BR122023020807A2 - Uso de agonistas do receptor de acetilcolina nicotínica no tratamento de uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal - Google Patents

Uso de agonistas do receptor de acetilcolina nicotínica no tratamento de uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal Download PDF

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Abstract

A presente invenção refere-se a métodos de tratamento e prevenção de condições de uma membrana mucosa nasal ou paranasal. Os métodos incluem administrar uma composição farmacêutica, incluindo, um agonista do receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR), tal como (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, ou um sal, análogo, precursor ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma. Os métodos podem ser utilizados para tratar uma ampla variedade de condições da membrana mucosa nasal ou paranasal, tais como congestão nasal e sangramentos nasais.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO
[0001] Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119(d) a Pedido de Patente Provisória Australiana No.2016901359, depositado em 12 de abril de 2016, cuja descrição é incorporada neste relatório como referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A invenção refere-se a métodos e composições para tratamento e prevenção de condições das membranas da mucosa nasal e paranasal.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] O nariz é um órgão complexo com conexões com o trato respiratório e o sistema nervoso central. O nariz apresenta uma cavidade nasal aberta na face, sob as fossas nasais anteriores (narinas) e se estende posteriormente para a faringe. A área da superfície interna do nariz é aumentada pela presença de múltiplos cornetos nasais, os quais são estruturas nas paredes laterais da parte interna do nariz que apresenta uma seção transversal que representa formas finas de lágrimas suspensas dentro da cavidade nasal. Os cornetos nasais incluem um corneto superior, um corneto médio e um corneto inferior. Também incluídos na cavidade nasal são bulbos olfatórios e nervos olfatórios para o sentido de olfato. A cavidade nasal é também conectada e contínua com os seios ou passagens paranasais. Os seios paranasais estão localizados geralmente atrás da testa e maçãs do rosto. Os principais seios nasais são um seio frontal, seio esfenoidal, seio maxilar e um seio etmoidal. A cavidade nasal e os seios paranasais são revestidos geralmente por toda a membrana mucosa ciliada. O orifício do canal auditivo ou de Eustáquio com a orelha é localizado na parte posterior da cavidade nasal.
[0004] Parte da função do nariz é proporcionar pré-aquecimento e umidificação de ar inalado, bem como, recuperação de calor e recuperação de umidade de ar exalado pelos pulmões. Além disso, filtragem de partículas, e cheiro do ar é também realizado pelo nariz, com o sentido de olfato também contribuindo para o sentido de paladar. O nariz também contribui para a capacidade de fala. A membrana secretora mucosa, juntamente com os cílios, realiza uma função de filtragem e um sistema de transporte mucoso-ciliar para o material filtrado. A quantidade de muco sendo secretada em 24 horas pode ser de até 1 litro. Membranas mucosas da cavidade nasal e seios paranasais podem mais do que duplicar sua secreção quando inflamadas ou estimuladas. O muco é também uma das primeiras linhas de defesa imunológica devido à presença de imunoglobulinas no interior das mucosas. O suprimento sanguíneo, as respostas locais da membrana, nervos autonômicos e o sistema nervoso central contribuem para o nível de controle da secreção da mucosa e inchaço das membranas nasais. Além disso, as membranas do nariz e dos seios paranasais são altamente vasculares, de tal modo que os compostos absorvidos pelas membranas podem ser prontamente transportados para os vasos sanguíneos do nariz e dos seios paranasais e, subsequentemente, para o resto do corpo pelo sistema circulatório.
[0005] Congestão nasal pode ser definida como o bloqueio das passagens nasais e seios paranasais, geralmente, a partir do inchaço das membranas que revestem o nariz devido à vasodilatação dos vasos sanguíneos locais e/ou inflamação das membranas. Congestão nasal pode também ser referida como bloqueio nasal, obstrução nasal, nariz tapado, nariz entupido ou nariz congestionado. A congestão nasal pode apresentar muitas causas multifatoriais e pode variar de um leve incômodo a uma condição com risco de vida.
[0006] Por exemplo, congestão nasal pode interferir na audição e, consequentemente, retardar o desenvolvimento da fala em crianças pequenas. Em crianças e adultos, a congestão nasal pode interferir no sono, contribuir para o ronco e, às vezes, está associada à apneia do sono. Em geral, a congestão nasal pode também causar, ou está associada à drenagem pós-nasal, pressão e dor facial, cefaleia, sinusite crônica ou recorrente e infecções sinusais. Outros efeitos associados à congestão nasal em uma ordem geral de frequência incluem: gotejamento de secreções da membrana mucosa pela garganta, sensações gustativas anormais, sensações de ressecamento no trato respiratório superior, sonolência, irritação nasal, perda do sentido de olfato e sensações de queimação no nariz e sangramento nasal. As condições de co-morbidade são frequentemente negligenciadas, mas podem contribuir significativamente para a carga de congestão nasal e de rinite alérgica (RA) para um paciente. Exemplos de condições de co- morbidades relatadas em um número significativo de pacientes incluem; asma, pólipos nasais (polipose nasal) e apneia do sono. A congestão nasal em uma criança nos primeiros meses de vida pode interferir com a amamentação e, em casos graves, pode causar desconforto respiratório com risco de vida.
[0007] Os sintomas de congestão nasal, tais como problemas de ouvido ou audição, perda de olfato, dor facial, gotejamento pós-nasal, cefaleia, coceira no nariz, coceira nos olhos, olhos lacrimejantes, prurido no nariz, espirros e nariz entupido são comumente relatados por pacientes que são extrema ou moderadamente incomodados. Para os pacientes pesquisados no caso de edema das membranas mucosas, os sintomas são relatados como "bem controlados" em 29% dos casos, "um pouco controlados" em 41% dos casos, e "mal controlados" em 21% dos casos. Ver, por exemplo, Manning SC. "Medical management of nasosinus infectious and inflammatory disease" ("Controle médico de doença infecciosa e inflamatória nasossinusal"). In: Flint PW, Haughey B.H., Lund L.J., e outros, eds. Cummings Otolaryngology: Head & Neck Surgery.5a. ed. Filadélfia, Pa: Mosby Elsevier; 2010: cáp. 50, cujo conteúdo é aqui incorporado como referência.
[0008] A maioria dos pacientes com congestão nasal relata que os sintomas nasais apresentam um impacto adverso significativo em sua vida diária, um problema nem sempre considerado pelos médicos e pela sociedade em geral. Os pacientes relatam que o grau de aflição de sintomas nasais associados, tais como produtividade reduzida, baixa concentração, sede, dor de cabeça e cansaço, varia de um pouco incômodo a muito problemático. Outros achados consistentes entre os portadores de congestão nasal são as altas taxas de distúrbios do sono, fadiga diurna e comprometimento da memória e redução da produtividade no trabalho.
[0009] As alterações na histopatologia das membranas mucosas que foram relatadas para congestão nasal incluem maior hiperplasia de células caliciformes, epitélio mais espesso, alterações na membrana basal e a presença de uma gama diversa de células associadas à inflamação. Existem várias descrições da histopatologia de inflamação da membrana nasal, incluindo, metaplasia, pseudo-espessamento da membrana basal e infiltração da membrana mucosa por células inflamatórias, tais como eosinófilos, neutrófilos, linfócitos T CD8 e macrófagos. Os mecanismos celulares e moleculares do processo inflamatório nas vias aéreas superiores de pacientes com congestão nasal têm sido cada vez mais estudados nas últimas décadas. Entretanto, com o melhor conhecimento do inventor, nenhum estudo até o momento foi conclusivo quanto aos protocolos de tratamento.
[00010] A congestão nasal é um sintoma cardinal de rinite alérgica (RA), uma resposta inflamatória das membranas da mucosa nasal e paranasal. A resposta inflamatória das membranas mucosas pode ser atribuída a anticorpos IgE. A prevalência de RA está aumentando em todo o mundo, uma tendência que tem sido atribuída a uma variedade de fatores, tais como mudança das condições climáticas globais, melhorias na higiene, alterações na dieta e aumento da obesidade. RA, seja atópica ou não atópica, é um fator de risco para o desenvolvimento de asma. Congestão nasal e a coriza foram identificadas como os sintomas mais irritáveis de RA e foi o sintoma mais frequentemente relatado de RA. Consequentemente, o alívio de congestão nasal e de coriza é muitas vezes uma meta principal de terapia e controle de RA.
[00011] Estima-se que a prescrição apenas de medicamentos para o controle atual de sintomas de rinite alérgica seja usada por 12 a 24% dos pacientes, visto que os medicamentos vendidos sem prescrição médica (OTC) estimam-se ser usados em até 50% de outros portadores de RA. Orban NT, Saleh H., Durham SR. "Allergic and non-allergic rhinitis" ("Rinite alérgica e não alérgica"). Em: Adkinson NF Jr, ed. Middleton’s Allergy: Principles and Practice.7a. Ed. Filadélfia, Pa: Mosby Elsevier; 2008: Cáp. 55, cujo conteúdo é aqui incorporado como referência.
[00012] Classes de fármacos que podem ser usadas para tratar RA incluem anti-histamínicos, corticosteroides, estabilizadores de mastócitos, descongestionantes, anticolinérgicos nasais e antagonistas dos receptores de leucotrienos. Corticosteroides intranasais tipicamente proporcionam alívio significativamente maior da congestão nasal do que anti-histamínicos orais. Entretanto, os efeitos colaterais adversos de corticoides podem impedir seu uso disseminado.
[00013] Nenhum desses métodos, fármacos, tratamentos e/ou terapias do estado da técnica proporciona uma solução totalmente satisfatória para o alívio ou tratamento dos sintomas ou causas subjacentes de congestão nasal, alergias nasais, rinite alérgica e outras condições de doença das membranas da mucosa nasal e paranasal. BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00014] O objetivo da presente invenção é proporcionar uma nova abordagem terapêutica para tratar e/ou prevenir condições das membranas da mucosa nasal e paranasal que supera ou melhora as desvantagens do estado da técnica.
[00015] Em um aspecto geral, a invenção refere-se a um método de tratar ou prevenir uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal ou sintoma desta, em um indivíduo com um agonista do receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR).
[00016] Em uma modalidade, um método de tratamento ou prevenção de uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal, ou sintoma da mesma, em um indivíduo compreende administrar à membrana mucosa nasal ou paranasal do indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um agonista do receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR) e pelo menos um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00017] Em uma modalidade preferida, o agonista de nAChR é (S)- (1-metil-2-pirrolidinil)-piridina ou um sal, análogo, precursor ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00018] Em uma modalidade preferida, o diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável compreende metilcelulose, preferencialmente, sob uma concentração de, aproximadamente 0,5% em peso a 1% em peso com base em um peso total da composição.
[00019] Em uma modalidade particular, um método de tratamento de uma condição de membrana mucosa nasal ou paranasal, ou sintoma da mesma, em um indivíduo humano com necessidade do tratamento compreende administrar nasalmente à membrana mucosa nasal ou paranasal do indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição aquosa farmacêutica que compreende aproximadamente de 0,1 mg/mL a 2,0 mg/mL de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, pelo menos um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que a condição é selecionada do grupo que consiste em congestão nasal e hemorragias nasais ("sangramentos nasais").
[00020] Em outro aspecto geral, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende: a. (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma sob uma concentração de aproximadamente 0,1 mg/mL a 2 mg/mL; e b. um diluente, um excipiente ou um veículo adequado para uma administração nasal compreendendo metilcelulose sob uma concentração de 0,5% em peso a 1% em peso com base em um peso total da composição.
[00021] Outros aspectos gerais da invenção referem-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende um agonista do receptor de acetilcolina nicotínica (nAchR) e, pelo menos um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável na produção de um medicamento para tratar ou prevenir uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal em um indivíduo; e uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR) e, pelo menos um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal em um indivíduo com necessidade do mesmo. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00022] Várias publicações, artigos e patentes são citados ou descritos no fundamento e em todo o relatório descritivo, cada uma dessas referências é neste relatório incorporada como referência em sua totalidade. Discussão de documentos, atos, materiais, dispositivos, artigos ou similares que são incluídos no presente relatório descritivo é para a finalidade de proporcionar contexto para a invenção. Tal discussão não é uma admissão de que qualquer ou todo desses assuntos forma parte do estado da técnica com relação às quaisquer invenções descritas ou reivindicadas.
[00023] A não ser que definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos utilizados neste relatório apresentam o mesmo significado conforme comumente entendido por aquele versado na técnica ao qual esta invenção pertence. Caso contrário, certos termos usados neste relatório apresentam os significados como apresentados no relatório descritivo. Deve-se observar que, como usado neste relatório e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referências plurais, a menos que o contexto dite claramente de outra maneira.
[00024] A não ser que estabelecido de outra maneira, qualquer valor numérico, tal como uma concentração ou uma faixa de concentração descrita neste relatório, deve ser entendido como sendo modificado em todos os exemplos pelo termo "aproximadamente". Desse modo, um valor numérico inclui tipicamente ± 10% do valor recitado. Por exemplo, uma concentração de 1 mg/mL inclui 0,9 mg/mL a 1,1 mg/mL. Da mesma forma, uma faixa de concentração de 1% a 10% (p/v) inclui 0,9% (p/v) a 11% (p/v). Conforme utilizado neste relatório, a utilização de uma faixa numérica inclui expressamente todas as subfaixas possíveis, todos os valores numéricos individuais dentro dessa faixa, incluindo, números inteiros dentro de tais faixas e frações dos valores, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[00025] A presente invenção refere-se à aplicação do receptor de melanocortina (RMC) e agonistas do receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR) às membranas da mucosa nasal e paranasal humana para tratar ou prevenir condições das membranas da mucosa nasal e paranasal.
[00026] O inventor descobriu surpreendentemente que, baixas doses do agonista de nAChR, tal como (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, ou um sal, análogo, precursor, ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, aplicado às membranas da mucosa nasal e/ou paranasal, preferencialmente, por meio de aplicação tópica diretamente às membranas mucosas, proporciona tratamento profilático e/ou terapêutico eficaz de condições das membranas da mucosa nasal e/ou paranasal. Sem desejar estar ligado por quaisquer teorias, acredita-se que a aplicação do agonista de nAChR, tal como (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina, às membranas da mucosa nasal estimula e/ou induz uma secreção elevada, liberação, mobilização, modulação e/ou utilização de hormônio estimulador de melanócito alfa (MSH-alfa), que por sua vez proporciona benefícios conforme detalhados abaixo. Além disso, o inventor descobriu também que, fotoexposição ou fototerapia com luz solar foi verificada melhorar adicionalmente a eficácia do agonista de nAChR, tal como a (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, aplicado às membranas da mucosa nasal e/ou paranasal, juntamente com as consequentes ações e benefícios associados ao MSH-alfa.
[00027] Em um aspecto geral, a invenção proporciona um método de tratamento ou prevenção de uma membrana da mucosa nasal ou paranasal, ou sintoma da mesma em um indivíduo. O método compreende administrar à membrana mucosa nasal ou paranasal do indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um agonista do receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR) e pelo menos um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00028] Conforme utilizado neste relatório, "indivíduo"significa qualquer animal, preferencialmente, um mamífero, mais preferencialmente, um humano, a quem será ou foi administrado uma composição farmacêutica, de acordo com modalidades da invenção. O termo "mamífero"conforme utilizado neste relatório abrange qualquer mamífero. Exemplos de mamíferos incluem, mas não se limitam aos mesmos, vacas, cavalos, ovelhas, porcos, gatos, cães, camundongos, ratos, coelhos, porquinhos-da-índia, macacos, humanos, etc., mais preferencialmente, um humano.
[00029] A expressão "sal farmaceuticamente aceitável"conforme utilizada neste relatório significa aqueles sais de um composto de interesse que são seguros e eficazes para utilização farmacêutica em mamíferos e que possuem a atividade biológica desejada. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de base, que são sais de grupos básicos presentes nos compostos especificados, e sais de adição de ácido, que são sais de grupos ácidos presentes nos compostos específicos. Os grupos ácidos ou básicos podem ser orgânicos ou inorgânicos. Para uma revisão sobre sais farmaceuticamente aceitáveis, ver Berge e outros, 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977), aqui incorporado como referência.
[00030] Conforme utilizado neste relatório, o termo "composição farmacêutica"pretende abranger um produto ou composição compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo em uma quantidade terapeuticamente eficaz e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. De acordo com modalidades da invenção, um ingrediente farmaceuticamente ativo é um agonista do receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR). Exemplos de agonistas de nAChR adequados para uso na invenção incluem, mas não se limitam aos mesmos (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, (R)-(1-metil-2-pirrolidinil)- piridina, ou uma mistura destas ou um sal, análogo, precursor ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma; e acetilcolina. Também se refere 1-metil-2-pirrolidinil-piridina como nicotina; (S)-1- metil-2-pirrolidinil)-piridina é também referida como (S)-nicotina; e (R)- (1-metil-2-pirrolidinil)-piridina é também referida como (R)-nicotina.
[00031] Análogos de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina incluem compostos que mimetizam estruturalmente (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)- piridina, tal como ABT-418 (Abbott). Precursores de (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina incluem compostos que se metabolizam para produzir (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, tais como metilamina, glicina, ácido acético, e glicose.
[00032] Derivados de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina incluem, mas não se limitam aos mesmos, anabaseína, anatalina, N-benzil-N- metilputrescina, triacontonoato de butila, cotinina, éster metílico de ácido cotinina carboxílico, perclorato de cotinina, 3-(4,5-di-hidro-1-metil- 1H-pirrol-2-il)piridina; 3(-3-piridoil)-2-(3H)-furanona, 4-oxo-4-(-3- piridil)butanoato de etila, 2,4,5,6,-d4-nicotinato de etila; (R,S)-N- etilnornicotina, N-formilnornicotina, bromidrato de guvacolina, isonicoteína, 2-hidroximino-4-metilnitrosamino-1-(3-piridil)-1-butanona, 5-hidroximino-5-(3-piridil)-pentanóico; N- isonicoteína-3,4,5,6-d4, isonicotinamida- ácido d4-isonicotínico, isonicotinoil-d4 hidrazida, metanicotina, 1-(4-(metoxibenzil)-3-hidróxi-4-etoxicarbonil-5- (3-piridil)-3-pirrolin-2-ona, cis-1-(4-metoxibenzil)-3-hidróxi-5-(3-piridil)-2- pirrolidinona, iodeto de (S)-1-metil-d3-nicotínio, 4-(metil-d3- nitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanol, [metil-d3]metanicotina, 1-metil-3 (hidróxi-(3-piridil)metil)pirrolidina, (R,S)-1-metil-3-nicotinoilpirrolidina, (R,S)-1-metil-3-nicotinoilpirrolidona, 5-metilnicotinato de metila, 2-metil- 6-(3-piridil)tetra-hidro-1,2-oxazina, 6-metilnicotinato de metila, 2-metil-6 (S)-(3-piridil)tetra-hidro-1,2-oxazina, 5-metil-miosmina, 4-(N-metil-N- nitrosamino)-4-(3-piridil)butano-1-ol, 4-(N-metil-N-propenilamino)-1-(3- piridil)-1-butanol, nicotinato-2,4,5,6-d4 de metila, 5-metil-nornicotina, 4- (metilamino)-1-(3-piridil)-1-butanol, ácido 4-(metilamino)-4-(3-piridil) butírico, N-metilbutano-1,4-diamina DiHCl, metilmetanicotina, (+/-)-2- metilnicotina; (+/-)-6-metilnicotina, 5-metilnicotina-d3; iodeto de (S)-1- metilnicotínio, 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil-N-óxido)-1-butanol, 4- (metilnitrosamino)-1-(3-piridil-N-óxido)-1-butanona, 4-(metilnitro- samino)-1-(3-piridil)-1-butanol, 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1- butanona, 5-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-pentanol, 5-(metil- nitrosamino)-1-(3-piridil)-1-pentanona, ácido 4-(metilnitrosamino)-4-(3- piridil)butírico, 1-metilpirrolidinona-5,5-d2, miosmina, o-miosmina, nicotelina, nicotina-d3, nicotinamida-2,4,5,6-d4, nicotina-2,4,5,6-d4 (piridina-d4), (+/-)-nicotina-d3 (N-metil-d3), (+/-)-nicotina-d7 (N-metil-d3, piridina-d4), o-nicotina, (+/-)-nicotina-1,2',3',4',5',6'-13C6, (+/-)-trans- nicotina-1'-óxido-metil-d3, rac-trans-nicotina-1'-óxido, rac-trans- nicotina-1'-óxido-d3, (+/-)-nicotina-3'-d3, (S)-nicotina-5-carboxaldeído, ditartrato de nicotina diidratado, monotartrato de (-)-nicotina, N-D- glucosídeo nicotina, brometo de 2,3,4,6-tetracetato de N-D-glucosídeo de nicotina, HBr, salicilato de nicotina, 3-(nicotinoil-2,4,5,6-d4)-2- pirrolidinona, ácido nicotinúrico-d4, N-nitroso-di-(n-butil-d9)amina, N- nitroso-di-n-butilamina, N-nitroso-di-n-hexilamina, N-nitroso-N- etilanilina, ácido N-nitroso-N-metil-3-aminopropiônico, éster metílico de ácido N-nitroso-N-metil-3-aminopropiônico, ácido N-nitroso-N-metil-4- aminobutírico, éster metílico de ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico, N-nitroso-N-metilanilina, N-nitroso-N-metiluréia, (S)-N- nitrosoanabasina, cloreto de (R,S)-N-nitrosoanabasina D-glucosídeo, (R,S)-N-nitrosoanatabina, N-nitrosodi-n-hexilamina, N- nitrosoguvacolina, nitrosonornicotina-2,4,5,6-d4 (piridina-d4), rac N'- nitrosonornicotina-d4, rac N''-nitrosonornicotina-d4, rac N''- nitrosonornicotina-d4 com (R,S)-N-Nitroso Anabasina-d4 (1:1), bitartrato de (R,S)-nornicotina, ácido 2-[3-oxo-3-(3-piridil)propil]-1,3-dioxolano, ácido y-oxo-3-piridinobutírico, ácido y-oxo-3-piridinobutírico, éster de N- hidroxissucinimida; 1-(3-piridil)-1,4-butanodiol; ácido 1-(3-piridil)-1- butanol-4-carboxílico; sal de amônio; e solanoesol.
[00033] Preferencialmente, o agonista de nAChR é (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e mais preferencialmente, é (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina. Em uma modalidade particularmente preferida, utiliza-se (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina aquosa apresentando uma pureza de pelo menos 98% de pureza. (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina aquosa pode ser adquirida de uma fonte comercial, tal como Sigma. Contudo, qualquer agonista sintético de nAChR conhecido daquele versado na técnica em vista da descrição presente pode ser usado na invenção.
[00034] Conforme utilizada nesta invenção, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um ingrediente terapeuticamente ativo necessário para induzir o efeito biológico ou clínico desejado. Em uma modalidade da invenção, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é a quantidade de um agonista de nAChR, tal como (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, ou um sal, análogo, precursor ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, necessária para tratar uma condição da membrana da mucosa nasal ou paranasal. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" também se refere a uma quantidade que apresenta um efeito profilático, isto é, previne ou retarda o início de uma doença, distúrbio ou condição. Em outra modalidade da invenção, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é a quantidade de um agonista de nAChR, tal como (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, ou um sal, análogo, precursor ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, necessária para prevenir uma condição da membrana da mucosa nasal ou paranasal. Métodos são conhecidos no estado da técnica para determinar a quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente farmacêutico ativo de acordo com modalidades da presente invenção. Além disso, e como também é entendido por aqueles versados no estado da técnica, níveis de dose específicos para qualquer indivíduo particular podem variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, quaisquer agentes terapêuticos adicionais administrados em combinação com estes e a gravidade da doença, transtorno ou condição que deve ser tratada ou impedida.
[00035] Conforme utilizados nesta invenção, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se à administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de nAChR, tal como (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, ou um sal, análogo, precursor ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, a fim de reduzir, aliviar ou retardar a progressão ou desenvolvimento de uma condição da membrana mucosa nasal ou paranasal. Em outra modalidade, "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a reduzir, retardar a progressão de, ou melhorar um ou mais sinais ou sintomas de uma condição da membrana mucosa nasal ou paranasal. Em modalidades particulares da invenção, "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a reduzir ou inibir a congestão nasal (crônica ou aguda) e/ou dores de cabeça associadas; e cessação de hemorragias nasais (sangramento nasal) e/ou secura da mucosa nasal.
[00036] Conforme utilizados neste relatório, os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção"referem-se à administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de nAChR, tal como (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, ou um sal, análogo, precursor ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, antes do início de uma condição da membrana mucosa nasal ou paranasal, de tal modo que a condição da membrana mucosa nasal ou paranasal seja completamente evitada, retardada no tempo quanto à sua ocorrência, ou ainda ocorra, mas até uma menor extensão, do que na ausência de administração de um agonista de nAChR, tal como (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina, ou um sal, análogo, precursor ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma. Em modalidades particulares da invenção, "prevenir", "prevenindo" e "prevenção"referem-se a inibir ou retardar o início de desenvolvimento ou progressão da congestão nasal (crônica ou aguda) e/ou dores de cabeça associadas; e cessação de hemorragias nasais (sangramento nasal) e/ou secura da mucosa nasal.
[00037] Conforme utilizada neste relatório, a expressão "uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal" refere-se a qualquer doença, transtorno ou condição que afeta as membranas mucosas da cavidade nasal e dos seios paranasais. A mucosa nasal, ou membrana mucosa, é um tipo de tecido geralmente úmido que reveste a cavidade nasal. Os seios paranasais é um grupo de quatro espaços cheios de ar emparelhados que circundam a cavidade nasal. A mucosa paranasal ou membrana mucosa é um tipo de tecido que reveste os seios paranasais. As condições das membranas da mucosa nasal/paranasal podem também afetar outras partes da cavidade nasal e as áreas circundantes à cavidade nasal e aos seios paranasais, incluindo, mas não se limitam à cartilagem nasal e ao vômer. O vômer é o osso facial não pareado do crânio que formam a parte inferior do septo nasal. Desse modo, uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal também inclui doenças e condições que afetam outras partes da cavidade nasal e áreas circundantes à cavidade nasal e aos seios paranasais, tais como a cartilagem nasal e vômer.
[00038] Exemplos de condições de uma membrana mucosa nasal ou paranasal incluem, mas não se limitam aos mesmos, congestão nasal; rinite; rinite alérgica; rinite aguda; rinite atrófica; rinite vasomotora; sinusite crônica ou recorrente; uma inflamação, uma doença inflamatória crônica ou uma doença inflamatória aguda das estruturas do nariz e tecidos circundantes; hemorragias; sangramento pequeno; uma doença degenerativa crônica; uma doença degenerativa aguda; edema das membranas mucosas; edema de um ou mais cornetos; hipertrofia dos cornetos (cornetos aumentados); síndrome de Sjogren (síndrome seca de mucosa nasal); rinite induzida por estresse; reações secundárias ou efeitos colaterais aos medicamentos sistêmicos; e alterações pré-cancerígenas e cancerígenas da mucosa nasal. Outros exemplos de uma membrana mucosa nasal ou paranasal incluem, mas não se limitam aos mesmos, drenagem pós-nasal; pressão e dor facial; dores de cabeça; gotejamento de secreções da membrana mucosa pela garganta; gotejamento pós-nasal; prurido no nariz a partir das fossas nasais (narinas); sensações anormais de sabor; sensação de secura no trato respiratório superior; sonolência; irritação nasal; uma perda do sentido de olfato; sensação de queimação no nariz; problemas no ouvido ou audição; coceira nasal; coceira ocular; olhos lacrimejantes; espirros; nariz congestionado; ronco; apneia do sono; asma; pólipos nasais (polipose nasal); exposição a irritantes ambientais ou alérgenos; estresse, doenças atópicas e artrite reumatóide.
[00039] De acordo com modalidades da invenção, uma condição de uma membrana da mucosa nasal ou paranasal também inclui co- morbidades e/ou condições associadas. Co-morbidades e condições associadas às membranas da mucosa nasal e paranasal incluem, mas não se limitam as mesmas, ronco, apneia do sono, asma e pólipos nasais (polipose nasal). Tratamento dessas co-morbidades e condições associadas utilizando os métodos da invenção pode ser devido à melhoria na fisiologia do nariz a partir da utilização ou aplicação da invenção. Como descrito em detalhes abaixo, acredita-se que o aumento da estimulação da secreção de MSH alfa melhora beneficamente os níveis de energia de células anteriormente patológicas dentro ou associadas ao nariz.
[00040] Com relação ao tratamento de células pré-cancerosas e cancerosas, acredita-se que a liberação estimulada de MSH alfa pela invenção pode reverter ou restaurar as células cancerosas para um estado mais normal em vez de eliminá-las. Por exemplo, em culturas experimentais de células cancerígenas humanas, administração de (S)- (1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, sob concentração de 5 mg/mL, inibe proliferação em 95%.
[00041] Em modalidades preferidas da invenção, a condição da membrana mucosa nasal ou paranasal é congestão nasal crônica ou hemorragias nasais ("sangramentos nasais"). Por exemplo, hemorragias nasais ou "sangramentos nasais", podem ser detidos ou aliviados mais rapidamente com o uso da invenção.
[00042] De acordo com modalidades da invenção, a aplicação da invenção ao nariz pode também apresentar um efeito terapêutico benéfico além do nariz, tal como, alívio de artrite reumatoide, e outras condições inflamatórias, degenerativas ou infecciosas.
[00043] Sem desejar estar limitado por qualquer teoria, a anatomia, função e fisiologia geral do nariz e membranas mucosas associadas podem ser melhoradas e recuperadas com o uso da invenção e conforme discutida em detalhes abaixo com relação a MSH alfa. Além disso, condições da doença da cartilagem nasal e/ou o vômer (osso nasal com o septo nasal) podem também ser melhoradas ou recuperadas com o uso da invenção. Composição Farmacêutica e Preparação da mesma
[00044] Uma composição farmacêutica utilizada nos métodos da invenção compreende um agonista do receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR) e pelo menos um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Qualquer diluente, excipiente ou veículo conhecido daquele versado na técnica em vista da presente descrição pode ser utilizado. Preferencialmente, o diluente, excipiente ou veículo é adequado para administração nasal. Exemplos não limitativos de diluentes, excipientes e/ou veículoes adequados para uso com a invenção incluem água; agentes espessantes ou que aumentam viscosidade; e conservantes. Por exemplo, o agonista de nAChR, tal como (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, pode ser combinado com um veículo aquoso à base de (água) ou um excipiente adequado para uso farmacêutico em humanos e/ou animais. Qualquer uma das composições farmacêuticas descritas neste relatório pode ser utilizada nos métodos da invenção.
[00045] De acordo com modalidades da invenção, uma composição farmacêutica para uso na invenção é adequada para administração nasal. Exemplos de composições adequadas para administração nasal incluem, mas não se limitam aos mesmos, soluções aquosas, pomadas e géis. Uma composição adequada para administração nasal pode ser administrada topicamente (por exemplo, pomada ou gel), como um spray nasal ou utilizando um mecanismo de transferência aerossol (por exemplo, inalador), ou como gotas (por exemplo, solução aquosa). Aquele versado na técnica saberia como preparar tais composições utilizando técnicas convencionais no estado da técnica.
[00046] Em outras modalidades, um agonista de nAChR, tal como (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, pode ser também preparado adequadamente em uma composição de transferência de fármaco nasal como uma suspensão particulada fina ou coloidal em um solvente aquoso. Em ainda outras modalidades particulares, um agonista de nAChR, tal como (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, pode ser combinado com outro excipiente ou veículo para formar uma pomada ou um gel. O uso da pomada ou do gel como uma composição de transferência de fármaco nasal permite aplicação tópica direta da pomada ou do gel para membranas mucosas de partes específicas da cavidade nasal ou seios paranasais.
[00047] Em uma modalidade preferida da invenção, a composição farmacêutica é uma composição aquosa, preferencialmente adequada para administração nasal via gotas.
[00048] Uma composição farmacêutica pode compreender o agonista de nAChR em uma concentração de aproximadamente 0,1 mg/mL a 2,0 mg/mL, tal como 0,1 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,3 mg/mL, 0,4 mg/mL, 0,5 mg/mL, 0,6 mg/mL, 0,75 mg/mL, 1,0 mg/mL, 1,25 mg/mL, 1,5 mg/mL, 1,75 mg/mL ou 2,0 mg/mL. Em um exemplo ilustrativo da invenção, uma composição farmacêutica compreende (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina sob uma concentração de cerca de 0,1 mg/mL a 2,0 mg/mL, tal como 0,1 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,3 mg/mL, 0,4 mg/mL, 0,5 mg/mL, 0,6 mg/mL, 0,75 mg/mL, 1,0 mg/mL, 1,25 mg/mL, 1,5 mg/mL, 1,75 mg/mL, ou 2,0 mg/mL. Uma concentração preferida de aproximadamente 0,75 mg/mL de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina em uma solução aquosa pode também ser usada. Alternativamente, concentrações em uma faixa de aproximadamente 0,1 mg/mL a 0,5 mg/mL podem ser utilizadas para doses surpreendentemente muito baixas, ainda assim apresentam um efeito terapêutico. Concentrações superiores a 2 mg/mL são tipicamente indesejáveis para aplicação nasal, pois podem ser irritantes para o paciente e reduzir adesão à terapia prescrita para o tratamento bem-sucedido. Por exemplo, o paciente pode experimentar coceira no nariz e outros efeitos colaterais comuns àqueles que utilizam terapias de cessação do tabagismo aplicadas por via nasal. Uma alternativa para uma concentração mais alta é o uso de dosagem mais frequente. A dosagem elevada pode ser desejável para situações em que existe, por exemplo, uma falta de resposta devido a uma gravidade ou natureza crônica dos sintomas iniciais e como descrita mais abaixo. A dosagem é descrita adicionalmente em detalhes abaixo.
[00049] Em certas modalidades, um agente espessante ou de aumento da viscosidade pode também ser adicionado à composição farmacêutica para melhorar a retenção ou, de outro modo, a aderência da solução agonista de nAChR, tal como uma solução aquosa de (S)- (1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, para as membranas mucosas às quais é aplicada. O agente de aumento da viscosidade é utilizado sob uma concentração suficiente e formulação apropriada para permitir que a composição permaneça localizada em um sítio da membrana mucosa durante um período suficiente, de tal modo que uma dose terapêutica suficiente do ingrediente ativo, por exemplo, (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)- piridina, seja conferida à membrana mucosa. Exemplos de agentes espessantes ou de aumento da viscosidade que podem ser utilizados com a invenção incluem metilcelulose. Em outra alternativa, podem ser utilizados compostos de gordura de cacau ou manteiga de cacau, adequadamente formulados para aumentar a viscosidade de uma solução aquosa. Será prontamente considerado que outros compostos que não são alergênicos e de outro modo adequados para utilização nasal possam ser utilizados para aumentar a viscosidade e aderência à mucosa nasal de uma composição farmacêutica para utilização na invenção.
[00050] Em uma modalidade preferida, metilcelulose é utilizada para aumentar a viscosidade de uma composição farmacêutica utilizada na invenção, tal como uma solução aquosa. Uma concentração de metilcelulose suficiente para aumentar a viscosidade de uma composição farmacêutica, tal como uma solução aquosa de (S)-(1- metil-2-pirrolidinil)-piridina, pode ser de aproximadamente 0,5% em peso a 1% em peso, tais como 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9% ou 1% em peso com base no peso total da composição.
[00051] Em outras modalidades, um conservante pode ser adicionado à composição farmacêutica. Como exemplo ilustrativo e não limitativo ácido salicílico pode ser usado como conservante. Por exemplo, uma composição farmacêutica para uso na invenção pode compreender ácido salicílico em uma concentração de 0,1 mg/mL a 1 mg/mL, tal como 0,1 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,3 mg/mL, 0,4 mg/mL, 0,5 mg/mL, 0,6 mg/mL, 0,7 mg/mL, 0,8 mg/mL, 0,9 mg/mL ou 1,0 mg/mL. Em modalidades particulares, uma composição farmacêutica para utilização na invenção compreende ainda aproximadamente 0,5 mg/mL de ácido salicílico. Aplicação nasal
[00052] De acordo com modalidades da invenção, uma composição farmacêutica é administrada à membrana mucosa nasal ou paranasal do indivíduo. Qualquer método conhecido no estado da técnica em vista da presente descrição pode ser utilizado para administração à membrana mucosa nasal ou paranasal. Preferencialmente, a composição farmacêutica é administrada nasalmente, tais como, por meio de gotas, spray nasal aerossol, pomada ou gel.
[00053] Em modalidades particulares, uma solução aquosa de (S)- (1-metil-2-pirrolidinil)-piridina pode ser administrada pela aplicação de gotas à cavidade nasal vias as fossas nasais (narinas). Alternativamente, uma solução aquosa de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)- piridina pode ser utilizada em um mecanismo e aparelho de transferência spray nasal ou um aerossol, de tal modo que a solução aquosa de nicotina seja pulverizada em um modo à maneira de disparo único ou múltiplos disparos. Em ainda outra modalidade, uma composição farmacêutica, tal como um gel ou pomada, pode ser administrada nasalmente por meio de aplicação tópica a uma ou mais membranas mucosas da cavidade nasal de um corneto superior, um corneto médio e um corneto inferior dos bulbos olfatórios; e/ou uma ou mais membranas mucosas dos seis paranasais de um seio frontal, seio esfenoidal, seio maxilar e seio etmoidal.
[00054] Como um exemplo ilustrativo e não limitativo, uma composição aquosa farmacêutica compreendendo (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina na faixa de concentração detalhada acima é administrada nasalmente. Uma a duas gotas (cerca de 0,05 mL por gota) da composição para um único tratamento podem ser administradas ao paciente via uma ou ambas as narinas enquanto o paciente está deitado. Em modalidades típicas, uma gota é administrada em cada narina. Imediatamente após a colocação das gotas no nariz, o paciente pode ser instruído a inalar o mais vigorosamente possível ou como apropriado à sua condição para fornecer exposição adequada das membranas mucosas ao (S)-(1-metil- 2-pirrolidinil)-piridina. Um conta-gotas comum pode ser usado para aplicar as gotas dentro das narinas ou fossas nasais, embora para alguns pacientes possa ser desejável usar um conta-gotas estreito e/ou alongado ou um cateter para colocar as gotas mais profundamente dentro da cavidade nasal. Rotação e/ou inversão da cabeça do paciente durante a aplicação do fármaco nasal de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)- piridina pode também ser desejável. Por exemplo, para pacientes com dificuldade de acessar áreas de congestão nasal na cavidade nasal ou para os quais é desejável uma penetração de alto grau aos seios paranasais, a rotação e/ou inversão da cabeça do paciente pode ser preferível. Após serem aplicadas as gotas de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)- piridina, o paciente pode ser instruído a girar a cabeça de um lado para o outro e/ou inclinar sua cabeça para trás e para frente até que seja sentido pelo paciente ou o médico que as gotas de (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina percorreram em parte pelo menos para a localização desejada da cavidade nasal e/ou dos seios paranasais.
[00055] A aplicação de uma composição farmacêutica de acordo com um método da invenção em casos de congestão nasal grave inicial pode também ser auxiliada por administração aos meios iniciais do paciente para aliviar temporariamente congestão nasal como são habitualmente já disponíveis. A administração subsequente de (S)-(1- metil-2-pirrolidinil)-piridina, por exemplo, pode então ser capaz de penetrar mais eficazmente na cavidade nasal e nos seios paranasais. Entretanto, verificou-se geralmente que, mesmo em casos de congestão nasal crônica, (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina como utilizada na invenção, é surpreendentemente rápida e eficaz na penetração e dosagem nas membranas mucosas desejadas.
[00056] A frequência de administração e regime de dosagem variará de acordo com o paciente, condição que deve ser tratada ou prevenção, a gravidade da condição, etc. Por exemplo, a frequência de administração ou regime de dosagem para uma solução aquosa de (S)- (1-metil-2-pirrolidinil)-piridina pode ser de uma a duas gotas. As gotas podem ser administradas uma vez por dia ou mais de uma vez por dia, tais como duas a quatro vezes por dia. Tipicamente, uma "gota" apresenta um volume de aproximadamente 0,01 mL a 0,1 mL, tal como 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09 ou 0,1 mL. A guisa de exemplo, uma a duas gotas de uma solução aquosa contendo de 0,01 mg/mL a 0,1 mg/mL de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, com cada gota apresentando um volume de cerca de 0,05 mL, pode ser administrada a um paciente duas a quatro vezes por dia para uma dose diária de (S)- (1-metil-2-pirrolidinil)-piridina de cerca de 0,01 mg a 0,4 mg. Essas doses diárias muito baixas de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina são tipicamente pelo menos uma ordem de grandeza (x10) menor do que a utilizada com auxiliares da cessação de tabagismo, por exemplo, M. Bende e outros "Evaluation of side effects after nicotine nasal spray in patients with chronic rhinitis"("Avaliação de efeitos colaterais após spray nasal de nicotina em pacientes com rinite crônica"), Rhinology, 36, 98100, 1998, cujo conteúdo é incorporado neste relatório como referência. As doses muito baixas permitem também períodos de tratamento prolongados que se estendem por muitos meses, surpreendentemente, sem efeitos adversos. Acredita-se que o período prolongado de aplicação terapêutica permite que os processos restaurativos dentro do nariz ocorram devido a um aumento da secreção de MSH alfa conforme descrito neste relatório. Além disso, as doses muito baixas de (S)-(1- metil-2-pirrolidinil)-piridina juntamente com a localização do tratamento na cavidade nasal e nos seios paranasais são surpreendentemente benéficas e vantajosas para o paciente em comparação com medicamentos sistêmicos alternativos para congestão nasal, que inerentemente exige dosagem para todo o corpo.
[00057] O tratamento, tal como o tratamento com uma solução aquosa de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina administrada por via nasal, pode ser continuado indefinidamente ou aguçado de acordo com a resposta individual do paciente e supervisão clínica. Como um comentário geral, a melhora experimentada por cada paciente é muitas vezes surpreendentemente notável e rápida. As melhorias são geralmente observadas dentro de um a dois dias para uma semana. Para pacientes em que a causa inicial de, por exemplo, congestão nasal em seu ambiente esteja ausente ou que tenham reduzido o uso da solução aquosa de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, pode interromper o tratamento após algumas semanas ou meses, com uso de acompanhamento talvez esporádico, caso os sintomas de congestão nasal aumentem novamente. Aqueles pacientes com congestão nasal crônica devido a agentes causadores ambientais ou outros fatores podem necessitar de tratamento com a dose muito baixa e localizada de solução aquosa de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina que deve ser continuada por muitos meses, anos ou indefinidamente. Por exemplo, aqueles pacientes com congestão nasal induzida ou causada por fatores ambientais como frio extremo, poeira ou partículas, poluição do ar, fumaça de cigarro, alérgenos sazonais, tais como pólen e similares, podem exigir uso prolongado de solução aquosa de (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina.
[00058] Na determinação do sucesso da aplicação da invenção e ajuste do regime de dosagem eficaz e/ou regime de tratamento eficaz, o inventor verificou que uma recuperação ou pelo menos uma melhoria significativa na secreção normal e função ciliar das membranas mucosas na cavidade nasal e nos seios paranasais podem proporcionar o melhor guia para uma dose terapeuticamente eficaz e/ou regime de tratamento. Melhorias na função das membranas mucosas podem ser relatadas pelo paciente e/ou como observações pelo médico que trata o paciente.
[00059] A aplicação de fármaco nasal de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)- piridina e consequentes melhorias nas membranas mucosas localizadas na cavidade nasal podem ser observadas diretamente para os múltiplos cornetos nasais do corneto superior, do corneto médio e/ou do corneto inferior com o dispositivo ou aparelho de visualização apropriado para inserir nas cavidades nasais. Por exemplo, um exame de rinoscopia com um endoscópio ou dilatando as narinas e visualizando diretamente os cornetos pode ser usado para avaliar melhorias nas membranas mucosas. Além disso, as membranas mucosas acerca dos bulbos olfatórios na cavidade nasal podem também ser melhoradas. Para os seios paranasais, as membranas mucosas localizadas no seio frontal, seio esfenoidal, seios maxilares e/ou células aéreas etmoidais/seio etmoidal podem também se beneficiar da aplicação do fármaco de nicotina nasal.
[00060] Exames de acompanhamento e biópsias das membranas mucosas, por exemplo, estudos de citologia nasal, podem ser realizados para avaliar melhoria na citologia dos tecidos nasais. Entretanto, os relatos de pacientes e clínicos são geralmente suficientes, pois os estudos de citologia nasal, por exemplo, podem ser insensíveis às alterações funcionais significativas observadas pelo paciente e/ou clínico. As células da membrana mucosa que podem responder mais favoravelmente à aplicação de uma composição farmacêutica compreendendo um agonista de nAChR, particularmente (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina incluem células caliciformes, células escamosas, células epiteliais colunares e células ciliadas, bem como, outras células localizadas no nariz. Além disso, outras populações de células dentro da membrana mucosa e em outras partes do corpo que apresentam nAChRs, tais como receptores de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina e/ou secretam ou são associadas à secreção de MSH alfa pode também responder ao tratamento de acordo com os métodos da invenção, como discutido em detalhes abaixo.
[00061] Será também prontamente considerado por aquele versado na técnica que além dos protocolos de tratamento descritos acima, um tratamento eficaz e um regime de dosagem eficaz aplicado a um paciente podem também depender da idade, sexo, altura, peso, estado de saúde anterior, consumo de álcool do paciente, por exemplo. Aquele versado na técnica será prontamente capaz de determinar o regime de dosagem apropriado, quantidade para administração, etc., a fim de alcançar o resultado terapêutico desejado para um paciente particular, em vista da presente descrição.
[00062] Em certas modalidades da invenção, um indivíduo está adicionalmente tratando com uma fototerapia. Exemplos de fototerapias adequados para utilização com a invenção incluem, mas não se limitam aos mesmos, exposição à luz solar. O inventor verificou também o resultado surpreendente e inesperado de que alguma fotoexposição ou fototerapia com luz solar ou outra luz visível para o paciente melhora ainda mais os resultados obtidos com o fármaco nasal de (S)-(1-metil- 2-pirrolidinil)-piridina. A luz visível pode ser na faixa aproximada de 380 a 780 nm. A luz usada pode ser a partir de luz solar ou de fontes artificiais produzidas pelo homem.
[00063] Alternativamente, o indivíduo pode ser tratado com outras fontes de energia, tais como luz ou radiação ultravioleta; luz ou radiação infravermelha; campos magnéticos; som, incluindo, ondas sonoras e ultra-sônicas; radiação eletromagnética, etc. Luz ou radiação ultravioleta pode ser nas faixas aproximadas de 315 a 400 nm para ultravioleta-A (UVA) e aproximadamente de 280 a 315 nm para ultravioleta-B (UVB), bem como, uma faixa aproximada total de 380 a 280 nm. A luz ou radiação infravermelha pode ser usada na faixa aproximada de 730 nm a 1 mm. O mecanismo proposto da melhoria adicional observada com fotoexposição ou fototerapia, ou tratamento com outras fontes de energia é descrito em detalhes abaixo.
[00064] Verificou-se que pacientes individuais podem relatar que uma dose suficiente de luz solar é recebida com uma sensação de bem- estar aperfeiçoada. Observou-se que, aproximadamente, meia hora a duas horas a pé sob luz solar pode ser suficiente. Outros pacientes podem obter o mesmo efeito sentando-se ao sol por um período de tempo similar. Alternativamente, o paciente pode sentar-se à sombra de uma varanda, conservatório, árvore ou similares para receber luz solar indireta. Será prontamente considerado que o nível de exposição à luz para um paciente particular pode variar com o seu tipo racial, pigmentação da pele, quantidade de pele exposta à luz, a intensidade da luz, bem como, a condição particular que está sendo tratada. Será também considerado que o paciente pode apresentar testes de diagnóstico para o nível de MSH alfa segregado e/ou testes de suas membranas mucosas nasais para permitir que uma quantidade suficiente de luz seja determinada.
[00065] Sem desejar estar ligado por quaisquer teorias, acredita-se que o mecanismo pelo qual a administração de agonistas de nAChR, tal como (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, exerce seus efeitos terapêuticos, é através de indução ou estimulação de uma liberação de MSH alfa (hormônio estimulante do melanócito alfa), tal como descrito na Publicação do Pedido de Patente PCT WO2007129879 e Publicações do Pedido de Patente dos Estados Unidos US2012270907 e US2009197921, as quais são aqui incorporadas como referência em suas totalidades. O mesmo mecanismo ou similar proposto para os efeitos terapêuticos observados em outras partes do corpo com aumento da secreção de MSH alfa pode também se aplicar aos efeitos terapêuticos observados em uma ou mais membranas mucosas localizadas na cavidade nasal e/ou seios paranasais em resposta à aplicação de uma composição farmacêutica compreendendo um agonista de nAChR, tal como (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina como descrito neste relatório.
[00066] Resumidamente, MSH alfa é um hormônio endógeno tridecapeptídeo derivado de propiomelanocortina que é expresso em várias regiões do sistema nervoso central e em células periféricas, melanócitos, fagócitos, macrófagos, condrócitos, ceratócitos, células gliais, queratinócitos, células da pele e folículos pilosos, etc. Além disso, as células da membrana mucosa da cavidade nasal e dos seios paranasais podem também expressar ou segregar MSH alfa. MSH alfa apresenta efeitos anti-inflamatórios, principalmente, através do antagonismo de mediadores pró-inflamatórios, incluindo, o fator de necrose tumoral a, interleucina 6 (IL-6) e óxido nítrico (ON). MSH alfa pode também apresentar fortes efeitos em todos os tecidos.
[00067] O mecanismo de ação de MSH alfa é extensivo, o qual o inventor acredita que pode ser explicado por um aumento na geração de energia química de melanina na forma de hidrogênio molecular e elétrons de alta energia. Esse processo apresenta muitos efeitos fisiológicos, tais como inibição da inflamação, inibição de efeitos citotóxicos e inibição de vias apoptóticas ativadas por isquemia renal. Acredita-se também que a administração de nicotina a um paciente pode também induzir e/ou aumentar a secreção de MSH alfa dos melanotróficos localizados na parte intermédia (pars intermedia) da hipófise (glândula pituitária) em contato próximo ou associação com mamotróficos. A liberação de MSH alfa pode provocar "fotossíntese"em um paciente humano e/ou animal, causando um aumento na síntese de melanina. A melanina, por sua vez, pode aumentar a liberação ou disponibilidade de oxigênio e hidrogênio no tecido a partir de água, conforme descrito na Publicação do Pedido de Patente PCT WO2007129879 e Publicações do Pedido de Patente dos Estados Unidos US2012270907 e US2009197921, as quais são incorporadas neste relatório como referência. O uso do termo "fotossíntese humana"é uma analogia informal ao processo realizado por plantas de síntese de carboidratos por combinação de dióxido de carbono, água e luz solar na presença de clorofila. A liberação de oxigênio e hidrogênio através de melanina no presente pedido aumenta a energia disponível para uma célula eucariótica, particularmente, nas membranas da mucosa nasal e/ou paranasal, energizando adicionalmente muitas das reações intracelulares. Essa fonte adicional de energia pode formar uma parte substancial de exigências da energia das células eucarióticas e proporcionar uma resposta dramática e positiva de crescimento ou reparo em todos os tecidos, incluindo, o resultado surpreendente e inesperado de um efeito benéfico para as membranas da mucosa nasal e paranasal.
[00068] Detalhes adicionais sobre as interações entre melanina e luz são descritos no artigo de revista Gjumrakch Aliev e outros, "Human photosynthesis, the ultimate answer to the long term mystery of Kleiber’s Law or E = M3/4: Implication in the context of gerontology and neurodegenerative diseases"("Fotossíntese humana, a resposta final para o mistério em longo prazo da lei de Kleiber ou E = M3/4: Implicação no contexto de gerontologia e doenças neurodegenerativas), "Open Journal of Psychiatry, 2013, 3, 408-421, cujo conteúdo é incorporado neste relatório como referência.
[00069] Com relação às membranas da mucosa nasal e paranasal, a aplicação tópica de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, por exemplo, às membranas da mucosa nasal e paranasal, pode induzir a liberação e/ou aumento da secreção de MSH alfa em muitas das células das membranas nasais e paranasais. Conforme descritas acima, muitas células eucarióticas apresentam receptores nicotínicos e podem sintetizar e/ou segregar MSH alfa. Além disso, as membranas da mucosa nasal e paranasal apresentam um suprimento sanguíneo altamente vascular, de tal modo que as células afastadas da cavidade nasal e dos seios paranasais possam ser prontamente estimuladas para liberar e/ou aumentar a secreção de MSH alfa em resposta a (S)-(1- metil-2-pirrolidinil)-piridina introduzida no plasma sanguíneo circulante através da via nasal. Isto é, a administração nasal de (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina pode produzir uma resposta localizada e generalizada de aumentar os níveis de MSH alfa no corpo com benefícios consequentes como descritos neste relatório.
[00070] (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina em doses surpreendentemente muito baixas, tal como aproximadamente de 0,1 mg/mL a 2 mg/mL em uma solução aquosa e aplicada topicamente à cavidade nasal e/ou seios paranasais como descrito neste relatório, pode induzir vários processos nas membranas nasais e/ou paranasais. Uma das respostas terapêuticas é a intensificação da dissociação da molécula de água para hidrogênio e oxigênio como descrito acima. As reações consequentes com oxigênio e hidrogênio são altamente dependentes da primeira reação de dissociação da molécula de água dentro das células das membranas mucosas da cavidade nasal e/ou seios paranasais. As reações consequentes com oxigênio e hidrogênio no interior das células das membranas mucosas podem proporcionar aumento de energia para essas células no tratamento terapêutico e profilático das condições e sintomas da doença descritos acima.
[00071] Além do uso da luz solar para fotoexposição e/ou fototerapia, o inventor também identificou que luz visível no espectro da luz solar pode ser particularmente benéfica, bem como, luz infravermelha e luz ultravioleta. A fotoexposição pode induzir ou estimular adicionalmente liberação de MSH alfa, bem como, interações de luz com melanina para liberação de energia de oxigênio e hidrogênio a partir de água intracelular como descrito acima.
EXEMPLOS Exemplos Clínicos Exemplo 1: Tratamento de um paciente apresentando congestão crônica nasal
[00072] Um paciente do sexo feminino com 31 anos de idade com congestão crônica nasal nos últimos 10 anos. Tratamentos prévios por múltiplos médicos tiveram resultados ruins, incluindo, tratamento prévio com vasoconstritores locais e sistêmicos e antibióticos. Um exame inicial do paciente mostrou que as membranas mucosas da cavidade nasal apresentavam edema moderado. O corneto inferior direito estava ligeiramente aumentado e inflamado. O paciente também se queixou de dores de cabeça frequentes na região da testa.
[00073] Tratamento para o paciente foi iniciado com uma solução aquosa contendo (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina sob uma concentração de 1,00 mg/mL e ácido salicílico sob uma concentração de 0,5 mg/mL com uma dose de duas gotas em cada narina (cerca de 50 µL por gota), seguido por inalação. A dose foi repetida três ou quatro vezes por dia. Em um acompanhamento de um mês mais tarde, a paciente relatou que seus sintomas haviam melhorado em 90%, com 100% sendo o que o paciente considerava normal. O clínico recomendou o tratamento contínuo com a solução aquosa de (S)-(1- metil-2-pirrolidinil)-piridina com seguimento por possivelmente até um ano, dada a apresentação inicial crônica da paciente. Foi sentido pelo clínico que o possível agente causador da congestão nasal crônica pode ter sido fatores ambientais externos, tais como frio, poeira, poluição do ar, fumaça de cigarro de segunda mão e/ou alérgenos sazonais, tais como pólens.
Exemplo 2: Tratamento de um paciente apresentando uma história de sangramentos e secura nasais
[00074] O paciente foi uma mulher idosa com 68 anos com uma história de sangramento nasal em pequenas quantidades e sensação de secura no nariz e nos olhos. O paciente também relatou uma longa história de dor nas articulações, mas nenhum outro antecedente notável. O paciente apresentou em exame com uma atrofia das membranas mucosas da cavidade nasal, a qual foi determinada não ser recente.
[00075] O tratamento de dois pacientes começou com uma solução aquosa de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina sob uma concentração de 2,0 mg/mL e ácido salicílico sob uma concentração de 0,5 mg/mL em uma dose de uma a duas gotas (cerca de 50 µL por gota), seguido por inalação forçada. A dose foi repetida três a quatro vezes por dia. Em uma visita de acompanhamento um mês depois, a paciente relatou que o sangramento nasal havia cessado e a sensação de secura no nariz e olhos havia diminuído acentuadamente desde a primeira semana de tratamento. O clínico recomendou tratamento contínuo com a solução aquosa de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina com visitas de acompanhamento possivelmente por até um ano, dada a presença inicial de membranas mucosas atrofiadas na cavidade nasal. A melhora inicial foi surpreendentemente rápida com relação à cessação de sangramento e alívio para a sensação de secura. A regeneração ou restauração adicional das membranas mucosas atrofiadas provavelmente implicará muitos meses até possivelmente alguns anos de tratamento.
[00076] Será avaliado por aquele versado na técnica que alterações podem ser feitas para as modalidades descritas acima sem desviar-se do conceito inventivo amplo da mesma. Entende-se, portanto, que, esta invenção não se limita às modalidades particulares descritas, mas pretende-se cobrir modificações dentro do espírito e escopo da invenção conforme definidas pelas reivindicações.
MODALIDADES
[00077] Modalidade 1 é um método de tratamento ou prevenção de uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal em um indivíduo, o método compreendendo administrar à membrana mucosa nasal ou paranasal do indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um agonista do receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR) e pelo menos um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00078] Modalidade 2 é o método da modalidade 1, em que administração da composição farmacêutica à membrana mucosa nasal ou paranasal induz e/ou estimula uma liberação de MSH alfa.
[00079] Modalidade 3 é o método da modalidade 1, em que o agonista de nAChR é (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina sintética ou natural, ou um sal, análogo, precursor, ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00080] Modalidade 4 é o método de qualquer uma das modalidades 1-3, em que a condição é selecionada do grupo que consiste em congestão nasal, rinite, rinite alérgica, rinite aguda, rinite atrófica, rinite vasomotora, sinusite crônica ou recorrente, uma inflamação, uma doença inflamatória crônica, doença inflamatória aguda, hemorragias, sangramento pequeno, doença degenerativa crônica, uma doença degenerativa aguda, edema das membranas mucosas e edema de um ou mais cornetos.
[00081] Modalidade 5 é o método de qualquer uma das modalidades 1-3, em que a condição é selecionada do grupo que consiste em drenagem pós-nasal, pressão e dor facial, dores de cabeça, gotejamento de secreções da membrana mucosa pela garganta, gotejamento pós-nasal, prurido no nariz a partir das fossas nasais ou narinas, sensações gustativas anormais, sensações secas em torno do trato respiratório superior, sonolência, irritação nasal, perda do sentido de olfato, sensações de queimação dentro do nariz, problemas no ouvido ou audição, coceira nasal, coceira ocular, olhos lacrimejantes, espirros e nariz congestionado; ronco, apneia do sono, asma e pólipos nasais (polipose nasal), estresse, doenças atópicas, exposição a irritantes ambientais ou alérgenos e artrite reumatóide.
[00082] Modalidade 6 é o método de qualquer uma das modalidades 1-5, em que a composição farmacêutica compreende (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina sob uma concentração de aproximadamente 0,5 mg/mL a 2,0 mg/mL.
[00083] Modalidade 7 é o método de qualquer uma das modalidades 1-5, em que a composição farmacêutica compreende (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina sob uma concentração de aproximadamente 0,1 mg/mL a 0,5 mg/mL.
[00084] Modalidade 8 é o método da modalidade 6 ou 7, em que a (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina é uma solução aquosa.
[00085] Modalidade 9 é o método de qualquer uma das modalidades 1-8, em que o diluente, excipiente ou veículo compreende um agente espessante ou de aumento da viscosidade para localizar suficientemente o agonista de nAChR para uma ou mais membranas mucosas.
[00086] Modalidade 10 é o método da modalidade 9, em que o diluente, excipiente ou veículo compreende metilcelulose sob uma concentração de aproximadamente 0,5% em peso a 1% em peso com base em um peso total da composição.
[00087] Modalidade 11 é o método de qualquer uma das modalidades 1-10, em que a composição farmacêutica é administrada nasalmente.
[00088] Modalidade 12 é o método de qualquer uma das modalidades 1-11, em que a composição farmacêutica é administrada por uso de gotas, um spray aerossol nasal, pomada ou um gel.
[00089] Modalidade 13 é o método de qualquer uma das modalidades 1-12, em que a composição farmacêutica é administrada de acordo com pelo menos um de: uma ou duas gotas em cada narina, e repetida duas a quatro vezes diariamente.
[00090] Modalidade 14 é o método de qualquer uma das modalidades 1-13, em que a composição farmacêutica é aplicada topicamente a uma ou mais membranas mucosas da cavidade nasal de: um corneto superior, um corneto médio e um corneto inferior dos bulbos olfatórios; e/ou uma ou mais membranas mucosas dos seios paranasais de: um seio frontal, um seio esfenoidal, um seio maxilar e um seio etmoidal.
[00091] Modalidade 15 é o método da modalidade 2, em que a indução e/ou estimulação da liberação de MSH alfa inclui MSH alfa liberado de melanotróficos localizados em uma parte intermédia (pars intermedia) de uma hipófise de um indivíduo humano.
[00092] Modalidade 16 é o método da modalidade 2, em que a indução e/ou estimulação da liberação de MSH alfa inclui MSH alfa a partir de uma população de células na membrana mucosa nasal de células caliciformes, células escamosas, células epiteliais colunares e células ciliadas.
[00093] Modalidade 16 é o método da modalidade 2, em que o indutor e/ou estimulador da liberação ou secreção de MSH alfa inclui MSH alfa a partir de pelo menos uma população de células do nariz de: melanócitos, fagócitos, macrófagos, crondrócitos, queratócitos, células gliais, queratinócitos, células da pele, folículo piloso, células da cartilagem, células ósseas e células-tronco.
[00094] Modalidade 17 é o método de qualquer uma das modalidades 1-16, compreendendo adicionalmente tratamento do indivíduo com uma fototerapia.
[00095] Modalidade 18 é o método da modalidade 17, compreendendo adicionalmente modulação de uma secreção de uma melanina, em que uma resposta de melanina induzida por uma fototerapia promove uma ou mais de liberação de oxigênio e hidrogênio em um tecido.
[00096] Modalidade 19 é o método da modalidade 18, em que a liberação de pelo menos um de oxigênio e hidrogênio em tecido aumenta energia em uma célula eucariótica.
[00097] Modalidade 20 é um método de tratamento de uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal em um indivíduo humano com necessidade desse tratamento, o método compreende administrar nasalmente à membrana mucosa nasal ou paranasal do indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição aquosa farmacêutica compreendendo aproximadamente de 0,1 mg/mL a 2,0 mg/mL de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e pelo menos um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que a condição é selecionada do grupo que consiste em congestão nasal e hemorragias nasais ("sangramentos nasais").
[00098] Modalidade 21 é o método da modalidade 20, em que o veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável compreende metilcelulose sob uma concentração de 0,5% em peso a 1% em peso com base em um peso total da composição.
[00099] Modalidade 22 é o método da modalidade 20 ou 21, em que a composição farmacêutica é administrada por meio de gotas ou um spray aerossol nasal.
[000100] Modalidade 23 é o método de qualquer uma das modalidades 20-22, em que o veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável compreende metilcelulose sob uma concentração de 0,5% em peso a 1% em peso com base em um peso total da composição.
[000101] Modalidade 24 é o método de qualquer uma das modalidades 20-23, em que a composição aquosa farmacêutica é administrada em uma dose de uma ou duas gotas por narina com cada gota apresentando um volume de, aproximadamente 0,01 mL a 0,1 mL, e a administração é opcionalmente repetida duas a quatro vezes diariamente.
[000102] Modalidade 25 é uma composição farmacêutica compreendendo: a. (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina ou um sal, análogo, precursor ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, sob uma concentração de aproximadamente 0,1 mg/mL a 2 mg/mL; e b. um diluente, excipiente ou um veículo adequado para uma administração nasal.
[000103] Modalidade 26 é a composição farmacêutica da modalidade 25, sendo uma composição aquosa farmacêutica.
[000104] Modalidade 27 é a composição farmacêutica da modalidade 25 ou 26, em que o diluente, excipiente, ou veículo compreende metilcelulose sob uma concentração de 0,5% em peso a 1% em peso com base em um peso total da composição.
[000105] Modalidade 28 é uso de uma composição farmacêutica compreendendo um agonista do receptor (nAChR) de acetilcolina nicotínica e pelo menos um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável na produção de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal em um indivíduo.
[000106] Modalidade 29 é uso de uma composição aquosa farmacêutica compreendendo aproximadamente de 0,1 mg/mL a 2,0 mg/mL de (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e pelo menos um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para tratamento de uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal em um indivíduo humano com necessidade do mesmo, em que a condição é selecionada do grupo que consiste em congestão nasal e hemorragias nasais ("sangramentos nasais").
[000107] Modalidade 30 é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista do receptor acetilcolina nicotínica (nAChR) e pelo menos um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal em um indivíduo com necessidade deste.
[000108] Modalidade 31 é uma composição aquosa farmacêutica compreendendo aproximadamente de 0,1 mg/mL a 2,0 mg/mL de (S)- (1-metil-2-pirrolidinil)-piridina ou um sal, análogo, precursor ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, e pelo menos um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou prevenção de uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal em um indivíduo humano com necessidade do mesmo, em que a condição é selecionada do grupo que consiste em congestão nasal e hemorragias nasais ("sangramentos nasais").

Claims (10)

1. Uso de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR), caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição de uma membrana mucosa nasal ou paranasal em um indivíduo com necessidade desse tratamento, em que o agonista do receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR) é selecionado do grupo que consiste em (S)-(1-metil-2- pirrolidinil)-piridina, (R)-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, ou uma mistura da mesma, ou um sal, análogo, precursor ou derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, e em que a condição da membrana mucosa nasal ou paranasal é selecionada do grupo que consiste em rinite, rinite alérgica, rinite aguda, rinite atrófica, rinite vasomotora, sinusite crônica ou recorrente, uma inflamação, uma doença inflamatória crônica, uma doença inflamatória aguda, hemorragias, sangramento pequeno, uma doença degenerativa crônica, uma doença degenerativa aguda, edema das membranas mucosas, edema de um ou mais cornetos, drenagem pós-nasal; pressão e dor facial; dores de cabeça; gotejamento de secreções da membrana mucosa pela garganta; gotejamento pós- nasal; sensações gustativas anormais; sensação de secura no trato respiratório superior; sonolência; irritação nasal; perda do sentido de olfato; sensação de queimação no nariz; problemas no ouvido ou audição; coceira nasal; coceira nos olhos; espirros; ronco; apneia do sono; asma; pólipos nasais (polipose nasal); e exposição a irritantes ambientais ou alérgenos.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agonista de nAChR é (S)-(1-metil-2-pirrolidinil)- piridina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que uma concentração do agonista de nAChR é de aproximadamente 0,1 mg/mL a 2,0 mg/mL, preferencialmente de 0,1 mg/mL a 0,5 mg/mL.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende ainda um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável compreende metilcelulose sob uma concentração de 0,5% em peso a 1% em peso com base em um peso total da composição.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o medicamento é uma solução aquosa.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo humano.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado nasalmente.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado por meio de gotas, um spray nasal aerossol, uma pomada ou um gel.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por meio de gotas ou um spray nasal aerossol.
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