KR102199560B1

KR102199560B1 - 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제로 부비점막 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR102199560B1
Application number: KR1020187026127A
Authority: KR
Inventors: 아르투로 솔리스 헤레라
Original assignee: 아르투로 솔리스 헤레라
Priority date: 2016-04-12
Filing date: 2017-04-12
Publication date: 2021-01-07
Also published as: KR20180108821A; AU2017250514B2; EP3442583B1; MX2018012439A; NZ744942A; CA3014725C; BR112018067718A2; US10639300B2; US20190111038A1; CN109069649A; WO2017178897A3; RU2718061C1; AU2017250514A1; JP2019511520A; CA3014725A1; JP6770091B2; WO2017178897A2; EP3442583A2; BR122023020807A2; EP3442583A4

Abstract

비점막 또는 부비점막의 질환의 치료 및 예방 방법이 기재된다. 상기 방법은 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘과 같은 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 작용제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 전구체 또는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 비충혈 및 비출혈과 같은 비점막 또는 부비점막의 폭 넓은 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

Description

니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제로 부비점막 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 35 U.S.C. ∬119(d) 하에서 2016년 4월 12일에 출원된 호주 가출원 번호 2016901359의 우선권을 주장하고, 이 내용은 전체가 여기에 참조로 인용된다.

본 발명은 비점막 및 부비점막 질환을 치료 및 예방하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

코는 기도 및 중추 신경계와 연결된 복잡한 기관이다. 코는 전비공 (콧구멍)에서 얼굴에 개방되고 인두까지 뒤로 연장되는 콧구멍이 있다. 코의 내부 표면적은 비강 내에서 매달려 있는 미세한 눈물 형태를 나타내는 횡단면을 갖는 코 내부의 측벽 상의 구조인 다수의 비갑개의 존재에 의해 증가된다. 비갑개는 상비갑개, 중비갑개 및 하비갑개를 포함한다. 또한, 후각을 위한 후각 망울 및 후각 신경이 비강에 포함되어 있다. 또한, 비강은 부비동 또는 통로와 연결되어 있으며 연속적이다. 부비동은 일반적으로 이마와 광대뼈의 뒤에 위치한다. 주요 비강은 전두골(frontal sinus), 접형동(sphenoidal sinus), 상악동(maxillary sinus) 및 사골 공동(ethmoid sinus)이다. 비강과 부비동은 일반적으로 섬세한 점막으로 줄지어 있다. 귀에 대한 청각 또는 유스타키오관의 구멍은 비강의 후부에 위치한다.

코의 기능 중 일부는 흡기의 예열 및 가습뿐 아니라 폐로부터 배출된 공기의 일부 열의 회복 및 수분 회복을 제공하는 것이다. 또한, 공기의 미립자 필터링 및 냄새 맡기는 후각을 갖는 코에 의해 수행되고, 이는 미각에도 기여한다. 또한, 코는 연설 능력에 기여한다. 섬모와 함께 점액질 분비막은 여과된 물질에 대한 여과 기능 및 점막-섬모 수송 시스템(mucosal-ciliary transport system)을 수행한다. 24시간 내에 분비되는 점액의 양은 1리터까지 될 수 있다. 비강 점막과 부비강염의 점막은 염증이나 자극을 받을 때 두 배 이상의 분비를 일으킬 수 있다. 또한, 점액은 면역글로불린이 점액 내에 존재하는 것에 기인하여 면역 방어의 첫 번째 라인 중 하나이다. 혈액 공급, 국소 막 반응, 자율 신경 및 중추 신경계는 점막 분비 및 비강 점막의 팽창 조절 수준에 기여한다. 또한, 코 및 부비동의 막은 매우 혈관적이어서, 막에 흡수된 화합물은 코 및 부비동의 혈관으로, 이어서 순환계에 의해 신체의 나머지 부분으로 쉽게 수송될 수 있다.

비충혈은 국소 혈관의 혈관 확장 및/또는 막의 염증으로 인해 코를 감싸는 막의 팽창으로부터 보통 코 통로 및 부비동의 막힘으로 정의될 수 있다. 비충혈은 비폐색(nasal obstruction), 코 막힘(blocked nose), 비한(stuffy nose) 또는 코 막힘(stuffed up nose)이라고도 한다. 비충혈에는 여러 가지 원인이 있을 수 있으며, 경미한 성가심에서부터 생명을 위협하는 상태에 이르기까지의 범위일 수 있다.

예컨대, 비충혈은 듣는 것을 방해해 결과적으로 어린 아이의 언어 발달을 지연시킬 수 있다. 어린이 및 성인에서, 비충혈은 코골이 때문에 잠을 방해할 수 있고, 때때로 수면성 무호습과 관련된다. 일반적으로, 비충혈은 후비루(postnasal drainage), 안면 압력 및 통증(facial pressure and pain), 두통, 만성 또는 재발성 부비동염(chronic or recurrent sinusitis) 및 급성 부비동염(sinus infection)을 야기하거나 관련될 수 있다. 일반적인 빈도 순으로 비충혈의 다른 관련된 효과는, 점막 분비물이 목으로 흘러내림(dripping of mucous membrane secretions down the throat), 비정상적 미각, 상기도의 건조한 느낌, 졸림, 비강 자극(nasal irritation), 후각 상실, 코 내의 작열감 및 코 출혈을 포함한다. 동방이환 질병(Co-morbidity conditions)은 간과되는 경우가 많지만, 환자의 비충혈 및 알레르기 비염 (AR)의 부담에 크게 기여할 수 있다. 상당한 수의 환자에게 보고되는 동방이환 질병의 예는 천식, 비용종(nasal polyps) (비강 용종증(nasal polyposis)) 및 수면 무호흡을 포함한다. 생의 첫 몇개월의 유아의 비충혈은 모유 수유를 방해할 수 있고, 심각한 경우에 호흡 곤란으로 삶을 위협할 수 있다.

귀 또는 청각 문제, 후각 손상, 안면 통증, 후비루(post nasal drip), 두통, 코 가려움, 눈 가려움, 눈물나는 눈(watering eyes), 콧물, 재채기(sneezing) 및 막힌 코(a stuffed nose)와 같은 비충혈의 증상은 극심하거나 보통으로 성가신 것으로 환자에게 일반적으로 보고되었다. 조사된 환자들에게, 점막의 부종의 경우에, 증상은 이 경우의 29%가 "잘 제어됨", 이 경우의 41%가 "다소 제어됨", 이 경우의 21%가 "잘 제어되지 않음"으로 보고되었다. 예컨대, Manning SC. "Medical management of nasosinus infectious and inflammatory disease." In: Flint PW, Haughey BH, Lund LJ, et al, eds.　Cummings Otolaryngology: Head & Neck Surgery.　5th ed. Philadelphia, Pa: Mosby Elsevier; 2010: chap 50를 참조하고, 이 내용은 전체가 여기에 참조로 포함된다.

비충혈을 겪는 대부분의 환자들은, 비강 증상이 일상 생활에 심각한 악영향을 미치며, 이는 일반적으로 의사 및 사회에 의해 인식되지 못하는 문제이다. 환자들은 생산성 저하, 집중력 저하, 갈증, 두통 및 피로감과 같은 비강 증상과 관련된 고통의 정도가 다소 골칫거리에서 매우 까다로운 것으로 다양한 것을 보고했다. 비충혈 환자 중 다른 일관된 결과는 수면 장애, 주간 피로 및 기억력 손상 및 작업 생산성 감소의 비율이 높은 것이다.

비충혈에 대해 보고된 점막의 조직 병리학의 변화에는 더 많은 배세포 증식, 두꺼운 상피, 기저막의 변화 및 염증과 관련된 다양한 세포의 존재를 포함한다. 상피 세포, 호중구, CD8 T-림프구 및 대식세포와 같은 염증 세포에 의한 상피 세포의 증식과 점막의 가려움 증식을 포함하여, 비강 점막 염증의 조직 병리학에 대한 여러 가지 설명이 존재한다. 비충혈 환자의 상부 기도에서의 염증 과정에서의 세포 및 분자 메카니즘은 지난 수십 년 동안 점차 더 연구되어 왔다. 그러나, 발명자의 최고 지식에, 현재까지 치료 프로토콜에 관한 연구는 없었다.

비충혈은 비점막과 부비점막의 염증 반응인 알레르기성 비염 (AR)의 기본적인 징후이다. 점막의 염증 반응은 IgE 항체에 기인할 수 있다. AR의 출현은 전세계 기후 조건의 변화, 위생 개선, 식이 변화 및 비만 증가와 같은 다양한 요소에 기인하는 추세로 전 세계적으로 증가하고 있다. AR은 아토피성이거나 비아토피성이거나 천식 발병의 위험 인자이다. 비충혈 및 콧물은 AR의 가장 과민한 증상으로 확인되었고, AR의 가장 흔한 증상이었다. 따라서, 비충혈 및 콧물의 완화는 종종 AR 치료 및 관리의 주요 목표이다.

알레르기 비염 증상의 현재 관리에 대한 오직 처방 약물은 환자의 12-24%가 사용하는 반면, 처방전 없이 구입할 수 있는(over-the-counter, OTC) 의약품은 AR의 다른 환자의 50 %까지 사용되는 것으로 추정된다. Orban NT, Saleh H, Durham SR. "Allergic and non-allergic rhinitis". In: Adkinson NF Jr, ed. Middleton's Allergy: Principles and Practice. 7th ed. Philadelphia, Pa: Mosby Elsevier; 2008: Chap 55이고, 이 내용은 여기에 참조로 포함된다.

AR 치료에 사용할 수 있는 약물의 종류에는 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 비만 세포 안정제, 충혈 제거제, 비강 항콜린제 및 류코트리엔 수용체 길항제를 포함한다. 비강 내 코르티코 스테로이드는 일반적으로 경구용 항히스타민제보다 비충혈이 훨씬 더 크게 완화된다. 그러나, 코르티코이드의 부작용은 이들이 광범위하게 사용되는 것을 불가능하게 한다.

이러한 선행기술의 방법, 약물, 치료 및/또는 치료법 중 어느 것도 비충혈, 비강 알레르기, 알레르기성 비염 및 비점막 및 비강 점막의 기타 질환의 증상 또는 근본 원인의 경감 또는 치료에 완전히 만족할만한 해결책을 제공하지 못한다.

본 발명은 선행 기술의 단점을 극복 또는 완화하는 비점막 부비점막의 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 신규한 치료적 접근법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

하나의 일반적인 측면에서, 본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 작용제로 환자의 비점막 및 부비점막 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.

일 양태에서, 환자의 비점막 또는 부비점막의 질환, 또는 이의 증상의 치료 또는 예방 방법은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 작용제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 환자의 비점막 또는 부비점막에 투여하는 단계를 포함한다.

바람직한 양태에서, nAChR 작용제는 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 전구체, 또는 유도체이다.

바람직한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체는 바람직하게는 조성물 전체 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 1 중량%의 농도의 메틸셀룰로오스를 포함한다.

특정 양태에서, 치료가 필요한 인간 환자에게 비점막 또는 부비점막의 질환, 또는 이의 증상을 치료하는 방법은 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 0.1 mg/ml 내지 2.0 mg/ml 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함하는 수성 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 환자의 비점막 또는 부비점막에 비강으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 비충혈 및 비출혈("코피")로 이루어진 군에서 선택된다.

다른 일반적인 측면에서, 본 발명은 이하를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:

a. 약 0.1 mg/ml 내지 2 mg/ml 농도의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및

b. 조성물 전체 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 1 중량%의 농도의 메틸셀룰로오스를 포함하는 비강 투여에 적합한 희석제, 부형제, 또는 담체.

본 발명의 다른 일반적인 측면은 환자의 비점막 또는 부비점막의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조 시에 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 작용제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도; 및 이를 필요로 하는 환자의 비점막 또는 부비점막의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용되는 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 작용제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

다양한 발행물, 논문 및 특허는, 명세서 전반 및 배경기술에서 인용되거나 기재되어 있다: 이러한 참고문헌의 각각은, 이의 전체로서 참고문헌에 의해 본원에 포함된 것이다. 본 명세서에 포함된 문서, 기록(acts), 물질, 디바이스, 기사 등은, 본 발명에 대한 문맥을 제공하는 목적인 것이다. 이러한 논의는, 이러한 문제의 어떠한 것 또는 모든 것이, 청구되거나 개시된 어떠한 발명에 대한 선행 기술의 일부를 형성함을 인정하는 것은 아니다.

다른 방식으로 정의되지 않았다면, 본원에 사용된 모든 기술적인 및 과학적인 용어는, 이러한 본 발명이 적용되는 본 분야의 통상의 기술자에게 보통 이해되는 동일한 의미를 가진다. 그렇지 않다면, 본원에 사용된 특정한 용어는 명세서에서 나타낸 바와 같은 의미를 가진다. 첨부된 청구항에서 및 본원에 사용된 바와 같은, 단수형 "a," "an" 및 "상기(the)"는, 문맥에서 다른 방식으로 명확하게 나타내지 않는 한 복수의 형태를 포함을 주의하여야 한다.

다른 방식으로 언급되지 않았다면, 여기서 기재되는 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치 값은 "약(about)"의 용어로 모든 예로 변형되는 것으로 이해되는 것이다. 예컨대, 수치 값은 일반적으로 인용된 값의 ± 10%를 포함한다. 예컨대, 1 mg/mL의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL를 포함한다. 마찬가지로, 1% 내지 10% (w/v)의 농도 범위는 0.9% (w/v) 내지 11% (w/v)를 포함한다. 여기서 사용되는 수치 범위의 사용은 맥락에서 다른 방식으로 명확하게 지시하지 않으면, 값의 이러한 범위 및 분획 내의 정수를 포함하는 범위 내의 모든 각각의 수치 값, 모든 가능한 하부 범위를 명확히 포함한다.

본 발명은 비점막 및 부비점막의 질환을 치료 또는 예방하기 위해 인간의 비점막 및 부비점막에 멜라노코르틴 수용체(melanocortin receptor, MCR) 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 작용제의 적용에 관한 것이다.

본 발명자들은, 바람직하게는 부비점막에 직접 국소 적용에 의해 비점막 및/또는 부비점막에 적용되는, (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 전구체 또는 유도체와 같은 적은 양의 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 작용제가 비점막 및/또는 부비점막의 질환에 유효한 예방적 및/또는 치료적 치료를 제공하는 것을 발견했다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, 코의 부비점막에 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘과 같은 nAChR 작용제의 적용은 증가된 분비, 방출, 이동, 조절 및/또는 알파 멜라노사이트 자극 호르몬(alpha-MSH)의 이용을 자극 및/또는 유도하여, 결국 이하에 설명되는 이점을 제공하는 것으로 보인다. 또한, 본 발명자들은, 후속 작용 및 알파-MSH와 관련된 이점과 함께, 태양광을 이용한 광-노출 또는 광선 용법이 비점막 및/또는 부비점막에 적용되는 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘과 같은 nAChR 작용제의 효과를 더욱 개선한다는 것을 발견했다.

하나의 일반적인 측면에서, 본 발명은 환자의 비점막 또는 부비점막, 또는 이의 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 작용제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체의 치료학적 유효량을 환자의 비점막 또는 부비점막에 투여하는 단계를 포함한다.

여기서 사용되는 "환자(subject)"는, 본 발명의 양태에 따른 약제학적 조성물이 투여될 임의의 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 여기서 사용되는 용어 "포유류"는 임의의 포유류를 포함한다. 포유류의 예는, 그것에 한정되지 않지만, 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등을 포함하고, 더욱 바람직하게는 인간이다.

여기서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 바람직한 생물학적 활성을 갖는 포유류에 약제학적 용도를 위해 안전하고 효과적인 관심있는 화합물의 그 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 특정 화합물에 존재하는 염기 그룹의 염인 염기 첨가 염, 및 특정 화합물에 존재하는 산 그룹의 염인 산 첨가 염을 포함한다. 산 그룹 또는 염기 그룹은 유기 또는 무기일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 리뷰에 대해, 여기에 참고로 포함되는 Berge et al.., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)을 참조한다.

여기서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 치료학적 유효량으로 활성 약제학적 성분 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 생성물 또는 조성물을 포함하는 것이다. 본 발명의 양태에 따라서, 활성 약제학적 성분은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 작용제이다. 본 발명에 사용하기 적합한 nAChR 작용제의 예는 그것에 한정되지 않지만 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘, (R)-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘, 또는 이들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 전구체 또는 유도체; 및 아세틸콜린을 포함한다. 1-메틸-2-피롤리디닐-피리딘은 니코틴이라고도 한다; (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘은 (S)-니코틴이라고도 한다; 또한, (R)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘은 (R)-니코틴이라고도 한다.

(S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 유사체는 ABT-418 (Abbott)과 같은 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘과 구조적으로 유사한 화합물을 포함한다. (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 전구체는 메틸아민, 글리신, 아세트산, 및 글루코오스와 같은 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘을 생성하기 위해 대사하는 화합물을 포함한다.

(S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 유도체는 그것에 한정되지 않지만 아나바세인(anabaseine), 아나탈라인(anatalline), N-벤질-N-메틸푸트레신(N-Benzyl-N-methylputrescine), 부틸 트리아콘토노에이트(butyl triacontonoate), 코티닌(cotinine), 코티닌 카르복실산 메틸 에스테르(cotinine carboxylic acid methyl ester), 코티닌 퍼클로레이트(cotinine perchlorate), 3-(4,5-디하이드로-1-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘(3-(4,5-dihydro-1-methyl-1H-pyrrol-2-y1)pyridine); 3(-3-피리도일)-2-(3H)-퓨라논(3(-3-pyridoyl)-2-(3H)-furanone), 에틸 4-옥소-4-(-3-피리딜)부타노에이트(ethyl 4-oxo-4-(-3-pyridyl)butanoate), 에틸 니코티네이트-2,4,5,6,-d4(ethyl nicotinate-2,4,5,6,-d4); (R, S)-N-에틸모르니코틴(ethylnornicotine), N-포르밀노르니코틴(N-formylnornicotine), 구바콜린 하이드로브로마이드(guvacoline hydrobromide), 이소니코테인(isonicoteine), 2-히드록시이미노-4-메틸니트로사미노-1-(3-피리딜)-1-부타논(2-hydroxyimino-4-methylnitrosamino-1-(3-pyridyl)-1-butanone), 5-히드록시이미노-5-(3-피리딜)-펜타논산 에틸 에스테르(5-hydroxyimino-5-(3-pyridyl)-pentanoic acid ethyl ester); N-(히드록시메틸)미노킨아미드, 이소니코테인-3,4,5,6-d4, 이소니코틴아미드-2,3,5,6-d4, 이소니코테인, 이소니코티닉-d4 산(isonicotinic-d4 Acid), 이소니코티노일-d4 히드라지드(isonicotinoyl-d4 hydrazide), 메타니코틴(metanicotine), 1-(4-메톡시벤질)-3-히드록시-4-에톡시카르보닐-5-(3-피리딜)-3-피롤린-2-온, 시스-1-(4-메톡시벤질)-3-히드록시-5-(3-피리딜)-2-피롤리디논, (S)-1-메틸-d3-니코티늄 요오드화물((S)-1-methyl-d3-nicotinium iodide), 4-(메틸-d3-니트로사미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄올, [메틸-d3]메타니코틴, 1-메틸-3(히드록시-(3-피리딜)메틸)피롤리딘, (R,S)-1-메틸-3-니코티노일피롤리딘, (R,S)-1-메틸-3-니코티노일피롤리돈, 메틸 5-메틸니코티네이트, 2-메틸-6-(3-피리딜)테트라하이드로-1,2-옥사진, 메틸 6-메틸니코티네이트, 2-메틸-6-(3-피리딜)테트라하이드로-1,2-옥사진, 메틸 6-메틸니코티네이트, 2-메틸-6(S)-(3-피리딜)테트라하이드로-1,2-옥사진, 5-메틸 미오스민, 4-(N-메틸-N-니트로사미노)-4-(3-피리딜)부탄-1-올, 4-(N-메틸-N-프로페닐아미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄올, 메틸 니코티네이트-2,4,5,6-d4, 5-메틸 노르니코틴(nornicotine), 4-(메틸아미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄올, 4-(메틸아미노)-4-(3-피리딜)부티르산, N-메틸부탄-1,4-디아민 DiHCl, 메틸메타니코틴, (+/-)-2-메틸 니코틴; (+/-)-6-메틸니코틴, 5-메틸니코틴-d3; (S)-1-메틸니코티늄 요오드화물, 4-(메틸니트로사미노)-1-(3-피리딜-N-옥사이드)-1-부탄올, 4-(메틸니트로사미노)-1-(3-피리딜-N-옥사이드)-1-부타논, 4-(메틸니트로사미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄올, 4-( 메틸니트로사미노)-1-(3-피리딜)-1-부타논, 5-(메틸니트로사미노)-1-(3-피리딜)-1-펜탄올, 5-( 메틸니트로사미노)-1-(3-피리딜)-1-펜타논, 4-(메틸니트로사미노)-4-(3-피리딜)부티르산, 1-메틸피롤리디논-5,5-d2, 미오스민, o-미오스민, 니코텔린(nicotelline), 니코틴-d3, 니코틴아미드-2,4,5,6-d4, 니코틴-2,4,5,6-d4 (피리딘-d4), (+/-)-니코틴-d3 (N-메틸-d3), (+/-)-니코틴-d7 (N-메틸-d3, 피리딘-d4), o-니코틴, (+/-)-니코틴-1,2',3',4',5',6'-13C6, (+/-)-트랜스-니코틴-1'-옥사이드-메틸-d3, rac-트랜스-니코틴-1'-옥사이드, rac-트랜스-니코틴-1'-옥사이드-d3, (+/-)-니코틴-3'-d3, (S)-니코틴-5-카르복살데히드(carboxaldehyde), 니코틴 디타르트레이트 디하이드레이트, (-)-니코틴 모노 타르트레이트, 니코틴 N-D-글루코사이드, 니코틴 N-D-글루코사이드 2,3,4,6-테트라아세테이트 브로마이드 HBr, 니코틴 살리실레이트, 니코티루르산-d4(nicotinuric acid-d4), N-니트로소-디-(n-부틸-d9)아민, N-니트로소-디-n-부틸아민, N-니트로소-디-n-헥실아민, N-니트로소-N-에틸아닐린, N-니트로소-N-메틸-3-아미노프로피온산, N-니트로소-N-메틸-3-아미노프로피온산 메틸 에스테르, N-니트로소-N-메틸-4-아미노부티르산, N-니트로소-N-메틸-4-아미노부티르산 메틸 에스테르, N-니트로소-N-메틸아닐린, N-니트로소-N-메틸요소, (S)-N-니트로소아나바신, (R,S)-N-니트로소아나바신 D-글루코사이드 클로라이드, (R,S)-N-니트로소아나타빈, N-니트로소di-n-헥실아민, N-니트로소구바콜린, 니트로소노르니코틴-2,4,5,6-d4 (피리딘-d4), rac N'-니트로소노르니코틴-d4, rac N''-니트로소노르니코틴-d4, rac N''-니트로소노르니코틴-d4와 (R,S)-N-니트로소 아나바신- d4 (1:1), (R,S)-노르니코틴 비타르트레이트, 2-[3-옥소-3-(3-피리딜)프로필]-1,3-디옥솔란, γ-옥소-3-피리딘부티르산, γ-옥소-3-피리딘부티르산, N-하이드록시석신이미드 에스테르; 1-(3-피리딜)-1,4-부탄디올; 1-(3-피리딜)-1-부탄올-4-카르복실산, 암모늄염; 및 솔라네솔(solanesol)을 포함한다.

바람직하게는, nAChR 작용제는 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 더욱 바람직하게는 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘이다. 특히 바람직한 양태에서, 적어도 98%의 순도를 갖는 수성의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘이 사용된다. 수성 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘은 시그마와 같은 시판 원료로부터 구매될 수 있다. 그러나, 본 개시의 관점에서 당업자에게 알려진 임의의 합성 nAChR 작용제가 본 발명에 사용될 수 있다.

여기서 사용되는 "치료학적 유효량"은 바람직한 생물학적 또는 임상 효과를 끌어내는데 필요한 치료학적 활성 성분의 양을 말한다. 본 발명의 일 양태에서, "치료학적 유효량"은 비점막 또는 부비점막의 질환의 치료에 필요한 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 전구체, 또는 유도체와 같은 nAChR 작용제의 양이다. 또한, "치료학적 유효량"은 예방적 효과를 갖는, 즉 질병, 질환, 또는 질병 상태의 시작을 예방 또는 지연시키는 양을 말한다. 본 발명의 다른 양태에서, "치료학적 유효량"은 비점막 또는 부비점막의 질환을 예방하는데 필요한 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 전구체, 또는 유도체와 같은 nAChR 작용제의 양이다. 방법은 본 발명의 양태에 따른 활성 약제학적 요소의 치료학적 유효량을 결정하기 위해 해당 기술 분야에 알려져 있다. 또한, 및 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 레벨은 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설률, 이들과 조합하여 투여되는 임의의 추가적 치료제, 질병, 질환, 또는 치료 또는 예방할 질병 상태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.

여기서 사용되는 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)", 및 "치료(treatment)"는 비점막 또는 부비점막의 질환의 진행 또는 발전을 감소, 완화, 또는 느리게 하기 위해, (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 전구체, 또는 유도체와 같은 nAChR 작용제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 말한다. 다른 양태에서, "치료하다(treat)", "치료하는(treating)", 및 "치료(treatment)"는 비점막 또는 부비점막의 하나 이상의 증상 또는 질환의 징후를 감소, 그 진행을 늦추거나 완화시키는 것을 말한다. 본 발명의 특정 양태에서, "치료하다(treat)", "치료하는(treating)", 및 "치료(treatment)"는 비충혈(만성 또는 급성) 및/또는 관련 두통을 감소 또는 억제하는 것; 및 비출혈(코피) 및/또는 비점막의 건조함을 중단하는 것을 말한다.

여기서 사용되는 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventin)", 및 "예방(prevention)"은 비점막 또는 부비점막의 질환의 시작 전에 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 전구체, 또는 유도체와 같은 nAChR 작용제의 치료학적 유효량을 투여하여, 비점막 또는 부비점막의 질환이 함께 억제되고, 그 발생 시기를 늦추거나, 발생하지만 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 전구체, 또는 유도체와 같은 nAChR 작용제를 투여하지 않은 것보다 적은 범위로 발생하는 것을 말한다. 본 발명의 특정 양태에서, "예방하다(prevent)", "예방하는(preventin)", 및 "예방(prevention)"은 비충혈(만성 또는 급성) 및/또는 관련 두통의 발전 또는 진행의 시작을 억제 또는 늦추는 것; 및 비출혈(코피) 및/또는 비점막의 건조함을 중단하는 것을 말한다.

여기서 사용되는 "비점막 또는 부비점막의 질환"은 코안 및 부비강의 점막에 영향을 미칠 수 있는 임의의 질병, 질환, 또는 질병 상태를 말한다. 비점막 또는 부비 점막은 코안에 붙은(lines) 일반적인 유형의 습윤한 조직이다. 부비강은 코안을 둘러싸는 4개쌍의 공기로 충전된 공간의 그룹이다. 비점막 또는 부비점막은 부비강에 붙은 조직의 유형이다. 또한, 비점막/부비점막의 질환은 이에 한정되지 않지만 코 연골(nasal cartilage) 및 서골(vomer)을 포함하는 코안 및 부비강을 둘러싸는 코안의 다른 부분 및 영역에 영향을 줄 수 있다. 서골은 비중격의 내부를 형성하는 두개골의 짝지어지지 않은 얼굴 뼈이다. 따라서, 비점막 또는 부비점막은 코 연골 및 서골과 같은 코안 및 부비강을 둘러싸는 영역 및 코안의 다른 부분에 영향을 줄 수 있는 질병 및 질환을 포함한다.

비점막 또는 부비점막의 질환의 예는, 그것에 한정되지 않지만, 비충혈; 비염; 알러지성 비염; 급성 비염; 아토피 비염; 혈관 운동성 비염; 만성 또는 재발성 부비동염; 염증, 만성 염증성 질환, 또는 코 및 코를 둘러싸는 조직의 구조물의 급성 염증성 질환; 출혈; 소 출혈; 만성 변성 질환; 급성 변성 질환; 점막의 부종; 하나 이상의 비갑개의 부종; 비후성 비염(turbinate hypertrophy)(확대된 비갑개); 쇼그렌 증후군(비점막의 건조 증후군); 스트레스로 인해 유도되는 비염; 침투성 약물의 2차 반응 또는 부작용; 및 비점막의 전암 증상 및 암의 변형을 포함한다. 비점막 또는 부비점막의 다른 예는, 그것에 한정되지 않지만, 후비루; 안면 압력 및 통증(facial pressure and pain); 두통; 점막 분비물이 목으로 흘러내림(dripping of mucous membrane secretions down the throat); 후비루(post nasal drip); 코안(콧구멍)에서 콧물; 비정상적 미각; 상기도의 건조한 느낌; 졸림; 비강 자극(nasal irritation); 후각 상실; 코 내의 작열감; 귀 또는 청각 문제; 코 가려움(itchy nose); 눈 가려움(itchy eyes); 눈물나는 눈(watering eyes); 재채기(sneezing); 막힌 코(a stuffed nose); 코골이(snoring); 수면성 무호흡(sleep apnea); 천식; 비용종(nasal polyps) (비강 용종증(nasal polyposis)); 및 환경 자극물질 또는 알레르겐에 대한 노출; 스트레스, 아토피 질병, 및 류마티스 관절염을 포함한다.

본 발명의 양태에 따라서, 비점막 또는 부비점막의 질환은 동반 질환(co-morbidities) 및/또는 관련 질환을 포함한다. 비점막 및 부비점막과 관련된 질환 및 동반 질환은 그것에 한정되지 않지만 코골이, 수면성 무호흡, 천식 및 비용종(비강 용종증)을 포함한다. 본 발명의 방법을 이용하여 이러한 동반 질환 및 관련 질환의 치료는 본 발명의 용도 또는 적용으로부터 코의 생리학의 개선에 기인할 수 있다. 이하 상세히 설명되는 바와 같이, 알파-MSH의 분비의 증가된 자극은 코와 관련되거나 그 내부의 이전의 병적 세포의 에너지 레벨을 유리하게 개선하는 것으로 보인다.

전암 증상 및 암 세포의 치료에 있어서, 본 발명에 의해 알파-MSH의 자극된 방출은 그들을 죽이지 않고 암 세포를 더욱 정상적인 상태로 복귀 또는 회복시킬 수 있는 것으로 보인다. 예컨대, 인간의 암 세포의 실험 배양물에서, 5 mg/ml 농도의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 투여는 95%로 증식을 억제한다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 비점막 또는 부비점막의 질환은 만성 비염 또는 비출혈("코피")이다. 예컨대, 비출혈 또는 "코피"는 본 발명의 사용과 함께 빨리 억제 또는 완화될 수 있다.

본 발명의 양태에 따라서, 코에 본 발명의 적용은 류마티스 관절염 및 다른 염증성, 퇴행성 또는 감염성 질환의 완화와 같은 코를 넘어선 유리한 치료학적 효과를 가질 수도 있다.

임의의 이론에 얽매이지 않고, 코 및 관련 비점막의 해부학, 기능 및 일반적 생리학은 알파-MSH에 대해 이하에 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명의 사용과 함께 개선 및 복구될 수 있다. 또한, 코연골 및/또는 서골(비중격까지 코 뼈)의 질병은 본 발명의 사용과 함께 개선 또는 복구될 수 있다.

약제학적 조성물 및 이의 제조

본 발명의 방법에 사용되는 약제학적 조성물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 작용제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함한다. 본 발명의 관점에서 당업자에게 알려진 임의의 희석제, 부형제, 또는 담체가 사용될 수 있다. 바람직하게, 희석제, 부형제, 또는 담체는 코 투여에 적합하다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 희석제, 부형제, 및/또는 담체의 비제한적인 예는 물; 증점제 또는 점도 향상제; 및 보존제를 포함한다. 예컨대, (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘와 같은 nAChR 작용제는 인간 및/또는 동물에 액제학적 용도에 적합한 수성(물) 기반의 운반체 또는 부형제와 조합할 수 있다. 여기에 기재되는 임의의 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.

본 발명의 양태에 따라서, 본 발명에 사용되는 약제학적 조성물은 코 투여에 적합하다. 코 투여에 적합한 조성물의 예는 그것에 한정되지 않지만 수용액, 연고, 및 겔을 포함한다. 코 투여에 적합한 조성물은 코 스프레이로 또는 에어로졸 운반 메카니즘(예컨대, 흡입기), 또는 드롭(예컨대 수용액)을 이용하여 국소적으로 투여될 수 있다. 당업자는 해당 기술 분야의 종래 기술을 이용하여 이러한 조성물을 어떻게 제조하는지 알 수 있다.

다른 양태에서, (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘와 같은 nAChR 작용제는 수성 용매에서 미세하거나 콜로이드 입자 서스펜션으로서 코 약물 전달 조성물에서 적합하게 제조될 수 있다. 또 다른 특정 양태에서, (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘와 같은 nAChR 작용제는 연고 또는 겔을 형성하기 위해 다른 부형제 또는 운반체와 혼합될 수 있다. 코 약물 전달 조성물로서 연고 또는 겔의 사용은 코안 또는 부비강의 특정 부위의 비점막에 연고 또는 겔의 직접 국소 적용을 허용한다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 드롭을 통해 코 투여에 적합한 수성 조성물이다.

약제학적 조성물은 약 0.1 mg/ml to 2.0 mg /ml, such as 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.75 mg/ml, 1.0 mg/ml, 1.25 mg/ml, 1.5 mg/ml, 1.75 mg/ml, 또는 2.0 mg/ml의 농도로 nAChR 작용제를 포함할 수 있다. 본 발명의 하나의 설명적 예에서, 약제학적 조성물은 약 0.1 mg/ml to 2.0 mg /ml, 예컨대 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.75 mg/ml, 1.0 mg/ml, 1.25 mg/ml, 1.5 mg/ml, 1.75 mg/ml, 또는 2.0 mg/ml의 농도로 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘을 포함한다. 또한, 수용액에서 바람직한 농도의 약 0.75 mg/ml의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘이 사용될 수 있다.

또는, 놀랍게도 매우 적은 투여량으로 약 0.1 mg/ml 내지 0.5 mg /ml 범위의 농도가 사용될 수 있지만, 치료적 효과를 갖는다. 환자를 자극하고, 성공적인 치료를 위해 규정된 요법에의 준수를 감소시킬 수 있기 때문에, 2 mg/ml보다 높은 농도는 일반적으로 코 적용에 바람직하지 않다. 예컨대, 환자는 코에서의 가려움증을 느낄 수 있으며, 비강에 적용되는 금연 요법을 이용하는 사람들에게서 공통적으로 나타나는 다른 부작용을 경험할 수 있다. 더 높은 농도에의 대안은 더욱 자주 투여하는 것이다. 증가된 투여량은 예컨대 이하에 더욱 기재되는 바와 같이 최초의 증상의 만성적 특징 또는 중증도에 기인한 반응의 부족이 존재하는 경우에 바람직할 수 있다. 투여는 이하에 자세히 더 기재된다.

특정 양태에서, 증점제 또는 점도 향상제는 그것이 적용되는 비점막에 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 수용액과 같은 nAChR 작용제 용액의 체류 또는 부착을 개선하기 위해 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다. 점도 향상제는 충분한 기간 동안 비점막에 조성물이 국부화되는 것을 유지시키기 위해 충분한 농도 및 적합한 제형으로 사용되어, 활성 성분, 예컨대 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘으로부터 충분한 치료적 투여량이 비점막에 부여된다. 본 발명과 사용될 수 있는 증점제 또는 점도 향상제의 예는 메틸셀룰로오스를 포함한다. 다른 대안으로, 적합하게 제형된 카카오 지방 또는 카카오 버터 화합물은 수용액의 점도를 증가시키기 위해 이용될 수 있다. 비강 용도에 적합하고, 비알러지성인 다른 화합물은 본 발명에 사용되는 약제학적 조성물의 비점막에 부착 및 점도를 증가시키기 위해 이용될 수 있는 것을 쉽게 이해할 수 있다.

바람직한 양태에서, 메틸셀룰로오스는 수용액과 같은 본 발명에 사용되는 약제학적 조성물의 점도를 증가시키기 위해 이용된다. (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 수용액과 같은 약제학적 조성물의 점도를 증가시키기에 충분한 메틸셀룰로오스의 농도는 조성물의 총 중량에 기반하여 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%, 예컨대 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 또는 1 중량%일 수 있다.

다른 양태에서, 약제학적 조성물에 보존제가 첨가될 수 있다. 실례가 되는 비제한적인 예로서, 살리실산이 보존제로서 사용될 수 있다. 예컨대, 본 발명에 사용되는 약제학적 조성물은 0.1 mg/ml 내지 1 mg/ml, 예컨대 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.9 mg/ml, 또는 1.0 mg/ml의 농도의 살리실산을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명에 사용되는 약제학적 조성물은 약 0.5 mg/ml의 살리실산을 더 포함한다.

비강에의 적용

본 발명의 양태에 따라서, 약제학적 조성물은 환자의 비점막 또는 부비점막에 투여된다. 본 발명의 관점에서 해당 기술 분야에 알려진 임의의 방법은 비점막 또는 부비점막에 투여하기 위해 이용될 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 드롭으로, 코 에어로졸 스프레이, 연고 또는 겔과 같이 비강으로 투여된다.

특정 양태에서, (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 수용액은 코안(콧구멍)을 통해 비강에 드롭의 적용에 의해 투여될 수 있다. 또는, (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 수용액은 코 스프레이 또는 에어로졸 전달 메카니즘 및 장치에 이용될 수 있어, 니코틴 수용액은 단독 또는 다중 샷 방법으로 스프레이된다. 또 다른 양태에서, 겔 또는 연고와 같은 약제학적 조성물은 상비갑개, 중비갑개 및 하비갑개 후각 망울의 코안의 하나 이상의 비점막; 전두골, 접형동, 상악동 및 사골 공동의 부비강의 하나 이상의 비점막에 국소 적용에 의해 비강으로 투여될 수 있다.

실례가 되는 비제한적인 예로, 상기 설명되는 농도 범위로 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘을 포함하는 수성 약제학적 조성물은 비강으로 투여된다. 단일 치료용 조성물의 하나 내지 두개의 드롭(드롭 당 약 0.05 ml)은 환자가 누워있을 때 하나 또는 양쪽의 콧구멍을 통해 환자에게 투여될 수 있다. 일반적인 양태에서, 하나의 드롭은 각각의 콧구멍에 투여된다. 코에 드롭을 넣은 직후, 환자는 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘에 비점막의 적절한 노출을 제공하기 위해 그 조건을 위해 적절히 또는 가능한 한 힘차게 흡입하는 것이 지시될 수 있다. 일부 환자에게 있어서, 코안에 더 깊게 드롭을 넣기 위해 가늘고 및/또는 연장된 드롭퍼 또는 카테터를 사용하는 것이 바람직할 수 있지만, 콧구멍 또는 코안에 드롭을 적용하기 위해 보통의 드롭퍼가 사용될 수 있다. 또한, (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 적용 동안 환자의 머리의 회전 및/또는 자리 바꿈(inversion)이 바람직할 수 있다. 예컨대, 코안에 비충혈 영역에 접근하기 어려운 환자 또는 부비강에 높은 정도로 침투시키는 것이 요구되는 사람에게, 환자의 머리의 회전 및/또는 자리 바꿈이 바람직할 수 있다. (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 드롭이 적용된 후, (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 드롭이 코안 및/또는 부비강의 바람직한 위치까지 적어도 일부 이동된 것이 환자 또는 임상의에 의해 느껴질 때까지 환자의 머리를 옆에서 옆으로 회전 및/또는 환자의 머리 앞뒤로 기울이는 것이 지시될 수 있다.

최초 심한 비충혈의 경우에, 본 발명의 방법에 따른 약제학적 조성물의 적용은 일반적으로 이미 이용 가능한만큼 비충혈을 일시적으로 완화하기 위한 최초 수단을 환자에게 투여함으로써 도움이 될 수 있다. (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 후속 투여는, 예컨대, 코안 및 부비강에 더욱 효과적으로 침투시킬 수 있다. 그러나, 일반적으로 만성 비충혈의 경우에도, 본 발명에서 사용되는 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘은 바람직한 비점막에 침투 및 투여하기에 놀랍게도 빠르고 효과적인 것을 발견했다.

투여 빈도 및 투여법은 환자, 치료 또는 예방할 질환, 질환의 중증도 등에 따라 달라질 것이다. 예컨대, (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 수용액의 투여 빈도 또는 투여법은 하나 내지 2개의 드롭일 수 있다. 드롭은 하루에 한번, 또는 하루에 한번 이상, 예컨대 하루에 2번 내지 4번 투여될 수 있다. 일반적으로, "드롭"은 약 0.01 ml 내지 0.1 ml, 예컨대 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 또는 0.1 ml의 체적을 갖는다. 실시예를 이용하여, 각각의 드롭이 약 0.05 ml의 체적을 갖는, 0.01 mg/ml 내지 0.1 mg/ml의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘을 함유하는 수용액의 하나 내지 2개의 드롭은 약 0.01 mg 내지 0.4 mg의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 일일 투여량을 하루에 2번 내지 4번 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 매우 낮은 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 하루 투여량은 일반적으로 적어도 금연용 약제에서 사용되는 것 미만의 규모(x10)이고, 예컨대 M. Bende et al, "Evaluation of side effects after nicotine nasal spray in patients with chronic rhinitis", Rhinology, 36, 98-100, 1998의 내용은 여기에 참조로 포함된다. 또한, 매우 적은 투여량은 놀랍게도 부작용 없이 수개월까지 연장되는 연장된 치료 기간 동안 허용된다. 연장된 치료 적용 기간은 여기에 기재되는 바와 같이 알파-MSH의 증가된 분비에 기인하여 코 안에 회복 과정이 발생되는 것으로 보인다. 또한, 비점막 및 부비점막의 치료의 국부화와 함께 매우 적은 투여량의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘은, 본래 신체 전체에 투여를 필요로 하는 비충혈을 위한 침투성 다른 약품과 비교하여 환자에게 놀랍게도 유리하고 이점이 있다.

비강으로 투여되는 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 수용액으로의 치료와 같은 치료는 개별 환자의 반응 및 임상 지시에 따라 무기한으로 계속 또는 길어질 수 있다. 일반적인 코멘트로서, 각각의 환자에 의해 경험되는 개선은 놀랍게도 주목할 만하고, 빠르다. 개선은 일반적으로 1일 내지 2일에서 일주일 내에 관측된다. 예컨대 환경에서 비충혈의 초기 원인이 없거나, (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 수용액의 사용을 줄인 환자의 경우, 몇 주 또는 몇 달 후에 치료를 중단할 수 있고, 비충혈 증상이 다시 나타나면 산발적인 후속 사용이 필요할 수 있다. 환경 원인 제제 또는 다른 인자에 기인한 만성 비충혈을 겪는 환자는 몇 개월, 몇 년 또는 무한으로 계속되도록 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 수용액의 매우 낮고 국부화된 투여량을 이용한 치료를 필요로 할 수 있다. 예컨대, 강추위, 먼지 또는 입자들, 공기 오염, 담배 연기, 계절성 알레르겐, 예컨대 폴렌 등과 같은 환경적 요인에 의해 유도 및 야기되는 비충혈을 겪는 환자는 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 장기 사용을 필요로할 수 있다.

본 발명의 적용의 성공을 측정 및 효과적인 투여법 및/또는 효과적인 치료법을 조절에서, 본 발명자들은 코안 및 부비강의 비점막의 보통의 분비 및 섬모 기능의 적어도 현저한 개선 또는 회복이 치료학적 유효량 및/또는 치료법에 대한 최고의 가이드를 제공할 수 있다는 것을 발견했다. 비점막의 기능의 개선은 환자를 치료하는 임상의에 의한 관측 및/또는 환자에 의해 보고될 수 있다.

(S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 비강 약물의 적용 및 코안에 위치하는 비점막에의 결과적인 개선은 적절한 관측 장치 또는 코안으로 삽입하는 장치를 이용하여 상비갑개, 중비갑개 및/또는 하비갑개의 다중 비갑개에 대해 직접 관측될 수 있다. 예컨대, 내시경을 이용하거나 콧구멍을 확장하여 직접 비갑개를 관측하는 것에 의한 비경 검사(rhinoscopy examination)는 비점막의 개선을 평가하기 위해 이용될 수 있다. 또한, 콧구멍 내의 후각 망울에 대한 비점막이 개선될 수 있다. 부비강에서, 전두골, 접형동, 상악동 및/또는 사골봉소(ethmoidal air cell)/사골 공동에 위치한 비점막은 니코틴 비강 약물의 적용으로부터 이익을 얻을 수 있다.

후속 검사 및 비점막의 생체 검사, 예컨대 비강 세포학 연구가 비강 조직의 세포학의 개선을 평가하기 위해 수행될 수 있다. 그러나, 비강 세포학 연구는, 예컨대 환자 및/또는 임상의에 의해 확인되는 현저한 기능적 변화에 둔감할 수 있기 때문에, 환자 및 임상의 리포트는 종종 충분하다. nAChR 작용제, 특히 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘을 포함하는 약제학적 조성물의 적용에 가낭 유리하게 반응할 수 있는 비점막은 배상 세포, 편평상피 세포(squamous cells), 원주 상피 세포(columnar epithelial cell) 및 코에 위치하는 다른 세포를 포함한다. 또한, nAChRs, 예컨대 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 수용체를 갖거나 및/또는 알파-MSH가 분비되거나 이의 분비와 관련된 신체 다른 곳 및 비점막 내의 다른 세포 집단은 이하에 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명의 방법에 따른 치료에 대응할 수 있다.

또한, 상기 기재된 치료 프로토콜 이외에 환자에 적용되는 효과적인 치료 및 효과적인 투여법은 예컨대 환자의 나이, 성별, 키, 체중, 기존 건강 상태, 알콜 흡수에 따라 달라질 수 있는 것은 당업자게 쉽게 이해될 수 있다. 당업자는 본 발명의 관점에서 특정 환자에게 바람직한 치료 효과를 얻기 위해 적절한 투여법, 투여량 등을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.

본 발명의 특정 양태에서, 환자는 광선 요법과 함께 더 치료된다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 광선 요법의 예는, 그것에 한정되지 않지만 태양광에의 노출을 포함한다. 또한, 본 발명자들은, 태양광 또는 다른 가시광을 이용한 일부 광노출 또는 광선 요법은 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 비강 약물에서 얻어지는 결과를 더욱 개선하는 놀랍고도 예상하지 못한 결과를 발견했다. 가시광은 약 380 내지 780 nm 범위일 수 있다. 사용되는 광은 태양광 또는 인간이 제조한 인공 광원일 수 있다.

또는, 환자는 자외광 또는 방사; 적외광 또는 방사; 자기장; 음파 및 초음파를 포함하는 음; 전자기 방사 등과 같은 다른 에너지원으로 치료될 수 있다. 자외광 또는 방사는 약 315 내지 400 nm 범위의 자외-A (UVA) 및 약 280 내지 315 nm 범위의 자외-B (UVB) 및 전체 약 380 내지 280 nm의 범위일 수 있다. 적외광 또는 방사는 약 730 nm 내지 1 mm의 범위에서 사용될 수 있다. 광 노출 또는 광선요법, 또는 다른 에너지원을 이용한 치료로 관측된 추가 개선의 제안된 메카니즘은 이하에 상세히 설명된다.

개별 환자들은 충분한 양의 태양광이 개선된 웰빙의 느낌으로 받아들여진다고 할 수 있다는 것을 발견했다. 태양광에서 약 30분 내지 2시간의 산책이 충분할 수 있다고 관측되었다. 다른 환자들은 유사한 기간 동안 햇빛에 앉아 있음으로 동일한 효과를 얻을 수 있다. 또는, 환자는 태양광을 간접적으로 받아들이기 위해 베란다, 컨저버토리움, 나무 등의 그늘에 앉을 수 있다. 특정 환자에 대한 광 노출의 수준은 인종 유형, 피부 색소, 광에 노출되는 피부의 양, 광의 강도, 및 치료할 특정 질환으로 달라질 수 있는 것을 쉽게 알 수 있을 것이다. 또한, 환자는 충분한 양의 광을 결정하기 위해 비점막의 시험 및/또는 분비되는 알파-MSH의 레벨에 대한 진단 시험을 가질 수 있는 것을 알 수 있을 것이다.

임의의 이론에 얽매이지 않고, nAChR 작용제, 예컨대 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 투여가 치료 효과를 발생시키는 메카니즘은, 전체가 여기에 참조로 포함되는 PCT 특허 출원 공개 WO2007129879 및 U.S. 특허 출원 공개 US2012270907 및 US2009197921에 기재되는 바와 같이 알파-MSH(알파-멜라노사이트 자극 호르몬(alpha-melanocyte stimulating hormone))의 방출을 유도 또는 자극을 통하게 되는 것을 알 수 있다. 알파-MSH의 증가된 분비를 이용하여 신체의 일부에서 관측되는 치료적 효과를 위한 동일한 또는 유사한 메카니즘은 nAChR 작용제, 예컨대 여기에 기재되는 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘을 포함하는 약제학적 조성물의 적용에 대한 코안 및/또는 부비강에 위치하는 하나 이상의 비점막에서 관측되는 치료학적 효과를 위해 적용할 수 있다.

간단히, 알파-MSH는 중추 신경계와 말초 세포, 멜라닌 세포, 식세포, 대식세포, 연골 세포, 각막 간질 세포, 신경 교세포, 각화 세포, 피부 세포 및 필로세 오포(pilose follicles) 등의 여러 부위에서 발현되는 프로피오멜라노코르틴(propiomelanocortin)으로부터 유도된 트리데카펩티드 내인성 호르몬이다. 또한, 코 안 및 부비강의 점막은 알파-MSH를 발현 또는 분비할 수 있다. 알파-MSH는 주로 α-종양 괴사 인자(Tumor Necrosis Factor), 인터루킨 6(IL-6) 및 산화질소(NO)를 포함하는 염증전 매개체(pro-inflammatory mediator)의 길항 작용을 통해 비염증성 효과를 갖는다. 또한, 알파-MSH는 전체 조직에서 강한 효과를 가질 수 있다.

알파-MSH의 작용 메카니즘은 광범위하고, 발명자들은 고에너지 전자 및 분자 수소의 형태로 멜라닌으로부터 화학적 에너지 생성의 증가에 의해 설명될 수 있다고 믿는다. 이 과정은 염증을 억제하고, 세포 독성 효과를 억제하고, 신허탈(renal ischemia)에 의해 활성화된 세포 사멸적(apoptotic) 경로를 억제하는 것과 같은 다수의 생리적 효과를 갖는다. 또한, 환자에게 니코틴의 투여는 유선자극세포(mammotroph)와 밀접하게 접촉 또는 관련된 뇌하수체(pituitary gland)의 하수체 중간엽(pars intermedia)에 위치하는 멜라노프로프로부터 알파-MSH의 분비를 유도 및/또는 증가시킬 수 있다고 믿어진다. 알파-MSH의 방출은 멜라닌의 합성의 증가를 야기함으로써 인간 환자 및/또는 동물에서 "광합성"을 유발할 수 있다. 결국 멜라닌은 여기에 참조로 포함되는 PCT 특허 출원 공개 WO2007129879 및 U.S. 특허 출원 공개 US2012270907 및 US2009197921에 기재되는 바와 같이, 물로부터 조직으로 산소 및 수소의 방출 또는 이용 가능성을 증가시킬 수 있다. 용어 "인간 광합성(human photosynthesis)"의 사용은 클로로필의 존재 하에 이산화탄소, 물 및 태양광의 혼합에 의해 탄수화물 합성의 식물에 의해 겪게 되는 과정과 느슨하게 유사하다. 본 출원에서 멜라닌을 통한 산소 및 수소의 방출은 특히 비점막 및/또는 부비점막의 진핵 세포에 이용 가능한 에너지를 증가시키고, 다수의 세포간 반응에 더 에너지를 공급한다. 이러한 에너지의 추가 공급원은 진핵 세포의 에너지 요건의 실질적인 부분을 형성하고, 비점막 및 부비점막에 놀랍고 예측하지 못한 유리한 효과의 결과를 포함하여, 전체 조직에 급진적이고 포지티브한 성장 또는 손상 반응을 제공할 수 있다.

멜라닌과 빛 사이의 상호 작용에 대한 추가 상세는 여기에 참고로 인용되는 journal article Gjumrakch Aliev et al., "Human photosynthesis, the ultimate answer to the long term mystery of Kleiber's law or E = M^3/4: Implication in the context of gerontology and neurodegenerative diseases" Open Journal of Psychiatry, 2013, 3, 408-421에 기재된다.

비점막 및 부비점막과 관련하여, 예컨대 비점막 및 부비점막에 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 국소 적용은 비점막 및 부비점막의 세포 중 다수에서 알파-MSH의 방출 및/또는 증가된 분비를 유도할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 다수의 진핵 세포는 니코틴성 수용체를 가지고, 알파-MSH를 합성 및/또는 분비할 수 있다. 또한, 비점막 및 부비점막은 매우 맥관 혈액 공급을 가져, 비점막 및 부비점막으로부터 떨어진 세포는 도입되는 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘에 대한 반응으로 비강 루트를 통해 순환하는 혈장으로 알파-MSH가 방출 및/또는 분비가 증가되도록 쉽게 자극될 수 있다. 즉, (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘의 비강 투여는 체 내에서 알파-MSH 레벨의 증가의 국소화 및 일반화 반응을 생성하여, 결국 여기에 기재되는 이점을 가질 수 있다.

수용액 중 약 0.1 mg/ml 내지 2 mg /ml과 같은 놀랍게도 매우 낮은 양의, 그리고 여기에 기재되는 비강 및/또는 부비강에 국소적으로 적용되는 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘은 비점막 및/또는 부비점막의 몇 개의 과정을 유도할 수 있다. 치료 반응 중 하나는 상기 기재되는 바와 같이 수소 및 산소에 물 분자의 해리의 강화이다. 산소 및 수소와의 결과적인 반응은 비강 및/또는 부비강의 비점막의 세포 내에서 물 분자의 첫번째 해리 반응에 따라 매우 달라진다. 점막 세포 내에서 산소 및 수소의 결과적 반응은 여기에 기재되는 질병 상태 및 증상의 치료적 및 예방적 치료에서 이러한 세포에 증가된 에너지를 제공할 수 있다.

광-노출 및/또는 광선 요법에 태양광의 사용 이외에, 본 발명자들은, 태양광 스펙트럼 중 가시광선은 특히 적외광 및 자외광만큼 유리할 수 있다는 것을 확인했다. 광-노출은 알파-MSH 방출 이외에 여기에 기재되는 세포 내 물로부터 산소 및 수소의 에너지 방출을 위한 멜라닌과의 광 상호작용을 더 유도 또는 자극할 수 있다.

실시예

임상적 실시예

실시예 1: 만성 비충혈을 갖는 환자의 치료

여성 환자는 지난 10년 동안 만성 비충혈을 겪은 31세이다. 다수의 의사의 이전 치료는 국소적 및 전신성 혈관 수축약(vasoconstricor) 및 항생제를 이용한 사전 치료를 포함하여 좋지 않은 결과가 있었다. 환자의 초기 검사는 여성 환자의 비강 점막이 중증도의 부종을 보이는 것을 나타냈다. 우측 하비갑개는 약간 확장되고 염증이 있었다. 또한, 환자는 이마 부위에 빈번한 두통을 호소했다.

환자의 치료는 1.00 mg /ml 농도의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 및 농도 0.5 mg/ml의 살리실산을 2개 드롭의 투여량으로 함유하는 수용액을 각각의 콧구멍에(드롭 당 약 50 μL)으로 시작된 후, 흡입되었다. 투여량은 하루에 세 번 또는 네 번 반복되었다. 1개월 후 추적 관찰에서, 환자는 환자의 증상이 90% 개선되고, 100%는 환자가 정상인 것으로 간주된 것을 보고했다. 의사는 환자의 만성 최초 발표 이래로 가능한 한 1년까지 추적 조사와 함께 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 수용액으로 지속적인 치료를 권고했다. 만성 비충혈을 일으킬 수 있는 원인 물질은 차가움, 먼지, 공기 오염, 간접 흡연 및/또는 꽃가루와 같은 계절성 알레르겐과 같은 외부 환경적 요인일 수 있는 것이 의사에게 느껴졌다.

실시예 2: 비출혈 및 건조함의 히스토리를 갖는 환자의 치료

환자는 코 및 눈에 건조함을 느끼고, 소량의 비출혈의 히스토리가 있는 68세 여성이었다. 또한, 환자는 다른 주목할 만한 선행 사건 없이 오랜 관절 통증의 히스토리를 밝혔다. 환자는 최근에는 관측되지 않은 비강 점막의 위축으로 검사를 받았다.

환자 2에 대한 치료는 2.0 mg /ml 농도의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 및 농도 0.5 mg/ml의 살리실산을 1개 내지 2개 드롭의 투여량으로 함유하는 수용액을 각각의 콧구멍에(드롭 당 약 50 μL)으로 시작된 후, 흡입이 강제되었다. 투여량은 하루에 세 번 또는 네 번 반복되었다. 1개월 후 추적 관찰에서, 환자는 비출혈이 중단되고, 코 및 눈에서의 건조한 느낌은 치료 첫주부터 현저히 감소되는 것을 보고했다. 의사는 비강 내의 위축한 점막의 최초 존재 제공 후 가능한 한 1년까지 추적 조사와 함께 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 수용액으로 지속적인 치료를 권고했다. 최초 개선은 출혈의 중단 및 건조한 느낌의 완화와 관련되어 놀랍게도 빨랐다. 위축한 점막의 추가 재생 또는 회복은 아마 몇 개월에서 가능한 한 몇년의 치료를 수반할 것이다.

당업자라면, 본 발명의 넓은 개념을 벗어나지 않고 상기 기재된 양태에 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 양태에 한정되지 않으며, 첨부된 청구 범위에 의해 규정된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위 내의 변경들을 포함하는 것이 의도된다.

양태

양태 1은 환자의 비점막 또는 부비점막 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로, 상기 방법은 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 작용제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 환자의 비점막 또는 부비점막에 투여하는 단계를 포함한다.

양태 2는 양태 1의 방법이고, 상기 약제학적 조성물의 비점막 및 부비점막에 투여는 알파-MSH의 방출을 유도 및/또는 자극한다.

양태 3은 양태 1의 방법이고, 상기 nAChR 작용제는 합성 또는 천연 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

양태 4는 양태 1 내지 3 중 어느 하나의 방법이고, 상기 질환은 비충혈, 비염, 알러지 비염, 급성 비염, 위축성 비염, 혈관 운동성 비염, 만성 또는 재발성 부비동염(chronic or recurrent sinusitis), 염증, 만성 염증성 질환, 급성 염증성 질환, 출혈, 소 출혈(minor bleeding), 만성 변성 질환(chronic degenerative disease), 급성 변성 질환(acute degenerative disease), 점막의 부종, 및 하나 이상의 비갑개의 부종으로 이루어진 군에서 선택된다.

양태 5는 양태 1 내지 3 중 어느 하나의 방법이고, 상기 질환은 후비루(postnasal drainage); 안면 압력 및 통증(facial pressure and pain); 두통; 점막 분비물이 목으로 흘러내림(dripping of mucous membrane secretions down the throat); 후비루(post nasal drip); 코안(콧구멍)에서 콧물; 비정상적 미각; 상기도의 건조한 느낌; 졸림; 비강 자극(nasal irritation); 후각 상실; 코 내의 작열감; 귀 또는 청각 문제; 코 가려움(itchy nose); 눈 가려움(itchy eyes); 눈물나는 눈(watering eyes); 재채기(sneezing); 막힌 코(a stuffed nose); 코골이(snoring); 수면성 무호흡(sleep apnea); 천식; 비용종(nasal polyps) (비강 용종증(nasal polyposis)); 및 환경 자극물질 또는 알레르겐에 대한 노출 및 류마티스 관절염으로 이루어진 군에서 선택된다.

양태 6은 양태 1 내지 5 중 어느 하나의 방법이고, 상기 약제학적 조성물은 약 0.5 mg/ml 내지 2.0 mg / ml의 농도의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘을 포함한다.

양태 7은 양태 1 내지 6 중 어느 하나의 방법이고, 상기 약제학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 0.5 mg / ml의 농도의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘을 포함한다.

양태 8은 양태 6 또는 7의 방법이고, 상기 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘은 수용액 중에 있다.

양태 9는 양태 1 내지 8 중 어느 하나의 방법이고, 상기 희석제, 부형제, 또는 담체는 하나 이상의 점막에 nAChR 작용제를 충분히 국부화하도록 증점제 또는 점도 향상제를 포함한다.

양태 10은 양태 9의 방법이고, 상기 희석제, 부향제, 또는 담체는 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 1 중량%의 농도로 메틸셀룰로오스를 포함한다.

양태 11은 양태 1 내지 10중 어느 하나의 방법이고, 상기 약제학적 조성물은 비강으로 투여된다.

양태 12는 양태 1 내지 11 중 어느 하나의 방법이고, 상기 약제학적 조성물은 드롭, 비강 에어로졸 스프레이, 연고 또는 겔을 이용함으로써 투여된다.

양태 13은 양태 1 내지 12 중 어느 하나의 방법이고, 상기 약제학적 조성물은, 각각의 콧구멍에 하나 또는 두개의 드롭, 및

하루에 두번 내지 네번 반복

중 적어도 하나에 따라 투여된다.

양태 14는 양태 1 내지 13 중 어느 하나의 방법이고, 상기 약제학적 조성물은 상비갑개(superior turbinate), 중비갑개(middle turbinate), 하비갑개 후각 망울(inferior turbinate olfactory bulb)의 코안의 하나 이상의 점막; 및/또는 전두골(frontal sinus), 접형동(sphenoid's sinus), 상악동(maxillary sinus) 및 사골 공동(ethmoid sinus)의 부비강(paranasal sinuses)의 하나 이상의 점막;에 국소 적용된다.

양태 15는 양태 2의 방법이고, 상기 알파-MSH의 방출의 유도 및/또는 자극은 인간 환자의 뇌하수체의 하수체 중간엽에 위치하는 멜라노트로프(melanotrophs)로부터 방출되는 알파-MSH를 포함한다.

양태 16은 양태 2의 방법이고, 상기 알파-MSH의 방출의 유도 및/또는 자극은 배상 세포(goblet cells), 편평상피 세포(squamous cells), 원주 상피 세포(columnar epithelial cell) 및 섬모 세포의 집단 세포 중 적어도 하나로부터 알파-MSH를 포함한다.

양태 16은 양태 2의 방법이고, 상기 알파-MSH의 방출의 유도 및/또는 자극은

멜라닌 세포, 식세포, 대식세포, 연골 세포(chondrocyte), 각막 간질 세포, 신경 교세포, 각화 세포, 피부 세포 및 필로세 오포(pilose follicles), 연골 세포(cartilage cell), 뼈 세포 및 줄기 세포 중 코의 적어도 하나의 집단 세포로부터 알파-MSH를 포함한다.

양태 17은 양태 1 내지 16 중 어느 하나의 방법이고, 환자를 광선 요법으로 치료하는 단계를 더 포함한다.

양태 18은 양태 17의 방법이고, 멜라닌의 분비를 조절하는 단계를 더 포함하고, 광선 요법에 의해 유도된 멜라닌 반응 조직에서 산소 및 수소의 방출 중 하나 이상을 증진시킨다.

양태 19는 양태 18의 방법이고, 상기 조직에서 산소 및 수소의 방출은 진핵 세포로 에너지를 증가시킨다.

양태 20은 이를 필요로 하는 환자의 비점막 및 부비점막 질환을 치료하기 위한 방법으로, 상기 방법은 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 약 0.1 mg/ml 내지 2.0 mg/ml 포함하는 수성 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 환자의 비점막 또는 부비점막에 비강으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 비충혈 및 비출혈("코피")로 이루어진 군에서 선택된다.

양태 21은 양태 20의 방법이고, 상기 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 1 중량%의 농도로 메틸셀룰로오스를 포함한다.

양태 22는 양태 20 또는 21의 방법이고, 상기 약제학적 조성물은 드롭 또는 비강 에어로졸 스프레이로 투여된다.

양태 23은 양태 20 내지 22 중 어느 하나의 방법이고, 상기 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 1 중량%의 농도로 메틸셀룰로오스를 포함한다.

양태 24는 양태 20 내지 23 중 어느 하나의 방법이고, 상기 수성 약제학적 조성물은 각각이 약 0.01 ml 내지 0.1 ml의 체적을 갖는 드롭으로 코안에 하나 또는 두개의 드롭의 양으로 투여되고, 상기 투여는 하루에 두번 내지 네번 임의로 반복된다.

양태 25는 이하를 포함하는 약제학적 조성물이다:

b. 조성물 전체 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 1 중량%의 농도의 메틸셀룰로오스를 포함하는 비강 투여에 적합한 희석제, 부형제, 또는 담체; 및 임의로 약 0.5 mg/ml 농도의 살리실산.

양태 26은 수성 약제학적 조성물인 양태 25의 약제학적 조성물이다.

양태 27은 양태 25 또는 26의 약제학적 조성물이고, 상기 희석제, 부형제, 또는 담체는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 1 중량%의 농도로 메틸셀룰로오스를 포함한다.

양태 28은 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 작용제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 환자의 비점막 또는 부비점막의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약품의 제조에서의 용도이다.

양태 29는 이를 필요로 하는 환자의 비점막 및 부비점막 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약품의 제조에서, 약 0.1 mg/ml 내지 2.0 mg/ml의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함하는 수성 약제학적 조성물의 용도이고, 상기 질환은 비충혈 및 비출혈("코피")로 이루어진 군에서 선택된다.

양태 30은 이를 필요로 하는 환자의 비점막 및 부비점막 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 작용제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이다.

양태 31은 이를 필요로 하는 환자의 비점막 및 부비점막 질환을 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약 0.1 mg/ml 내지 2.0 mg/ml의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 전구체 또는 유도체 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함하는 수성 약제학적 조성물이고, 상기 질환은 비충혈 및 비출혈("코피")로 이루어진 군에서 선택된다.

양태 31은 이를 필요로 하는 환자의 비점막 및 부비점막 질환을 치료 또는 예방하는 방법이고, 상기 방법은 양태 25 내지 27의 약제학적 조성물을 환자의 비점막 또는 부비점막에 투여하는 단계를 포함한다.

양태 32는 약 0.1 mg/ml 내지 2.0 mg/ml의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 전구체 또는 유도체 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 혼합하여 수성 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 수성 약제학적 조성물의 제조방법이다.

양태 33은 양태 1 내지 24 중 어느 하나의 방법이고, 상기 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체는 보존제, 바람직하게는 살리실산을 포함한다.

양태 34는 양태 35의 방법이고, 상기 보존제는 약 0.5 mg/ml 농도의 살리실산이다.

양태 35는 양태 25 내지 27 중 어느 하나의 약제학적 조성물이고, 상기 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체는 보존제, 바람직하게는 살리실산을 포함한다.

양태 36은 양태 35의 약제학적 조성물이고, 상기 보존제는 약 0.5 mg/ml 농도의 살리실산이다.

Claims

환자의 비점막 또는 부비점막 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 약제학적 조성물은 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 작용제(agonist), 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함하고,
상기 비점막 또는 부비점막 질환은 비염; 알러지성 비염; 급성 비염; 위축성 비염; 혈관 운동성 비염; 만성 또는 재발성 부비동염(chronic or recurrent sinusitis); 염증; 출혈(hemorrhage); 소 출혈(minor bleeding); 점막의 부종; 및 하나 이상의 비갑개의 부종(edema of one or more turbinates) 중에서 선택되거나, 후비루(postnasal drainage); 안면 압력 및 통증(facial pressure and pain); 두통; 점막 분비물이 목으로 흘러내림(dripping of mucous membrane secretions down the throat); 후비루(post nasal drip); 코안(콧구멍)에서 콧물; 비정상적 미각; 상기도의 건조한 느낌; 졸림; 비강 자극(nasal irritation); 후각 상실; 코 내의 작열감; 코 가려움(itchy nose); 눈 가려움(itchy eyes); 눈물나는 눈(watering eyes); 재채기(sneezing); 막힌 코(a stuffed nose); 코골이(snoring); 수면성 무호흡(sleep apnea); 및 비용종(nasal polyps)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 증상을 갖는 것인, 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 인간 환자의 비점막 또는 부비점막에 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서,
상기 비점막 또는 부비점막의 질환은 후비루(postnasal drainage); 안면 압력 및 통증(facial pressure and pain); 두통; 점막 분비물이 목으로 흘러내림(dripping of mucous membrane secretions down the throat); 후비루(post nasal drip); 코안(콧구멍)에서 콧물; 비정상적 미각; 폐결핵의 건조한 느낌; 졸림; 비강 자극(nasal irritation); 후각 상실; 코 내의 작열감; 코 가려움(itchy nose); 눈 가려움(itchy eyes); 눈물나는 눈(watering eyes); 재채기(sneezing); 막힌 코(a stuffed nose); 코골이(snoring); 수면성 무호흡(sleep apnea); 및 비용종(nasal polyps)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 증상을 갖는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 nAChR 작용제의 농도는 0.1 mg/ml 내지 2.0 mg/ml인 것인, 약제학적 조성물
제1항에 있어서,
상기 nAChR 작용제의 농도는 0.1 mg/ml 내지 0.5 mg/ml인 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 수용액인 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체는 조성물 전체 중량에 기준으로 0.5 중량% 내지 1 중량%의 농도의 메틸셀룰로오스를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 비강으로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 드롭제, 비강 에어로졸 스프레이, 연고 또는 겔로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 각 드롭이 0.01 ml 내지 0.1 ml의 체적을 갖는 드롭으로 콧구멍당 하나 또는 두개의 드롭의 용량으로 투여되고, 상기 투여는 하루에 두 번 내지 네 번 선택적으로 반복되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은,
a. 상비갑개(superior turbinate), 중비갑개(middle turbinate), 하비갑개 후각 망울(inferior turbinate olfactory bulb)의 코안의 하나 이상의 점막,
b. 전두골(frontal sinus), 접형동(sphenoid's sinus), 상악동(maxillary sinus) 및 사골 공동(ethmoid sinus)의 부비강(paranasal sinuses)의 하나 이상의 점막; 중 적어도 하나에 국소 적용으로 비강으로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 광선 요법과 함께 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
환자의 비점막 및 부비점막 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 수성 약제학적 조성물로서,
상기 수성 약제학적 조성물은 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.1 mg/ml 내지 2.0 mg/ml, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함하고, 상기 질환은 비출혈(nasal hemorrhage)인 것인, 수성 약제학적 조성물.
제15항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 1 중량%의 농도로 메틸셀룰로오스를 포함하는, 수성 약제학적 조성물.
제15항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 드롭제 또는 비강 에어로졸 스프레이로 투여되는 것인, 수성 약제학적 조성물.
제15항에 있어서,
상기 수성 약제학적 조성물은 각각이 0.01 ml 내지 0.1 ml의 체적을 갖는 드롭으로 콧구멍당 하나 또는 두개의 드롭의 용량으로 투여되고, 상기 투여는 하루에 두번 내지 네번 선택적으로 반복되는 것인, 수성 약제학적 조성물.
제15항에 있어서,
상기 수성 약제학적 조성물은 광선 요법과 함께 투여되는 것인, 수성 약제학적 조성물.
비점막 또는 부비점막 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
a. 0.1 mg/ml 내지 2 mg/ml 농도의 (S)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)-피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
b. 조성물 전체 중량을 기준으로, 0.5 중량% 내지 1 중량% 농도의 메틸셀룰로오스를 포함하는 비강 투여에 적합한 희석제, 부형제, 또는 담체; 및 임의로 0.5 mg/ml 농도의 살리실산;을 포함하고,
상기 비점막 또는 부비점막 질환은 비염; 알러지성 비염; 급성 비염; 위축성 비염; 혈관 운동성 비염; 만성 또는 재발성 부비동염(chronic or recurrent sinusitis); 염증; 출혈(hemorrhage); 소 출혈(minor bleeding); 점막의 부종; 및 하나 이상의 비갑개의 부종(edema of one or more turbinates) 중에서 선택되거나, 후비루(postnasal drainage); 안면 압력 및 통증(facial pressure and pain); 두통; 점막 분비물이 목으로 흘러내림(dripping of mucous membrane secretions down the throat); 후비루(post nasal drip); 코안(콧구멍)에서 콧물; 비정상적 미각; 상기도의 건조한 느낌; 졸림; 비강 자극(nasal irritation); 후각 상실; 코 내의 작열감; 코 가려움(itchy nose); 눈 가려움(itchy eyes); 눈물나는 눈(watering eyes); 재채기(sneezing); 막힌 코(a stuffed nose); 코골이(snoring); 수면성 무호흡(sleep apnea); 및 비용종(nasal polyps)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 증상을 갖는 것인, 약제학적 조성물.