PT2097080E - Utilização de um ácido indazolmetoxialcanóico para a redução dos níveis de triglicéridos, colesterol e glucose - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE UM ÁCIDO INDAZOLMETOXIALCANÓICO PARA A REDUÇÃO DOS NÍVEIS DE TRIGLICÉRIDOS, COLESTEROL E GLUCOSE"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de um ácido indazolmetoxi-alcanóico de acordo com a fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica para a redução do nivel de triglicéridos, colesterol e/ou glucose no sangue e, deste modo, para o tratamento da obesidade, do sindroma metabólico, da resistência à insulina, da diabetes tipo 2, da hiperlipemia. TÉCNICA ANTERIOR 0 documento EP-B1-0 382 276 descreve um composto de fórmula (I) :
em que R e R', que podem ser iguais ou diferentes, representam H ou Ci-5-alquilo, e R" representa H ou Ci-4-alquilo, eventualmente, quando R" representa H, na forma de um seu sal com uma base orgânica ou mineral farmaceuticamente aceitável. 2 0 documento mencionado acima ressalta que o composto de fórmula (I) tem atividade analgésica.
Por razões de brevidade, o composto de fórmula (I) acima mencionado, em que R, R' e R" têm os significados indicados acima, será designado, de ora em diante, como o composto de fórmula (I). Deste modo, no decurso da presente descrição, a expressão "composto de fórmula (I), em que R, R' e R", que podem ser iguais ou diferentes, representam H ou C1-5-alquilo, e R" representa H ou Ci-4-alquilo, eventualmente, quando R" representa H, na forma de um seu sal com uma base orgânica ou mineral farmaceuticamente aceitável" e a expressão "composto de fórmula (1)" são equivalentes. 0 documento EP-B1-0 510 748 descreve a utilização de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento que é ativo no tratamento de doenças autoimunes.
Além disso, o documento EP-B1-0 858 337 descreve uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) em que R = R' = CH3 e R" = H, que é um imunossupressor.
Finalmente, o documento EP-B1-1 005 332 refere que o composto de fórmula (I) reduz a produção da proteína MCP-1. Mais particularmente, o referido documento descreve a utilização de um composto de fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença escolhida do grupo que compreende a aterosclerose, a doença intersticial do pulmão, e complicações pós-operatórias na cirurgia do coração, transplantes, substituição de órgãos ou tecidos, ou o implante de próteses. 3
SUMARIO DA INVENÇÃO
Descobriu-se agora, surpreendentemente, que o composto de fórmula (I) reduz os niveis de triglicéridos, colesterol e glucose no sangue. A razão desta atividade não foi ainda inteiramente elucidada, mas, sem que deste modo se pretenda limitar a presente invenção, crê-se que isto poderia estar relacionado com a capacidade do composto de fórmula (I) para inibir a expressão de IL-12.
Como se sabe, o IL-12 é uma citoquina produzida por monócitos, macrófagos, neutrófilos, células dendriticas e células B que produzem anticorpos, e também por queratinócitos e um certo número de linhas de células de tumores (carcinoma epidermoide). 0 IL-12 modula a ativação das células "assassinas naturais" (NK) e de células T, e a indução de interferona gama (IFN-γ) , que é uma citoquina que participa na regulação da resposta imune.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Num seu primeiro aspeto, a presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula (I):
4 em que R e R', que podem ser iguais ou diferentes, representam H ou Ci-5-alquilo, e R" representa H ou Ci-4-alquilo, eventualmente, quando R" representa H, na forma de um seu sal com uma base orgânica ou mineral farmaceuticamente aceitável, para a preparação de uma composição farmacêutica para a redução dos niveis de triglicéridos, colesterol e glucose no sangue.
Num segundo aspeto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento para a redução dos níveis de triglicéridos, colesterol e/ou glucose no sangue, num paciente humano em que os níveis de triglicéridos, colesterol e/ou glucose no sangue são superiores ao normal, compreendendo o referido método a administração de uma dose eficaz de um composto de fórmula (I):
em que R e R', que podem ser iguais ou diferentes, representam H ou Ci-5-alquilo, e R" representa H ou Ci-4-alquilo, eventualmente, quando R" representa H, na forma de um seu sal com uma base orgânica ou mineral farmaceuticamente aceitável. 5
Um composto de fórmula (I) preferido é aquele em que R" representa H e R = R' = CH3. Este composto é conhecido por "bindarit".
Em virtude da sua capacidade para normalizar os niveis de triglicéridos, colesterol e/ou glucose no sangue, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção serão úteis para o tratamento de doenças ou estados patológicos, escolhidos entre a obesidade, o sindroma metabólico, a diabetes de tipo 2, a resistência à insulina e a hiperlipemia. A obesidade pode ser considerada como um estado patológico crónico, resultante de interações complexas entre fatores culturais, psicológicos e genéticos. Nos últimos trinta anos, tem havido um grande aumento de interesse no controle farmacológico da obesidade e dos problemas de saúde relacionados, tendo em conta, além do mais, os custos sociais associados a esta patologia. Um número apreciável de evidências demonstrou que ter-se excesso de peso ou ser-se obeso aumenta substancialmente o risco de morte causada por várias patologias, incluindo diabetes, hipertensão, dislipidémia, cardiopatias coronárias, insuficiência cardiaca congestiva, infeção do miocárdio, e mesmo certas formas de cancro. Além disso, um peso corporal elevado está também associado a um aumento de mortalidade em geral. A obesidade e a resistência à insulina partilham uma relação complexa que conduz ao desenvolvimento de vários tipos de distúrbios metabólicos, incluindo a diabetes tipo 2. Os adipócitos acumulam triglicéridos e libertam ácidos gordos livres, que são precursores do colesterol, que podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento e na progressão da diabetes e dos distúrbios a ela associados. 6
Os níveis elevados de lípidos na circulação podem ser a consequência de vários estados patológicos, ou, por sua vez, podem ser a causa de doenças específicas.
Os distúrbios comummente relacionados com altos níveis de lípidos (hiperlipémia) incluem doenças cardiovasculares ou patologias que incluem distúrbios coronários, hipertensão, trombose, episódios isquémicos, por exemplo, enfarte, choques e insuficiência orgânica.
Além disso, para certos indivíduos, a presença simultânea dos sintomas descritos acima, que incluem hipertensão, hiperlipemia e obesidade, podem indicar uma certa predisposição para a diabetes e para distúrbios cardiovasculares, uma patologia correntemente indicada como síndroma metabólico.
Em décadas recentes, a prevalência da obesidade e de distúrbios relacionados aumentou exponencialmente, tendo alcançado proporções epidémicas nos Estados Unidos e na Europa. Estimativas recentes sugerem que, a despeito dos esforços continuados feitos pelas organizações de saúde pública, os problemas de saúde dos indivíduos obesos e com excesso de peso continuarão a aumentar.
Por consequência, o tratamento direcionado e eficaz da obesidade constitui um objetivo primário da indústria farmacêutica.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas, de preferência, em formas de dosagem apropriadas, compreendendo uma dose eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável. 7
Os exemplos de formas de dosagem apropriadas são os comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, grânulos, soluções e xaropes, para a administração oral; pensos medicados, pastas, cremes e pomadas para a administração transcutânea; supositórios para a administração rectal e soluções esterilizadas para a administração pela via de injeção ou a via de aerossol.
Outros exemplos de formas de dosagem apropriadas são as que têm libertação retardada e as que são à base de liposomas, para a administração ou por via oral, ou por via injetável.
As formas de dosagem também podem conter outros ingredientes convencionais, por exemplo, agentes de conservação, estabilizadores, meios tensioativos, tampões, sais reguladores da pressão osmótica, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes e semelhantes.
Além disso, sempre que se torne necessário para terapias particulares, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode conter também outros ingredientes farmacologicamente ativos, cuja administração simultânea seja útil. A quantidade do composto de fórmula (I) na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode variar dentro de uma vasta gama, como em função de fatores conhecidos, por exemplo, o tipo da doença a ser tratada, a gravidade da doença, o peso corporal do paciente, a forma de dosagem, a via de administração escolhida, o número de administrações diárias e a eficácia do composto de fórmula (I) escolhido. No entanto, os peritos na técnica podem determinar a quantidade ótima de uma forma simples e rotineira.
Tipicamente, a quantidade do composto de fórmula (I) na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção será tal que proporcione um nível de administração entre 0,0001 e 100 mg/kg/dia. O nível de administração está situado, de preferência, entre 0,05 e 50 mg/kg/dia e ainda mais preferivelmente entre 0,1 e 10 mg/kg/dia.
As formas de dosagem da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção podem ser preparadas de acordo com técnicas que são bem conhecidas dos químicos farmacêuticos, incluindo a mistura, a granulação, a compressão, a dissolução ou a esterilização. A atividade do composto de fórmula (I) foi avaliada in vitro em monócitos humanos, por meio de técnicas de análise de expressão de genes, utilizando o "GeneChip", e in vivo em ratos Zucker, um modelo experimental da diabetes tipo 2, caraterizado pela intolerância à glucose e a resistência à insulina, acompanhadas por hiperglicemia e hiperlipemia.
Como é do conhecimento dos peritos na técnica, os modelos experimentais mencionados acima permitem prever a atividade no homem.
Teste 1
Análise da expressão de genes em monócitos humanos (tecnologia GeneChip)
Foi avaliada a capacidade do bindarit para inibir a expressão de IL-12 por monócitos humanos estimulados com lipopolissacarídeos.
Foram usados monócitos humanos, que foram isolados de dadores saudáveis por centrifugação num gradiente de Ficoll 9 e purificados por meio de dois passos sucessivos de centrifugação, seguidos por um passo de isolamento por meio de um sistema imunomagnético de separação negativa de células (MACS, Miltenyi Biotech), utilizando anticorpos especificos.
As células foram estimuladas com LPS (100 ng/mL) durante 4 horas, na presença ou na ausência de bindarit (300 μΜ) . O produto foi ensaiado na forma de sal de sódio, obtido por salificação com hidróxido de sódio equimolar e subsequente diluição no meio usado. O ARN total foi extraído das células utilizando-se TRizol (Invitrogen Life Technologies) de acordo com as instruções do fabricante, foi submetido a transcrição reversa e foi preparado por hibridização GeneChip.
Como se mostra pelos resultados obtidos dados na figura 1, o bindarit é capaz de inibir significativamente a expressão de IL-12 em monócitos humanos, induzida por LPS, reduzindo os níveis de ARNm em cerca de 100 vezes.
Foram obtidos resultados semelhantes utilizando-se o bindarit na forma de ácido, dissolvido em DMSO.
Teste 2
Efeito do bindarit sobre os níveis, na circulação, de triglicéridos, colesterol e glucose, em ratos Zucker A atividade do bindarit foi ensaiada num modelo experimental, em ratos. 0 estudo foi realizado em ratos com 5 semanas de idade à chegada, da estirpe Zucker, homozigóticos para o alelo "fa" (fa/fa), resistentes à insulina, hiperinsulinémicos e 10 obesos, e em ratos da mesma idade da estirpe Zucker heterozigótica de controle (fa/+), fenotipicamente normal, sensíveis à insulina e magros. Às seis semanas de idade, os ratos Zucker obesos foram divididos em dois grupos, um dos quais foi alimentado com uma dieta normalizada de roedor, e o outro com uma dieta normalizada de roedor suplementada com 0,5% de bindarit.
Os ratos Zucker magros, da mesma idade, foram usados como controles e alimentados com uma dieta normalizada de roedor.
Foram tomadas amostras de sangue dos animais, periodicamente (às 6, 16, 28 e 40 semanas de idade), para a medição enzimática dos níveis em circulação de triglicéridos, colesterol e glucose.
Os resultados são ilustrados nas figuras 2, 3 e 4.
As figuras 2 e 3 mostram que a administração de bindarit induz uma redução significativa nos níveis em circulação de triglicéridos e colesterol. A figura 4 mostra que, como consequência da intolerância à glucose e da resistência à insulina, caraterísticas da estirpe de ratos usada, os animais obesos mostram um aumento de glicémia. O tratamento com o bindarit induz uma redução significativa na glicémia. O síndroma diabético, caraterístico dos ratos Zucker obesos, apresenta muitas semelhanças com a diabetes tipo 2 humana e é também acompanhado por uma hiperlipemia apreciável. 11
Os exemplos de composições farmacêuticas, que se seguem, são dados para ilustração da invenção com maior pormenor.
Exemplo 1
Comprimidos
Cada comprimido contém: a) substância ativa: bindarit 30 0 mg b) excipientes: celulose microcristalina 6 6 mg amido de milho 5 0 mg amido-glicolato de sódio 19 mg povidona 18 mg silica coloidal 14,5 mg estearato de magnésio 4,5 mg Exemplo 2 Liposomas para a administração por via oral < inj eção a) substância ativa: bindarit 4 mg/mL b) composição do liposoma (p/p%) : fosfatidilcolina 94 lisofosfatidilcolina 3 N-cetiletanolamina 1 fosfatidiletanolamina 0,1 triglicéridos 1 ácidos gordos livres 0,75 DL-a-tocoferol 0,15 12
Exemplo 3
Granulado
Fórmula A
Cada saqueta contém: 30 0 mg 230 mg 1850 mg 1600 mg 3 0 mg 3 0 mg 10 0 mg a) substância ativa: bindarit b) excipientes: trometamol maltitol manitol K-acessulfame sucralose aromatizantes
Fórmula B
Cada saqueta contém: a) substancia ativa: sal de sódio de bindarit (igual a 300 mg de b) excipientes: bicarbonato de pot sacarose aromatizantes K-acessulfame aspartame ácido livre) 309,25 mg ssio 300 mg 2500 mg 7 0 mg 5 0 mg 2 0 mg 13
Exemplo 4
Gotas orais a) substância ativa: bindarit 20 g b) excipientes: hidróxido de potássio 7 g sacarose 20 g sucralose 0,5 g polissorbato-20 0,2 g p-hidroxibenzoato de metilo 0,018 g p-hidroxibenzoato de propilo 0,011 g edetato dissódico 0,01 g glicerina 15 g aromatizantes 6 g água purificada q. b. para Exemplo 5 Soluções inj etáveis Cada frasco contém: a) substância ativa: bindarit 0,3 g b) excipientes: trometamol 0,24 g poloxâmero 0,01 g edetato de sódio 0,001 g água para injeções q. b. para
0 0 mL
0 mL
Lisboa, 22 de Março de 2013
Claims (3)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula (I):
em que R e R', que podem ser iquais ou diferentes, representam H ou Ci-5-alquilo, e R" representa H ou Ci-4-alquilo, eventualmente, quando R" representa H, na forma de um seu sal com uma base orqânica ou mineral farmaceuticamente aceitável, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença relacionada com os niveis de triglicéridos, colesterol e/ou glucose no sangue superiores aos normais, escolhida do grupo que consiste em obesidade, síndroma metabólico, resistência à insulina, diabetes tipo 2, e hiperlipemia.
2. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, em que R" representa H e R = R' = CH3.
3. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, em que R" representa Na e R = R' = CH3. Lisboa, 22 de Março de 2013
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