PT1274414E - Administração nasal de metoclopramida para o tratamento de gastroparesia - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"ADMINISTRAÇÃO NASAL DE METOCLOPRAMIDA PARA O TRATAMENTO DE GASTROPARESIA" 1. Campo da invenção A presente invenção diz respeito à utilização de metoclopramida para a produção de uma formulação de pulverização nasal para o tratamento de gastroparesia. Tipicamente, a gastroparesia é provocada por diabetes mellitus (incluindo a diabetes de tipo 1 e de tipo 2), sindromes pós-virais, anorexia nervosa, nutrição deficiente, alcoolismo, cirurgia ao estômago ou ao nervo pneumogástrico, medicamentos, em particular anti-colinérgicos e narcóticos que provoquem a diminuição de contracções no intestino, doença do refluxo gastro-esofágico, distúrbios do músculo liso, tais como amiloidose e esclerodermia, doenças do sistema nervoso (incluindo enxaqueca abdominal e doença de Parkinson) ou distúrbios metabólicos (incluindo hipotiroidismo). 2. Antecedentes da invenção 0 nervo pneumogástrico controla o movimento dos alimentos através do tracto digestivo. Normalmente, os músculos do estômago contraem-se cerca de três vezes por minuto e o estômago fica vazio entre 90 e 120 minutos após a alimentação. Quando o nervo pneumogástrico está lesionado ou não está a funcionar correctamente, os músculos do estômago também não funcionam correctamente e a contracção do estômago torna-se mais lenta e/ou menos frequente. Por tal motivo, a movimento dos alimentos é atrasado ou mesmo 2 interrompido. A gastroparesia é o termo médico para esta patologia.

Como sintomas típicos de gastroparesia refere-se náuseas, vómitos, saciedade precoce, perda de peso, inchaço abdominal, desconforto abdominal, dor epigástrica, anorexia. Estes sintomas podem ser ligeiros ou graves. Além disso, uma vez que os alimentos permanecem muito tempo no estômago, a gastroparesia podem provocar complicações, tais como crescimento bacteriano excessivo a partir da fermentação dos alimentos, solidificação dos alimentos em massas sólidas, designadas por egragropilo, que podem provocar náuseas, vómitos e obstruções no estômago. Os egopropilos podem ser perigosos no caso de bloquearem a passagem dos alimentos para o intestino delgado.

Como causas principais de gastroparesia refere-se diabetes, síndromes pós-virais, anorexia nervosa, cirurgia ao estômago ou ao nervo pneumogástrico, medicamentos, em particular anti-colinérgicos e narcóticos (fármacos que diminuem as contracções intestinais) , doença do refluxo gastro-esofágico, distúrbios do músculo liso, tais como amiloidose e esclerodermia, doenças do sistema nervoso, tais como enxaqueca abdominal e doença de Parkinson, e distúrbios metabólicos, tais como hipotiroidismo.

Conforme referido antes, a diabetes é a principal causa de gastroparesia. Os níveis de glicose no sangue dos pacientes diabéticos mantêm-se elevados muitas vezes durante longos períodos de tempo. Os níveis elevados de glicose no sangue provocam alterações químicas nos nervos e danificam os vasos sanguíneos que transportam o oxigénio e os nutrientes para os nervos pneumogástricos. Como resultado, pelo menos 20% das pessoas com diabetes de tipo 3 1 desenvolvem gastroparesia. A gastroparesia também ocorre em pessoas com diabetes de tipo 2, embora seja menos frequente. A metoclopramida em formas orais ou injectáveis, ciprasida ou eritromicina e domperidona, foi estudada para o tratamento de gastroparesia. A metoclopramida (MCP) estimula as contracções dos músculos do estômago para ajudar a esvaziar os alimentos. Também ajuda a reduzir as náuseas e os vómitos. A metoclopramida é administrada 20 a 30 minutos antes das refeições e ao dormir. Tradicionalmente, o tratamento de gastroparesia é efectuado por via injectável ou por via oral. A metoclopramida já se encontra disponível sob a forma de comprimidos, sob a forma de injecções e sob a forma de xarope, sob a designação comercial Reglan® (A.H. Robbins Company). A acção da forma de injecção é iniciada cerca de 1 a 3 minutos após a administração por via intravenosa e é iniciada cerca de 10 a 15 minutos após a administração intramuscular. No entanto, as injecções, em particular as múltiplas injecções diárias, são muitas vezes dolorosas e inconvenientes. A administração por via intravenosa requer um ambiente hospitalar. Assim sendo, o cumprimento (cumprimento = seguir o regime de dosagem prescrito) é frequentemente muito reduzido. A metoclopramida, sob a forma de comprimidos ou sob a forma de xarope, pode ser absorvida e um modo rápido e eficaz através do trato GI por pessoas saudáveis. Os estudos farmacocinéticos com 18 sujeitos revelaram que a biodisponibilidade oral relativamente à metoclopramida é aproximadamente de 80% ± 15,5%. Os picos de concentração no plasma ocorrem a cerca de 1 a 2 horas após uma dose oral individual. No entanto, para pacientes 4 com gastroparesia, a absorção de metoclopramida através do trato GI é imprevisível e muito menos eficaz, em que a previsão e a eficácia apresentam uma relação inversa com a gravidade dos sintomas, isto é, quanto mais grave forem os sintomas, será menos provável que a administração por via oral constitua uma opção. Uma outra complicação da administração por via oral de metoclopramida consiste no facto de os pacientes que padecem de gastroparesia apresentarem muitas vezes sintomas, tais como vómitos e náuseas. Caso tenha lugar a ocorrência de vómitos, então a quantidade de metoclopramida que permanece no estômago é desconhecida, sendo o resultado do tratamento ainda menos previsível.

Como efeitos secundários de metoclopramida refere-se fadiga, insónias, depressão, ansiedade e dificuldades no movimento físico. A depressão mental ocorreu em pacientes com um historial prévio de depressão ou sem tal historial. Os sintomas variam desde os sintomas suaves até sintomas graves, incluindo ideias suicidas e suicídio. Como outros sintomas refere-se os movimentos involuntários dos membros e afectação facial, torcicolos, crise oculógira, protusão rítmica da língua, disartria, trismo e reacções distónicas, tais como estridor e dispneia.

Estes efeitos secundários podem interferir com o cumprimento por parte do paciente do regime prescrito de fármaco e também interferir com a aptidão do paciente para comunicar de uma forma eficaz a natureza e a gravidade destes e de outros efeitos secundários. Verifica-se um fraco cumprimento ou não cumprimento em cerca de 25% dos pacientes com um regime de medicamentação oral. Devido às náuseas e aos vómitos associados à gastroparesia, os 5 pacientes focam ainda mais relutantes ao cumprimento do regime oral. 0 MCP, no caso de ser administrado por via parentérica, rectal, e oral para o tratamento de gastroparesia diabética, foi descrito por Drenth et al (Drugs 44(4): 537-553, 1992).

Na patente de invenção norte-americana n° 4 624 965 (doravante designada por Wenig) encontra-se descrita a administração nasal de MCP. No documento Wenig, não se encontram descritas experiências em pacientes humanos utilizando uma formulação nasal em pulverização de MCP (np de MCP) . Além do mais, Wenig não descreve a utilização de quaisquer formas de MCP ou qualquer regime particular para o tratamento de gastroparesia. A patente de invenção norte-americana n° 5 760 086 de Psilogenis (doravante designada por Psilogenis) apenas diz respeito à administração por via nasal de MCP para o tratamento de um estado patológico especifico, designado por emése retardada, em particular a emése induzida por quimioterapia. A Psilogenis não diz respeito à administração por via nasal de MCP para o tratamento de gastroparesia. A absorção nasal de formulações de MCP encontra-se descrita por Vivien et al na obra Eur. J. Pharm. Biopharm 40(4) 228-231 (1994 ). Bortoli et al na obra Current Therapeutic Research Vol 55 N° 10, 1994, descrevem uma formulação para pulverização nasal de MCP para o tratamento de sintomas de dispepsia funcional. À luz do descrito antes, existe uma evidente necessidade de um método melhorado para o tratamento de gastroparesia. Em particular, existe a necessidade de 6 desenvolver um método para a administração de metoclopramida. Mais especialmente, existe a necessidade de desenvolver um método melhorado para uma administração de metoclopramida segura, eficaz e consistente. 3. Descrição abreviada da invenção A presente invenção diz respeito à utilização de MCP para a produção de uma forma de dosagem para o tratamento de gastroparesia, utilizando uma forma de dosagem de MCP que evita ou reduz a incidência do não cumprimento por parte do paciente. De acordo com um outro objecto, a presente invenção diz respeito à utilização de MCP para a produção de uma forma de dosagem, tal como as a seguir apresentadas, para o tratamento de gastroparesia por meio da administração por via nasal de MCP que evita ou que reduz a incidência de efeitos secundários nos pacientes.

Ainda de acordo com outro objecto, a presente invenção diz respeito à utilização de MCP para a produção de uma forma de dosagem, tal como as a seguir descritas, para o tratamento de gastroparesia provocada por diabetes que evita ou que reduz o problema no não cumprimento por parte dos pacientes.

De acordo com um outro objecto, a presente invenção diz respeito à utilização de MCP para a produção de uma forma de dosagem para o tratamento de gastroparesia provocada por diabetes de tipo 1 e de tipo 2 que evita ou que reduz o problema no não cumprimento por parte dos pacientes.

Ainda de acordo com outro objecto, a invenção diz respeito à utilização de MCP para a produção de uma forma de dosagem para o tratamento de gastroparesia provocada por 7 diabetes, utilizando uma forma de dosagem de MCP que evita ou que reduz a incidência de efeitos secundários nos pacientes.

Ainda de acordo com outro objecto, a invenção diz respeito à utilização de MCP para a produção de uma forma de dosagem para o tratamento de gastroparesia provocada por diabetes de tipo 1 ou de tipo 2, utilizando pulverização nasal de MCP que evita ou que reduz a incidência de efeitos secundários nos pacientes.

Ainda de acordo com outro objecto, a invenção diz respeito à utilização de MCP para a produção de uma forma de dosagem para controlar de um modo suficiente a gastroparesia provocada por diabetes, por meio da administração nasal de MCP que evita ou que reduz os problemas associados ao não cumprimento por parte dos pacientes.

Estes e outros objectos de acordo com a presente invenção podem ser alcançados por meio da utilização de metoclopramida ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a produção de uma formulação de pulverização nasal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1. 4. Descrição abreviada das figuras A figura 1 ilustra um gráfico de barras da alteração média ajustada a partir da linha de base até ao final do estudo para os resultados de sintomas individuais; as figuras 2A, 2B e 2C ilustram a concentração média (linear) de metoclopramida no plasma no ao longo do intervalo de tempo compreendido entre 0 e quatro horas, após uma dose oral individual ou dose de pulverização nasal no primeiro dia do estudo; a figura 2A mostra um gráfico para uma dose oral de 10 mg; a figura 2B mostra um gráfico para uma dose nasal de 10 mg; a figura 2C mostra um gráfico para uma dose nasal de 20 mg; as figuras 3A, 3B e 3C ilustram a concentração média (linear) de metoclopramida no plasma no ao longo do intervalo de tempo compreendido entre 0 e quatro horas, 24 horas após uma dose oral individual ou dose de pulverização nasal no primeiro dia do estudo; a figura 3A mostra um gráfico para uma dose oral de 10 mg; a figura 3B mostra um gráfico para uma dose nasal de 10 mg; a figura 3C mostra um gráfico para uma dose nasal de 20 mg; as figuras 4A, 4B e 4C ilustram a concentração média (linear) de metoclopramida no plasma no ao longo do intervalo de tempo compreendido entre 0 e quatro horas, 24 horas após uma dose oral individual ou dose de pulverização nasal no quadragésimo segundo dia do estudo; a figura 4A mostra um gráfico para uma dose oral de 10 mg; a figura 4B mostra um gráfico para uma dose nasal de 10 mg; a figura 4C mostra um gráfico para uma dose nasal de 20 mg. 5. Descrição minuciosa A invenção diz respeito à utilização de metoclopramida ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de uma pulverização nasal farmaceuticamente aceitável para o tratamento ou para o controlo de gastroparesia, por meio da administração nasal de MCP ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. A MCP é formulada de um modo tal que contenha uma quantidade terapeuticamente eficaz de MCP, de tal forma que por meio da administração por via intranasal, seja administrada ao paciente uma 9 quantidade terapeuticamente eficaz. Além disso, a quantidade terapeuticamente eficaz de MCP, em formulações aquosas ou não aquosas, é seleccionada para minimizar a gravidade e a incidência de efeitos secundários desagradáveis e de interacções de fármacos com a MCP. Quando comparada com a forma injectável e com a forma oral de MCP, a administração nasal de MCP apresenta a vantagem de ser indolor, eficaz, segura e consistente, em particular para pacientes que padecem de gastroparesia. 5.1 Dados farmacocinéticos: selecção de doses no estudo

Avaliou-se os dados farmacocinéticos a partir de estudos farmacocinéticos interligados de três doses individuais em pacientes saudáveis para se determinar a selecção de dose adequada para o estudo clinico descrito nas secções 6 e 7.

Num estudo (dados não apresentados), determinou-se que a biodisponibilidade relativa (nasal versus oral) era de 52%/57% em termos de ASC0-inf (área sob a curva concentração no plasma-tempo extrapolada até ao infinito) e de 31%/41% em termos de CmáX (concentração máxima observada) . A biodisponibilidade absoluta (nasal versus IV) em termos de ASCo-inf foi de 42%/45% (foram avaliadas duas concentrações diferentes de pulverização nasal, 200 mg/mL e 400 mg/mL).

Num segundo estudo (dados não apresentados), determinou-se que a biodisponibilidade relativa (nasal versus oral) era de 97% em termos de ASC o-±nf s de 72% em termos de CmáX. A biodisponibilidade absoluta (nasal versus IV) em termos de ASC0-±nf também era de 97%. 10

Num terceiro estudo (dados não apresentados), determinou-se que a biodisponibilidade absoluta da pulverização nasal (nasal versus IV) era de 69%.

Devido à disparidade destes estudos, efectuou-se uma análise ponderada dos dados obtidos a partir do primeiro e do segundo estudos. Obteve-se uma biodisponibilidade relativa de 58% (90% de IC: 49% - 68%) para ASC0-irif e de 45% (90% de IC: 36%-57%) para Cmáx.

Assim, julgou-se ser adequado estudar a segurança e a eficácia das doses de 10 mg e de 20 mg da pulverização nasal para o tratamento de gastroparesia diabética.

Faz-se observar que a dosagem diária varia de acordo com as necessidades dos pacientes que se pretende tratar e que um especialista na matéria poderá modificar a dosagem de um modo que seja mais adequada para um paciente particular, isto é, uma dose por dia, duas, três, quatro, cinco ou um outro regime qualquer que seja mais eficaz para as necessidades do paciente. Assim, é possível utilizar um número qualquer adequado de doses por dia.

Estas dosagens diárias podem ser administradas em doses mais pequenas. Como doses mais pequenas preferidas refere-se 10 mg, 20 mg e 30 mg. Como número preferido de vezes para administração refere-se 3 a 4 dosagens mais pequenas em intervalos de tempo idênticos num período de 24 horas e durante cerca de 1 a 8 semanas. Em alternativa, como tempos preferidos para administração refere-se os instantes antes das refeições, assumindo entre 2 e 4 refeições por dia, e antes do adormecer. De preferência, a duração do tratamento está compreendida entre cerca de 5 semanas e cerca de 8 semanas e mais preferencialmente de cerca de 6 semanas. 11 A gastroparesia pode ser tratada por administração nasal de uma forma de dosagem nasal de MCP farmaceuticamente aceitável num nivel de dosagem terapêutico compreendido entre 40 mg/dia e 80 mg/dia, durante cerca de 1 semana a cerca de 8 semanas. De preferência, a duração do tratamento está compreendida entre cerca de 5 semanas e cerca de 8 semanas e mais preferencialmente é de cerca de 6 semanas. A gastroparesia pode ser tratada por administração nasal da forma de dosagem nasal de MCP farmaceuticamente aceitável num nivel de dosagem terapêutico de cerca de 80 mg/dia em 3 ou 4 dosagens mais pequenas, divididas em intervalos de tempo iguais ao longo 24 horas, durante cerca de 1 semana a 8 semanas. De preferência, a duração do tratamento está compreendida entre cerca de 5 semanas e cerca de 8 semanas e mais preferencialmente é de cerca de 6 semanas. É possível tratar a gastroparesia que tenha diversas origens, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, diabetes (incluindo diabetes de tipo 1 e de tipo 2), síndromes pós-virais, anorexia nervosa, cirurgia ao estômago ou ao nervo pneumogástrico, medicamentos, em particular anti-colinérgicos e narcóticos que provoquem a diminuição de contracções no intestino, doença do refluxo gastro-esofágico, distúrbios do músculo liso, tais como amiloidose e esclerodermia, doenças do sistema nervoso (incluindo enxaqueca abdominal e doença de Parkinson) ou distúrbios metabólicos (incluindo hipotiroidismo). A gastroparesia pode ter uma origem diabética, incluindo a diabetes de tipo 1 e de tipo 2. De um modo geral, o tratamento envolve a administração intranasal de 12 uma forma de dosagem de pulverização nasal de MCP farmaceuticamente aceitável num nível de dosagem terapêutico compreendido entre 40 mg/dia e 80 mg/dia, em 3 a 4 dosagens mais pequenas em intervalos de tempo iguais ao longo de 24 horas, durante cerca de 1 semana a cerca de 8 semanas, de preferência durante cerca de 2 semanas a cerca de 8 semanas e mais preferencialmente durante cerca de 6 semanas. O tratamento pode implicar a administração intranasal de uma forma de dosagem nasal de MCP farmaceuticamente aceitável num nível de dosagem terapêutico compreendido entre 40 mg/dia e 80 mg/dia, em 3 a 4 dosagens mais pequenas em intervalos de tempo iguais ao longo de 24 horas, durante cerca de 1 semana a cerca de 8 semanas, de preferência durante cerca de 5 semanas a cerca de 8 semanas e mais preferencialmente durante cerca de 6 semanas.

De acordo com uma variante, a formulação nasal de MCP compreende a administração de uma dose de 10 mg, quatro vezes ao dia, que compreende: 10 mg/0,1 mL cloridrato de metoclopramida 1,5 mg álcool benzílico 0, 8 mg NaCl 0,320 mg ácido acético glacial 0,077 mg acetato de sódio 6,425 mg sorbitol 0,8-1 mg/mL mentol 1 mg/mL edetato dissódico 0,1 mL água purificada (q.s. adição até 0,1 mL) 13 A formulação nasal de MCP é administrada aos pacientes sob a forma de uma descarga numa e apenas numa narina (isto é, 1 descarga a 10 mg/descarga (10 mg/0,1 mL e 0,1 mL/descarga)), quatro vezes ao dia (1 descarga QID durante cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas), ou 1 descarga por narina, em ambas as narinas (isto é, 2 descargas a 5 mg/descarga (10 mg/0,1 mL e 0,05 mL/descarga)), quatro vezes ao dia (2 descargas QID durante cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas) . A formulação anterior é estéril e apresenta uma contagem bacteriana de 10, que é um valor inferior ao permitido pela U.S.P. numa base por mL. Além disso, não estão presentes patogénios. O valor de pH da formulação anterior é cerca de 4,0.

De acordo com outra variante, a formulação nasal de MCP compreende a administração de uma dose de 20 mg, quatro vezes ao dia, que compreende (formulação por 0,1 mL de MCP nasal (MCP n = forma de dosagem nasal de metoclopramida)):

20 mg/0,1 mL 1,5 mg 0,8 mg 0,320 mg 0,077 mg 6, 425 mg 0,8-1 mg/mL 1 mg/mL 0,1 mL cloridrato de metoclopramida álcool benzilico

NaCl ácido acético glacial acetato de sódio sorbitol mentol edetato dissódico água purificada (q.s. adição até 0,1 mL) A formulação nasal de MCP é administrada aos pacientes sob a forma de uma descarga numa e apenas numa narina (isto é, 1 descarga a 20 mg/descarga (20 mg/0,1 mL e 0,1 14 mL/descarga)), quatro vezes ao dia (1 descarga QID durante cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas), ou 1 descarga por narina, em ambas as narinas (isto é, 2 descargas a 10 mg/descarga (20 mg/0,1 mL e 0,05 mL/descarga)), quatro vezes ao dia (2 descargas QID durante cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas) . A formulação anterior é estéril e apresenta uma contagem bacteriana de 10, que é um valor inferior ao permitido pela U.S.P. numa base por mL. Além disso, não estão presentes patogénios. O valor de pH da formulação anterior é cerca de 4,0.

De acordo com outra variante, a formulação nasal de MCP compreende a administração de uma dose de 30 mg, quatro vezes ao dia, que compreende (formulação por 0,1 mL de MCP (MCP n = forma de dosagem nasal de metoclopramida)): 30 mg/0,1 mL cloridrato de metoclopramida 1,5 mg álcool benzilico 0,8 mg NaCl 0,320 mg ácido acético glacial 0,077 mg acetato de sódio 6,425 mg sorbitol 0,8-1 mg/mL mentol 1 mg/mL edetato dissódico 0, 1 mL água purificada (q.s. adição até 0,1 mL) A formulação nasal de MCP é administrada aos pacientes sob a forma de uma descarga numa e apenas numa narina (isto é, 1 descarga a 30 mg/descarga (30 mg/0,1 mL e 0,1 mL/descarga)), quatro vezes ao dia (1 descarga QID durante cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas), ou 1 descarga por narina, em ambas as narinas (isto é, 2 descargas a 15 15 mg/descarga (20 mg/0,1 mL e 0,075 mL/descarga)), quatro vezes ao dia (2 descargas QID durante cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas) . A formulação anterior é estéril e apresenta uma contagem bacteriana de 10, que é um valor inferior ao permitido pela U.S.P. numa base por mL. Além disso, não estão presentes patogénios. O valor de pH da formulação anterior é cerca de 4,0. É possivel preparar outras formulações para administrar as doses de metoclopramida para administração nasal, as quais podem ser formuladas tal como descrito antes, substituindo a quantidade de metoclopramida por mililitro, isto é, uma dose de 15 mg seria uma dose de 15 mg/0,1 mL, uma dose de 30 mg seria uma dose de 30 mg/0,1 mL, etc..

Assim, é esperado que um especialista na matéria seja capaz de preparar formulações nasais que possuam concentrações diferentes de MCP, tais como, por exemplo, formulações em que 1 descarga de 0,1 mL/descarga administre 25 mg/descarga, 35 mg/descarga, 40 mg/descarga, etc.. Além do mais, presume-se que um especialista na matéria conheça a concentração adequada de MCP/descarga em função da via de administração desejada, isto é, 1 descarga/narina para uma narina ou, em alternativa, nas duas narinas, e que ajuste as concentrações de MCP em conformidade.

Além disso, os veículos nasais para MCP não tóxicos, adequados e farmaceuticamente aceitáveis serão evidentes para os especialistas na matéria de formulações nasais farmacêuticas. Veja-se também a obra REMINGTONS PHARMACEUTICAL SCIENCE, qualquer edição. Obviamente que a selecção de veículos adequados irá depender da natureza exacta da forma de dosagem nasal particular necessária, 16 v.g.r se o fármaco irá ser formulado numa solução nasal (para utilização como pulverização, poderá ter uma base aquosa ou oleosa) ou numa suspensão nasal.

Como formas de dosagem nasal preferidas refere-se as soluções e suspensões. Também poderão estar presentes quantidades reduzidas de ingredientes, tais como agentes para ajustar o pH (v.g., uma base tal como NaOH) , agentes emulsionantes ou dispersantes, agentes tampão, conservantes, tais como agentes que previnem a degradação de MCP e, em particular, a oxidação de MCP, agentes humectantes, agentes de formação de geles (v.g., metil-celulose) e edulcorantes. De preferência, adiciona-se cerca de 1 mg/mL de edetato dissódico (ou outro agentes que evite a oxidação de metoclopramida) e cerca de 0,08-1 mg/mL de cristais de mentol.

Mais preferencialmente, a composição nasal é isotónica. Se desejado, é possível utilizar um sal de ácido carboxilico de cadeia longa do fármaco para composições nasais de libertação retardada, ou no caso de se pretender uma forma mais insolúvel. A porção de ácido carboxilico do ácido contém preferencialmente entre 10 e 20 átomos de carbono. Em alternativa, combinam-se quantidades equimolares de base livre do fármaco e do ácido carboxilico de cadeia longa em metanol. Adiciona-se então essa mistura e a um pequeno volume de água, dando origem à precipitação do sal desejado (v.g., estearato do fármaco). Presume-se que os especialistas na matéria tenham conhecimento de outras variantes aquosas ou não aquosas adequadas para formulações de libertação retardada.

Será evidente para os especialistas na matéria que a quantidade sistémica e terapeuticamente eficaz de MCP para 17 o tratamento de gastroparesia irá variar com a idade, a altura, o peso e o estado físico geral do paciente, bem como da gravidade da doença. De igual modo, também a frequência de administração irá variar com a formulação nasal de metoclopramida (isto é, a concentração de MCP, se se encontrar sob uma forma de libertação retardada, etc.), podendo ser ajustada de tal modo que seja possível utilizar um número qualquer adequado de doses por dia.

Para efeitos práticos, as composições terapêuticas seleccionadas irão ser normalmente preparadas em formas de dosagens unitárias que contenham quantidades sistémicas e terapeuticamente eficazes da MCP seleccionada.

Como formas de dosagem nasal de MCP típicas refere-se as soluções ou as suspensões que possam ser administradas sob a forma de pulverizações nasais. As pulverizações nasais podem compreender soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas de MCP. A formulação de dosagem de pulverização nasal de MCP contém o agente activo e um seu sal farmaceuticamente aceitável sob qualquer forma adequada (v.g., cloridrato de metoclopramida).

Uma formulação nasal de MCP típica encontra-se sob uma forma de solução que apresenta uma coloração âmbar claro, a qual não é turva à vista desarmada, e que possui um valor de pH compreendido entre cerca de 3,0 e 5,0. Uma formulação típica pode conter álcool benzilico numa concentração pelo menos de cerca de 13,5 mg/mL, que não contém praticamente impurezas, conforme determinado por cromatografia líquida de elevado rendimento (HPLC), e contém uma contagem bacteriana inferior a 250 ufc/mL e é suficientemente isenta de patogénios para formar uma forma de dosagem de pulverização nasal farmaceuticamente aceitável. O solvente 18 pode ser água purificada para utilização em formas de dosagem nasais ou uma qualquer água equivalente (v.g. água para injecção), que seja permitida para utilização em tais formas de dosagem nasais. Veja-se a obra REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, qualquer edição entre 1980 e 1996. Para um tratamento e controlo adequado e/ou suficiente de gastroparesia, como dose típica refere-se uma dose que seja terapeuticamente eficaz e que minimize os efeitos secundários e as interacções do fármaco.

As formulações utilizadas de acordo com a invenção também compreendem a co-administração de um ou vários outros fármacos com a metoclopramida nasal. Estes fármacos podem ser administrados em simultâneo com a metoclopramida ou em intervalos de tempo separados. Em alternativa, é possível incorporar um ou vários outros fármacos na formulação nasal de metoclopramida. Tais fármacos incluem fármacos para o alívio de dores, insulina e outros fármacos úteis para a gestão de diabetes, esteróides, em particular esteróides que evitem a irritação nasal, e anti-depressivos. É preferível que o fármaco co-administrado seja um fármaco que se saiba que não cause efeitos secundários adversos, no caso de ser administrado em conjunto com a metoclopramida.

Uma dosagem nasal típica de MCP para o tratamento e para o controlo de gastroparesia depende do grau e da gravidade da gastroparesia de que padece um paciente (v.g., provocada por diabetes). Há alguns indivíduos com gastroparesia diabética que podem experimentar períodos sem sintomas intercalados com exacerbações agudas intermitentes. Há outros que podem apresentar sintomas crónicos constantes que aumentam e diminuem ao longo do 19 tempo. A gravidade da doença diminui de um modo continuo. Há alguns pacientes diabéticos gue podem ser completamente assintomáticos apesar de apresentares atrasos mensuráveis no esvaziamento gástrico. Há outros pacientes que podem apresentar sintomas que afectam os seus estilos de vida ou as suas actividades diárias em diversos graus. Embora raros, uma completa atonia gástrica podem ser uma complicação com risco de vida da gastroparesia diabética, sendo necessária a hospitalização e medidas de suporte, tais como hidratação ou nutrição intravenosa. Todos os estados anteriores de da doença de gastroparesia estão abrangidos pela invenção. A dosagem de MCP administrada por via nasal pode variar entre 40 e 80 mg/dia. Tipicamente, por exemplo, a administração de 80 mg/dia é dada sob a forma de 20 mg quatro vezes ao dia (por exemplo, (1) 2 descargas de 10 mg/0,1 mL de pulverização nasal de MCP, uma descarga por narina, (2) 2 descargas de 10 mg/0,05 mL de pulverização nasal de MCP, uma descarga por narina, ou (3) 1 descarga de 20 mg/0,1 mL de pulverização nasal de MCP, numa e em apenas uma narina). É possível utilizar diversas técnicas para avaliar a gravidade de gastroparesia e do esvaziamento gástrico. Como métodos bem conhecidos na especialidade refere-se, por exemplo, questionar o paciente sobre sintomas associados com a doença e também técnicas, tais como radiocintigrafia, ultrassonografia e técnicas utilizando marcadores radiopacos, tais como bário. A radiocintigrafia parece ser o método preferido, devido à sua relativa sensibilidade e especificidade, facilidade de utilização e exposição reduzida a radiação. Todos estes métodos podem ser 20 utilizados para determinar, em conjunto com o referido na presente invenção, a dosagem adequada para um paciente particular. 0 peso do paciente também pode afectar a dosagem que se irá administrar. Tipicamente, administra-se uma dose compreendida entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 2,5 mg/kg a um paciente que padeça de gastroparesia. As dosagens podem ser de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0 ,7 mg/kg, 0, ,8 mg/kg, 0,9 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1, 6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1, 9 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2,1 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,3 mg/kg, 2,4 mg/kg, 2,5 mg/kg. , A dosagem nasal preferida está compreendida entre cerca de 0,06 mg/kg e cerca de 1,2 mg/kg de peso corporal. Como outras dosagens nasais preferidas refere-se 0,06 mg/kg, 0,08 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,2 mg/kg e 1,4 mg/kg.

As dosagens supramencionadas para o tratamento e para o controlo de gastroparesia são normalmente administradas antes das refeições e antes de dormir.

Como benefícios esperados de uma formulação intranasal de metoclopramida para a gastroparesia refere-se o facto de proporcionar uma via alternativa de administração para este agente a pacientes que apresentem sintomas gastrointestinais desconfortáveis de gastroparesia. A formulação intranasal de metoclopramida irá poupar aos pacientes com sintomas activos o potencial desconforto suplementar de terem que engolir uma formulação oral e constitui uma alternativa às formulações injectáveis. Tal como a seguir se apresenta mais minuciosamente na secção 6, a administração nasal de metoclopramida para o tratamento de gastroparesia apresenta muitos benefícios, alguns dos 21 quais inesperados. Por exemplo, conforma a seguir ilustrado, um dos benefícios inesperados é o facto de embora os pacientes que tomaram a forma nasal do fármaco tenham recebido uma quantidade inferior de fármaco total, a dose de 10 mg de metoclopramida nasal foi superior à dose de 10 mg de metoclopramida oral na redução dos sintomas, sendo particularmente significativa nas categorias de sensação de enfartamento após a refeição ou de enfartamento permanente. Além disso, uma exposição inferior a metoclopramida reduz a possibilidade de ocorrência de efeitos secundários no sistema nervoso central (SNC) (ver, os dados relacionados com ASC0-inf para 10 mg, oral versus nasal) . Além do mais, o benefício da dose de 20 mg nasal (80 mg/dia) foi superior ao da dose de 10 mg oral em todos os sintomas estudados, sendo também bem tolerada durante 6 semanas. Pelo contrário, crê-se que uma dose de 80 mg/dia de metoclopramida oral iria provocar efeitos secundários significativos no SNC, não sendo também indicada para uma tal duração de tratamento. No entanto, as doses nasais de 80 mg/dia foram bem toleradas durante um período alargado de seis semanas. Além do mais, devido à sua acção rápida (veja-se as figuras 2B e 2C que mostram níveis iniciais no sangue superiores, isto é, uma absorção mais rápida), a metoclopramida nasal pode ser substituída pela administração por via intravenosa em pacientes com gastroparesia grave, para os quais a forma oral não é indicada. Os benefícios da administração nasal face à administração intravenosa são evidentes para um especialista na matéria. Resumidamente, a forma nasal de metoclopramida, tal como aqui demonstrado, proporciona benefícios inesperados para o tratamento de gastroparesia. 22

Tendo descrito a invenção, os exemplos seguintes são apresentados com o intuito de ilustrar os benefícios da presente invenção. Os exemplos são meramente ilustrativos e não pretendem, de qualquer modo, limitar o âmbito da presente invenção. 6. Exemplos 6.1 Concepção e planificação global do estudo

Realizou-se um estudo concebido para múltiplos centros, controlado, aleatório, aberto e paralelo em pacientes com gastroparesia. Os pacientes elegíveis foram distribuídos aleatoriamente para receberem 10 mg de pulverização nasal de metoclopramida, 20 mg de pulverização nasal de metoclopramida ou comprimidos de 10 mg de metoclopramida oral, numa proporção de 2:2:1, quatro vezes ao dia, antes das refeições e antes de adormecer, durante seis semanas. 6.2 Tratamentos administrados

Medicamentação intranasal: introduziu-se uma solução de metoclopramida mg/mL numa bomba 'Valois VP7-50', que administra 0,05 mL por pulverização para a dosagem de 10 mg, e numa bomba 'Valois VP7-100', que administra 0,1 mL por pulverização para a dosagem de 20 mg. A formulação apresentava a seguintes constituição: 20 mg/0,1 mL 1,5 mg 0,8 mg 0,320 mg 0,077 mg 6,425 mg cloridrato de metoclopramida álcool benzílico

NaCl ácido acético glacial acetato de sódio sorbitol 23

23 0,8-1 mg/mL 1 mg/mL 0,1 mL mentol edetato dissódico água purificada (q.s. adiçao até 0,1 mL) 6.3 Tratamento aleatório ou fase de passagem

Os pacientes considerados elegíveis para a inclusão no estudo, após a visita de selecção, foram colocados aleatoriamente em grupos em cada centro numa proporção de 2:2:1 (10 mg de pulverização nasal de metoclopramida, 20 mg de pulverização nasal de metoclopramida e 10 mg de metoclopramida oral, respectivamente) , com um tamanho de grupos de 5 unidades. 6.4 Método de distribuição de pacientes para os grupos de tratamento

Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receberem o tratamento designado de acordo com um calendário aleatório gerado por computador, preparado antes do início do estudo. Os pacientes do estudo considerados elegíveis para o protocolo, após a visita de selecção, foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 2:2:1 em grupos de 5, distribuídos aleatoriamente pelos centros de estudo para receberem 10 mg de pulverização nasal de metoclopramida ou 20 mg de pulverização nasal de metoclopramida ou comprimidos de 10 mg de metoclopramida oral, respectivamente. 24 6.5 Selecção e intervalo de tempo da dose para cada paciente

Todos os pacientes distribuídos aleatoriamente para a formulação nasal foram instruídos para efectuarem o seguinte: accionarem o dispositivo de pulverização nasal uma vez numa narina, quatro vezes ao dia, antes das refeições e antes de dormir; e alternarem as narinas para cada aplicação.

Os pacientes distribuídos aleatoriamente para os comprimidos de metoclopramida oral foram instruídos para tomar um comprimido quatro vezes ao dia, 30 minutos antes de cada refeição e de dormir.

No caso do paciente saltar uma refeição, então o paciente foi instruído para tomar à mesma a medicação conforme marcado. No caso de o paciente tomar mais do que três refeições num dia, então o paciente foi instruído para não tomar nenhuma medicamentação suplementar. No caso de se esquecer de tomar uma medicamentação, o paciente foi aconselhado a tomá-la o mais rapidamente possível. As doses com um atraso superior a 2 horas foram omitidas. Os pacientes foram instruídos para não tomares uma dose dupla de medicamentação na marcação subsequente, no caso de se terem esquecido de tomar uma dose. Não foram permitidos ajustamentos da dose durante a realização do estudo.

Os pacientes iniciaram a toma da medicamentação no dia 1 do estudo e pararam ao dia 42. 6.6 Avaliação dos sintomas

Foi utilizada uma ferramenta de avaliação dos sintomas, a qual foi modificada a partir da ferramenta 25 descrita por Perkel e colaboradores (M.S. Perkel, T. Hersh, C. Moore, E.D. Davidson, "Metoclopramide Therapy in Fifty-five Patients With Delayed Gastric Emptying"; Am J Gastroenterol 1980; 74:231-236) para avaliar os sintomas e a eficácia terapêutica antes, durante e no final do tratamento. As alterações à escala de Perkel incluíram a remoção de itens redundantes ou que não eram considerados sintomas característicos de gastroparesia. Também foram incluídas alterações simples de linguagem (terminologia médica para terminologia leiga) e especificações de resposta mais precisas para aumentar a consistência interlocalizações, as quais foram indicadas no Questionário de Avaliação de Sintomas ("QAS"). Foi pedido aos pacientes que classificassem a frequência de cada um dos seis sintomas alvo durante a semana anterior à avaliação. Os sintomas alvo foram as náuseas, os vómitos, a anorexia, o inchaço, a saciedade precoce e a tolerância aos alimentos. Os pacientes atribuíram a cada sintoma uma classificação ordinal pré-definida entre zero e quatro.

Também foi incluída uma avaliação da gravidade da avaliação dos sintomas de gastroparesia diabética (W.S. Longo, A.M. Vemava; "Prokinetic Agents for Lower Gastrointestinal Motility Disorders", Dis Colon Rectum 1993; 36:696-708).

Foi incluído um Questionário de Avaliação do Investigador ("QAI") para avaliar a gravidade dos sintomas e a eficácia terapêutica antes, durante e no final do tratamento, após uma entrevista com o paciente.

Calculou-se um resultado total de sintomas como a soma das classificações do QAS e do QAI. 26

Os critérios de entrada no estudo incluíram um resultado total entre 8 e 20 em cada um dos QAS e QAI, com base num numa classificação moderada ou superior pelo menos de dois sintomas e uma classificação variada nos outros sintomas. Os pacientes com um resultado superior a 40 foram excluídos. Para cada uma das escalas (QAS e QAI), um mínimo de dois dos seis sintomas teve de ser classificado como moderado (2) ou superior. 6.7 Parâmetros de eficácia

As medições de eficácia incluíram os resultados do paciente de QAS e QAI. Os questionários foram efectuados ao nível de base e uma vez por semana durante o período de seis semanas de tratamento: dias 7, 14, 21, 28, 35 e 42, respectivamente.

Cada um dos questionários QAS e QAI apresentava 6 itens de sintomas, incluindo náuseas, vómitos, perda de apetite, sensação de enfartamento, enfartamento após uma refeição com uma pequena quantidade de alimento e enfartamento persistente após a refeição. O QAS avaliou a frequência dos sintomas, ao passo que o WAI avaliou a gravidade. O QAS foi realizado em primeiro lugar, uma vez que o médico precisava de discutir os sintomas com o paciente antes da realização do QAI. 6.8 Parâmetro primário de eficácia O parâmetro de eficácia primário foi a alteração desde a linha de base até ao fim do estudo no resultado final de sintomas. O resultado total de sintomas é a soma dos seis itens avaliados frequentemente pelo paciente mais a soma dos seis itens de gravidade avaliados pelo investigador. No 27 caso de o paciente ser removido prematuramente do estudo, então irá ser utilizado o resultado da última avaliação total de sintomas disponivel. 6.9 Parâmetro secundário de eficácia

Os parâmetros secundários de eficácia implicaram as alterações a partir da linha de base dos resultados totais de sintomas semanais e dos resultados combinados de gravidade e frequência (resultado da gravidade mais o resultado da frequência) para cada sintoma individual. Cada item combinado pode ser classificado entre 0 e 8. 7. Resultados 7.1 Análise da eficácia 0 parâmetro principal de eficácia para o estudo foi a alteração no resultado total de sintomas entre a linha de base e a semana 6. A análise principal da eficácia foi uma análise de intenção-de-tratamento, na qual todos os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para um dos três tratamentos, incluindo pelo menos uma avaliação pós-distribuição aleatória (incluindo QAS e QAI) . Dos 89 pacientes distribuídos aleatoriamente, foram excluídas duas patentes de invenção (04/002 e 05/919), uma vez que não existiam dados para avaliar a eficácia, após a distribuição aleatória. A análise secundária de eficácia foi uma análise "por protocolo", que incluía todos os pacientes que completaram o estudo por protocolo. Esta análise por protocolo foi efectuada apenas para o parâmetro principal de eficácia, isto é, a alteração desde a linha de base até ao final do estudo na avaliação total de sintomas. Os pacientes que não 28 satisfizeram o critério de resultados de QAS/QAI da linha de base foram excluídos. Os questionários QAS e QAI efectuados durante o período no qual foram proibidas terapias simultâneas também foram excluídos da análise por protocolo. Os resultados da análise estatística para a análise dos resultados de sintomas individuais e para a análise por protocolo são apresentados, respectivamente, no quadro 1 e no quadro 2.

Alteração média ajustada desde a linha de base até ao final do estudo para os resultados totais de sintomas (PDT) PROTOCOLO: emitasol pulverização nasal Quadro 1 Alteração média ajustada desde a linha de base até ao final do estudo para os resultados totais de sintomas (intenção-de-tratamento) Tratamento N Média da linha de base Alteração média* a partir da linha de base Diferença para a média de 10 mg oral (95% de IC) Valor P 10 mg oral 18 22,9 -14,3 10 mg nasal 34 23,4 -16, 8 -2,5 (-5,8, 0,8) 0,132 20 mg nasal 35 21,3 -18,0 LO O 1 !-1 l co 00 1 0,026 * resultado total de sintomas da linha de base e alteração média ajustada do centro de estudo 29

Alteração média ajustada desde a linha de base até ao final do estudo para os resultados totais de sintomas (por protocolo) PROTOCOLO: emitasol pulverização nasal Quadro 2 Alteração média ajustada desde a linha de base até ao final do estudo para os resultados totais de sintomas (por protocolo) Tratamento N Média da linha de base Alteração média* a partir da linha de base Diferença para a média de 10 mg oral (95% de IC) Valor P 10 mg oral 16 22,8 -13, 9 10 mg nasal 30 23,4 -17,7 -3,8 (-7,1, -0,5) 0,026 20 mg nasal 30 21,3 -18,4 -4,6 (-7,9, -1,2) 0,008 * resultado total de sintomas da linha de base e alteração média ajustada do centro de estudo

Verificou-se uma diferença estatística significativa entre a alteração da linha de base no resultado total de sintomas entre o grupo de 20 mg nasal e de 10 mg oral (p = 0,026). Além do mais, os grupos de 10 mg nasal e de 20 mg nasal apresentaram resultados totais de sintomas melhores quando comparados com os do grupo de 10 mg oral, isto é, comparativamente com o grupo de 10 mg oral o resultado obtido foi 2,5 pontos melhor para o grupo de 10 mg nasal e de 3,8 pontos melhor para o grupo de 20 mg nasal.

Após a exclusão dos pacientes que violaram o protocolo, foram observados resultados semelhantes na análise por protocolo. Nas análises por protocolo verificou-se uma diferença significativa no resultado total de sintomas entre a linha de base e a semana 6 para o grupo de 10 mg nasal (p = 0,026) e para o grupo de 20 mg nasal (p = 0,008), comparativamente com o grupo de 10 mg oral. 30 7.1.2 Parâmetros secundários de eficácia

Perfil do resultado total de sintomas e resultado dos itens de sintomas O quadro 3 ilustra resumidamente a alteração ao longo do tempo nos resultados totais de sintomas para os pacientes inscritos no estudo clinico.

Alteração média ajustada desde a linha de base até ao final do estudo para os resultados totais de sintomas (PDT) PROTOCOLO: emitasol pulverização nasal Quadro 3

Resumo da alteração média ajustada desde a linha de base até ao final do estudo para os resultados totais de sintomas (intenção-de- tratamento)

Tratamento Média da Média do final

Alteração a partir da média da linha de linha de base do estudo (DP) base (DP) 10 mg oral 18 22,9 (6,1) 7,6 (7,0) -15, 3 (8,7) 10 mg nasal 34 23,4 (6,5) 5,3 (7,0) -18,1 (8, 9) 20 mg nasal 35 21,3 (4,9) 3,8 (4,3) -17,6 (4, 9) Para OS três grupos de metoclopramida, os resultados totais médios de sintomas reduziram mais do que 13 pontos em relação à linha de base após uma semana de tratamento, tendo os tratamentos nasais obtido melhores resultados do que o tratamento oral. Verificou-se o efeito do tratamento em todos os 6 itens classificados, isto é, verificou-se uma redução nos resultados para cada um dos sintomas: náuseas, vómitos, perda de apetite, sensação de enfartamento, enfartamento após uma refeição com uma pequena quantidade de alimento e enfartamento persistente após a refeição. O quadro 4 proporciona a análise dos resultados para cada um dos 6 itens de sintomas. Verificou-se uma diferença 31 estatisticamente significativa para 3 sintomas na alteração do resultado entre a linha de base e a semana 6 para os grupos de 20 mg nasal e de 10 mg oral: perda de apetite (p = 0,019), enfartamento após uma refeição com uma pequena quantidade de alimento (p = 0,010) e enfartamento persistente após a refeição (p = 0,003). Verificou-se uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos de 10 mg nasal e de 10 mg oral para um sintoma, enfartamento após uma refeição com uma pequena quantidade de alimento (p = 0,021) . Todos os valores p do teste no quadro 4 são apresentados sem ajustamento para multiplicidade.

Alteração média ajustada desde a linha de base até ao final do estudo para os resultados totais de sintomas (PDT) PROTOCOLO: emitasol pulverização nasal Quadro 4 Alteração média ajustada desde a linha de base até ao final do estudo para os resultados totais de sintomas (intenção- -de-tratamento) Sintoma Tratamento N Média da linha de base Alteração média* a partir da linha de base Diferença para a média de 10 mg oral (95% de IC) Valor P Náuseas 10 mg oral 18 3,9 -2,5 10 mg nasal 34 3,7 -2,7 -0,2 (-1,0, 0,5) 0,564 20 mg nasal 35 2,9 -2, 8 -0,3 (-1,1, 0,5) 0,423 Vómitos 10 mg oral 18 1,6 -0, 9 10 mg nasal 34 1,1 -0, 8 0,1 (-0,4, 0,5) 0,757 20 mg nasal 35 0, 8 -1,1 -0,2 (-0, 6, 0, 3) 0,435 Perda de 10 mg oral 18 3,8 -2, 3 apetite 10 mg nasal 34 3,9 -2, 8 -0,5 (-1,2, 0,2) 0,174 20 mg nasal 35 3,2 -3,1 -0,9 (-1,6, 0,1) 0,109 Sensação de 10 mg oral 18 4,8 -3,1 enfartamento 10 mg nasal 34 4,9 -3, 3 -0,2 (-1,2, 0, 8) 0,707 32 32 Alteração média ajustada desde a linha de base até ao final do estudo para os resultados totais de sintomas (PDT) PROTOCOLO: emitasol pulverização nasal Quadro 4 Alteração média ajustada desde a linha de base até ao final do estudo para os resultados totais de sintomas (intenção-de-tratamento)

Sintoma Tratamento N Média da linha de base Alteração média* a partir da linha de base Diferença para a média de 10 mg oral (95% de IC) Valor P 20 mg nasal 35 4, 7 -3,4 -0,3 (-1,3, 0,7) 0,549 Sensação de 10 mg oral 18 4, 3 -2,5 enfartamento 10 mg nasal 34 5, 0 -3,5 -1,0 (-1,8, -0,1) 0,021 após refeição 20 mg nasal 35 4, 8 -3, 6 -1,1 (-1,9, -0,3) 0,010 Sensação de 10 mg oral 18 4, 5 -2, 9 enfartamento 10 mg nasal 34 4,8 -3,6 -0,7 (-1,4, 0,0) 0,061 persistente 20 mg nasal 35 4,9 -4,1 -1,1 (-1,8, -0,4) 0,003 * resultado total de sintomas da linha de base e alteração média ajustada do centro de estudo

No instante principal da semana 6, a dose de 20 mg de pulverização nasal de metoclopramida foi estatística e significativamente superior aos comprimidos de 10 mg oral de metoclopramida no gue diz respeito à alteração média a partir da linha de base nos resultados totais de sintomas. Os resultados foram consistentes a partir das análises com base na abordagem de intenção-de-tratamento e na abordagem por protocolo.

Em termos numéricos, as doses de 10 mg e de 20 mg de pulverização nasal de metoclopramida apresentaram uma melhor resposta em comparação com a dose de 10 mg oral de metoclopramida nos resultados totais de sintomas após 6 semanas de tratamento. Comparativamente com o tratamento com 10 mg oral em termos de alteração dos resultados da 33 linha de base, verificou-se uma diferença estatisticamente significativa para a dose de 20 mg nasal: perda de apetite, sensação de enfartamento após uma refeição com uma pequena quantidade de alimento e sensação de enfartamento persistente após a refeição. Verificou-se uma diferença estatisticamente significativa para a dose de 10 mg nasal para a sensação de enfartamento após uma refeição com uma pequena quantidade de alimento. 8. Segurança e avaliação farmacocinética 8.1 Grau de exposição A análise de segurança compreende todos os pacientes que foram distribuídos aleatoriamente e que receberam pelo menos uma dose do fármaco do estudo. Havia 8 9 pacientes inscritos no estudo clínico. Oitenta e dois (82) pacientes completaram o estudo. Sete pacientes não conseguiram completar o estudo.

Dos 82 pacientes que completaram o estudo clínico, 79 (96,3%) receberam todas as doses de metoclopramida. O quadro 5 mostra o grau de exposição ao fármaco numa base bissemanal para os três tratamentos.

No global, aproximadamente 63% (56/89) dos pacientes apresentaram pelo menos um episódio adverso. Para além de irritação ou inflamação nasal, como episódios adversos refere-se os seguintes: astenia, síndrome gripal, dor de cabeça, infecção, dor, distensão abdominal, obstipação, diarreia, náusea, vómito, leucopenia, hipoglicemia, tontura, sonolência, bronquite, epistaxe, rinorreia, dor sinusal e alteração do paladar. Não se verificou uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento em termos de episódios adversos totais, embora a 34 irritação nasal (normalmente ligeira) tenha sido referida por uma proporção significativamente superior de pacientes nos grupos nasais (nos grupos de 10 mg e de 20 mg nasal).

Quadro 5 - número de pacientes que receberam o fármaco em instantes diferentes 10 mg oral 10 mg nasal 20 mg nasal Inscritos 18 35 36 Duração do tratamento pelo menos 1 dia 18 (100%) 35 (100%) 36 (100%) pelo menos 14 dias 17 (94,4%) 33 (94,3%) 34 (94,4%) pelo menos 28 dias 17 (94,4%) 33 (94,3%) 34 (94,4%) pelo menos 42 dias 16 (88,9%) 31 (88,6%) 32 (88,9%) 8.2 Análise farmacocinética de metoclopramida no plasma no dia 1 do estudo

Os perfis médios de concentração no plasma-tempo de metoclopramida, após uma dose individual de 10 mg oral, uma dose individual de 10 mg nasal e uma dose individual de 20 mg nasal estão apresentados na figura 3 (A, B e C) , respectivamente. A representação média e mediana (dados para a representação mediada não apresentados) indica que as concentrações no plasma após uma dose de pulverização nasal de 10 mg eram inferiores comparativamente com uma dose oral de 10 mg. O gráfico da média indica que as concentrações foram superiores após a pulverização nasal de 20 mg comparativamente com a dose oral de 10 mg. O gráfico de mediana apresentou perfis concentração-tempo mais comparáveis para os grupos de tratamento com uma dose oral de 10 mg e uma dose de pulverização nasal de 20 mg. A absorção de metoclopramida pareceu ser rápida, com taxas de absorção comparáveis para os três grupos de 35 tratamento, mas com uma pequena atraso aproximadamente de 20 minutos para o comprimido, comparativamente com as pulverizações nasais de 10 mg e de 20 mg. Este atraso na absorção pode ser verificado nos perfis médios (lineares) de concentração no plasma-tempo, 0 a 4 horas, apresentados na figura 2 (A, B e C) . a diferença no atraso entre as formulações oral e nasal após uma dose individual pode ser devida ao tempo de dissolução do comprimido ou a um efeito combinado da dissolução do comprimido e uma absorção inicial rápida de pulverização nasal a partir da mucosa nasal. A eliminação do fármaco aparenta ser monofásica nos três grupos de tratamentos. A concentração média máxima Cmáx foi superior após a administração da pulverização nasal de 20 mg em comparação com a formulação em comprimido de 10 mg, apresentando valores médios de 48,68 ng/mL (intervalo: 12,10-107,00) e de 36,41 ng/mL (intervalo: 12,5-61,10), respectivamente. A concentração média máxima para a pulverização nasal de 10 mg foi inferior e mais variável, apresentando uma concentração média máxima de 29,13 ng/mL (intervalo: 2,21-103,00). A área sob a curva concentração no plasma-tempo até à última concentração quant if icável, ASC o-tí foi superior após a administração da pulverização nasal de 20 mg em comparação com a formulação em comprimido de 10 mg, apresentando valores médios de 359,10 (intervalo: 83,30-883, 97) e de 265, 52 (intervalo: 92,32-633, 94). A ASC0-t média para a pulverização nasal de 10 mg foi inferior à da formulação em comprimido de 10 mg, com uma exposição média de 221,44 ng.h/mL (intervalo: 31,13-800,97). 36

Em termos de exposição total, a ASC0-inf foi superior após a administração da pulverização nasal de 20 mg em comparação com a formulação em comprimido de 10 mg, com valores médios de 412,12 ng.h/mL (intervalo: 105,57-1282,91) e de 304,09 (intervalo: 104,54-783,61). A ASCo-mf média para a pulverização nasal de 10 mg foi a mais baixa, com um valor de 268,97 ng.h/mL (intervalo: 43,09-1056.29). Para a maioria dos pacientes, a percentagem média de ASCo-inf foi inferior a 20%, embora tenha sido superior para alguns pacientes nos grupos de pulverização nasal, apresentando uma percentagem extrapolada até 40,15%.

Os períodos de semi-vida terminais médios foram de 6,89 horas, 6,90 horas e 7,63 horas para os grupos de tratamento de 10 mg oral, de 10 mg nasal e de 20 mg nasal, respectivamente. O tempo médio para se atingir a CmáX, TmáX (tempo para o qual se atingiu a concentração máxima), foi de 1,5 horas para os três grupos de tratamento. 8.3 Análise farmacocinética de metoclopramida no plasma no dia 42 do estudo

Os gráficos dos perfis médios (lineares) de concentração no plasma-tempo de metoclopramida após dosagens QID repetidas no dia 2 até ao dia 42 e uma dose individual no dia 42 para os tratamentos de 10 mg oral, de 10 mg nasal e de 20 mg nasal são apresentados na figura 4 (A, B e C) , respectivamente. As representações gráficas da média e da mediana (dados não apresentados) mostram que concentrações no plasma após uma pulverização nasal de 10 mg nasal no dia 42 são inferiores quando comparadas com as concentrações após uma dose oral de 10 mg. As representações gráficas da média e da mediana apresentaram valores 37 idênticos para as concentrações após uma dose oral de 10 mg oral dose e uma dose de pulverização nasal de 20 mg.

Após dosagens múltiplas, existem diferenças mínimas nas concentrações sistémicas devido a diferenças nas vias de dissolução e/ou absorção. A eliminação do fármaco aparenta ser monofásica nos três grupos de tratamento.

As concentrações médias máximas no dia 42 eram compráveis entre os grupos de tratamento com uma dose de 20 mg nasal e com uma dose de 10 mg oral, com valores médios de 67,23 ng/mL (intervalo: 2,96-152,00) e de 61,21 (intervalo: 22,60-106,00) ng/mL, respectivamente. O valor médio de CmáX para o grupo de tratamento de 10 mg nasal foi de 41,11 ng/mL (intervalo: 11,10-146,00), aproximadamente 67% do valor médio observado para o grupo de tratamento de 10 mg oral, embora com uma variabilidade superior.

Em termo de exposição, a ASC0-t média para os grupos de tratamento de 20 mg nasal e de 10 mg oral eram comparáveis, com valores médios de 483,44 ng.h/mL (intervalo: 21,22-1094,63) e de 481,11 ng.h/mL (intervalo: 119,46-988,34). O valor médio de ASC 0-t para o grupo de tratamento de 10 mg nasal foi de 411,05 ng.h/mL (intervalo: 75,76-2198,68), aproximadamente 85% do valor médio de exposição determinado para o grupo de tratamento com comprimido de 10 mg. Esta variação entre pacientes foi observada nos três grupos de tratamento.

Para a maioria dos pacientes, a percentagem média de ASCo-inf foi inferior a 20%, embora em alguns pacientes a percentagem fosse extrapolada até 37%. O tempo médio de semi-vida terminal foi de 8,44 horas, 8,86 horas e 8,03 horas para os grupos de tratamento de 10 mg oral, de 10 mg nasal e de 20 mg nasal, respectivamente. 38 0 tempo médio para se atingir a concentração máxima Cmáx, Tmáx, foi de 1,00 hora para o grupo de tratamento de 10 mg oral e de 20 mg nasal e de 1,50 horas para o grupo de tratamento de 10 mg nasal. 8.4 Acumulação A área sob a curva concentração no plasma-tempo sobre o intervalo de dosagem médio teórico (tau) , ASCtau (área sob a curva concentração no plasma-tempo sobre o intervalo de dosagem médio teórico tau) (ASC 0_6 ) , em que tau = 6 h é a seguinte.

No dia 1, os valores médios de ASCtau foram superiores após o tratamento de pulverização nasal de 20 mg em comparação com o tratamento de pulverização nasal de 10 mg, com uns valores médios de 196,41 ng.h/mL e de 138,37 ng.h/mL, respectivamente. Pelo contrário, a ASCtau para o tratamento de pulverização nasal de 10 mg foi inferior comparativamente com o grupo de tratamento de 10 mg, apresentando um valor médio de 113,39 ng.h/mL.

No dia 42, os valores médios de ASCtau em pacientes aos quais se tinham administrado doses múltiplas do tratamento de pulverização nasal de 20 mg foram aproximadamente 10% superiores aos valores de ASCtau em pacientes aos quais se tinham administrado doses múltiplas do tratamento de 10 mg oral. Pelo contrário, os valores de ASCtau em pacientes aos quais se tinham administrado doses múltiplas de tratamento de pulverização nasal de 10 mg foram aproximadamente 25% inferiores aos valores de ASCtau em pacientes aos quais se tinham administrado doses múltiplas de tratamento de 10 mg oral. 39 A acumulação média observada, determinada como sendo a proporção entre a ASC0-T no dia 42 e a ASC0-T no dia 1, para um determinado grupo de tratamento, foi de 1,95 (intervalo: 0,96-4,47), de 2,55 (intervalo: 0,29-19,04) e de 1.89 (intervalo: 0,07-6,35), para o tratamento de 10 mg oral, de pulverização nasal de 10 mg e de pulverização nasal de 20 mg, respectivamente. Estas proporções indicam que o estado de equilíbrio, a concentração média de metoclopramida no plasma, é aproximadamente o dobro da verificada após a administração de uma dose individual. 40

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • US 4624965 A [0010] • US 5760086 A [0011]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Drenth et al. Drugs, 1992, vol. 44(4), 537-553 [0009] • Vivien et al. Eur. J. Pharm. Biopharm, 1994, vol.40 (4), 228-231 [0012] • Bortoli et al. Current Therapeutic Research, 1994, vol. 55 (10) [0012] • REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES. 1980 [0050] • M.S. Perkel; T. Hersh; C. Moore; E.D. Davidson.

Metoclopramide Therapy in Fifty-five Patients With Delayed Gastric Emptying. Am J Gastroenterol, 1980, vol. 74, 231-236 [0068] • W.S. Longo; A.M. Vemava. Prokinetic Agents for Lower Gastrointestinal Motility Disorders. Dis Colon Rectum, 1993, vol. 36, 696-708 [0069]

Lisboa, 3/08/2010

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de metoclopramida, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de uma formulação de pulverização nasal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de gastroparesia, em que o medicamento é preparado para a administração por via nasal numa dosagem diária compreendida entre 40 mg/dia e 80 mg/dia, durante cerca de 1 semana a cerca de 8 semanas.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida dosagem diária é de cerca de 40 mg/dia.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida dosagem diária é de cerca de 80 mg/dia.

4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida dosagem é dividida em 3 a 4 doses iguais mais pequenas para administração em intervalos de tempo igualmente espaçados durante as 24 horas.

5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida dosagem é dividida em 3 a 4 doses iguais mais pequenas para administração antes das refeições e antes de dormir.

6. Utilização de acordo com a reivindicação 4 ou com a reivindicação 5, em que as doses mais pequenas são cerca de 10 mg cada. 2

7. Utilização de acordo com a reivindicação 4 ou com a reivindicação 5, em que as doses mais pequenas são cerca de 20 mg cada.

8. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, em que a metoclopramida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, se encontra num veículo de base aquosa.

9. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, em que a metoclopramida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, está numa formulação de libertação controlada.

10. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, em que a metoclopramida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é co-administrada com um ou vários fármacos suplementares.

11. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, em que a referida gastroparesia é provocada por diabetes, incluindo a diabetes de tipo 1 e de tipo 2, sindromes pós-virais, anorexia nervosa, cirurgia ao estômago ou ao nervo pneumogástrico que provoquem a diminuição de contracções no intestino, doença do refluxo gastro-esofágico, distúrbios do músculo liso ou distúrbios metabólicos.

12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a referida gastroparesia é provocada por diabetes. 3

13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a referida diabetes é seleccionado entre o conjunto constituído por diabetes de tipo 1 e diabetes de tipo 2.

14. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, em que a referida dosagem diária é administrada durante cerca de 5 semanas a cerca de 8 semanas.

15. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, em que a referida dosagem diária é administrada durante cerca de 6 semanas. Lisboa, 3/08/2010 1/10 Alteração média ajustada desde a linha de base até ao final do estudo para os resultados individuais de sintomas Protocolo: Emitasol, pulverização nasal Gráfico 3.9 Alteração média ajustada desde a linha de base até ao final do estudo para os resultados individuais de sintomas (intenção-de-tratamento) Alteraçao média*

-4-

SIMTOMAS ...... ........; ‘τττττπτττιτ—ull iif~"minnnn^wiί- ιι 1111 i. ,1, « mm' Náusea Vómito Peida de Sensação de Sensação de Persistência apetite inchaço enfartamento da sensação de enfartamento grupo de trmjuíento MNM fSSsSS ífesssf 8¾ EMM «resultado total de sintomas da linha de base e alteração média ajustada ao centro do estudo 2/10 Perfis médios (lineares) de concentração de metoclopramida no plasma-tempo, 0-4h, após uma dose individual oral ou uma dose de pulverização nasal individual, dia 1 do estudo Media Dia 1 Cone . de inetaclipramlda (ng/mL)

Tratamento λ ícoirprimldos de 10 mg de METO) FIG. 2A 3/10 Perfis médios (lineares) de concentração de metoclopramida no plasma-tempo, 0-4h, após uma dose individual oral ou uma dose de pulverização nasal individual, dia 1 do estudo Média Dia 1 Cone. de metaclipramida <ng/jnL)

Τβπφο programado (horas > ~*“*Tratamento B (Pulverização nasal de 10 mg de METO) FIG. 2B 4/10 Perfis médios (lineares) de concentração de metoclopramida no plasma-tempo, 0-4h, após uma dose individual oral ou uma dose de pulverização nasal individual, dia 1 do estudo Média Dia 1 Cone. de metaclipramida (luj/mL)

Tratamento C (pulverização nasal de 20 mg de METO) 5/10 Perfis médios (lineares) de concentração de metoclopramida no plasma-tempo, após uma dose individual oral ou uma dose de pulverização nasal individual, dia 1 do estudo Média Dia 1 Cone. de metaclipramida (ng/inL)

Terço programado (horas ) Tratamento λ (conprimidos de 10 mg de METO) FIG. 3A Perfis médios (lineares) de concentração de metoclopramida no plasma-tempo, após uma dose individual oral ou uma dose de pulverização nasal individual, dia 1 do estudo Media Dia 1 de metaclipramida (ng/mL >

Tenpo programado (horas) Tratamento B (pulverização nasal de 10 mg de METO) Perfis médios (lineares) de concentração de metoclopramida no plasma-tempo, após uma dose individual oral ou uma dose de pulverização nasal individual, dia 1 do estudo Média Dia 1 Cone. de metaclipramida (ng/mL)

Terço programado (horas ) Tratamento C (pulverização nasal de 20 mg de METO) 8/10 Perfis médios (lineares) de concentração de metoclopramida no plasma-tempo, após uma dose individual oral ou uma dose de pulverização nasal individual, dia 42 do estudo Uédia Dia 42 Cone. de metaclipramida (ng/mL)

Terço programado < horas> ΉΙ·'*Tratamento λ (corçrimidos de 10 mg de METO) FIG. 4A 9/10 Perfis médios (lineares) de concentração de metoclopramida no plasma-tempo, após uma dose individual oral ou uma dose de pulverização nasal individual, dia 42 do estudo Media Dia 42 Cone. de metacliprarãda (ng/mL)

Terço programado (horas) *" Tratamento B (pulverização nasal de 10 mg de METO) 10/10 Perfis médios (lineares) de concentração de metoclopramida no plasma-tempo, após uma dose individual oral ou uma dose de pulverização nasal individual, dia 42 do estudo Uéd±a Dia 42

Tenço programado (horas) Hl·- Tratamento C (pulverização nasal de 20 mg de METO) FIG, 4C