ES2709849T3 - Uso de levocetirizina y montelukast en el tratamiento de anafilaxia - Google Patents

Abstract

Una combinación de levocetirizina y montelukast en una cantidad eficaz para su uso en el tratamiento de anafilaxia o de un síntoma de anafilaxia, o para su uso en la reducción de la duración de anafilaxia en un paciente que lo necesita; en donde la combinación se administra al inicio 5 de los síntomas.

Description

DESCRIPCION

Uso de levocetirizina y montelukast en el tratamiento de anafilaxia

Referenda a solicitudes relacionadas

La presente solicitud de patente reivindica el beneficio de prioridad para la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 61/780.452, registrada el 13 de marzo de 2013.

Antecedentes

Las piedras angulares del tratamiento de la anafilaxia son la epinefrina y el oxlgeno. La epinefrina es el farmaco de preferencia, administrandose la dosis adecuada inmediatamente en cuanto aparecen los slntomas. Segun la opinion consensuada de los expertos la administracion de la atencion debe seguir el siguiente orden de importancia: epinefrina, posicion del paciente (acostado con las extremidades inferiores en alto para preservar el flujo de la circulacion, prevenir el vaciamiento de la vena cava/slndrome de ventrlculo vaclo, mantener las vlas respiratorias y reducir el riesgo de aspiracion), oxlgeno, llquidos intravenosos, terapia nebulizada, vasopresores, antihistamlnicos y corticosteroides.

Hasta la fecha, no se han notificado datos que establezcan la eficacia de los moduladores de leucotrieno en el tratamiento de anafilaxia o en su prevencion. Por otra parte, la unica via de administracion disponible es la oral; de modo que el inicio de la accion de dichos agentes en la anafilaxia puede no ser el optimo.

Los antihistamlnicos, como la difenhidramina (Benadryl®) se consideran generalmente como una terapia de apoyo y no reemplazan a la epinefrina. Los antihistamlnicos son farmacos de segunda llnea que pueden administrarse despues de la administracion de epinefrina, ya que pueden ser utiles para controlar manifestaciones cutaneas y cardiovasculares.

En la bibliografla cientlfica se debate si la combinacion de un antihistamlnico y un modulador de leucotrieno para el tratamiento, ofrece en general ventajas con respecto a cada uno de ellos en solitario. La bibliografla contemporanea es limitada en lo que respecta a esta area diferenciada de la medicina. En una patologla inflamatoria cronica, urticaria idiopatica cronica, montelukast no parecio ofrecer ninguna ventaja con respecto al antihistamlnico de segunda generacion desloratadina. Ademas, la FDA en abril de 2008 no aprobo la combinacion de loratadina, un antihistamlnico de segunda generacion, con montelukast para el tratamiento de rinitis alergica y asma.

La difenhidramina, el antihistamlnico de primera generacion prototipo, fue desarrollada por el cientlfico suizo Daniel Bovet entre 1937 y 1944. La difenhidramina tiene un gran volumen de distribucion, 262 l/kg en contraste con una molecula ideal (<0,6 l/kg) que se desplaza directamente al receptor para llevar a efecto su respuesta y es profundamente sedante. Una revision de Cochrane conclula que no existen pruebas a partir de ensayos controlados aleatorizados en cuanto al uso de antagonistas de H-1 en el tratamiento de la anafilaxia. Por otra parte, se destacaban los antihistamlnicos de primera generacion (FGAH) por causar sedacion y deterioro cognitivo y psicomotor; efectos secundarios que pueden contribuir a la disminucion de la vigilancia de los slntomas de la anafilaxia.

Otra bibliografla publicada coincide con la Asociacion Mundial de Alergias al afirmar que aunque los antagonistas de H-1, antihistamlnicos tanto de primera generacion como de segunda generacion, pueden ser utiles para controlar las manifestaciones cutaneas de anafilaxia, no hay datos directos de resultados que demuestren la eficacia de los antihistamlnicos en anafilaxia. Asimismo, existen bastantes mas evidencias cllnicas que corroboran el uso de epinefrina con respecto al uso de antihistamlnicos H-1 en el tratamiento de la anafilaxia. Y si bien los antihistamlnicos H-1 son utiles para aliviar el prurito y la urticaria, no alivian el estridor, la dificultad respiratoria, las sibilancias, los slntomas gastrointestinales o el shock.

Se ha probado el montelukast IV (7 y 14 mg) como terapia para el tratamiento de asmaticos en una situacion de sala de urgencias, y estos estudios demostraron que el cambio en el FEV1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo) aumento significativamente en comparacion con el placebo a los 10 minutos de la administracion. Sin embargo, el concepto de usar montelukast y levocetirizina combinados no se ha explorado de otra manera para la atencion de casos agudos. PERONI et al. (Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 1 de marzo de 2010, vol. 104, pag. 272-273) divulgan que es posible utilizar una combinacion de cetirizina y montelukast como tratamiento preventivo para anafilaxia inducida por ejercicio dependiente de alimentos.

Sumario

Se divulga combinacion de levocetirizina y montelukast en una cantidad eficaz para su uso en el tratamiento de anafilaxia en un paciente que lo necesita.

En otra variacion, se divulga la combinacion de levocetirizina y montelukast en una cantidad eficaz para su uso en el tratamiento de un slntoma de anafilaxia en un paciente que lo necesita.

En otra variacion, se divulga la combinacion de levocetirizina y montelukast en una cantidad eficaz para su uso en la reduccion de la duracion de una anafilaxia en un paciente que lo necesita.

La combinacion de levocetirizina y montelukast se administra al inicio de los slntomas para cualquiera de las combinaciones divulgadas para su uso.

La combinacion de levocetirizina y montelukast se puede administrar de una manera secuencial para cualquiera de las combinaciones divulgadas para su uso.

La combinacion de levocetirizina y montelukast se puede administrar de una manera sustancialmente simultanea para cualquiera de las combinaciones para uso divulgadas.

En algunas realizaciones de las combinaciones divulgadas para su uso, se puede administrar un principio activo adicional. El principio activo adicional puede ser un antagonista del receptor de histamina H2. En una realizacion, el antagonista de histamina H2 es ranitidina. En algunas realizaciones, el antagonista de histamina H2 es cimetidina.

En algunas realizaciones de las combinaciones divulgadas para su uso, el principio activo adicional puede ser un agonista beta-2. En algunas realizaciones, el principio activo adicional puede ser un glucocorticoide. En algunas realizaciones, el principio activo adicional puede ser un antihistamlnico H1. En una variacion, el principio activo adicional puede ser oxlgeno. En otra variacion, el principio activo adicional puede ser solucion salina.

En algunas realizaciones de las combinaciones divulgadas para su uso, se puede administrar un agente vasoactivo. El agente vasoactivo puede ser epinefrina. En algunas realizaciones, el agente vasoactivo es dopamina.

En algunas realizaciones de las combinaciones divulgadas para su uso, la combinacion puede administrarse al paciente a traves de una o mas de las vlas que consisten en enterica, intravenosa, intraperitoneal, inhalacion, intramuscular, subcutanea y oral.

En algunas realizaciones, pueden administrarse levocetirizina y el montelukast a traves de la misma via.

En la presente divulgacion se divulgan tambien metodos, formulaciones y kits para tratar la anafilaxia.

Los metodos y formulaciones incluyen, pero sin limitarse a ellos, metodos y formulaciones para suministrar concentraciones eficaces de levocetirizina y montelukast a un paciente que lo necesita. Los metodos y formulaciones pueden comprender elementos convencionales y/o de liberacion modificada, que proporcionan el suministro del farmaco al paciente.

De acuerdo con la presente divulgacion, se puede administrar como medicacion de urgencia, una combinacion de levocetirizina y montelukast, ya sea como una sola formulacion o como formulaciones por separado. Por ejemplo, de acuerdo con la presente divulgacion, se puede administrar una combinacion de levocetirizina y montelukast, ya sea como una sola formulacion o como formulaciones por separado inmediatamente al inicio de los slntomas. De acuerdo con la presente divulgacion, puede administrarse una combinacion de levocetirizina y montelukast, ya sea como una sola formulacion o como formulaciones por separado, sustancialmente proxima al inicio de los slntomas.

De acuerdo con la presente divulgacion, los metodos de tratamiento, las formulaciones y los kits pueden incluir, p. ej., un comprimido de dos capas, que comprende levocetirizina y montelukast en capas separadas, para administracion diaria, por ejemplo, para prevenir slntomas recurrentes o tratar slntomas persistentes, p.ej., reacciones bifasicas o prolongadas (refractarias) Alternativamente, puede administrarse cada uno de los medicamentos por separado (un comprimido de levocetirizina y un comprimido de montelukast a dla por la noche). De acuerdo con la presente divulgacion, se puede administrar una combinacion de levocetirizina y montelukast, ya sea como una sola formulacion o como formulaciones por separado, durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 , 14, o 15 dlas para el tratamiento de anafilaxia y afecciones asociadas dentro de la definicion. Los comprimidos de dos capas o los comprimidos por separado se pueden envasar en un envase blister suministrado para un curso de terapia de 7 a 15 dias, con instrucciones que incluyen indicaciones, instrucciones de administracion y precauciones. Los comprimidos dos capas o los comprimidos por separado se pueden envasar en un envase de blister suministrado para un curso de terapia de hasta 30 dias, con instrucciones que incluyen indicaciones, instrucciones de administracion y precauciones.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 presenta un diagrama del mecanismo de accion antiinflamatoria de levocetirizina y montelukast propuesto utilizando una ruta modelo con esteroides. Los corticosteroides desactivan la transcripcion de genes activados que codifican proteinas pro-inflamatorias; bloquean o disminuyen la respuesta alergica de fase tardia.

Descripcion detallada

Las realizaciones de la presente invencion se refieren a la combinacion de levocetirizina y montelukast para su uso en el tratamiento de reacciones alergicas agudas, como anafilaxia y reacciones de tipo anafilactico. La administracion de levocetirizina y montelukast en combinacion presenta efectos sinergicos y resultados inesperadamente superiores en el tratamiento de dichas reacciones alergicas agudas. Por otra parte, las combinaciones de levocetirizina y montelukast se pueden usar de manera segura junto con muchos otros protocolos de tratamiento existentes.

La levocetirizina es un antihistamlnico y montelukast es un antagonista de receptor de leucotrieno. Tal como se describe en el presente documento, la sinergia entre levocetirizina y montelukast acorta el curso de los procesos patologicos, disminuyendo as! la morbilidad y la mortalidad. Esta terapia combinada tambien puede mejorar la calidad de vida a partir de la mejorla de los slntomas/efectos secundarios/proceso patologico en si, y puede reducir el coste de la atencion sanitaria. Este efecto sinergico puede observarse con el uso de una combinacion de levocetirizina y montelukast para tratar la inflamacion no mediada por IgE y la inflamacion combinada no mediada por IgE y la mediada por IgE. Sin pretender vincularse a teorla alguna en particular, la respuesta no mediada por IgE puede estar relacionada, al menos en parte, con el hecho de que tanto levocetirizina como montelukast afectan al desplazamiento de eosinofilos, los leucocitos que se consideran como una evidencia de la inflamacion.

La levocetirizina, un potente antihistamlnico H1, actua principalmente regulando a la baja el receptor de H1 en la superficie de los mastocitos y basofilos para bloquear la liberacion de histamina mediada por IgE que causa los slntomas fundamentales de la rinitis alergica: estornudos, rinorrea, congestion nasal, picor en el paladar y ojos congestionados y llorosos. Levocetirizina ofrece un breve perlodo de tiempo para alcanzar el nivel maximo en plasma, 0,9 h, un breve perlodo de tiempo hasta alcanzar el nivel de estado estacionario, 40 horas, un bajo volumen de distribucion, 0,4 l/kg y una afinidad de receptor mejorada de 5x con respecto a la mepiramina de primera generacion en un pH acido (muchas patologlas inflamatorias agudas se asocian con acidosis, un pH fisiologico bajo). Levocetirizina tiene una ocupacion del receptor en 24 horas del 75 %, el maximo de los antihistamlnicos disponibles en el mercado. La ocupacion del receptor de los antihistamlnicos de segunda generacion parece estar correlacionada con la actividad farmacodinamica en los estudios de papula y eritema y con la eficacia en los estudios de camara de desaflo a alergenos. Levocetirizina esta aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de la rinitis alergica perenne y la urticaria idiopatica cronica hasta los seis meses de edad.

La levocetirizina se ha establecido objetivamente como el mas potente de los cinco antihistamlnicos de ultima generacion a traves de los datos de papula y eritema inducidos por histamina. Por ejemplo, 5 mg al dla de levocetirizina son mas eficaces que la fexofenadina en su dosis comunmente prescrita de 180 mg al dla en Estados Unidos. En Europa la dosis para adultos es de 120 mg al dla. Levocetirizina tiene un volumen de distribucion mas bajo, una mayor afinidad del receptor de histamina en un estado inflamado (pH bajo) y una mayor ocupacion del receptor a las 24 horas, con dosis fisiologicas, que fexofenadina. Los valores correspondientes se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1

Levocetirizina disminuye los tltulos de rinovirus humano in vitro por log-2. Sin pretender vincularse a teorla alguna en particular, el mecanismo de accion celular es una reduccion propuesta de la activacion del complejo de protelna intracelular NF-kB (factor nuclear kappa B), que a su vez es responsable de la reduccion de I-CAM-1. I-CAM-1, una protelna de transmembrana, contemplada como portal de entrada de rinovirus humano en la celula. El rinovirus se puede encontrar en aproximadamente el 50 % de los casos de asma aguda y es responsable del 30-50 % de los casos de "resfriado comun". Se ha determinado independientemente que una reduccion de 1 log en los tltulos virales guarda una correlation con la mejora de los slntomas. Por otra parte, se ha demostrado que levocetirizina disminuye el desplazamiento de eosinofilos y disminuye los mediadores inflamatorios, IL-4, IL-6 e IL-8. IL-6, una protelna de serialization, regula en parte: la fiebre, la respuesta del organismo a traumatismo y la fase aguda (inmediata) de la reaccion alergica.

Montelukast, un antagonista del receptor de leucotrieno, actua uniendose con alta afinidad y selectividad al receptor CysLTl para inhibir las acciones fisiologicas del leucotrieno LTD4. Los leucotrienos son moleculas de senalizacion grasas cuyos efectos incluyen edema de las vlas respiratorias, contraction del musculo liso y alteration de la actividad celular asociada al proceso inflamatorio. La sobreproduccion de leucotrienos es una causa importante de inflamacion en el asma y la rinitis alergica. Los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LDE4) son productos del metabolismo del acido araquidonico. Estos leucotrienos se liberan de varias celulas, incluyendo mastocitos y eosinofilos. Se unen a los receptores en las vlas respiratorias humanas y en otras celulas pro-inflamatorias, incluyendo los eosinofilos y ciertas celulas madre mieloides. Se ha correlacionado los cisteinil leucotrienos con la fisiopatologla del asma y la rinitis alergica.

El leucotrieno D4 es el mas potente de los cisteinil leucotrienos en la contraccion del musculo liso de las vlas respiratorias. Los receptores de leucotrienos, como CysLTi, se encuentran en todas las celulas del arbol respiratorio (incluyendo las celulas del musculo liso de las vlas respiratorias y los macrofagos de las vlas respiratorias), as! como en otras celulas pro-inflamatorias del cuerpo, en particular los eosinofilos y ciertas celulas madre mieloides. Los leucotrienos tambien funcionan para promover el reclutamiento de eosinofilos, celulas dendrlticas y celulas T. Algunas autoridades consideran la infiltracion de eosinofilos como una evidencia de inflamacion.

Montelukast esta aprobado por la FDA en EE.UU. para el tratamiento de rinitis alergica perenne, asma, rinitis alergica estacional y broncoespasmo inducido por ejercicio. Se ha demostrado que Montelukast es ineficaz para mejorar el control del asma o las puntuaciones de los slntomas del resfriado causado por la infeccion experimental con rinovirus. Vease Kloepfer KM, et al., Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 20 l l ; 106: 252-257. A diferencia de levocetirizina, no se observo ninguna disminucion de la propagacion viral en individuos infectados con rinovirus tratados con montelukast y no hubo una diferencia significativa en las puntuaciones de slntomas de resfriado registradas en comparacion con los individuos tratados con placebo. El analisis de los resultados secundarios indica que montelukast puede proteger contra las reducciones en la funcion pulmonar y los aumentos de eosinofilos del esputo causados por infecciones de resfriado comun. Durante la fase de recuperacion, el porcentaje de eosinofilos en el esputo fue elevada en el grupo de placebo, mientras que el grupo de montelukast mantuvo niveles basales. Ademas, el flujo espiratorio maximo no disminuyo en los pacientes tratados con montelukast. Otros estudios han demostrado que el tratamiento con montelukast no tiene efecto sobre los slntomas respiratorios de los pacientes con bronquiolitis por virus sincitial respiratorio agudo. Vease Bisgaard, H., et al., Study of montelukast for the treatment of respiratory symtoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children, Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2008; 178: 854­ 860; y Proesmans, M., et al., Montelukast does not prevent reactive airway disease in Young children hospitalized for RSV bronchiolitis, Acta Paediatr. 2009; 98: 1830-34. Sin embargo, algunos estudios indican que el tratamiento con montelukast reduce el numero de dlas de empeoramiento de los slntomas de asma y las visitas medicas no programadas en ninos con asma alergica moderada y dio lugar a una reduccion moderada de los slntomas en ninos con sibilancias recurrentes cuando se administro con el primer signo de enfermedad del tracto respiratorio superior. Vease Sears, MR and Johnston, NW, Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol.

2007; 120: 526-29; Bacharier, LB, et al., Episodic use of an inhalated corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Alergy Clin. Immunol. 2008; 122: 1127-35.

Montelukast alcanza un nivel de estado estacionario, al igual que el antihistamlnico de segunda generacion, levocetirizina, en menos de dos dlas. A diferencia de otros moduladores de leucotrieno actualmente disponibles, zileuton y zafirlukast, no se requiere un control de rutina de pruebas de funcion hepatica. No hay interacciones farmacologicas con warfarina, teofilina, digoxina, terfenadina, anticonceptivos orales o prednisona.

Las dos moleculas son seguras, es decir, aprobadas por la FDA en los Estados Unidos para trastornos alergicos bajando la edad hasta los seis meses de edad. Se pueden administrar principalmente o conjuntamente con muchos de los protocolos terapeuticos existentes para el tratamiento de inflamacion, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, gripe, asma aguda y resfriado comun. Ambos medicamentos son la categorla B del embarazo (Tabla II).

TABLA II

El tratamiento existente de la inflamacion se centra en la afeccion subyacente y la naturaleza de la presentacion. Comunmente se emplean infinidad de agentes como: difenhidramina (Benadry10), oxlgeno, epinefrina, esteroides, agonistas beta, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antipireticos, antibioticos, antifungicos y antivirales. Paradojicamente, los AINE comunmente empleados aumentan en realidad la produccion de leucotrienos.

Los esteroides, cuyo uso esta muy extendido para el tratamiento de inflamacion, tienen efectos secundarios significativos a corto y largo plazo (Tabla III). En lo que respecta al tratamiento de la inflamacion asociada a rinosinusitis, los esteroides nasales tienen sus limitaciones, especialmente en las personas de edad y en los pacientes que consumen aspirina, clopidogrel o warfarina por prescripcion para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y ataque cardlaco. Incluso en pacientes que no consumen estos "anticoagulantes" tradicionales, el riesgo de epistaxis espontanea de los aerosoles nasales de esteroides es de entre 4-22 %. El riesgo de epistaxis depende de la medicacion. La epistaxis es una consideracion importante en los pacientes mayores de 55 anos.

TABLA III

La dosis diaria tlpica de levocetirizina es de 5 mg para adultos, y levocetirizina presenta las siguientes propiedades ventajosas: i) Breve perlodo de tiempo para alcanzar los niveles en plasma maximos: 0,9 horas; ii) Breve perlodo de tiempo para llegar al nivel de estado estacionario - 40 horas; iii) Bajo volumen de distribucion (va directamente al receptor diana); iv) Alta ocupacion del receptor a las 24 horas 75 %; v) Mayor afinidad de receptor en tejido inflamado (pH acido; hasta 5 veces mas que las moleculas de primera generation); vi) Categorla de embarazo B; vii) Aprobado por la FDA hasta los seis meses para otras patologlas, es decir, rinitis alergica perenne y urticaria idiopatica cronica; viii) propiedades antiinflamatorias; y ix) Propiedades antivirales. Los estudios en seres humanos han demostrado que pueden administrarse de manera segura dosis de levocetirizina de hasta 30 mg/dla.

Montelukast, un antagonista del receptor de leucotrieno, actua simultaneamente para proteger el arbol respiratorio as! como para bloquear mediadores en la cascada inflamatoria. La dosis diaria tlpica de montelukast es de 10 mg para adultos, y montelukast presenta las siguientes propiedades ventajosas: i) Montelukast es un antagonista de receptor selectivo, que inhibe la action fisiologica de lTD4 en el receptor CysLTi; ii) Montelukast se une con alta afinidad y selectividad al receptor CysLTi sin producir ninguna actividad agonista; iii) Montelukast se absorbe rapidamente; iv) Montelukast alcanza una concentration en plasma maxima en 3-4 horas; v) La biodisponibilidad oral y Cmax de montelukast no se ven afectados por una comida normal; vi) Montelukast tiene una farmacocinetica lineal de 50 mg; vii) Dosis de tan solo 5 mg en adultos causan un sustancial bloqueo de broncoconstriccion inducida por LTD4; viii) En un estudio cruzado controlado con placebo, montelukast inhibio la broncoconstriccion de fase inicial debido al desaflo con antlgeno en un 75 %; ix) Montelukast esta aprobado por la FDA hasta los seis meses de edad; y x) montelukast no tiene interacciones farmacologicas con warfarina, teofilina, digoxina, terfenadina, anticonceptivos orales o prednisona. Montelukast se ha administrado en dosis de hasta 200 mg/dla a pacientes adultos durante 22 semanas y en estudios a corto plazo, y hasta 900 mg/dla a pacientes durante aproximadamente una semana sin experiencias adversas cllnicamente importantes.

Por consiguiente, tanto levocetirizina como montelukast son de categorla B para el embarazo en los Estados Unidos y estan aprobadas por la FDA en Estados Unidos hasta los seis meses de edad para otros procesos de enfermedad. Por otra parte, ambos farmacos solo se administran una vez al dla y no es necesario un control de rutina del funcionamiento de la sangre para la mayorla de las situaciones cllnicas. Ademas, ambos farmacos presentan interacciones cllnicamente relevantes mlnimas con otros medicamentos. Tal como se describe en el presente documento, administrados por via oral, tanto levocetirizina como montelukast alcanzan niveles de estado estacionario en dos dlas para producir rapidamente un efecto antiinflamatorio sinergico y complementario.

La administration de montelukast y un antihistamlnico de segunda generacion, fexofenadina, tiene un efecto sinergico en el tratamiento de la rinitis alergica. La rinitis alergica, tambien conocida como polenosis o fiebre del heno, es una inflamacion alergica de las vlas respiratorias nasales que se produce cuando un individuo con un sistema inmunitario geneticamente susceptible inhala un alergeno, como pueda ser polen o polvo (segun las estimaciones, mas de un 20 por ciento de la poblacion). El alergeno desencadena la produccion de anticuerpos, una inmunoglobulina E especlfica para el suero (IgE), que a su vez puede unirse a los mastocitos y basofilos que contienen histamina. Despues de la re-exposicion al antlgeno ofensivo, se libera histamina causando prurito, hinchazon y produccion de moco, slntomas perfectamente conocidos entre las personas que padecen alergias estacionales. Una combinacion de montelukast y fexofenadina redujo la congestion nasal tanto desde el punto de vista subjetivo, valiendose de un diario del paciente y evaluaciones VAS, como desde el punto de vista objetivo, realizando un examen flsico y rinomanometrla, comparando la importancia estadlstica con fexofenadina en solitario o fexofenadina con placebo.

Sin embargo, la bibliografla cientlfica no indica claramente si la combinacion de un antihistamlnico con un leucotrieno ofrece ventajas con respecto a cada uno en solitario para el tratamiento en general. Por ejemplo, en una patologla inflamatoria cronica, la urticaria idiopatica cronica, montelukast no parecio ofrecer una ventaja sobre el antihistamlnico de segunda generacion desloratadina. Vease DiLorenzo G, et. al., Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004; 114-: 619-25. Ademas, la FDA aprobo en abril de 2008 la combinacion de loratadina, tambien un antihistamlnico de segunda generacion, y montelukast para el tratamiento de rinitis alergica y asma, sin encontrar beneficios de una plldora combinada.

Los autores de la invencion describen en el presente documento los efectos sinergicos inesperados de la combinacion de levocetirizina y montelukast. Sin pretender vincularse a teorla alguna en particular, un examen detallado de la farmacocinetica de levocetirizina a nivel celular esclarece las propiedades inflamatorias unicas que se extienden mas alla de la liberacion de histamina mediada por IgE. Levocetirizina presenta un bajo volumen de distribucion (0,4 l/kg), un tiempo de disolucion prolongado del receptor de H1 en un pH acido, una mejor afinidad del receptor como un isomero puro de cetirizina y la ocupacion del receptor a las 24 horas mas alta que la de cualquier antihistamlnico disponible actualmente. Dichos parametros imparten un efecto inflamatorio regulando a la baja IL-4, IL-6, IL-8, as! como moleculas de adhesion celular. Estas ultimas constituyen un grupo homogeneo de inmunoglobulinas inducibles, integrinas y selectinas que participan en la adhesion celula a celula, reclutamiento celular, homing y curacion. Asimismo, se ha demostrado que levocetirizina in vivo disminuye la expresion de ICAM-1, IL-6, IL-8, TLR3 y la activacion de NF-kappa B, con el resultado de la disminucion de los tltulos de rinovirus humano en 2 log. Muchos serotipos de rinovirus comparten el mismo receptor celular que identifica ICAM-1 como el portal de entrada a la celula. Levocetirizina inhibe la expresion de ICAM-1 y de citoquinas inducida por rinovirus y la replicacion viral en las celulas epiteliales de las vlas respiratorias. Una reduccion logarltmica en la elimination viral tiene como resultado un beneficio cllnico significativo en pacientes infectados con HRV (rinovirus humano).

En 2009 surgio una necesidad cllnica que quedo sin satisfacer con la pandemia H1N1. El principal farmaco de preferencia para la gripe, oseltamivir, no parecio reducir las complicaciones del tracto respiratorio inferior relacionadas con la gripe. Para los inhibidores de neuraminidasa, hubo un acortamiento de la enfermedad de solo medio dla a un dla, lo cual indico que los inhibidores de neuraminidasa no previenen la infection ni detienen la excretion viral nasal y, por lo tanto, pueden ser medios por debajo de lo que se considera como optimo para interrumpir la propagation viral en una pandemia. Por otra parte, durante este perlodo, California notifico datos alarmantes sobre la gravedad de la gripe H1N1 en mujeres embarazadas y en posparto, es decir, desde el 23 de abril hasta el 11 de agosto de 2009, el 22 % de las mujeres embarazadas o en posparto requirieron cuidados intensivos para el tratamiento del H1N1 y 8 % fallecieron. Cllnicamente, se demostro que la combinacion de levocetirizina y montelukast (anadiendose esta ultima para proteger las vlas respiratorias inferiores; y siendo ambas de la categorla B de embarazo) pudo utilizarse de forma segura y eficaz para mejorar/acortar el curso de la gripe.

Sin pretender vincularse a teorla alguna en particular, el modelo de esteroides indica que levocetirizina actua segun una capacidad no mediada por IgE a nivel de NF-kB (ver la Figura 1) mientras que montelukast actua en el receptor CysLTl para inhibir las acciones fisiologicas de LTD4. Se sabe que ambas moleculas reducen la cantidad de eosinofilos o su desplazamiento al sitio de la inflamacion. Montelukast, ademas, tambien disminuye el reclutamiento de celulas dendrlticas y linfocitos T.

Las acciones de levocetirizina mas montelukast superan los mecanismos fisiologicos individuales de cada uno, mucho mas alla del tratamiento de rinitis alergica y asma. Al menos en parte, se trata de las propiedades antivirales y antiinflamatorias de la levocetirizina frente al factor nuclear kB; la inhibition de las acciones de LTD4 por montelukast, subrayada por la capacidad tanto de levocetirizina como de montelukast para inhibir la cantidad/desplazamiento de eosinofilos, lo cual imparte sinergia. Dicha sinergia se refleja en los resultados cllnicos significativamente mejorados en infinidad de patologlas inflamatorias agudas y cronicas.

En el presente documento se divulgan metodos de tratamiento de la inflamacion de todo el arbol respiratorio, incluyendo en parte, los senos nasales y paranasales, lo que se conoce como rinosinusitis, con montelukast y levocetirizina. La rinosinusitis considerada en lo que se refiere al tiempo puede ser aguda, con una duration inferior a seis semanas (generalmente 4-6 semanas), subaguda, con una duracion de seis a doce semanas, o cronica, con una duracion mayor o igual a doce semanas. La rinosinusitis aguda puede verse precipitada por multiples factores, sin limitarse a irritation qulmica, traumatismo, rinitis alergica o una infeccion anterior del tracto respiratorio superior, que puede ser bacteriana, viral o, menos frecuentemente, de origen fungico. Los agentes causantes mas comunes de la sinusitis aguda de origen bacteriano son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, otras especies de estreptococos, bacterias anaerobicas y, menos frecuentemente, bacterias gram negativas. La sinusitis bacteriana tiende a ser mas persistente que la rinosinusitis viral, es decir, el resfriado comun, que generalmente dura de 7 a 10 dlas.

En el presente documento se divulga el tratamiento de la rinosinusitis aguda causada por una infeccion viral o bacteriana con montelukast y levocetirizina. De acuerdo con la presente divulgacion, montelukast y levocetirizina se consumen profilacticamente para prevenir que una infeccion viral del tracto respiratorio se convierta en una sinusitis bacteriana secundaria, aguda, a menudo oportunista, bronquitis y/o neumonla. De acuerdo con la presente divulgacion, montelukast y levocetirizina se administran inmediatamente, una hora, 6 horas, 12 horas, 1 dla, 2 dlas, 3 dlas, 4 dlas, 5 dlas, 6 dlas, 7 dlas, 8 dlas, 9 dlas, 10 dlas. 11 dlas, 12 dlas, 13 dlas, 14 dlas, 15 dlas, 16 dlas, 17 dlas, 18 dlas, 19 dlas, 20 dlas, 21 dlas, 22 dlas, 23 dlas, 24 dlas, 25 dlas, 26 dlas, 27 dlas , 28 dlas, 29 dlas, y/o 30 dlas despues de la exposicion a los patogenos (virus, bacterias, hongos, etc.). La presente divulgacion se refiere al tratamiento de pacientes con manifestaciones cllnicas de gripe con montelukast y levocetirizina. De acuerdo con la presente divulgacion el tratamiento con montelukast y levocetirizina reduce la duracion de la gripe. De acuerdo con la presente divulgacion, el tratamiento con montelukast y levocetirizina reduce la gravedad de los slntomas de la gripe. Se divulga en el presente documento el tratamiento de pacientes con manifestaciones cllnicas de resfriado comun con montelukast y levocetirizina. De acuerdo con la presente divulgacion, el tratamiento con montelukast y levocetirizina reduce la duracion del resfriado. De acuerdo con la presente divulgacion, el tratamiento con montelukast y levocetirizina reduce la gravedad de los slntomas del resfriado.

La rinosinusitis cronica es una afeccion/enfermedad inflamatoria de la nariz y senos paranasales que dura doce semanas o mas. Los slntomas incluyen, en parte, cualquier combinacion de congestion nasal, dolor facial, cefalea, tos, aumento de los slntomas del asma, malestar, secrecion, sensacion de opresion facial, mareos y/o dolor de dientes. La rinosinusitis en general se puede clasificar en cuatro categorlas: (1) rinosinusitis bacteriana aguda (ABRS), (2) rinosinusitis cronica sin poliposis nasal (CRSsNP), (3) sinusitis cronica con poliposis nasal (CRSwNP) y (4) rinosinusitis fungica alergica (AFRs ). Vease Meltzer, EO. Rhinosinusitis: Developing guidance for clinical trials. J. Allergy Clin Immunol 2006 noviembre; S20. La poliposis nasal es un subgrupo de rinosinusitis cronica en la que la inflamacion de la nariz esta asociada a dos o mas de los siguientes signos y slntomas: obstruccion o congestion nasal, secrecion nasal, hiposmia o anosmia, dolor facial o sensacion de presion, evidencia endoscopica de polipos o secrecion mucopurulenta del meato medio con o sin edema u obstruccion de la mucosa del meato e imagenes de TC que presenta cambios en la mucosa del complejo osteomeatal o senos paranasales. Vease Fokkens W, et. EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal poyps executive summary. Allergy, 2005; 60, 583-601., Fokkens W. et. al European Position Paper on Rhinosinusitis and nasal Polyps group (2007) European Position Paper on Rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007; 20,1-136. El tratamiento convencional para la rinosinusitis cronica suele implicar cirugla sinusal endoscopica funcional, antibioticos, esteroides sistemicos y topicos y, en mucho menor grado, un antihistamlnico o modulador de leucotrieno. El uso de antihistamlnicos en pacientes solo con polipos no se ha estudiado exhaustivamente. Vease Casale M, et. al. Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158-163. El monohidrato de furoato de mometasona, un aerosol nasal de esteroides topico, es el unico medicamento aprobado por la FDA en Estados Unidos para el tratamiento de la poliposis nasal. La dosis recomendada es de dos chorros en cada orificio nasal dos veces al dla.

En el presente documento se divulga el tratamiento de rinosinusitis cronica con montelukast y levocetirizina. En el presente documento se divulga el tratamiento de poliposis nasal con montelukast y levocetirizina. De acuerdo con la presente divulgacion, el tratamiento con montelukast y levocetirizina reduce el tamano y/o el numero de polipos. En el presente documento se divulga el tratamiento de la rinosinusitis cronica con montelukast y levocetirizina en ausencia de esteroides, antibioticos o tratamiento quirurgico. De acuerdo con la presente divulgacion, montelukast y levocetirizina se administran conjuntamente con antibioticos y/o esteroides y/o tratamiento quirurgico, segun se considere cllnicamente aplicable. El protocolo de tratamiento de la rinosinusitis cronica con o sin otras modalidades de tratamiento es el siguiente:

TABLA IV

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO PARA RINOSINUSITIS CRONICA

Levocetirizina - EE.UU.

Adultos: 5 mg/dla

Ninos: 6-11 anos de edad: 2,5 mg/dla

Ninos: 6 meses a 5 anos: 1,25 mg/dla

Montelukast - EE.UU.

Adultos: 10 mg oralmente/dla

Nins 6-14 anos de edad: 5 mg oralmente/dla

Ninos 6 meses - 5 anos de edad: 4 mg oralmente/dla

Es posible examinar a los pacientes, al menos trimestralmente, en la consulta por endoscopia de la nariz/senos paranasales cuando sea cllnicamente apropiado. Se puede realizar un tratamiento previo y seguimiento por tomografla computarizada de los senos perinasales entre 6 meses y un ano despues del inicio de la terapia para proporcionar datos objetivos sobre los cuales se pueda ajustar la terapia medica existente.

En el presente documento se divulga un metodo para tratar rinitis con montelukast y levocetirizina. La rinitis, la inflamacion de las fosas nasales, es causada generalmente por una infeccion viral o bacteriana, incluyendo el resfriado comun, estando causado este ultimo principalmente por rinovirus y coronavirus. Vease Eccles R. Understanding the Symptoms of the Common Cold and influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5 (11): 718­ 725. La rinitis se clasifica como: (i) rinitis infecciosa; (ii) rinitis no alergica; y (iii) rinitis alergica. En el presente documento se divulga un metodo para tratar la rinitis infecciosa con montelukast y levocetirizina. En el presente documento se divulga un metodo para tratar la rinitis no alergica con montelukast y levocetirizina. En el presente documento se divulga un metodo para tratar la rinitis alergica con montelukast y levocetirizina.

En el presente documento se divulga el tratamiento de rinosinusitis cronica con montelukast y levocetirizina. En el presente documento se divulga el tratamiento de la rinosinusitis cronica con montelukast y levocetirizina en ausencia de tratamiento con esteroides o antibioticos. De acuerdo con la presente divulgacion, montelukast y levocetirizina se administran conjuntamente con antibioticos y/o esteroides.

En el presente documento se divulga un metodo para tratar la inflamacion no basada en IgE con montelukast y levoceti rizina.

En el presente documento se divulga un metodo para tratar la inflamacion combinada mediada por IgE y no mediada por IgE con montelukast y levocetirizina.

La siguiente Tabla V presenta la gula que existe en el pals en cuanto a la posologla para el tratamiento de trastornos alergicos.

TABLA -V

GUIA PARA LA POSOLOGIA EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS ALERGICOS

Levocetirizina - EE.UU.

Adultos: 5 mg/dla

Ninos: 6-11 anos de edad: 2,5 mg/dla

Ninos: 6 meses a 5 anos: 1,25 mg/dla

Montelukast - EE.UU.

Adultos: 10 mg oralmente/dla

Ninos 6-14 anos de edad: 5 mg oralmente/dla

Ninos 6 meses - 5 anos de edad: 4 mg oralmente/dla

En el presente documento se divulga el uso de una combinacion de levocetirizina y montelukast para tratar una infeccion bacteriana. Entre los ejemplos de infecciones bacterianas que pueden tratarse con una combinacion de levocetirizina y montelukast se incluye, sin limitarse a ella, rinosinusitis bacteriana aguda (ABRS). De acuerdo con la presente divulgacion levocetirizina y el montelukast se pueden administrar con un antibiotico segun lo determine la presentacion local.

En el presente documento se divulga el uso de una combinacion de levocetirizina y montelukast para tratar la otitis media con derrame y trastornos del oldo asociados, como mastoiditis cronica y disfuncion de la trompa de Eustaquio (el conducto auditivo que va desde la parte posterior de la nariz hasta el oldo medio). De acuerdo con la presente divulgacion, levocetirizina y montelukast pueden administrarse con antibioticos para tratar, por ejemplo, otitis media aguda con derrame purulento en el oldo medio. En algunas realizaciones, levocetirizina y montelukast pueden administrarse sin antibioticos para tratar el derrame cronico del oldo medio, por ejemplo, otitis media cronica. De acuerdo con la presente divulgacion, levocetirizina y montelukast pueden administrarse con otras modalidades de tratamiento como, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, esteroides y/o agentes antivirales.

En el presente documento se divulga el uso de una combinacion de levocetirizina y montelukast para tratar rinosinusitis fungica alergica (AFRS). De acuerdo con la presente divulgacion, levocetirizina y montelukast pueden administrarse con otras modalidades de tratamiento como, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, esteroides y/o un agente antifungico.

La terapia intravenosa de levocetirizina y montelukast, estando esta ultima actualmente en investigacion en los Estados Unidos, aumentarla la respuesta cllnica individual y combinada que se observa actualmente con la administracion de medicacion oral. El perfil del area de concentracion en plasma de montelukast IV bajo la curva, 7 mg, es comparable a la del comprimido de montelukast oral de 10 mg aprobado. Se ha demostrado que el primero en asmaticos agudos mejora significativamente el FEV1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo) a los 10 minutos en comparacion con el placebo.

En consecuencia, la dosificacion para la inflamacion aguda puede ser diaria, tal como se ha indicado individualmente en la misma situacion, como comprimidos o comprimidos de dos capas, y/o como un envase blister que contiene ambos medicamentos para un curso de tratamiento de 10 dias. Para una presentacion cllnica de moderada a grave, el componente de levocetirizina se puede administrar en el momento cero (5 mg), 12 horas (5 mg) y 24 horas (5 mg), durante las primeras 24 horas del dia, para alcanzar un nivel de estado estacionario de la molecula en menos de 40 horas. Se han realizado estudios de seguridad de la dosificacion de levocetirizina en seres humanos de hasta 30 mg/dia. La sedacion es el principal efecto secundario que se experimenta con dosis mas altas. Una investigacion independiente ha demostrado que es posible una posologla de 20 mg/dla levocetirizina en solitario para tratar casos graves de urticaria idiopatica.

La solicitud para la combinacion de levocetirizina y montelukast incluye, pero sin limitarse a ellos, el tratamiento, la mejora o la prevencion de los siguientes slntomas. Para la gripe, la combinacion puede ser util para acortar el curso de la gripe estacional y prevenir o reducir al mlnimo el desarrollo de infecciones/complicaciones del tracto respiratorio inferior, y/o para establecer un protocolo universal mejorado y seguro para la gripe antes de la proxima pandemia, p.ej., H5N1 con su tasa de mortalidad asociada del 50 %. Para infecciones del tracto respiratorio superior, sin limitarse a rinovirus, la combinacion puede ser util para limitar la infeccion en si y/o para prevenir o reducir el posible desarrollo de sinusitis secundaria, bronquitis y neumonla. La combinacion puede ser util para el tratamiento del virus de Ebstein-Barr, en particular, pero sin limitarse a los pacientes con implicacion respiratoria.

Para el asma aguda conjuntamente con los protocolos existentes, sin limitarse a las exacerbaciones causadas por el rinovirus (-50 % de los casos), la combinacion puede ser util para acortar el curso del evento, reducir las hospitalizaciones y la muerte. La combinacion puede ser util para el tratamiento previo de pacientes alergicos a una o mas clases de antibioticos que requieren terapia antimicrobiana. Estos pacientes estan en riesgo, 4-10x sobre la poblacion general, de desarrollar un ALE posterior (evento de tipo alergico). Para los pacientes con enfermedad de moderada a mortal grave y que requieren antibioticos dobles/triples, la combinacion puede ser util para reducir la probabilidad de desarrollar efectos secundarios de los medicamentos de tratamiento primario. La combinacion puede ser util durante y despues de la radioterapia para mejorar la respuesta inflamatoria. La combinacion puede ser util para los pacientes que requieren esteroides para el tratamiento de la inflamacion que, de lo contrario, tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones inducidas por esteroides. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a ellos, los siguientes: i) un diabetico grave dependiente de insulina con una infeccion como paralisis facial, y ii) un paciente con tuberculosis latente. Para los pacientes que siguen una medicacion antiviral para enfermedades agudas, la combinacion se puede utilizar para prevenir las complicaciones relacionadas con el (los) medicamento(s), as! como las complicaciones asociadas al proceso de la enfermedad en si. La combinacion se puede utilizar para tratar la enfermedad del suero, con o sin esteroides. Para el tratamiento previo de pacientes con inmunoterapia, la combinacion puede utilizarse para prevenir o mejorar el riesgo de una reaccion sistemica. Los ejemplos de pacientes de alto riesgo con el potencial para desarrollar un evento sistemico mortal incluyen, sin limitarse a ellos, asmaticos graves, pacientes con una infeccion del tracto respiratorio concurrente y pacientes con antecedentes de reacciones sistemicas. Para el tratamiento previo y el intra-tratamiento de los pacientes que reciben quimioterapia, la combinacion se puede utilizar para mejorar los efectos secundarios asociados con la administracion de farmacos quimioterapeuticos. Para los pacientes que presentan una reaccion de transfusion, la combinacion se puede utilizar para limitar los efectos secundarios/eventos mortales durante la reaccion inicial y en preparacion para cualquier transfusion posterior necesaria.

Tal como podran apreciar las personas expertas en la materia, la dosificacion de levocetirizina y montelukast in vivo util que se administre y el modo particular de administracion variara dependiendo de la edad, el peso, el estado medico del paciente, la gravedad de la afeccion que se vaya a tratar, la via de administracion, la funcion renal y hepatica del paciente y la especie del mamlfero tratado, los compuestos empleados en particular y el uso especlfico para el que se emplean estos compuestos. Las personas expertas en la materia podran determinar los niveles de dosificacion eficaz, es decir, los niveles de dosificacion necesarios para conseguir el resultado deseado, aplicando los metodos farmacologicos de rutina. Normalmente, las aplicaciones cllnicas humanas de productos se inician a niveles de dosificacion mas bajos, aumentando el nivel de dosificacion hasta conseguir el efecto deseado. Ventajosamente, los compuestos de las realizaciones de la presente invencion pueden administrarse por ejemplo en una unica dosis diaria o puede administrarse la dosis diaria total en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dla.

TABLA VI

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO PARA INFLAMACION AGUDA SIN LIMITARSE A GRIPE Y RESFRIADO

COMUN

Levocetirizina - EE.UU.

Adultos: 5 mg/dla

Ninos: 6-11 anos de edad: 2,5 mg/dla

Ninos: 6 meses a 5 anos: 1,25 mg/dla

Montelukast - EE.UU.

Adultos: 10 mg oralmente/dla

Ninos 6-14 anos de edad: 5 mg oralmente/dla

Ninos 6 meses - 5 anos de edad: 4 mg oralmente/dla

Dependiendo de la gravedad del proceso agudo, las dosis en la Tabla VI pueden modificarse. Por ejemplo, se puede administrar la dosis adecuada para la edad de levocetirizina en el momento cero (en la presentation) con una dosis adicional apropiada para la edad a las 12 horas. Con el fin de proteger las vlas respiratorias inferiores, particularmente en casos de bronquitis/neumonla, se puede administrar una dosis de montelukast en el momento cero (en la presentacion) con una dosis adicional apropiada para la edad de montelukast a las 12 horas. De esta manera, el nivel de estado estacionario de los dos farmacos se aproximarla a las 24 horas. Montelukast, al igual que levocetirizina, se considera una molecula muy segura. Montelukast se ha administrado en dosis de hasta 200 mg/dla (20 x la dosis diaria normal para adultos) a pacientes adultos durante 22 semanas y en estudios a corto plazo, hasta 900 mg/dla (90 x la dosis diaria normal para adultos) para pacientes durante aproximadamente una semana sin eventos adversos cllnicamente importantes. La duracion de la dosificacion puede ir aparejada a los protocolos generalmente aceptados para sus patologlas correspondientes. Por ejemplo, la terapia convencional para un proceso de enfermedad infecciosa aguda se administra normalmente durante 5 a 14 dlas. Se puede administrar un curso dela combinacion de levocetirizina una vez al dla y montelukast una vez al dla durante el mismo periodo. Para el tratamiento de patologlas inflamatorias cronicas, tambien se puede administrar una dosificacion diaria apropiada de cada medicamento.

Anafilaxia

Varias realizaciones se refieren al uso de una combinacion de levocetirizina y montelukast para el tratamiento de la anafilaxia.

La anafilaxia se define como una reaccion sistemica aguda y mortal con diferentes mecanismos, presentaciones cllnicas y gravedad que tiene como resultado la liberacion repentina de mediadores desde mastocitos y basofilos. Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "anafilaxia" incluye lo siguiente:

(1) Reacciones sistemicas agudas que implican mecanismos dependientes de IgE; (2) Reacciones sistemicas agudas que implican otros mecanismos inmunologicos (anteriormente llamadas reacciones anafilactoides); (3) Reacciones sistemicas agudas que tienen lugar independientemente de cualquier mecanismo inmunologico debido a la liberacion directa de histamina y otros mediadores de los mastocitos y basofilos, p.ej., despues del ejercicio o la exposicion al frlo o a ultravioleta o a la ingestion de opioides, etc. .; (4) Anafilaxia bifasica, que se define como una recurrencia de los slntomas que se desarrollan despues de la resolution aparente del episodio anafilactico inicial sin ninguna exposicion adicional al desencadenante; y (5) Anafilaxia prolongada, que se define como una reaccion anafilactica que dura horas, dlas o incluso semanas, en casos extremos.

Las reacciones sistemicas agudas que implican otros mecanismos inmunologicos (anteriormente llamadas reacciones anafilactoides) y las reacciones sistemicas agudas que tienen lugar independientemente de cualquier mecanismo inmunologico pueden presentar patrones cllnicos identicos a la anafilaxia mediada por IgE. Siendo asl, como eventos sistemicos, se tratan de la misma manera.

Se ha notificado que las reacciones bifasicas se desarrollan en hasta el 23 % de los episodios anafilacticos en adultos y hasta el 11 % de los episodios en los ninos; normalmente, tienen lugar al cabo de 8 a 10 horas tras la resolucion de los slntomas iniciales, si bien se han notificado tambien recurrencias al cabo de 72 horas.

En el presente documento se divulga la combinacion de levocetirizina y montelukast para el tratamiento de inflamacion mediada por IgE, no mediada por IgE (otros mecanismos inmunologicos o independientemente de cualquier mecanismo inmunologico debido a la liberacion directa de histamina y otros mediadores desde los mastocitos), y/o combinada no mediada por IgE y mediada por IgE.

La comida es la causa ambulatoria mas comun y representa el 30 % de los casos fatales de anafilaxia. Los signos y slntomas cutaneos se producen en el 85-95 % de los casos, seguidos de los slntomas respiratorios, es decir, dificultad para respirar y sibilancias (45-50 %), angioedema de las vlas respiratorias superiores (50-60 %) y rinitis (15-20 %). En la tabla VII se enumeran los signos y slntomas de la anafilaxia; los datos constituyen una compilation de 1865 pacientes y estan adaptados de Philip Lieberman, MD, et. al., The Diagnosis and Management of Anaphylaxis Practice Paramenter: 2010. Update J Allergy Clin Immunol; 126 (3): 480el-42.

TABLA VII

El diagnostico de anafilaxia es muy probable cuando se cumple cualquiera de los siguientes tres criterios:

1. La aparicion de una enfermedad aguda (minutos a horas) afectando a la piel, el tejido mucoso o ambos (p. ej., urticaria generalizada, prurito o enrojecimiento, inflamacion de labios-lengua-uvula) y al menos uno de los siguientes: respiracion comprometida (p.ej., disnea, sibilancias, broncoespasmo, estridor, reduccion del flujo espiratorio maximo en ninos mayores e hipoxemia en adultos); y presion arterial reducida o slntomas asociados de disfuncion de organo terminal (p. ej., hipotonla, colapso, slncope, incontinencia);

2. Se producen dos o mas de los siguientes rapidamente despues de la exposition a un alergeno probable para ese paciente (minutos a horas): (1) afecta al tejido cutaneo-mucoso (p. ej., urticaria generalizada, picor, inflamacion de labios-lengua-uvula); (2) respiracion comprometida (p. ej., disnea, sibilancias, broncoespasmo, estridor, reduccion de la PEF en ninos mayores y adultos, hipoxemia); (3) reduccion de la presion arterial o slntomas asociados (p. ej., hipotonla, colapso, slncope, incontinencia); y (4) slntomas gastrointestinales de persistencia (p. ej., calambres abdominales, vomitos); y

3. Reduccion de la presion arterial despues de una exposicion conocida a un alergeno conocido para ese paciente (minutos a varias horas). Los lactantes y los ninos tendran una presion arterial sistolica baja (especlfica a la edad) o una disminucion de mas del 30 % en la presion arterial sistolica. La presion arterial sistolica baja para los ninos se define como: menos de 70 mm Hg de un mes a un ano; menos de 70 mmHg (2X edad) de uno a 10 anos y menos de 90 mm Hg de 11-17 anos de edad. Los adultos tendran una presion arterial sistolica de menos de 90 mm Hg o una disminucion de mas del 30 % partiendo del valor basal de esa persona.

Se considera que la epinefrina es un medicamento de primera llnea para el tratamiento de la anafilaxia (Vease Tabla VIII, adaptada de Simons, FE et al. World Allergy, Organization (2010), “World Allergy Organization survey on global availability of essentials for the assessment and management of anaphylaxis by allergy-immunology specialists in health care settings,” Annals of Allergy, Asthma & Immunology: oficial publication of the American College of Allergy, Asthma & Immunology 104 (5): 405-12, que se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad). Sin embargo, el farmaco tambien puede causar palidez, temblor, ansiedad, palpitaciones, mareos y cefalea cuando se administra en una dosis recomendada; por otra parte, tras una sobredosis de epinefrina, pueden producirse tambien efectos adversos graves, como arritmias ventriculares, crisis hipertensiva, edema pulmonar.

TABLA VIII

EPINEFRINA: MEDICAMENTO DE PRIMERA LINEA PARA TRATAMIENTO DE ANAFILAXIA

Un examen detallado farmaco-cinetico de levocetirizina a nivel celular esclarecera las propiedades anti-inflamatorias unicas que se extienden mas alla la liberacion de histamina mediada por IgE. Lo mas importante es su bajo volumen de distribucion (0,4 l/kg; farmaco ideal (0,6 l/kg), el tiempo de disolucion prolongado del receptor de H1 en un pH acido, la mejor afinidad del receptor como el isomero puro de cetirizina, el mas rapido en iniciarse: 0,9 horas, el mas rapido en llegar al estado estacionario, aproximadamente 40 horas y el que tiene la maxima ocupacion del receptor a las 24 horas (75 %) que cualquier antihistamlnico actualmente disponible. Estos parametros imparten un efecto antiinflamatorio regulando a la baja IL-4, IL-6, IL-8, as! como moleculas de adhesion celular. Estas ultimas son un grupo homogeneo de inmunoglobulinas inducibles, integrinas y selectinas que participan en la adhesion de celula a celula, el reclutamiento celular, homing y la curacion. La IL-6 es particularmente importante como la protelna senal para la fiebre y la respuesta de fase aguda.

Los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LDE4) son productos del metabolismo del acido araquidonico. Promueven la acumulacion y la funcion de practicamente todos los subgrupos de leucocitos en el sitio de la inflamacion. Los leucotrienos se liberan de varias celulas, incluyendo mastocitos y eosinofilos. Se unen a los receptores en las vlas respiratorias humanas y en otras celulas pro-inflamatorias, incluyendo eosinofilos y ciertas celulas madre mieloides. Los cisteinil leucotrienos se han correlacionado con la fisiopatologla del asma y la rinitis alergica.

El leucotrieno D4 (LTD4), un metabolito del leucotrieno C4, es el mas potente de los cisteinil leucotrienos en la contraccion del musculo liso de las vlas respiratorias. Promueve el reclutamiento de eosinofilos, celulas dendrlticas (celulas presentadoras de antlgenos) y linfocitos T, es decir, aumenta el reclutamiento y la activacion de las celulas y aumenta la respuesta inflamatoria Th2. Montelukast actua especlficamente uniendose con alta afinidad y selectividad al receptor CysLTl para inhibir las acciones fisiologicas de LTD4.

Sin vincularse a teorla alguna en particular, levocetirizina y montelukast trabajan para bloquear los receptores de H1 y leucotrienos, respectivamente. Por lo tanto, levocetirizina y montelukast bloquean rapidamente la liberacion de histamina para reducir la inflamacion sistemica y mejorar la funcion pulmonar al inhibir la liberacion de leucotrienos. Por otra parte, levocetirizina y montelukast, aproximadamente 60 anos mas nuevos que el prototipo antihistamlnico, difenhidramina, combinados, son cientlficamente mas eficaces que su predecesor para estabilizar las vlas respiratorias y prevenir el colapso cardiovascular. Asimismo, la combinacion de levocetirizina y montelukast disminuye de forma sinergica el desplazamiento y la cantidad de eosinofilos (los globulos blancos se consideran evidencia de la inflamacion). Se sabe que la levocetirizina en solitario bloquea IL-6, la protelna de senalizacion responsable en parte de la respuesta de fase aguda y la fiebre. Sin embargo, la combinacion de levocetirizina y montelukast parece funcionar en sitios separados de la ruta de los esteroides (tal como se muestra en la Figura 1) para aumentar y mejorar el efecto de los esteroides disminuyendo y/o bloqueando las respuestas de fase aguda y fase tardla a los tipos de anafilaxia descritos anteriormente (p. ej., reacciones sistemicas debidas a IgE, otros mecanismos inmunologicos, o liberacion directa de histamina y otros mediadores de la inflamacion). La combinacion de levocetirizina mas montelukast tambien servirla para tratar o aumentar eficazmente el tratamiento de la anafilaxia bifasica y refractaria (prolongada).

La utilizacion de la combinacion del modulador de leucotrienos montelukast mas el antihistamlnico de tercera generacion levocetirizina (hidroxizina - cetirizina - levocetirizina) en la anafilaxia ofrece ventajas sobre los paradigmas de tratamiento actuales. Ambos son de Categorla B para el embarazo, es decir, son los mas seguros para su uso en el embarazo y ambos estan aprobados por la FDA para otros usos bajando la edad hasta los 6 meses de edad. A diferencia de otros antihistamlnicos, la administracion de levocetirizina y montelukast en combinacion presenta efectos sinergicos y resultados inesperadamente superiores en el tratamiento de la anafilaxia.

Por otra parte, se pueden utilizar las combinaciones de levocetirizina y montelukast de forma segura conjuntamente con muchos protocolos de tratamiento existentes. Por ejemplo, se pueden administrar vasoconstrictores, como epinefrina o dopamina, a un paciente en combinacion con levocetirizina y montelukast. Por ejemplo, pueden administrarse tambien antagonistas de histamina H2, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, ranitidina y cimetidina, a un paciente en combinacion con levocetirizina y montelukast. Se pueden administrar otros principios activos, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, agonistas beta-2 (un ejemplo no exhaustivo incluye albuterol), glucocorticoides (ejemplos no exhaustivos incluyen hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona o prednisolona) y Hl -antihistamlnicos (los ejemplos no exhaustivos incluyen clorfeniramina, difenhidramina y cetirizina), a un paciente en combinacion con levocetirizina y montelukast (Tabla IX, adaptada de Simons).

Por otra parte, un ejemplo no exhaustivo sobre como se puede refinar el protocolo de tratamiento de anafilaxia de la presente invencion incluye: epinefrina, posicion del paciente (acostado con las extremidades inferiores en alto para preservar el flujo de la circulacion, prevenir el slndrome de vaciamiento de la vena cava/ventrlculo vaclo, mantener las vlas respiratorias y reducir el riesgo de aspiracion), oxlgeno, solucion salina intravenosa, levocetirizina mas montelukast, un antagonista del receptor de H2 y glucocorticoides. La combinacion de levocetirizina y montelukast puede administrarse por via oral, subcutanea, intramuscular o intravenosa como terapia adjunta. En algunas realizaciones, la combinacion de levocetirizina y montelukast se puede administrar por via intravenosa (IV), por ejemplo, para administrar rapidamente la combinacion como una combinacion de emergencia, eliminando as! el hinchamiento y edema en minutos para complementar epinefrina y oxlgeno con mucha mas eficacia que difenhidramina en solitario, que tiene una antiguedad hoy en dla de 70 anos.

TABLA IX

EJEMPLOS DE MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LINEA PARA TRATAMIENTO DE ANAFILAXIA

Medicacion Hl-antihistaminicosa (p.ej. Agonistasa beta-2 Glucocorticoides'1 (p.ej.

clorfeniramina o adrenergicosa (p.ej., hidrocortisona o difenhidramina intravenosa, Salbutamol[abuterol por metilprednisolona cetirizina oral) inhalacion] intravenosa; prednisona o prednisolona oral) Fuerza de recomendacion C C C

para uso en anafilaxia

Efectos farmacologicos En receptor H1, efecto En receptor beta-2, aumento Desconexion de transcripcion agonista inverso; estabiliza de broncodilatacion de genes activados que receptores en conformacion codifican proteinas proinactiva; disminuye los inflamatorias; disminuye la sintomas en la piel y la respuesta alergica en ultima mucosa fase.

Relevancia clinica Disminucion de picor, sofoco, Disminucion de silbidos, tos y El inicio de la accion tarda urticaria, silbidos y rinorrea; dificultad para respirar pero varias horas; por lo tanto, no pero no salvaguardan la vida no salvaguardan la vida salvaguarda la vida en las porque no previenen ni alivian porque no previenen ni primeras horas de un la obstruccion de las vlas alivian la obstruccion de las episodio anafilactico; se respiratorias o vlas respiratorias superiores utiliza para prevenir y aliviar hipotension/shock ni la hipotension/shock anafilaxia prolongada o bifasica; sin embargo, estos Posibles efectos adversos Farmacos de primera Temblor, taquicardia, efectos no se han (dosis habitual) generacion causan sueno, somnolencia y agitacion demostrado.

somnolencia y alteracion de la Improbable durante un breve funcion cognitiva c curso

Posibles efectos adversos Cefalea, hipocalemia,

(sobredosis) Somnolencia extrema; vasodilatacion

confusion, coma, depresion

respiratoria y estimulacion del Improbable

sistema nervioso central

paradojica, p.ej., convulsiones

en lactantes y ninos Se extrapola su uso en

anafilaxia en asma aguda; si

Comentario De 0 a 14 antihistamlnicos H1 se administra como Se enumeran de 0 a 3 diferentes c y diferentes tratamiento adjunto para glucocorticoidesd diferentes y reglmenes de dosis se broncoespasmo que no se diferentes reglmenes de enumeran como alivia con epinefrina, se dosisd como medicamentos medicamentos adjuntos en la deberla administrar adjuntos en la gula para gula para la anafilaxia; no esta optimamente por mascarilla anafilaxia; no se demuestra demostrado su papel facial o nebulizacion su papel.

a Antihistamlnicos H1, agonistas beta-2-adrenergicos y glucocorticoides se consideran como medicamentos de segunda generacion (adjuntos y auxiliares) en relacion con epinefrina, el medicamento de primera generacion. No existen ensayos controlados con placebo aleatorizados de ninguno de estos medicamentos en el tratamiento de episodios anafilacticos agudos. b Los niveles de evidencia se definen como A: basada directamente en el meta-analisis de ensayos controlados aleatorizados o evidencia de al menos un ensayo controlado aleatorizado; B: basada directamente en al menos un estudio controlado sin aleatorizacion o uno u otro tipo de estudio casi experimental, o extrapolada de dichos estudios; C: basada directamente en la evidencia de estudios descriptivos no experimentales como estudios comparativos, o extrapolada de ensayos controlados aleatorizados o estudios casi experimentales.

Tal como podran deducir las personas expertas en la materia, la dosificacion de levocetirizina y montelukast in vivo util que se administre y el modo de administration en particular variaran dependiendo de la edad, el peso, el estado medico del paciente, la gravedad de la afeccion que se vaya a tratar, la via de administracion, la funcion renal y hepatica del paciente y la especie del mamlfero tratado, los compuestos empleados en particular y el uso concreto para el que se emplean estos compuestos. Las personas expertas en la materia podran determinar los niveles de dosificacion eficaces, es decir, los niveles de dosificacion necesarios para conseguir el resultado deseado, aplicando metodos farmacologicos de rutina. Normalmente, las aplicaciones cllnicas humanas de los productos se inician a niveles de dosificacion mas bajos, aumentando el nivel de dosificacion hasta conseguir el efecto deseado. Ventajosamente, los compuestos de las realizaciones de la presente invention pueden administrarse, por ejemplo, en una unica dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dla.

Definiciones

El termino "cantidad eficaz" incluye una cantidad eficaz, en las dosis y durante los perlodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado deseado, p.ej., suficiente para tratar la anafilaxia y las reacciones anafilacticas en un paciente o sujeto. Una cantidad eficaz de levocetirizina y montelukast puede variar de acuerdo con factores como la patologla, la edad y el peso del paciente y la capacidad de la levocetirizina y montelukast para provocar una respuesta deseada en el paciente. La posologla puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapeutica optima. Una cantidad eficaz tambien es aquella en la que los efectos terapeuticamente beneficiosos compensan cualquier efecto toxico o perjudicial (p. ej., efectos secundarios) de levocetirizina y montelukast.

"Mejorar", "mejoramiento", "mejora" o similar se refiere, por ejemplo, a una mejora detectable o un cambio detectable en consonancia con la mejora que se tiene lugar en un paciente o en al menos una minorla de pacientes, por ejemplo, en al menos aproximadamente 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % , 98 %, 100 % o en un intervalo entre dos cualquiera de estos valores. Dicha mejora o cambio puede observarse en pacientes tratados en comparacion con los pacientes sin tratar con levocetirizina y montelukast, donde los pacientes sin tratar tienen o estan sujetos a desarrollar la misma enfermedad, afeccion, slntoma o similares. La mejora de una enfermedad, afeccion, slntoma o parametro de ensayo puede determinarse desde el punto de vista subjetivo y objetivo, por ejemplo, la autoevaluacion del (los) paciente(s), la evaluation por parte del profesional cllnico o llevando a cabo los analisis o las mediciones apropiadas, que incluyen, p. ej., una evaluacion de la calidad de vida, la ralentizacion de la(s) enfermedad(es) o afeccion (afecciones), la menor gravedad de la(s) enfermedad(es) o afeccion (afecciones) o ensayo(s) adecuado(s) en cuanto al nivel o la(s) actividad(es) de una(s) biomolecula(s), celula(s), mediante la detection de trastornos respiratorios o inflamatorios en un paciente, y/o mediante modalidades como, por ejemplo, pero sin limitarse a ellas, fotograflas, video, imagen digital y pruebas de la funcion pulmonar. La mejora puede ser transitoria, prolongada o permanente o puede ser variable en momentos pertinentes durante o despues de la administracion de levocetirizina y montelukast a un paciente o se utiliza en un ensayo u otro metodo descrito en el presente documento o en una referencia citada, p.ej., dentro de los periodos de tiempo descritos a continuation, o aproximadamente 1 hora despues de la administracion o el uso de levocetirizina o montelukast a aproximadamente 28 dlas, o 1, 3, 6, 9 meses o mas despues de que el (los) paciente(s) haya recibido el tratamiento.

La "modulation", por ejemplo, de un slntoma, el nivel o la actividad biologica de una molecula, o similar, se refiere, por ejemplo, a que aumenta o disminuye de forma detectable el slntoma o actividad, o similar. Dicho aumento o disminucion puede observarse en pacientes tratados en comparacion con pacientes sin tratar con levocetirizina y montelukast, donde los pacientes sin tratar tienen, o estan sujetos a desarrollar, la misma enfermedad, afeccion, slntoma o similar en desarrollo. Dichos aumentos o disminuciones pueden ser de al menos aproximadamente 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 %, 100 %, 150 %, 200 %, 250 %, 300 %, 400 %, 500 %, 1000 % o mas o dentro de cualquier intervalo entre dos cualquiera de estos valores. La modulacion puede determinarse desde el punto de vista subjetivo y objetivo, p.ej., la autoevaluacion del (los) paciente(s), la evaluation por parte del profesional cllnico o llevando a cabo los analisis o las mediciones apropiadas, que incluyen, p. ej., una evaluacion de la calidad de vida, la ralentizacion de la(s) enfermedad(es), la menor gravedad de la(s) enfermedad(es) o ensayo(s) adecuado(s) en cuanto al nivel o la(s) actividad(es) de una(s) biomolecula(s), celula(s), mediante la detection de trastornos respiratorios o inflamatorios en un paciente, y/o mediante modalidades como, por ejemplo, pero sin limitarse a ellas, fotograflas, video, imagenes digitales y pruebas de la funcion pulmonar. La modulation puede ser transitoria, prolongada o permanente o puede ser variable en momentos pertinentes durante o despues de la administration de levocetirizina y montelukast a un paciente o se utiliza en un ensayo u otro metodo descrito en el presente documento o en una referencia citada, p.ej., dentro de los periodos de tiempo descritos a continuation, o aproximadamente 1 hora despues de la administracion o el uso de levocetirizina o montelukast a aproximadamente 3, 6, 9 meses o mas despues de que el (los) paciente(s) hayan recibido levocetirizina y montelukast.

Tal como se emplean en el presente documento, los terminos "prevenir" y "prevention" se refieren a la prevention de la recurrencia, el inicio o el desarrollo de anafilaxia y reacciones anafilacticas. La prevencion incluye la protection contra la aparicion y la gravedad de las infecciones del tracto respiratorio superior y/o inferior.

Tal como se emplea en el presente documento, el termino "cantidad profilacticamente eficaz" se refiere a la cantidad de una terapia (por ejemplo, una composition farmaceutica que comprende montelukast y levocetirizina) que es suficiente para dar como resultado la prevencion del desarrollo, recurrencia o aparicion de anafilaxia y reacciones anafilacticas; o para potenciar o mejorar el (los) efecto(s) profilactico(s) de otra terapia.

Tal como se emplea en el presente documento, "paciente" incluye organismos que pueden padecer anafilaxia y reacciones anafilacticas; u otro trastorno que se pueda tratar mediante una combination de montelukast y levocetirizina o que podrla beneficiarse de otro modo de la administracion de montelukast y levocetirizina tal como se describe en el presente documento, como por ejemplo seres humanos y animales no humanos. El animal humano preferente es un paciente humano. El termino "animales no humanos" incluye todos los vertebrados, p. ej., mamlferos, p.ej., roedores, p.ej., ratones y no mamlferos, como primates no humanos, p.ej., ovejas, perros, vacas, pollos, anfibios, reptiles, etc.

Los siguientes ejemplos se presentan con fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitaciones.

Ejemplos

Ejemplo 1

Estudio de caso profetico: mujer de 23 anos de edad en su tercer mes de embarazo con una reaction alergica grave mortal a Augmentin® (amoxicilina/acido clavulanico).

Cronologla:

El medico examina y evalua a su paciente. La presentation incluye dolor facial, presion, fiebre leve de 37,5 °C (99,5 °F), timpanica y secretion nasal purulenta. Tras de un diagnostico de sinusitis bacteriana aguda, se receta Augmentin® (amoxicilina/acido clavulanico) 875 mg, por via oral, dos veces al dla durante 10 dlas para aliviar a la paciente. Posteriormente, la paciente abandona la consulta y, a continuacion, va en coche hasta la farmacia. Una vez recibido el medicamento, se toma la primera plldora con agua despues de que el farmaceutico le asegura que el medicamento no danara a su bebe. La paciente habla tomado anteriormente Augmentin® (amoxicilina/acido clavulanico) en el pasado sin ningun efecto secundario.

Aproximadamente 20 minutos mas tarde, la paciente experimenta dificultad respiratoria y tos seca. La paciente tambien percibe una sutil hinchazon en los parpados y la cara. Se desarrolla una leve eruption urticaria en el antebrazo derecho. Inmediatamente, busca atencion medica en una sala de urgencias. Los profesionales medicos perciben de inmediato la palidez y la dificultad respiratoria de la paciente y le ponen rapidamente flujo de oxlgeno por gafas nasales a 10 litros/minuto y VI, seguida de un bolo de NaCl.

Signos vitales en la admision:

Los medicamentos en la sala de urgencias incluyen los siguientes:

Epinefrina (solution 1:10.000): 0,25 mg administrados iv x dos, con una diferencia de quince minutos

La paciente sobrevive al episodio de anafilaxia sin complicaciones. Da a luz a un bebe varon sano seis meses despues.

Ejemplo 2

Estudio de caso profetico: varon de 5 anos que padece anafilaxia por baklava que contiene nueces [basado en un caso real].

Un nino de cinco anos que pesa 20 kg (44 libras) come un pedazo de baklava que le han traldo los amigos el dla de Navidad. En el pasado, habla comido baklava y otros postres con nueces sin incidentes. Unos minutos mas tarde, el nino comienza a desarrollar una leve erupcion en el abdomen y el estomago. A los veinte minutos, experimenta hinchazon de los labios, distension abdominal, una erupcion difusa de evolucion maculopapular y tos seca. Llevan inmediatamente al nino al centro de urgencias local y lo trasladan enseguida a una camilla. Mientras tanto, la erupcion ha progresado rapidamente y afecta a las cuatro extremidades, la espalda, el pecho y el abdomen.

El medico de la sala de urgencias abre inmediatamente una via intravenosa en la fosa antecubital izquierda y comienza la administracion de un bolo de solucion salina normal mientras la enfermera asegura las gafas nasales que suministran flujo de oxlgeno alto, 8 litros/minuto. Los signos vitales de admision son: Temperatura 36,6 °C (98 F) timpanico en el oldo derecho, presion arterial: 68/40, frecuencia respiratoria 24, pulso 110, saturacion de O2 88 % en el aire ambiente. Ya se ha administrado epinefrina IM en el muslo medio-anterolateral derecho. La dosis es de 0,01 mg/kg o 0,2 mg para el peso. Inmediatamente despues, se administra al nino levocetirizina 2 mg IV mas montelukast 4 mg IV. Se administra una dosis adicional de epinefrina 15 minutos despues para proporcionar soporte cardiovascular, seguido de 4 mg de dexametasona IV para bloquear/reducir la respuesta de la fase tardla a la reaccion alergica sistemica. El efecto sinergico de levocetirizina mas montelukast no solo bloqueara la respuesta de la fase aguda, sino que ademas complementara el efecto de la dexametasona; sin embargo, han de transcurrir al menos cuatro horas para observar una respuesta cllnica a la dexametasona.

Se estabiliza y se observa al paciente en la sala de urgencias durante cinco horas y despues se le da de alta con receta de un blister de levocetirizina 2,5 mg/montelukast 5 mg para que lo tome por la noche durante siete dlas para evitar cualquier reaccion bifasica que pudiera producirse de anafilaxia asociada a alimento. Su saturacion de oxlgeno, que habla caido a un 88 % en la presentacion, se eleva al 98 % en el aire ambiente. En el momento del alta la irritacion que presentaba habia mejorado.

La posterior prueba RAST (prueba radioalergoabsorbente, absorbente de sangre, un analisis de sangre para detectar alergias) un mes mas tarde, documenta un RAST Clase V/V a anacardo, Clase I/V a nuez y Clase I/V a nuez pecana. El RAST tiene una escala I-V en la que V es la puntuacion mas alta. Con un RAST Clase V hay una correlacion del 99 % entre causa y efecto.

La Baklava se prepara tradicionalmente en varios paises con uno o mas tipos de nueces y en este caso contenian anacardos, almendras y nueces pecanas. La prueba RAST confirmo el diagnostico de la reaccion sistemica grave mortal a los anacardos.

Se trato con exito la anafilaxia asociada con alimentos con un protocolo refinado que contenia levocetirizina mas montelukast que bloqueo la respuesta tanto de fase aguda como tardia de la reaccion alergica sistemica.

Dada la grave naturaleza del problema, guarda Epi-Pens® (epinefrina inyectable) y comprimidos de bicapa que contienen levocetirizina 2,5 mg/montelukast 5 mg, en la escuela, casa y en las guanteras de ambos vehiculos familiares para su uso inmediato.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una combinacion de levocetirizina y montelukast en una cantidad eficaz para su uso en el tratamiento de anafilaxia o de un sintoma de anafilaxia, o para su uso en la reduction de la duration de anafilaxia en un paciente que lo necesita; en donde la combinacion se administra al inicio de los sintomas.

2. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la combinacion se administra de manera secuencial.

3. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la combinacion se administra de manera sustancialmente simultanea.

4. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas la administration de un principio activo adicional.

5. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde el principio activo adicional se selecciona del grupo que consiste en un antagonista de receptor H2 de histamina, un agonista beta-2, oxigeno, solution salina, un glucocorticoide y un antihistaminico H1.

6. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde el antagonista de H2 de histamina es ranitidina.

7. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde el antagonista de H2 de histamina es cimetidina.

8. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas la administracion de un agente vasoactivo.

9. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde el agente vasoactivo es epinefrina.

10. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde el agente vasoactivo es dopamina.

11. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la combinacion se administra al paciente a traves de una o mas vias que consisten en enterica, intravenosa, intraperitoneal, inhalation, intramuscular, subcutanea y oral.

12. La combinacion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la levocetirizina y el montelukast se administran a traves de la misma via.