフである。

鼻のメトクロプラミドを受けた女性と男性との間の薬物動態および人口統計の類似性にもかかわらず、メトクロプラミドの鼻腔内の投与が、女性の胃不全麻痺に関係する症状を和らげたが、男性の胃不全麻痺に関係する症状を和らげなかったことを、発明者は発見した。２つの性別における平均体重および胃不全麻痺の発症の頻度の違いなどの、女性と男性の間の既知の違いを考慮に入れても、鼻のメトクロプラミドに対する反応の違いは統計学的に有意であった。したがって、少なくとも臨床試験で投与された用量では、メトクロプラミドの経鼻投与が、女性の胃不全麻痺に関係する症状の処置に有効であるが、男性の胃不全麻痺に関係する症状の処置においてはそうではなかったことを、発明者は発見した。
その上、鼻腔内の研究で女性および男性のヒトによって明らかにされた類似した薬物動態を考慮すると、これらの結果が、胃不全麻痺、および特に糖尿病性胃不全麻痺の処置において一般化され得ることを、発明者は信じている。

したがって、本明細書に記載される幾つかの実施形態は、女性の胃不全麻痺を処置する方法に関し、該方法は、ヒトの女性に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの投与は、経口、頬側、舌下、鼻腔内、肺、局所、経皮、直腸または静脈内の経路である。幾つかの好ましい実施形態では、メトクロプラミドの投与は、鼻腔内の投与である。幾つかの実施形態は、女性の糖尿病性胃不全麻痺に関係する症状の処置に関する。

したがって、本明細書に記載される幾つかの実施形態は、女性の胃不全麻痺の、少なくとも１つ、好ましくは２つ以上の症状を処置する方法に関し、該方法は、ヒトの女性に有効な量のメトクロプラミドまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの投与は、経口、頬側、舌下、鼻腔内、肺、局所、経皮、直腸または静脈内の経路である。幾つかの好ましい実施形態では、メトクロプラミドの投与は、鼻腔内の投与である。本明細書で提供される幾つかの実施形態は、吐き気（嘔吐する又は吐くような、胃に対する不調感）；むかつき；（吐き気を催すようであるが、吐き出さない）嘔吐；胃膨満；通常量の食事を食べきることができないこと；食事後の過度の満腹感；食欲不振；腹部膨満；目に見えてより大きな胃または腹部；上腹部痛（臍の上）；および上腹部不快感（臍の上）、から成る群から選択される女性の胃不全麻痺の、少なくとも１つ、好ましくは２つ以上の症状を処置する方法に関する。幾つかの実施形態は、吐き気（嘔吐する又は吐くような、胃に対する不調感）；むかつき；（吐き気を催すようであるが、吐き出さない）嘔吐；胃膨満；通常量の食事を食べきることができないこと；食事後の過度の満腹感；食欲不振；腹部膨満；目に見えてより大きな胃または腹部；上腹部痛（臍の上）；および上腹部不快感（臍の上）、から成る群から選択される、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはすべての１１の症状を処置する方法に関する。幾つかの実施形態では、女性の胃不全麻痺は、女性の糖尿病性胃不全麻痺である。

本明細書で使用されるように、用語「女性の胃不全麻痺」は、ヒトの女性が経験した胃不全麻痺に関係する症状を指す。

本明細書に使用されるように、「メトクロプラミド」は、メトクロプラミドの塩を含む、溶液製剤中のメトクロプラミドを指す。本明細書でメトクロプラミドの質量を計る際に、別段の定めがない限り、メトクロプラミドのすべての重量は、２９９．８０の分子量を有する、遊離塩基の質量を指す。メトクロプラミドを製造する１つの方法は、米国第３，１７７，２５２号に記載され、これは、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。

「メトクロプラミド」（またはその薬学的に許容可能な塩）の有効な量は、ヒトの女性のコホート内での胃不全麻痺の１つ以上の徴候からの統計的に有意な緩和を提供するのに有効な、メトクロプラミドの量である。「有効な量」は、プラセボの投与と比較して決定される。幾つかの実施形態では、効力は、Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ Ｃａｒｄｉｎａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｎｄｅｘ − Ｄａｉｌｙ Ｄｉａｒｙ （ＧＣＳＩ−ＤＤ）に関連して判断され、幾つかの実施形態では、効力は、変更されたＧＣＳＩ−ＤＤ（ｍＧＣＳＩ−ＤＤ）に関連して判断され、これは本明細書でより詳しく記載される。さらなる症状の測定機器は、効力を測定するために使用され得る、Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＧＳＡ）である。参照される研究で特に測定されていないが、ＧＳＡは、ｍＧＣＳＩ−ＤＤから派生し、ｍＧＣＳＩ−ＤＤに対して類似した統計的な結果を有している。実施例１を参照。

本明細書で提供されるように、女性の糖尿病性胃不全麻痺などの、女性の胃不全麻痺に関係する症状の処置のための有効な量のメトクロプラミドは、男性の胃不全麻痺に関係する症状を処置するのに効果的ではない。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドは、１日当たりおよそ２０ｍｇから６０ｍｇのメトクロプラミド塩基の一日量で投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１乃至６の鼻腔内の分割量（例えば、噴霧剤）として投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、４の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約５ｍｇから１５ｍｇのメトクロプラミド塩基の４の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たり約１０ｍｇのメトクロプラミド塩基の４の鼻腔内の分割量として投与される。幾つかの特定の実施形態では、鼻腔内の分割量は略等しい。幾つかの実施形態では、各々の鼻腔内の分割量は、約２５μｌ乃至１５０μｌの容量を有している。特定の実施形態では、各々の鼻腔内の分割量は、約５０μｌの容量を有している。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、１分割量当たりの約１４ｍｇのメトクロプラミド塩基の４の分割量として投与される。幾つかの実施形態では、各分割量は、２５μｌ乃至１５０μｌの容量を有している。特定の実施形態では、各分割量は、７０μｌの容量を有している。

幾つかの実施形態では、本発明は、保存、特に長期間の保存で安定する、女性の胃不全麻痺の処置のための鼻のメトクロプラミドに向けられている。鼻のメトクロプラミド溶液は、幾つかの実施形態では、透明及び／又は無色である。本明細書の幾つかの実施形態は、女性の糖尿病性胃不全麻痺に関係する症状などの、女性の胃不全麻痺に関係する症状の処置に対する薬剤の調製のための鼻のメトクロプラミド溶液の使用を提供する。

本明細書に記載される幾つかの実施形態では、少なくとも約５のｐＨを有する、メトクロプラミド（またはその薬学的に許容可能な塩）、クエン酸緩衝液および塩化ベンザルコニウムを含む、女性の胃不全麻痺に関係する症状の処置における鼻のメトクロプラミド製剤およびその使用が提供される。幾つかの実施形態では、鼻のメトクロプラミド製剤は、（２０１０年７月１日にＵＳ２０１０／０１６３０３２として公開の）、２００９年１２月２２日に出願の同時係属出願中の米国特許出願第１２／６４５，１０８号に記載される製剤であり、これは、その全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載される幾つかの実施形態は、例えば、（２０１０年７月１日にＵＳ２０１０／０１６３０３２として公開の）、２００９年１２月２２日に出願の同時係属出願中の米国特許出願第１２／６４５，１０８号に記載されるような、メトクロプラミドの医薬組成物を含む製品を提供し、これは、その全体が本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態では、経鼻投与のための手段は、組成物を含有しているリザーバー、リザーバー中の組成物と流体連通しているポンプ、およびポンプと流体連通しているノズルを含み、ここでポンプの活性化によって、リザーバーから所定量の前記組成物を引き出し、前記所定量の前記組成物は、前記ノズルから出される。幾つかの実施形態では、組成物の所定量は、１回の活性化（「噴霧剤」または「分割量」）につき、約１０μＬ乃至約２００μＬ、約１０μＬ乃至約１５０μＬ、約５０μＬ乃至約１５０μＬ、約５０μＬ、約５５μＬ、約６０μＬ、約７５μＬ、約７０μＬ、約７５μＬ、約８０μＬ、約８５μＬ、約９０μＬ、約９５μＬ、約１００μＬ、約１１０μＬ、約１２０μＬ、約１２５μＬ、約１５０μＬ、約１７５μＬ、または約２００μＬである。メトクロプラミドに対する光の有害作用と対処するために、製品は、容器、特に不透明な包装容器、すなわち、光に対して少なくとも部分的にまたは完全に不浸透性の容器を好都合に含む。幾つかの実施形態では、適切な不透明な容器は、褐色または琥珀色、特に褐色または琥珀色のグラスである。他の実施形態では、不透明な容器は、薬学の技術分野で一般に使用されるような、不透明なポリマー容器である。

本明細書で使用されるように、不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、他に明示されない限り、「少なくとも１つ（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」を意味する。同様に、定冠詞「ｔｈｅ」は、他に明示されない限り、文脈が制限なく許可または要求する場合、「少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｔ ｔｈｅ）」を意味する。

本明細書で使用されるように、「経鼻投与デバイス」は、患者の鼻へとメトクロプラミドを含む組成物の用量を投与することができるデバイスである。幾つかの実施形態では、経鼻投与デバイスは、メトクロプラミド溶液を含有するように適合されたリザーバー、およびリザーバーから所定量のメトクロプラミド溶液を引き出すのに適合されたポンプを含み、微粒化ノズルを介して患者の少なくとも１つの鼻孔へと所定量のメトクロプラミド溶液を分配する、アトマイザーである。適切な経鼻投与デバイスは、市販で入手可能である。

本明細書で使用されるように、用語「噴霧剤」は、経鼻投与デバイスの１回の活性化後に経鼻投与デバイスのノズルから出た、微粒化した量の液体を示す。一般に、それぞれの噴霧剤は、患者の単一の鼻孔へ投与される。そのため、本明細書に使用されるような、「噴霧剤」は、「分割量」の種類であり、後者は、患者などの被験体の鼻孔へと噴霧、注入、または導入された液体の量を指す総称である。

本明細書で使用されるように、「メトクロプラミド」は、メトクロプラミド（−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド）、または塩酸塩などの、その薬学的に許容可能な塩を意味する。特定の質量のメトクロプラミドに言及する場合、言及される質量は、別段の定めがない限り、メトクロプラミドの遊離塩基の質量である。

本明細書で使用されるように「経口」は、錠剤、粉末剤、軟ゲルカプセル剤、硬ゲルカプセル剤、経口で溶解する錠剤、または薄膜、液体などの、口から得られる剤形を意味する。

他に定義または記載されない限り、本明細書に使用される他の用語は、それらの当該技術分野で認識された意味を有している。

＜メトクロプラミドの鼻の組成物の製剤（薬の生成のための使用）＞
メトクロプラミドの鼻の組成物は、本明細書に記載される徴候の１つに関する患者に対する投与のための薬剤としての投与のために製造され得る。幾つかの実施形態では、鼻のメトクロプラミド製剤は、（２０１０年７月１日にＵＳ２０１０／０１６３０３２として公開の）、２００９年１２月２２日に出願の同時係属出願中の米国特許出願第１２／６４５，１０８号に記載される製剤であり、これは、その全体が本明細書に組み込まれる。簡単に言うと、メトクロプラミド、緩衝液、塩化ベンザルコニウム、および随意に他の成分（塩化ナトリウムまたは他のモル浸透圧を調節する薬剤、ソルビトールまたは他の甘味料、芳香剤など）は、標的の溶液の最終用量未満のある量まで作られ得る。その後、成分は、すべてが溶解されるまで混合され得る。その後、必要であれば、ＨＣｌ、ＮａＯＨなどの、適切な酸または塩基、または緩衝液の相補性の酸または塩基の付加によって、ｐＨは調節され得る。一旦所望ｐＨが得られると、その後、溶液は、水で満たされ得る。その後、結果として生じる溶液は、出荷および流通のために適切な容器に包まれ得る。幾つかの実施形態では、適切な容器は、以下により詳しく記載されるように、鼻のポンプを含む。他の実施形態では、適切な容器は、ガラスアンプルであり得る、琥珀色ガラスのバイアルなどの、バイアル、不活性のゴム隔壁とクリンプキャップのトップが付けられたガラスびん、または他の適切な薬学的なバイアルであり得る。

＜鼻の製剤の製造＞
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、製品としての、安定した、透明の及び／又は無色のメトクロプラミドの溶液の組み合わせ、およびメトクロプラミド溶液の鼻腔内の投与のための手段を提供する。幾つかの実施形態では、製品は、本明細書に記載されるメトクロプラミド溶液の１つ、およびメトクロプラミド溶液が含有されているリザーバー、リザーバーと流体連通しているポンプ、およびポンプと流体連通しているノズルを含む、鼻腔内の送達デバイスを含む。使用の際に、ポンプを作動し、リザーバーからメトクロプラミド溶液を引き出し、エアロゾル化した噴霧剤としてノズルから溶液を放出する。適切な経鼻投与デバイスは、市販で入手可能である。本発明による、安定した、略透明の及び／又は略無色のメトクロプラミド溶液と組み合わせられ得る経鼻投与デバイスのサプライヤーの中で、Ａｐｔａｒ （Ｖａｌｏｉｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｃｏｎｇｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ａｎｄ Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， Ｎ．Ｊ．）が挙げられ得る。幾つかの実施形態では、鼻腔内の送達デバイスは、アンビエント光への曝露からデバイスの内容物を保護するために、部分的にまたは完全に不透明である。経鼻で投与されたメトクロプラミドでの処置の方法

本明細書に記載される鼻のメトクロプラミド製剤は、女性の胃不全麻痺に関係する症状の処置のための方法に利用され得る。

本明細書で提供される幾つかの実施形態では、女性の胃不全麻痺に関係する症状の緩和は、薬学的に有効な量の鼻腔内のメトクロプラミド溶液の鼻腔内の滴下によって処置される。幾つかの実施形態では、鼻のメトクロプラミドは、胃不全麻痺と診断された女性のヒトに投与される。幾つかの実施形態では、鼻のメトクロプラミドの有効量は、約１週乃至約１２週、約１週乃至８週、約５週乃至約１２週、約５週乃至約８週、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週以上の間、女性の患者に投与される。

幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの有効な一日量は、約２０ｍｇ／日乃至約１００ｍｇ／日であり、これは、１乃至８、１乃至６、１乃至４、または１乃至３の分割量（例えば「噴霧剤」）で投与され得る。幾つかの実施形態では、メトクロプラミドの一日量は、約４０ｍｇ／日乃至約８０ｍｇ／日である。患者が、腎臓を損傷している、またはメトクロプラミドの代謝またはクリアランスを変更すると知られている薬物を同時投与される、幾つかの実施形態では、投与量は、２５乃至７５％、例えば、２０ｍｇの一日量まで減少され得、これは、例えば、それぞれ５ｍｇの４の分割量、またはそれぞれ１０ｍｇの２の分割量で投与され得る。幾つかの実施形態では、女性に投与される一日量は、女性の胃不全麻痺に有効であるが、男性の胃不全麻痺ではそうではない。幾つかの実施形態では、鼻のメトクロプラミドの一日量は、約３０ｍｇ／日乃至約８０ｍｇ／日であり、２、３、４、５、６、７または８の分割量で投与される。幾つかの実施形態では、一日量は、２０、２２、２４、２５、２６、２８、３０、３２、３４、３５、３６、３８、４０、４２、４４、４５、４６、４８、５０、５２、５４、５５、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０ ７２、７４、７６、７８、または８０ｍｇ／日であり、１、２、３、４、５または６の分割量で投与される。幾つかの実施形態では、分割量は、量が略等しい。幾つかの実施形態では、分割量（例えば「噴霧剤」）の量は、２５μＬ乃至１５０μＬ、例えば、２５μＬ乃至１００μＬ、３０μＬ乃至８０μＬ、４０μＬ乃至７５μＬである。幾つかの実施形態では、分割量の量は、２５乃至６０μＬ、３０乃至７０μＬ、４０乃至６０μＬ、５０乃至９０μＬ、または６０乃至８０μＬである。幾つかの実施形態では、分割量の量は、２０μＬ、２２μＬ、２４μＬ、２５μＬ、２６μＬ、２８μＬ、３０μＬ、３２μＬ、３４μＬ、３５μＬ ３６μＬ ３８μＬ ４０μＬ ４２、μＬ ４４μＬ ４５μＬ ４６μＬ ４８μＬ ５０μＬ ５５μＬ、５４μＬ、５５μＬ、５６μＬ、５８μＬ、６０μＬ、６２μＬ、６４μＬ、６５μＬ、６６μＬ、６８μＬ、７０μＬ、７２μＬ、７４μＬ、７５μＬ、７６μＬ、７８μＬ、８０μＬ、８２μＬ、８４μＬ、８５μＬ、８６μＬ、８８μＬ、９０μＬ、９２μＬ、９４μＬ、９５μＬ、９６μＬ、９８μＬまたは１００μＬである。幾つかの実施形態では、合計の有効な一日量は、一日にわたって、４の分割量（４ｘ５０μＬまたは４ｘ７０μＬ）で投与された、４０ｍｇ／日のメトクロプラミド塩基または５６ｍｇ／日のメトクロプラミド塩基である。幾つかの実施形態では、合計の有効な一日量は、一日にわたって、８の分割量（各鼻孔中で１回、４回）で投与された、８０ｍｇ／日のメトクロプラミド塩基である。

幾つかの実施形態では、方法は、（１型および２型を含む）糖尿病に関係する又は引き起こされて生じる女性の胃不全麻痺、ウイルス感染後の症候群、神経性食欲不振を含む、様々な病因の女性の胃不全麻痺に関係する症状の処置、胃または迷走神経の外科手術、腸または胃食道の収縮、胃食道逆流性疾患、平滑筋障害（例えば、アミロイドーシスと強皮症）、（腹性片頭痛およびパーキンソン病を含む）神経系疾患、及び／又は（甲状腺機能低下を含む）代謝障害）を抑える傾向がある、抗コリン薬および睡眠薬などの、投薬を含む。

幾つかの実施形態では、胃不全麻痺は、１型および２型の糖尿病を含む、糖尿病の発症であり、処置は、約１乃至約８週、約２週乃至約８週、または１、２、３、４、５、６、７、８週またはそれ以上の間、鼻噴霧の剤形で、本明細書に記載されるようなメトクロプラミドの鼻の組成物を鼻腔内で投与する工程を含む。

投与は、食事の３０分前に施され、１日３回の食事、および就寝前が相当される。幾つかの実施形態では、用量は、朝食および夕食の前に投与される。幾つかの実施形態では、各用量は、単一の鼻腔内の分割量（例えば、噴霧剤）として投与され；幾つかの実施形態では、各用量は、２の分割量（例えば、１つの鼻孔当たり１回の噴霧剤）として投与される。

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される女性の胃不全麻痺に関係する症状の処置のために投与される医薬組成物は、メトクロプラミド（例えば、メトクロプラミドＨＣｌとして）、クエン酸（例えば、一水和物として）、クエン酸ナトリウム（例えば、二水和物として）、塩化ベンザルコニウム（例えば、５０％の溶液、Ｎ．Ｆ．として）、ソルビトール（例えば、７０％の溶液ＵＳＰなどの溶液として）、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウムおよび精製水から成る。幾つかの実施形態では、女性の胃不全麻痺の処置のために投与される医薬組成物は、メトクロプラミド（例えば、メトクロプラミドＨＣｌとして）、クエン酸（例えば、一水和物として）、クエン酸ナトリウム（例えば、二水和物として）、塩化ベンザルコニウム（例えば、５０％の溶液、Ｎ．Ｆ．として）、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウムおよび精製水から成る。幾つかの実施形態では、女性の胃不全麻痺の処置のために投与される医薬組成物は、メトクロプラミド（例えば、メトクロプラミドＨＣｌとして）、クエン酸（例えば、一水和物として）、クエン酸ナトリウム（例えば、二水和物として）、塩化ベンザルコニウム（例えば、５０％の溶液、Ｎ．Ｆ．として）、塩化ナトリウムおよび精製水から成る。

本明細書に記載される鼻のメトクロプラミド組成物は、１日４回、１回の鼻孔で１回の噴霧剤（約１、２、３、４、５、６、７または８週に１回の噴霧剤 ＱＩＤ）、または１日４回、両方の鼻孔で１つの鼻孔当たり１回の噴霧剤（約１、２、３、４、５、６、７または８週に２回の噴霧剤 ＱＩＤ）として、女性の患者に投与され得る。

幾つかの実施形態では、鼻のメトクロプラミドは、他の胃不全麻痺薬剤なしで投与される。幾つかの実施形態では、必要であれば、追加の薬剤が投与され得る。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される処置の方法はまた、本明細書に記載されるメトクロプラミドの鼻の製剤とともに、１つ以上の追加の治療剤を共同投与する工程を含むことができる。追加の治療剤は、メトクロプラミドと同時に、または異なる時間間隔で投与される。幾つかの実施形態では、１つ以上の他の薬物が、メトクロプラミドの鼻の製剤に組み込まれ得る。追加の治療剤は、鎮痛剤、インスリン、および糖尿病の処置に有用な他の薬物、ステロイド、特に、鼻の刺激を予防するステロイド、および抗うつ薬を含み得る。

胃不全麻痺および胃内容排出の重症度を評価するために、様々な技術が使用され得、これらは、当業者に周知である。そのような技術は、患者報告結果（ＰＲＯ）の症状測定の機器によって胃不全麻痺の症状に関して患者に質問することを含む。オクタン酸呼吸試験、無線カプセル内視鏡技術、放射性シンチグラフィ（ｒａｄｉｏｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ）、超音波検査、およびバリウムなどのＸ線を利用する放射線不透過性のマーカーなどの技術が利用され得る。

幾つかの実施形態では、臨床医は、基礎疾患または他の臨床的な考察のためにより低い投与量のメトクロプラミドを処方する。例えば、腎機能障害の場合には、臨床医は、腎機能障害のない患者のために処方された用量よりも、メトクロプラミドのよりゆっくりした代謝またはクリアランスのための、腎機能障害の程度または他の論理的根拠に適切である用量、例えば、２５％乃至７５％より低い、幾つかの実施形態では、５０％より低い、用量を処方する。幾つかのそのような実施形態では、一日量は、２回の鼻腔内投与として、例えば、１回は朝食前に、もう１回は夕食前に２０ｍｇ投与される。幾つかの実施形態では、各用量は、単一の鼻腔内の分割量（例えば、噴霧剤）として投与される。幾つかの実施形態では、各用量は、２の鼻腔内の分割量（例えば２回の噴霧剤、それぞれの鼻孔で１回）として投与される。

胃不全麻痺の処置および制御のための前述の投与量は、食事前及び／又は就寝前に投与され得る。幾つかの実施形態では、各用量は、１の鼻腔内の分割量（例えば、１つの鼻孔で１回の噴霧剤）として投与され；幾つかの実施形態では、用量は、２以上の鼻腔内の分割量（例えば、２回の噴霧剤、それぞれの鼻孔で１回）に分けられ得る。

＜他の製剤の製造＞
本発明の幾つかの実施形態は、経口、頬側、舌下、肺、局所、経皮、直腸または静脈内の投与による、メトクロプラミドの投与を含む。

メトクロプラミドは経口で投与され得る。適切な経口投与財形は、飲み込まれる錠剤、カプセル剤、粉末剤および液体を含む。適切な経口投薬形態はまた、経口での崩壊錠剤、口で液体を放出する軟ゲルカプセル剤を含む。メトクロプラミドは経口の液体として利用可能であり、Ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＡＮＤＡ０７４７０３に記載されるように、Ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅの名称で、Ｗｏｃｋｈａｒｄｔなどの、多くの商用ソースから得られ得る。メトクロプラミドはまた、Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＤＡ０２２２４６および米国特許第６，４１３，５４９号に記載されるように、Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．から、Ｍｅｔｏｚｏｌｖ（登録商標）ＯＤＴのような経口での崩壊錠剤として市販で利用可能であり、これは、その全体中が引用によって本明細書に組み込まれる。メトクロプラミドはまた、Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＤＡ０１７８５４に記載されるように、ＡＮＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．からのＲｅｇｌａｎ（登録商標）のような経口の（飲み込まれる）錠剤として市販で入手可能である。

メトクロプラミドは、頬側または舌下で投与され得る。適切な頬側の形態は、頬側表面に適用され、口腔粘膜に吸収される、錠剤、貼付剤およびフィルムを含む。頬側の錠剤は、とりわけ、米国特許第７，６５１，６９８号；第７，１２２，１９８号；第６，９１６，４８５号；第５，８８８，５３４号；および第５，６２４，６７７号に記載される。頬側の貼付剤は、とりわけ、米国特許第６，１９７，３３１号に記載される。舌下の形態は、米国特許第６，９７４，５９０号；第６，５７２，８９１号；第６，２００，６０４号；第５，８８８，５３４号；および第５，６２４，６７７号に記載されるような、錠剤およびフィルムを含む。これら各々は、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。

メトクロプラミドは肺の吸入によって投与され得る。メトクロプラミドは、乾燥粉末として、測定された用量吸入器からの測定された用量、または噴霧器からの噴霧の形態として投与され得る。

メトクロプラミドはまた、局所または経皮の手段によって投与され得る。経皮投与のために、メトクロプラミドは、当該技術分野で一般に既知の、軟膏剤、軟膏剤、ゲル剤、またはリーム剤へと製剤され得る。

メトクロプラミドはまた、静脈内投与によって投与され得る。静脈内のメトクロプラミドは、アメリカ食品医薬品局によって認可され、商標、ＲＥＧＬＡＮ（登録商標）の下、Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐ．から入手可能である。
静脈用注射液は新薬申請ＮＤＡ０１７８６２に記載されている。

実施例１：胃不全麻痺を有する糖尿病の被験体においてメトクロプラミドの鼻の噴霧溶液の有効性および安全性を評価するための他施設の、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、並行群の、用量範囲の臨床の研究
この研究の目的は、糖尿病性胃不全麻痺の症状を低減する際のプラセボと比較した、トクロプラミドの鼻の噴霧溶液の２回の用量、１０ｍｇおよび１４ｍｇの、安全性および有効性を評価すること、および単回投与後および安定状態で、糖尿病性胃不全麻痺を有する被験体においてメトクロプラミドの鼻の噴霧溶液の２回の投与の血漿濃度を評価することであった。胃不全麻痺の処置および制御のための前述の投与量を、食事前及び／又は就寝前に投与した。休薬期間（Ｗａｓｈｏｕｔ Ｐｅｒｉｏｄ）（Ｄａｙ−７ ｔｏ Ｄａｙ−１）後の参加基準を満たした被験体を、置換ブロックを利用する予め決められた無作為化スケジュールを使用して、略等しい数（およそ１：１：１）で、メトクロプラミドの鼻の噴霧溶液、１０ｍｇ、１４ｍｇ、またはプラセボへと、ＩＶＲＳを用いて無作為化した。無作為化は中心に実行した。

メトクロプラミドの鼻の噴霧溶液、２００ｍｇ／ｍＬの塩基（モノ塩酸塩一水和物として）は、Ｅｖｏｋｅ Ｐｈａｒｍａのために製造された浅黄色の水溶液に対して透明な無色である。メトクロプラミドの鼻の噴霧溶液を、測定された鼻の噴霧ポンプが取り付けられた、１０ｍＬの琥珀色ガラスのバイアルで包んだ。測定された用量のバイアルは、各々の作動によって、５０μＬまたは７０のμＬの噴霧剤（それぞれ、１０ｍｇまたは１４ｍｇのメトクロプラミド塩基）を送達した。１つの１０ｍＬのバイアルは、１０ｍｇまたは１４ｍｇの１２０回の投与を送達するのに十分なメトクロプラミドの鼻の噴霧剤を含有した。

ビヒク対照を、メトクロプラミドの鼻の噴霧溶液のためのプラセボとして使用した。プラセボ噴霧剤を、測定された鼻の噴霧ポンプがより取り付けられた、１０ｍＬの琥珀色ガラスのバイアルで包んだ。測定された用量のバイアルは、各々の作動によって５０μＬの噴霧剤を運んだ。１つの１０ｍＬのバイアルは、１２０回の投与を送達するために十分なプラセボを含有した。５０μＬまたは７０μＬのいずれかの噴霧剤の送達は、被験体または研究のスタッフには判別不能である。

７日間の休薬期間を無作為化の前であった。この間に、および研究の間に、被験体に、糖尿病性胃不全麻痺に関係する症状を改善するか又は悪化させると知られているすべての薬の使用を中止するように要求した。ＧＣＳＩ−ＤＤの９つの胃不全麻痺の症状、および腹痛および腹部不快感の重症度、吐き気の時間、嘔吐の発症の時間、および毎日の日記中の胃不全麻痺の症状の全体的な重症度などの、さらなる症状の重症度を記録するために、被験体は、対話型の音声応答システム（ＩＶＲＳ）の使用に向けられた。ＩＶＲＳを、自己報告された評価のために治療期間に使用した。被験体は、毎晩、ＩＶＲＳによってこれらの日記評価を完了した。

休薬期間後に、すべての参加基準を満たし、９つの症状ＧＣＳＩ−ＤＤに対して７日間の休薬期間の間に≧２乃至≦４の平均の毎日のスコアを有した被験体を、１日４回、食事の３０分前に、および就寝時に、メトクロプラミドの鼻の噴霧剤１０ｍｇまたは１４ｍｇまたはプラセボのいずれか、どちらかの鼻孔において１回の噴霧剤を受けるために、Ｄａｙ ０に３つの処置群の１つに無作為化した。７日間の休薬期間の間に＜２．０または＞４．０の平均のＧＣＳＩ−ＤＤの合計スコアを有する被験体を、研究から除外した。

無作為化の訪問（Ｄａｙ ０）で、Ｐａｔｉｅｎｔ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｐｐｅｒ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ （ＰＡＧＩ−ＳＹＭ） Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅおよび障害質問表を、被験体と研究者に対して行い、被験体は、試験薬を服用する前に全体的な胃不全麻痺症状の重症度（ＯＧＳ）を評価した。被験体は、Ｄａｙ ０に単回用量で、臨床現場で試験薬を服用し始めた。被験体は、訪問４、５、６および７（Ｄａｙ ７、１４、２１および２８）に安全性と有効性の評価のために診療室に戻った。

臨床研究の現場への各々のスケジュールを組まれた研究訪問で、ＩＶＲＳの毎日の日記のコンプライアンスを検討した。さらに、訪問５（Ｄａｙ １４）に、ＰＡＧＩ−ＳＹＭ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅを、被験体および研究者に対して行い、被験体は、ＯＧＳ重症度を評価した。被験体は、臨床現場で終末用量の試験薬を受け、それらの未使用の／残りの試験薬のバイアルを戻した。被験体は、ＰＡＧＩ−ＳＹＭ、および障害質問表を完了した。研究者および被験体は、ＯＧＳおよび全面処理効果（ＯＴＥ）を評価した。

試験薬を、１日４回、食事の３０分前および就寝時に、鼻腔内に（鼻孔の右または左のいずれかにおける１回の噴霧剤）投与した。被験体に、鼻の噴霧剤の正確な使用を指示し、合計１日４回の噴霧剤を超過しないことを思い出させ、および被験体は、Ｄａｙ ０およびＤａｙ ２８に診療室で初回用量および終末用量の試験薬を受けた。

メトクロプラミド濃度の決定のための薬物動態（ＰＫ）の血液サンプルを、訪問３、Ｄａｙ ０（投与前および投与の３０分後［一回量］）に、および最後の訪問（Ｄａｙ ２８）の投与の３０分後（安定状態）に、すべての被験体から得た。

この研究のための主要有効性エンドポイントは、２つの動的治療の群の各々とプラセボ群との間の治療期間の７日間のベースライン（Ｄａｙ ７ ｔｏ Ｄａｙ１）から最後の７日間（２８日間の処置を完了する被験体に対するＤａｙ２１からＤａｙ２８）までの平均の変更したＧａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ Ｃａｒｄｉｎａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｎｄｅｘ − Ｄａｉｌｙ Ｄｉａｒｙ （ｍＧＣＳＩ−ＤＤ）の合計スコアの変化である。胃不全麻痺の症状の重症度の被験体が報告した評価である、ｍＧＣＳＩ−ＤＤは、休薬期間（ベースライン）および毎日の症状を記録する研究の投薬段階の間に使用される機器である。
毎日の日記スコアを、毎晩同時に、Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｖｏｉｃｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ （ＩＶＲＳ）を使用して記録した。

ｍＧＣＳＩ−ＤＤが、胃不全麻痺の症状を捕らえるために特別に開発され、糖尿病性胃不全麻痺を有する被験体で試験された機器であるため、この研究のためにこれを選択した。研究に含むために選択された平均のＧＣＳＩ−ＤＤスコアの範囲は、胃不全麻痺の症状の重症度に基づいた。＜２．０の平均のＧＣＳＩ−ＤＤスコアを有する被験体は、非常に軽症であると考えられ、一方で、＞４．０の平均のＧＣＳＩ−ＤＤスコアを有する被験体は、非経口のメトクロプラミドによってより適切に処置される、重度から非常に重度の症状を有すると考えられ得る。

研究は、２３日間のスクリーニング期間、７日間の休薬期間（Ｄａｙ ７ ｔｏ Ｄａｙ１）、その後の４週間の研究薬物の処置から構成された。各被験体の参加の合計期間は、およそ８週間であった。２８７の被験体を、研究に登録し、以下の群に無作為化した：プラセボ（ｎ＝９５）、１０ｍｇの鼻腔内（ｎ＝９６）および１４ｍｇの鼻腔内（ｎ＝９６）。登録された被験体のうち、合計２５９が、研究を完了した（〜９０％）。用量制限毒性や遅発性ジスキネジーの報告はなかった。主題を完了しなかった研究の被験体のうち、４はプラセボ群から、３は１０ｍｇのＩＮ群から、および８は１４ｍｇのＩＮ群からの被験体であった。

＜症状の毎日の日記＞
被験体に、胃不全麻痺の症状について毎日、幾つか質問をした。毎日の日記は毎晩完了した。各症状に関して、過去２４時間で症状がどれくらい重度であったかを最良に記載する数（０−５）を選択するように、被験体に指示した。各々の質問に答えるように被験体に指示した。以下の症状スコアを使用した：０＝なし；１＝非常に軽度；２＝軽度；３＝中程度；４＝重度；５＝非常に重度。ＩＶＲＳは、以下の症状について各被験体に質問した：１．吐き気（嘔吐する又は吐くような、胃に対する不調感）；２．むかつき（吐き気を催すようであるが、吐き出さない）３．嘔吐；４．胃膨満；５．通常量の食事を食べきることができないこと；６．食事後の過度の満腹感；７．食欲不振；８．腹部膨満；９．目に見えてより大きな胃または腹部１０．上腹部痛（臍の上）；１１．上腹部不快感（臍の上）。試験の被験者に以下の質問をした：「今日（過去２４時間）の胃不全麻痺の症状の全体的な重症度はどうだったか？」「過去２４時間で、嘔吐の発症は何回あったか？」および「過去２４時間で、吐き気を催した時間はどれだけだったか？」

＜上部胃腸障害の症状の質問表の患者評価＞
（ＰＡＧＩ−ＳＹＭ）
この質問表は、胃腸障害に関係する症状の重症度について被験体に尋ねた。各症状に関して、過去２週間で症状がどれくらい重度であったかを最良に記載する数を選択するように、被験体に指示した。被験体がこの症状を被らなかった場合、０を選択した。症状が軽度であった場合、１を選択するように被験体に指示した。症状が中程度であった場合、３を選択するように被験体に指示した。症状が重度であった場合、４を選択するように被験体に指示した。症状が非常に重度であった場合、５を選択するように被験体に指示した。各質問にできるだけ正確に答える且つあらゆる質問に答えるように被験体に指示した。被験体が評価される症状は以下である：１．吐き気（嘔吐する又は吐くような、胃に対する不調感）； ２．むかつき（吐き気を催すようであるが、吐き出さない） ３．嘔吐； ４．胃膨満； ５．通常量の食事を食べきることができないこと； ６．食事後の過度の満腹感； ７．食欲不振； ８．腹部膨満； ９．目に見えてより大きな胃または腹部 １０．上腹部痛（臍の上）； １１．上腹部不快感（臍の上）；１２．下腹部痛（臍の下）；下腹不快感（臍の下）；１４．一日にわたる胸やけ（胸または咽喉で高まる灼熱痛）；１５．横になったときの胸やけ（胸または咽喉で高まる灼熱痛）；１６．一日にわたる胸内部の不快感；１７．夜の（夜間睡眠中の）胸内部の不快感；１８．一日にわたる逆流または逆流（咽喉へと入ってくる胃からの流体または液体）；１９．横になったときの逆流または逆流（咽喉へと入ってくる胃からの流体または液体）；２０．口内の苦い、酸の、または酸っぱい味覚。

主要有効性エンドポイント−ＩＴＴ：平均のｍＧＣＳＩ−ＤＤにおけるベースラインから４週目までの変化。以下の表は、プラセボ、１０ｍｇのＩＮおよび１４ｍｇのＩＮの被験体の群（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｍｓ）に対する、すべての被験体（すなわち、性別の区別なし）のためのｍＧＣＳＩ−ＤＤスコアを要約する。対のｐ値から分かるように、どちらのＴｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｍも、プラセボ以上にｍＧＣＳＩ−ＤＤスコアの統計的に著しい改善を受けなかった。

主要有効性エンドポイント−ＩＴＴ−性別による：女性（男性）に対する平均のｍＧＣＳＩ−ＤＤのベースラインから４週目までの変化。被験体が（統計分析の計画で予め明示されるように）性別によって分類されるとき、女性と男性との間のｍＧＣＳＩ−ＤＤスコアに明確な違いがあった。以下の表でのｐ値で分かるように、１０ｍｇのＩＮおよび１４ｍｇのＩＮの両方の群（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｍｓ）における女性は、ＣＳＩ−ＤＤスコア対プラセボにおいて統計的に有意な改善を受け、一方で、両方のＴｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｍｓにおける男性は受けなかった。

４週目での性別ごとの主要評価項目および副次的評価項目。以下の表は、研究の主要評価項目（ｍＧＣＳＩ−ＤＤスコア）および副次的評価項目に対する結果を要約する（Ａ＝活性を支持（Ｆａｖｏｒｓ Ａｃｔｉｖｅ）、Ｐ ＝ プラセボを支持（Ｆａｖｏｒｓ Ｐｌａｃｅｂｏ））。表で分かるように、両方のＴｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｍｓ（１０ｍｇおよび１４ｍｇ）の女性において、ｍＧＣＳＩ−ＤＤスコアおよび様々な副次的評価項目の結果は、活性を支持する（鼻腔内のメトクロプラミド）。対照的に、両方のＴｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｍｓの男性において、ｍＧＣＳＩ−ＤＤスコアは、あらゆる副次的評価項目が嘔吐以外を支持したように、プラセボを支持した。

４週目での性別ごとの探索的評価項目。様々な探索的評価項目の後にも研究を行った。以下の表は、研究の主要評価項目（ｍＧＣＳＩ−ＤＤスコア）および探索的評価項目に対する結果（Ａ＝活性を支持、Ｐ ＝ プラセボを支持）を要約する。表で分かるように、両方のＴｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｍｓ（１０ｍｇおよび１４ｍｇ）の女性において、ＧＣＳＩ−ＤＤスコアによる活性を支持する（鼻腔内のメトクロプラミド）。同様に、女性に関して、探索的評価項目の大多数は活性を支持した。対照的に、両方のＴｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｍｓの男性では、ＧＣＳＩ−ＤＤスコアは、ほとんどの探索的評価項目がそうであったように、プラセボを支持した。

被験体の人口統計 − ＩＴＴ：以下の表は、用量群が、Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｍｅａｎ ＧＣＳＩ−ＤＤおよびｍＧＣＳＩ−ＤＤを含む、複数の特性にわたって類似することを示す。

ＭＥＴＯ−ＩＮ−００２：人口統計およびベースライン特性（ＩＴＴの個体群）

被験体の人口統計 − 性別（Ｍ／Ｆ）によるＩＴＴ：以下の表は、ベースラインでの人口統計または症状スコアの性別に基づいた差がなかったことを示す。

ＭＥＴＯ−ＩＮ−００２：性別による重要な人口統計およびベースライン特性（ＩＴＴの個体群）

トップラインデータの相互作用試験の統計分析は、処置、性別、および主要評価項目−ベースラインから４週目までのｍＧＣＳＩ−ＤＤ変化の間の相互作用が、女性と比較して、男性の間で著しく異なることを実証した（ｐ＝０．０３８１）。以下の表で分かるように、処置効果は、男性と女性では反対のようである。

重要なｍＧＣＳＩ−ＤＤの症状の結果：吐き気、腹部膨満、早期満腹および腹痛

薬物動態：試験薬の薬物動態（ＰＫ）を、すべての被験体において評価した。図１は、訪問３および訪問７での両方のＴｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｍｓ（１０ｍｇおよび１４ｍｇ、鼻腔内）のためのＰＫデータ（ｎｇ／ｍＬでのメトクロプラミドの血漿濃度）を要約する。個人データを円で表わし、各群の相加平均および幾何平均を線によって表わす。（各々の場合において、上部の線は相加平均を表わし、下部の線は幾何平均を表わす。）図２では、ＰＫデータを、性別によって分析する。図１でのように、円は個人データを表わし、一方で、線は平均（上部の線＝相加平均；下部の線＝幾何平均）を表わす。図２で分かるように、同じ日に同様の投与量で比較したときに、男性および女性に対するＰＫデータは類似した。統計分析は、女性と男性との間の平均値の明白な差はどれも統計的に有意ではないことを明らかにした。

相２の要約：上述の表で分かるように、女性の被験体に関して、データが集められた１１の症状の１１が、プラセボ（ｐ＝０．００１）と比較して、統計的な分離または改善した傾向を有していた。対照的に、男性の被験体では、好ましい傾向を示したのは１１の症状のうち１つだけであった（ｐ＝０．０１１８）。試験された日（訪問３、訪問７）のいずれかに、いずれかのＴｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｍｓ（１０ｍｇ、１４ｍｇ）において、女性と男性との間でＰＫ値の統計的な差が見られなかったため、これらの差を、女性と男性との間の薬物動態の差に基づいたので合理化することはできない。２つの性別群の間のＰＫデータの類似性は、有効性の違いが相対的な投薬の違いとして説明されそうもないことを示唆する。したがって、これらの結果から、男性における投与量の増加が、その群における有効性を増強するかは明白ではない。２つの群間の有効性の違いについて説明するであろう女性と男性との間の明白な人口統計学的な違いはなかった。これらの結果から、鼻腔内のメトクロプラミドが、男性の胃不全麻痺ではなく女性の胃不全麻痺を処置するのに有効であると推論することが合理的である。少なくとも、試験される用量−１０ｍｇおよび１４ｍｇ−の鼻腔内のメトクロプラミドが、男性の糖尿病性胃不全麻痺に関係する症状の処置にではなく、女性の糖尿病性胃不全麻痺に関係する症状の処置に有効であるという結論を下すことが合理的である。

図３および４は、ベースラインでの平均のｍＧＣＳＩ−ＤＤの合計スコア、およびそれぞれ、女性と男性の被験体におけるベースラインから４週目までの変化をグラフで描写している。これらのグラフで分かるように、女性の被験体は、１０ｍｇおよび１４ｍｇの両方の投与量（それぞれ、４０ｍｇおよび５６ｍｇの一日量に対応する）でベースラインからｍＧＣＳＩ−ＤＤの統計的に有意な改善を受けたが、男性の被験体は、有意な改善を受けなかった。

本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置換がなされることが、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造が、それによって包含されることが意図される。

Claims (9)

1. 女性の糖尿病性胃不全麻痺に関係する症状を処置するための製剤の製造における鼻腔内組成物の使用であって、
   ある量の鼻腔内組成物が、３乃至８の鼻腔内の分割量を一日量として、糖尿病性胃不全麻痺を有するヒトの女性の鼻腔内で投与され、鼻腔内組成物は、
   ａ．メトクロプラミド又はその薬学的に許容可能な塩、
   ｂ．クエン酸緩衝液、および
   ｃ．塩化ベンザルコニウムまたはベンジルアルコールを含み、
   ある量は、ヒトの女性においてのみ、プラセボと比較して、糖尿病性胃不全麻痺の症状を処置するのに効果的であり、ここで鼻腔内組成物は少なくとも５のｐＨであり、および分割量あたり５ｍｇから２５ｍｇのメトクロプラミドを含むことを特徴とする、使用。
2. メトクロプラミドは、１日当たりおよそ２０ｍｇから１００ｍｇのメトクロプラミド塩基の一日量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
3. メトクロプラミドは、１日当たりおよそ４０ｍｇから８０ｍｇのメトクロプラミド塩基の一日量で投与されることを特徴とする、請求項２に記載の使用。
4. メトクロプラミドの一日量は、２５μｌ乃至１５０μｌの分割量として投与されることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の使用。
5. メトクロプラミド又はその薬学的に許容可能な塩は、１日４回、５０μｌの分割量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
6. メトクロプラミド又はその薬学的に許容可能な塩は、１日４回、７０μｌの分割量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
7. 処置される女性における糖尿病性胃不全麻痺の１以上の症状は、
   ａ．上腹部痛
   ｂ．吐き気
   ｃ．腹部膨満
   ｄ．満腹
   ｅ．嘔吐
   ｆ．むかつき
   ｇ．満腹感（食べきることができない）
   ｈ．食欲不振
   ｉ．胃膨満
   ｊ．目に見えてより大きな胃、及び／又は
   ｋ．上腹部不快感
   であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
8. ヒトの女性における糖尿病性胃不全麻痺の２つ以上の症状の処置のための、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の使用。
9. ヒトの女性における糖尿病性胃不全麻痺の２つ以上の症状には、上腹部痛、上腹部不快感、嘔吐、および吐き気が含まれることを特徴とする、請求項８に記載の使用。