BRPI0621650A2 - composições farmacêuticas que induzem a liberação do alfa-msh endogênico a partir de células-tronco, e usos de uma substáncia ativa que induz a referida liberação e de alfa-msh sintetizado por qualquer meio - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE INDUZEM A LIBERAçãO DO ALFA-MSH ENDOGêNICO A PARTIR DE CéLULAS-TRONCO, E USOS DE UMA SUBSTáNCIA ATIVA QUE INDUZ A REFERIDA LIBERAçãO E DE ALFA-MSH SINTETIZADO POR QUALQUER MEIO. A presente invenção refere-se ao uso de nicotina, análogos da mesma, precursores da mesma ou derivados da mesma para o tratamento de doenças inflamatórias, infecciosas, candidais ou degenerativas (das articulações e/ou do Sistema Nervoso Central, dos rins, dos pulmões, do fígado), depressão, obesidade, doença óssea e similares que podem ser atenuadas intensificando-se as ações do <244>-MSH, em vista do fato que este hormónio tem propriedades extraordinárias: por exemplo, ele tem uma potência antipirética 20.000 vezes maior que do acetaminofeno, sua potência antimicrobiana é comparável à da gentamicina, ele é o melhor anticandidiásico conhecido, ele inibe a apoptose de várias células-tronco, e modula, de modo significante, a reações imune, e, portanto, o uso de agentes que afetam sua liberação pode ter um potencial terapêutico significante. Esta patente refere-se ao uso de nicotina, análogos da mesma, precursores da mesma ou derivados da mesma com a finalidade de aumentar e/ou reduzir a biodisponibilidade do <244>-MSH no sangue e/ou no sistema nervoso central ou tecidos periféricos, para acentuar ou reduzir o efeito do <244>-MSH por meio de alterações em sua concentração ou seu efeito sobre os receptores correspondentes de qualquer célula, tecido ou árgão do corpo, que são administrados para fins terapêuticos e/ou profiláticos de curto, médio e/ou de longo prazo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES FARMACÊUTICAS QUE INDUZEM A LIBERAÇÃO DO ALFA-MSH ENDOGÊNICO A PARTIR DE CÉLULAS-TRONCO, E USOS DE UMA SUBSTÂNCIA ATIVA QUE INDUZ A REFERIDA LIBERAÇÃO E DE ALFA- MSH SINTETIZADO POR QUALQUER MEIO".

OBJETIVO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao uso de substâncias que pro- movem, facilitam ou intensificam a liberação e a ação ou a atividade do hor- mônio Ct-MSH (hormônio melanócito-estimulante), como nicotina, análogos da mesma, precursores da mesma ou derivados da mesma através de seu efeito direto principalmente sob melanotrofos localizados nas partes inter- médias da hipófise em relação íntima com lactotrofos. Existem diferentes condições patológicas suscetíveis, que podem ser melhoradas pela adminis- tração de α-MSH, porque as células-tronco que respondem ao dito estímulo participam em várias funções principais no organismo, entre elas temos co- mo exemplo, (mas sem limitação): retinopatias proliferativas onde os fibro- blastos no olho, como qualquer fibroblasto do organismo, em presença de hipoxia, reagem, secretando colágeno (Dr. Humberto Montoya de Lira, 2000), estágios iniciais da fibroplasia retrolental, a retinopatia diabética proli- ferativa, a retinopatia proliferativa pós-traumática; a retinopatia proliferativa causada por hipoxia: primária, secundária, local e distante; síndrome infec- ciosa onde alterações secundárias do fígado, rim e pulmão podem ser pre- venidas; em condições onde α-MSH é um fator protetor contra a oesteartro- se degenerativa, contra eclampsia, contra mal de Parkinson, contra mal de Alzheimer, contra artrite de etiologia diferente, contra a rejeição de tecidos transplantados, alivia a depressão, diminui em 95% a deterioração tecidual em modelos experimentais da isquemia/reperfusão em rim, pulmão, intesti- no, protege os vasos da deterioração causada por LPS bacterianos (lipopo- lissacaríadeos), protege o fígado da deterioração induzida por LPS, foi tam- bém reportado que diminui cirrose hepática; e ao mesmo tempo α-MSH é considerado como um fator protetor na oesteoartrose degenerativa pois pa- rece proteger a cartilagem. Também, o efeito antidepressivo tem sido descri- to para α-MSH, que pode ter um papel terapêutico importante no controle da obesidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O α-MSH é um tridecapeptídeo com ação antiinflamatória poten- te, com proeminentes ações reduzindo os mediadores inflamatórios, por e- xemplo, reduzindo o nível do fator de necrose tumoral, inclusive citocinas. O hormônio α-MSH é um composto de 13 aminoácidos derivados da propiome- lanocortina, é expresso em várias regiões do Sistema Nervoso Central e nas células periféricas, incluindo melanócitos, fagócitos, macrófagos, condróci- tos, ceratócitos, células gliais e queratinócitos (o que explica porque a nicoti- na aplicada topicamente tem efeito significativo), dentre outras células- tronco, pois até hoje não foram identificadas todas as células-tronco que respondem ao α-MSH. Os efeitos antiinflamatórios se dão principalmente através dos mediadores pró-inflamatórios inclusive o Fator-α da Necrose Tumoral, Interleucina 6 e óxido nítrico (NO), mas suas ações poderosas são bastante constantes em todos os tecidos e inclusive se sobrepõem. O neu- ropeptídeo α-MSH é um modulador endogênico da inflamação. A idéia que α-MSH é importante nas respostas do hospedeiro começa com a observa- ção crítica das propriedades antipiréticas da molécula. A potência do α-MSH em diminuir a febre como resultado de pirogênios endógenos é dramática: 20.000 (vinte mil) vezes tão alta quanto o acetaminofeno (Airagui, Lorena 2000) quando se compara a relação de molécula para molécula. α-MSH também inibe a febre causada por endotoxina, IL-6 e alfa-TNF (α-TNF), pois ele tem um efeito inibidor sobre a IL-1, e sobre o aumento induzido por a- TNF nas proteínas circulantes do estágio agudos e neutrófilos. Assim a- MSH inibe também o trauma tecidual em modelos de inflamação sistêmica como síndrome respiratória aguda e peritonite provocada por ligação cecal e punção, bem como em insuficiência renal aguda isquêmica.

A mortalidade, por combinação de insuficiência renal aguda e insuficiência respiratória aguda atinge 80%. Trauma grave, queimaduras, hemorragias, sepse, choque, ou trauma tecidual local grave podem iniciar uma resposta inflamatória sistêmica provocando falência múltipla dos órgãos e morte. Existem conexões patogênicas e epidemiológicas entre o trauma renal e o do pulmão. Uma grande parte do aumento do risco devido à insufi- ciência renal aguda depois da cirurgia cardíaca tem origem nas complica- ções renais extras, tal como insuficiência respiratória.

O trauma tecidual grave ocorre depois de uma isquemia prolon- gada no torso inferior ou durante uma cirurgia complicada de aneurisma ab- dominal aórtico ou durante uma síndrome de insuficiência respiratória aguda.

Em modelos animais, o trauma pulmonar secundário (ou distan- te) pode ser iniciado por isquêmica local grave no fígado, no trato gastroin- testinal, no membro inferior, no rim ou na pancreatite química. Por exemplo, traumatismo renal por isquemia/reperfusão, pode aumentar a permeabilida- de vascular pulmonar, bem como produzir edema intersticial, hemorragia alveolar e dano nas propriedades reológicas dos eritrócitos. Devido ao fato de o pulmão ter o maior trauma microcapilar no organismo, ele responde aos sinais pró-inflamatórios circulantes com ativação dos macrófagos pulmona- res, secreção de citocinas pró-inflamatórias, atração de neutrófilos e macró- fagos, resultando, finalmente, em um trauma no pulmão.

Existem muitas similaridades na ativação das vias locais do trauma tecidual, depois do trauma pulmonar e traumatismo renal agudo e pulmonar secundário. A isquemia/reperfusão causa apoptose e necrose nos túbulos proximais do reto e infiltração inflamatória dos leucócitos. Mais cedo no período de reperfusão, há ativação das cinases ativadas por estresse (por exemplo, proteína cinase p-38 ativada por mitógenos [MAPK] e por transcrição do fator κΒ dos fatores nucleares (NF-κΒ) e ativador de proteína (AP-1) e indução de citocinas pró-inflamatórias (α-TNF e moléculas de ade- são) (molécula de adesão intracelular-1 [ICAM-1])). A inibição seletiva de a- TNF e/ou de ICAM-1 diminui o trauma renal agudo. Paralelamente, traços pró-inflamatórios de NF-κΒ, p-38 e AP-1 são ativados depois do trauma pul- monar agudo, e a inibição do NF-κΒ e p-38 reduzindo o trauma pulmonar distante ou secundário. Embora, nenhum agente tenha mostrado inibir am- bos o trauma pulmonar local e o distante. Por exemplo, o inibidor de p-38 CNI-1493 reduz parcialmente o trauma pulmonar distante de, mas não tem efeito sobre o trauma renal subjacente por isquemia/reperfusão.

O hormônio a-MSH (α-estimulante de melanócitos) é uma citoci- na antiinflamatória que inibe a inflamação sistêmica crônica ou aguda. O a- MSH inibe o trauma renal por isquemia/reperfusão, por administração de cisplatina, ou depois de um transplante por doador marginal; mas não depois da administração de mercúrio (Mercúrio envenena os melanócitos).

O mecanismo de ação do α-MSH é extenso, e as ações docu- mentadas aqui são: a inibição de traços inflamatórios, citóxicos, e vias de apoptóticos ativadas por isquemia renal.

Foi demonstrado que α-MSH inibe a ativação de α-TNF e ICAM- 1 quatro horas depois da reperfusão. Embora os mecanismos moleculares anteriores ativados por α-MSH não estejam elucidados. Em modelos de do- ença de isquemia/reperfusão e outros similares, α-MSH inibe a produção de muitas citocinas, quimiocinas, e a sintase induzível de oxido nítrico; isso su- gere que α-MSH age em uma ou várias etapas comuns cedo na via inicial da inflamação. Estudos recentes demonstraram que α-MSH suprime o estímulo de NF-κΒ na inflamação do cérebro e na cultura de célula exposta a LPS (lipopolissacarídeos).

O α-MSH inibe também p38 MAPK em células de melanoma B16 e em AP-Iigante-DNA em fibroblastos dérmicos, mas não em macrófa- gos. Por isso, foi determinado que α-MSH diminui o trauma pulmonar cau- sado por trauma renal da isquemia/reperfusão.

Em modelos animais, foi demonstrado que a creatinina sérica, em uma forma importante, em 4, 8 e 24 horas depois da isquemia re- nal/reperfusão em comparação com animal testemunha e de controle. Ao mesmo tempo, os animais que receberam α-MSH tinham níveis inferiores importantes de creatinina que animais que tinham somente veículos, bem como menos cilindros e necrose avaliada por citologia quantitativa em 4 horas.

Efeitos do α-MSH no acúmulo dos leucócitos: estudos prelimina- res mostraram que a isquemia renal causa infiltração leucocítica no rim e pulmão e o α-MSH inibe localmente o acúmulo de leucócitos depois da in- flamação aguda e na isquemia renal. A coloração com estearato de cloroa- cetato mostra um aumento do acúmulo de leucócitos no pulmão, quatro ho- ras depois da isquemia renal/reperfusão, em comparação com os animais- testemunha. O tratamento com α-MSH antes da liberação da mancha (pla- ca) reduz a infiltração de leucócitos. Essas alterações foram avaliadas por contagem das células estearase positivas em pulmão e rim. Havia elevados leucócitos infiltradores no pulmão e rim em estágios muito cedo depois do trauma renal por isquemia/reperfusão, e o dito acúmulo foi inibido por a- MSH.

Efeitos do a-MSH no a-TNF e ICAM-1. A isquemia renal aumen- ta o α-TNF e o ICAM-1 e a inibição de ambas as vias diminui, em uma forma dramática, a lesão renal. Foi verificado que a isquemia renal causa fosforila- ção (por meio de ativação) do ΙκΒα citosólico no rim, bem como no pulmão durante 15 a 30 minutos depois da reperfusão. A administração de a-MSH imediatamente antes da liberação da mancha (placa) inibe a fosforilação do ΙκΒα tanto no rim como no pulmão.

A fosforilação de ΙκΒα causa sua própria destruição; ela permite que os dímeros de NF-κΒ contendo p65 sejam transferidos para o núcleo. Como era de se esperar, a fosforilação de ΙκΒα deixa que p65 do núcleo rapidamente apareça no rim, bem como no pulmão, que poderia se inibida por administração de a-MSH.

A atividade de NF-κΒ Iigante aumentou rapidamente no pulmão, bem como no rim no final do período da isquemia; o tratamento com a-MSH inibiu a atividade do NF-κΒ Iigante no rim e no pulmão.

Isquemia renal/reperfusão causa também uma rápida fosforila- ção (e, naturalmente, ativação) da p38 do rim e do pulmão sem alterações na p38 total. A fosforilação da p38 foi inibida pelo tratamento com a-MSH.

Foi verificado que células inflamatórias se infiltrando, de forma densa e rápida, no pulmão depois da isquemia renal; e foi provado que o a- MSH tem efeito dramático no trauma pulmonar, porque ele inibe a infiltração pulmonar em 4 e 8 horas depois da isquemia renal, com efeitos similares sobre o rim. O efeito do α-MSH é mais dramático nas 8 horas que em 4, isto talvez porque ele pode inibir respostas precoces de estresse/inflamação, algumas ou todas elas podem contribuir para a capacidade do α-MSH de diminuir o progresso da lesão.

Foi verificado que a isquemia renal/reperfusão aumenta os ní- veis do mRNA (mensageiro) para α-TNF e ICAM-1 depois da inibição da cisplatina.

O α-TNF é importante na patogênese da lesão em órgão distan- te; devido ao fato dos anticorpos contra α-TNF reduzirem a lesão pulmonar depois da isquemia no fígado e dos agentes que diminuem a lesão pulmonar distante também diminuírem o α-TNF localizado no tecido pulmonar. Essa evidência sugere a importância de a inflamação e o α-TNF particularmente no trauma pulmonar distante induzido por isquemia ou lesão nos órgãos pulmonares extras.

Alguns dos efeitos do α-MSH são provavelmente mediados por efeito direto sobre os leucócitos, porque os neutrófilos e macrófagos expres- sam receptores para α-MSH.

O α-MSH inibe a migração dos neutrófilos in vitro e a produção do óxido nítrico na cultura de macrófagos. Embora o α-MSH iniba a lesão por isquemia renal/reperfusão até em ausência de infiltração de leucócitos, que sugere que α-MSH pode também agir por modos diferentes dos leucóci- tos.

A administração de α-MSH imediatamente antes da reperfusão tem um grande efeito protetor no pulmão, bem como no rim. O α-MSH re- duz, de forma dramática, a ativação da lesão pulmonar distante ou secundá- ria causada por transplante do pulmão, pancreatite, isquemia do fígado, he- morragias ou reações secundárias a lipopolissacarídeos bacterianos.

Os eventos que provocam lesão renal distante depois da isque- mia renal/reperfusão são desconhecidos.

O pré-tratamento para isquemia distante que inibe a cinase ter- minai C-Jun Nea ativação da p38 previnem a lesão renal depois da isque- mia/reperfusão, mas, infelizmente, não é uma alternativa terapêutica viável, pois a administração de α-MSH é muito mais prática. Existem mais evidências, todo o tempo, que sugerem que a ati- vação do NF-κΒ prossegue e pode causar secreção do α-TNF depois da isquemia do miocárdio e isquemia do rim.

A insuficiência pulmonar e renal, aguda, combinada, vem com morbidez e mortalidade extremamente altas, cujos mecanismos subjacentes são desconhecidos, mas a administração do α-MSH aumenta a sobrevida em 90%. O α-MSH reverte a cirrose hepática, atenuando doenças tal como mal de Alzheimer, e previnindo o mal de Parkinson, entre outras. O trauma tecidual grave apresentado na queimadura, nos pacientes politraumatizados, na isquêmia prolongada do torso inferior ou de cirurgia complicada por aneu- risma abdominal aórtico, provoca com freqüência os eventos subseqüentes que causam a insuficiência múltipla do órgão. Realmente, as etapas terapêu- ticas disponíveis são bastante elementares e são limitadas à reposição da função do órgão perdido, controlando a ventilação e diálise. Prevenção do barotrauma, e otimização da função cardiovascular ressuscitando o volume adequado e suporte inotrópico. O tratamento com medicação não é desejá- vel. Recentemente, a proteína-C ativada mostrou alguma utilidade na redu- ção de morte por sepse Estratégias adicionais para prevenir e/ou tratar fa- lência múltipla dos órgãos serão extremamente úteis. Neste momento, não se conhece nenhum medicamento que reduza a lesão pulmonar ou a lesão renal.

Foi demonstrado que a administração de α-MSH imediatamente antes da reperfusão inibe a lesão renal aguda, bem como a lesão pulmonar.

A capacidade do α-MSH de inibir a lesão em ambos os órgãos, a extensão da proteção que atinge ou alcança, e o amplo mecanismo de ação distinguem o α-MSH de outros agentes usados para prevenir, limitar, prote- ger ou retardar a lesão por isquemia/reperfusão.

Isso sugere que o α-MSH pode ter um efeito terapêutico impor- tante nos pacientes adequados. (Deng, Hu, Yuen, Star1 Am J. Respir. Crit. Care Med., Vol 169, pp. 749-756, 2004).

O α-MSH pode desempenhar um papel terapêutico importante no tratamento da vasculite, sepse, doenças inflamatórias crônicas e agudas de diferente etiologia. (Endocrinology 144: 360-370, 2003).

Na hemodiálise intermitente, pode se apreciar caracteristicamen- te a elevação de α-TNF, IL-6 e NO, de modo que o a-MSH é liberado nesses pacientes para agir contra os efeitos pró-inflamatórios destas citocinas (Lo- rena Airagui, Leticia Garofalo, Maria Grazia Cutuli; Nephrol Dial Trans 2000 (15):1212-1216).

O α-MSH modula o α-TNF local e circulante em modelos expe- rimentais de inflamação cerebral (Nilum Rajora, Giovanni Boccoli, Dennos Burns; The Journal of Neuroscience, 15 de março de 1997; 17(6): 2181- 2186). Nessa pesquisa, a secreção de α-TNF no sistema nervoso central foi induzida por injeção local de LPS bacterianos. A concentração plasmática de α-TNF teve uma elevação importante depois da aplicação central de LPS, indicando que a resposta periférica do hospedeiro foi aumentada por indu- ção do sinal no SNC.

A inibição da síntese de α-TNF por α-MSH foi confirmada usan- do a inibição de mRNA. Embora algumas citocinas inflamatórias contribuam para a inflamação do Sistema Nervoso Central (SNC), o α-TNF é especial- mente importante porque ele é identificado como um agente importante na fisiopatogênese das doenças do SNC como esclerose múltipla, infecção com HIV do SNC, mal de Alzheimer1 meningite, traumatismo encefálico craniano agudo em conseqüência da isquemia/reperfusão e/ou trauma. O aumento dos níveis de α-MSH, por administração endógena ou exógena, tem um im- portante efeito terapêutico ou profilático para diminuir as doenças com a- TNF aumentado, conforme mencionado acima.

Efeito do α-MSH na degeneração do Sistema Nervoso Central (SNC). Quase cada uma das doenças degenerativas do SNC está associada à inflamação crônica. Um estágio importante nesse processo é a ativação das células mononucleares fagocíticas denominada micróglia. Têm sido re- portados os efeitos neuroprotetores da nicotina devido a sua ação sobre re- ceptores de antagonistas nicotínicos seletivos em doenças tais como mal de Parkinson, mal de Alzheimer, Depressão, Obesidade, Envelhecimento, etc. (Cholinergic modulation of microglial activation of a-7 nicotic receptors. R Douglas Shytle1 Takashi Mori1 Kira Townsed1 Journal of Neurochemistry, 2004, 89, 337-443).

É congruente que os efeitos benéficos do α-MSH incluem o or- ganismo todo, como: pele, mucosa, olhos, intestino, músculo, articulações, etc., porque eles têm vias metabólicas comuns estimuladas pelo dito hormônio.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção consiste principalmente na administração de nicoti- na, análogos da mesma, precursores da mesma ou derivados da mesma a pacientes adequados, em farmacóforos e doses eficazes, por via adequada para cada caso; na forma terapêutica e/ou profilática, através de seu efeito no hipotálamo (principal ação, mas não a única), à liberação de α-MSH in- duzida por melanotrofos de pares intermédios da hipófise, porque sua secre- ção (α-MSH) é tônica. Através desse meio, o hipotálamo tem um efeito su- pressor maior que secretor para diferenciação de outros efeitos hipotalâmi- cos na hipófise. Parece ser um dos poucos hormônios hipofisários liberados na forma tônica (constante), e o hipotálamo inibe a liberação através da se- creção de dopamina (hipotalâmica) (um outro hormônio hipofisário liberado na forma tônica é a prolactina dos mamotrofos). Os precursores de nicotina, seus análogos ou derivados, administrados na forma adequada, em doses eficazes e em farmacóforo adequado, provocam um efeito sobre o hipotála- mo (núcleo supraóptico) diminuindo a secreção da dopamina, e os melano- trofos dos pares intermédios da hipófise inibem a liberação do α-MSH toni- camente, (maior a inibição hipotalâmica, menor a liberação de α-MSH tôni- co, e vice-versa), como acontece durante toda sua vida, em conseqüência de vários fatores, a dita secreção é reduzida e/ou ainda interrompida; os di- tos fatores podem ser diferentes doenças ambientais, emocionais, agudas ou crônicas, doenças infecciosas, cirurgias, ações terapêuticas diferentes, pesticidas, hormônios, agentes químicos, tipos diferentes de xenobióticos, etc., incidindo na secreção de α-MSH em todos os casos, em um ou em ou- tro sentido. A ação da nicotina sugerida nesta patente e talvez não somente o único efeito da nicotina, seus análogos, seus precursores, ou derivados, é a de provocar a liberação do α-MSH principalmente dos melanoírofos locali- zados nos pares intermédios da hipófise em contato íntimo com mamotrofos, embora esta não seja a única via que pode estar documentada na forma completa e mais científica, porque até agora este é o único caminho por meio do qual podemos documentar na forma mais completa e científica, sem excluir outros sítios de ação, como a pele (queratinócitos e, topicamente, ação da nicotina), folículo piloso, etc., macrófagos, etc., podem ser depen- dentes da dose de nicotina usada, bem como da via de administração.

A presente invenção reivindica composições farmacêuticas com substâncias ativas e veículos farmacêuticos que induzem a liberação de a- MSH endogênico em seres humanos, provenientes de células-tronco; estas composições podem ter propósito profilático e/ou terapêutico em doenças inflamatórias crônicas e/ou agudas, degenerativas e infecciosas.

A liberação do α-MSH provoca ou induz a "fotossíntese" no ser humano (paciente) e no animal, devido à liberação do α-MSH que aumenta a síntese da melanina e promove a liberação de oxigênio e de hidrogênio no tecido a partir da água (WO 2006/132521), aumentando, importantemente, a energia disponível na célula eucarionte, energizando as reações principais durante a vida. Essa energia, que é estimada em um terço (no mínimo), u- sada ou requerida, do total, é, ainda, adicionalmente o que deve ocorrer principalmente na primeira ocasião, de modo a provocar outros casos, e sua diminuição faz com que os outros dois terços sejam também reduzidos, promovendo doença. Isso explica porque o estímulo da fotossíntese humana por meio da indução da liberação do α-MSH endogênico (por administração de nicotina, seus derivados ou seus análogos) provoca uma resposta acen- tuadamente positiva em todos os tecidos. É difícil entender como a nicotina, seus derivados ou seus análogos causam efeitos tão bons em todos os teci- dos. Assim, se nós levarmos em conta que a fotossíntese humana pode ser definida como a capacidade dos tecidos humanos ou células de obterem energia a partir da água como os vegetais a obtém, então a explicação da melhoria na saúde de seres humanos, animais, ou quaisquer mamíferos, começa a tomar forma. Antes da nossa revelação da inesperada capacidade da melanina para transformar energia fotônica em energia química, a capa- cidade de obter energia a partir da água por meio da dissociação da molécu- la de água em hidrogênio e oxigênio (molecular), a fotossíntese foi restrita a aqueles organismos com clorofila, mas esta inesperada capacidade foi en- contrada também em organismos com melanina. Em resumo: a melanina é para o reino animal o que a clorofila é para o reino vegetal. Ambos os com- postos dissociam a molécula de água. Na medicina, esta reação química relativamente simples pode mudar muitas coisas, porque a fotossíntese hu- mana é um conceito que transgride os fundamentos. Por exemplo, foi esti- mado que nossas necessidades diárias de ATP (trifosfato de adenosina) es- tá em relação com o nosso próprio peso em quilogramas (Kg). Mas, de a- cordo com a leis de termodinâmica, é impossível serem sintetizados 70 kg de ATP (por exemplo) com prévios 700 g de alimento, que é a quantidade média que é ingerida normalmente por uma pessoa a cada 24 horas. Entre- tanto, se nós levarmos em consideração o hidrogênio molecular que foi libe- rado constantemente pela fotossíntese humana e/ou melanina, então a ex- plicação do por que a síntase de ATP (em matriz mitocondrial), por exemplo, trabalharia de modo eficiente e aparentemente sem uma fonte suficiente de energia (por exemplo, a partir da glicose), e a razão principal é porque a e- nergia do hidrogênio a torna o propulsor da síntase de ATP, e este fato é muito importante, recordando-se que o hidrogênio é o único composto que pode fazer com que a síntase de ATP produza moléculas de ATP, uma mo- lécula de ATP por cada turno.

A explicação do por que justamente uma intervenção terapêutica seria assim benéfica em muitas doenças é porque cada célula, tecido, ou órgão de nosso corpo tem funções diferentes, mas qualquer uma destas tem uma coisa em comum: cada célula eucariótica necessita de água, em outras palavras: cada célula eucariótica necessita da energia da água, quer dizer: cada célula eucariótica necessita de obter energia a partir da água por meio da fotossíntese (fotossíntese humana). Quando as células tem energia sufi- ciente a partir da água, então suas funções integrais são expressas, e a me- lhoria em todas e cada uma delas (funções) são manifestadas como saúde. Uma melhoria na qualidade de vida (e na expectativa também) quando a fotossíntese humana é estimulada em uma forma constante. Se todas as células do corpo são tornadas melhores, então todas as funções do corpo seriam melhoradas também. O sono, memória, desempenho sexual, humor ou temperamento, movimentos, tato, olfato, visão, gosto, audição, e, em ge- ral, qualquer função corporal seria melhorada pela estimulação ou modula- ção farmacológica da fotossíntese humana. Além disso, esta estimulação poderia ser tópica ou sistêmica.

A fotossíntese humana é expressa no limite durante a gestação, em ambos: a mãe e o produto. O α-MSH é expresso antes do que qualquer outro hormônio no seu gênero. Fisiologicamente, a fotossíntese humana começa a baixar a atividade aos 26 anos de idade, e cada década reduz previamente 10%, e após os cinqüenta anos entra em queda livre. Este comportamento fisiológico pode ser alterado ou agravado pelo frio, ferro, álcool, hormônios femininos, pesticidas, fertilizantes, antidepressivos, drogas ilegais, anestésicos, solventes orgânicos, analgésicos, arsênico, e provavel- mente por muitos dos milhões de compostos que o homem criou. Não há qualquer probabilidade que muitas doenças "inexplicáveis" aumentem a sua incidência e prevalência. A baixa atividade crônica da fotossíntese humana por qualquer dos vários agentes que poderiam ser produzidos resulta, mais cedo ou mais tarde, no desenvolvimento de alguma doença crônica epide- miologicamente relevante, do tipo de Alzheimer, Parkinson, artrite, insufici- ência renal, insuficiência cardíaca, asma, leucemia, fibrose no fígado, pul- mão ou alguma parte do corpo, sobretudo com a baixa atividade crônica da fotossíntese humana, porque, na forma aguda, o edema e a hemorragia pre- dominam.

A NASA define vida como um sistema químico auto-sustentável que está definitivamente em evolução Darwiniana. A melanina pode ser um precursor da vida porque ela é estável na água, e poderia ter ficado assim durante milhares de anos e mais, e para estar na água, com radiações ele- tromagnéticas originárias do sol, ela gerava energia em uma forma quase constante, e com o tempo provocou outras reações químicas realizadas pe- los primeiros organismos vivos, porque elas dispunham da energia elemen- tar para tornar sustentáveis o começo do sistema químico, que depois foi completado com fontes de carbono tal como glicose-6-fosfato, mas foi o que aconteceu finalmente. Pode-se dizer que a melanina é para o reino animal o que a clorofila é para o reino vegetal.

São dados alguns exemplos sobre o uso da nicotina nesta patente.

Exemplo 1. Paciente de 27 anos, no nono mês da gravidez, sem diabetes, sem hipertensão e sem antecedentes de neuropatia. Sem antece- dentes de cirurgia, ela começa a sofrer de dores intensas na região renal direita, nas 72 horas da evolução ela não pode dormir, requerendo a admi- nistração de analgésicos a cada três horas. Vinte e quatro horas mais tarde Amicacia IM foi administrada a cada 12 horas. Ela não podia se mexer livre- mente devido à dor intensa, sem contar as irritações naturais do nono mês de uma gravidez. Ficou decidido, então, administrar nicotina em um veículo aquoso por via sublingual, em uma concentração de 3 mg/mL.

No começo foram administradas 15 gotas, e 30 minutos depois, 10 gotas adicionais. A paciente dormiu e depois de três dias ela podia dormir a noite toda; a dor diminuiu tão significantemente que ela não acordou. O estado físico geral melhorou de forma significativa, o analgésico foi limitado à metade de uma aspirina, a cada 12 horas, e o curso dos antibióticos conti- nuou por mais 8 dias. A nicotina foi administrada durante 4 semanas em do- ses de 5 gotas, por via sublingual, a cada três horas.

Exemplo 2. Um paciente masculino, recém-nascido, (sua mãe é a paciente do exemplo 1), por cesariana, que teve nas primeiras horas hipo- termia e vômito, poucas horas depois apareceram petéquias nas costas, e a análise de sangue encontrou plaquetopenia, e aumento da análise da velo- cidade de sedimentação, considerando que foi uma sepse, amicacina IV foi administrada inicialmente; em concordância com o tratamento da mãe, a administração da nicotina foi iniciada por via sublingual, em uma dose de 1 gota a cada 12 ou 24 horas, em concentração de 3 mg/mL. O paciente dor- miu profunda e longamente, e curiosamente o coração aumentou sua fre- qüência de batimentos de 110 por minuto para 130 e o oxigênio periférico não foi diminuído dos 93%. Vinte e quatro horas mais tarde, o bebê havia aumentado 80 gramas de peso. Agora, o bebê está crescendo bem e sem conseqüências.

Exemplo 3. Paciente masculino de 25 anos com sangramento pós-traumático (hifema). Este foi revisto no 14° de sua doença, e o hifema de 90% não melhorou com o primeiro tratamento, e o paciente veio encami- nhado pelo seu médico que havia sugerido uma cirurgia para remoção de sangue para evitar perda de seu olho. Explicou-se ao paciente que o trata- mento para estimular o α-MSH poderia ser uma forma alternativa de prote- ger o tecido da apoptose como um agente antiinflamatório potente, quando a nicotina induz a liberação de α-MSH. Indicou-se uma dose de 2 gotas, via sublingual, por hora, pois o hifema era de 90%, a visão estava fraca e a pressão intra-ocular era de 5,3328 kPa (40 mmHg) apesar do último trata- mento. Toda a medicação foi suspensa e foi iniciado o novo tratamento. Três semanas depois, a visão era de 20/40. A recuperação foi notável e completa em 90% depois de quatro semanas.

Claims (16)

1. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que induzem a liberação do α-MSH endogênico a partir de células-tronco que respondem ao dito estímulo, com substâncias ativas e veículos farmaceuti- camente aceitáveis, com fins profiláticos e terapêuticos, em doenças infla- matórias crônicas ou agudas, doenças degenerativas e infecciosas, e outras doenças de classificação difícil.

2. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que a liberação do α-MSH endogênico é a partir de células-tronco como os melanotrofos localizados em pares intermediários da hipófise.

3. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que induzem o α-MSH como agente mitogênico do condrócito para proteger a cartilagem.

4. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que são para controlar inflamações crônicas e agudas em órgãos ou sistemas diferentes no corpo.

5. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que são para a profilaxia e/ou tratamento das causas principais da cegueira como neuropatia óptica glaucomatosa, retino- patia diabética, e regeneração muscular relacionada à idade.

6. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que induzem o α-MSH em tecidos afetados por um estado metabólico de resistência de hipoxia, para tratamento dos pro- cessos isquêmicos no corpo humano.

7. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que são para o tratamento de doenças inflamató- rias graves, como sepse.

8. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que são para o tratamento de doenças infeccio- sas.

9. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que são para a liberação do α-MSH endogênico, cuja relação de estrutura-atividade é baseada na nicotina, precursores da mesma, análogos da mesma ou derivados da mesma.

10. Uso de uma substância ativa que induz a liberação do a- MSH endogênico a partir de células-tronco que respondem a este estímulo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento com fins profiláticos e/ou terapêuticos de doenças inflamatórias, crônicas, ou a- gudas, degenerativas, e infecciosas, de qualquer órgão ou sistema.

11. Uso de uma substância ativa que induz a liberação do a- MSH endogênico em seres humanos de acordo com a reivindicação 10, ca- racterizado pelo fato de que as células que respondem ao estímulo são me- lanotrofos.

12. Uso de uma substância ativa que induz a liberação do a- MSH endogênico em seres humanos de acordo com a reivindicação 10, ca- racterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para pro- mover a fotossíntese em seres humanos e nos animais.

13. Uso de nicotina que induz a liberação de α-MSH endogênico em seres ,humanos como definido na reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento com fins profiláticos e/ou terapêuticos de doenças inflamatórias crônicas e/ou agudas, degenerativas, e infecciosas.

14. Uso de nicotina que induz a liberação do α-MSH endogênico em seres humanos como definido na reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento que promove a fotossínte- se em seres humanos e nos animais.

15. Uso de nicotina que induz a liberação do α-MSH endogênico em seres humanos como definido na reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento aplicado tópica ou sistemi- camente, o qual promove ou induz a fotossíntese em humanos e animais, aumentando a dissociação da água.

16. Uso de α-MSH sintetizado por qualquer meio, caracterizado pelo fato de que é com o objetivo principal de aumentar, melhorar ou modu- lar a fotossíntese humana, aplicado tópica ou sistemicamente.