ES2403584T3 - Utilización de un ácido indazolmetoxialcanoico para reducir los niveles de triglicéridos, colesterol y glucosa - Google Patents
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Abstract
Utilización de un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: R y R', que pueden ser iguales o diferentes, son H o alquilo-C1-5, y R'' es H o alquilo-C1-4, opcionalmente, en el caso de que R'' sea H, en forma de una sal del mismo con una base orgánica o mineralfarmacéuticamente aceptable, con el fin de preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad relacionada conniveles sanguíneos de triglicéridos, colesterol y/o glucosa superiores a los normales, seleccionada de entre elgrupo que consiste en obesidad, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 e hiperlipemia.
Description
Utilización de un ácido indazolmetoxialcanoico para reducir los niveles de triglicéridos, colesterol y glucosa.
La presente invención se refiere a la utilización de un ácido indazolmetoxialcanoico según la fórmula (I) para preparar una composición farmacéutica destinada a la reducción de los niveles sanguíneos de triglicéridos, colesterol y/o glucosa, y de esta manera, para el tratamiento de la obesidad, el síndrome metabólico, la resistencia a
10 la insulina, la diabetes de tipo 2 y la hiperlipemia.
Técnica anterior
El documento EP B1-0 382 276 describe un compuesto de fórmula (I): 15
en la que: 20 R y R', que pueden ser iguales o diferentes, son H o alquilo C1-5, y
R'' es H o alquilo-C1-4,
25 opcionalmente, en el caso de que R'' sea H, en forma de una sal del mismo con una base orgánica o mineral farmacéuticamente aceptable.
El documento mencionado anteriormente también señala que el compuesto de fórmula (I) presenta actividad analgésica.
30 En aras de la brevedad, el compuesto mencionado anteriormente de fórmula (I), en la que R, R' y R'' presentan los significados mencionados anteriormente, se denomina a continuación en la presente memoria "compuesto de fórmula (I)". De esta manera, a lo largo de la presente descripción, la expresión "compuesto de fórmula (I) en la que R y R', los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H o alquilo-C1-5 y R'' es H o alquilo-C1-4, opcionalmente en el
35 caso de que R'' sea H, en forma de una sal del mismo con una base orgánica o mineral farmacéuticamente aceptable" y la expresión "compuesto de fórmula (I)" son equivalentes.
El documento EP B1-0 510 748 describe la utilización de un compuesto de fórmula (I) para preparar un fármaco que resulta activo en el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas.
40 Además, el documento EP B1-0 858 337 describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en la que R=R'=CH3 y R''=H, y un inmunosupresor.
Finalmente, el documento EP B1-1 005 332 informa de que el compuesto de fórmula (I) reduce la producción de la
45 proteína MCP-1. Más particularmente, dicho documento describe la utilización de un compuesto de fórmula (I) para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre el grupo que comprende la ateroesclerosis, las enfermedades pulmonares intersticiales y las complicaciones posoperatorias de la cirugía cardiaca, los trasplantes, las sustituciones de órganos o tejidos o el implante de prótesis.
Se ha descubierto inesperadamente que el compuesto de fórmula (I) reduce los niveles sanguíneos de triglicéridos, colesterol y glucosa.
55 Todavía no se ha aclarado el motivo de dicha actividad, aunque, sin deseo de limitar la presente invención, se cree que se podría relacionar con la capacidad del compuesto de fórmula (I) de inhibir la expresión de IL-12.
Tal como es conocido, IL-12 es una citoquina producida por los monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas y células B productoras de anticuerpos, y también por los queratinocitos y por varias líneas de células tumorales (carcinoma epidermoide).
5 La IL-12 modula la activación de las células "asesinas naturales" (NK) y de las células T, y la inducción del interferón-gamma (IFN-y), que es una citoquina que participa en la regulación de la respuesta inmunológica.
10 En un primer aspecto, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I):
en la que:
R y R', los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H o alquilo-C1-5, y 20 R'' es H o alquilo-C1-4,
opcionalmente, en el caso de que R'' sea H, en forma de una sal del mismo con una base orgánica o mineral farmacéuticamente aceptable,
25 con el fin de preparar una composición farmacéutica destinada a reducir los niveles sanguíneos de triglicéridos, colesterol y glucosa.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento para reducir los niveles
30 sanguíneos de triglicéridos, colesterol y/o glucosa en un paciente humano en el que los niveles sanguíneos de triglicéridos, colesterol y/o glucosa son más altos de lo normal, comprendiendo dicho método la administración de una dosis efectiva de un compuesto de fórmula (I):
en la que:
R y R', los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H o alquilo-C1-5, y 40 R'' es H o alquilo-C1-4,
opcionalmente, en el caso de que R'' sea H, en forma de una sal del mismo con una base orgánica o mineral farmacéuticamente aceptable. 45
Un compuesto preferido de fórmula (I) es uno en el que R'' es H y R=R'=CH3. Este compuesto se conoce como "bindarit".
En virtud de su capacidad de normalizar los niveles sanguíneos de triglicéridos, colesterol y glucosa, las composiciones farmacéuticas según la presente invención resultan útiles para tratar enfermedades o estados patológicos seleccionados de entre la obesidad, el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina y la hiperlipemia.
La obesidad puede considerarse un estado patológico crónico resultante de una compleja interacción entre factores culturales, psicológicos y genéticos. En los últimos treinta años ha crecido el interés por el control farmacológico de la obesidad y los problemas de salud asociados; más aún debido a los costes sociales asociados a este estado. Muchos estudios han demostrado que el sobrepeso y la obesidad incrementan sustancialmente el riesgo de muerte causado por diversas afecciones, entre ellas la diabetes, la hipertensión, la dislipemia, las cardiopatías coronarias, la insuficiencia cardiaca congestiva, la infección miocárdica, e incluso determinadas formas de cáncer. Además, un peso corporal excesivo también se asocia a una mayor mortalidad en general.
La obesidad y la resistencia a la insulina se encuentran asociadas de manera compleja, lo que conduce a que se desarrollen diversos tipos de trastorno metabólico, entre ellos la diabetes de tipo 2. Los adipocitos acumulan triglicéridos y liberan ácidos grasos libres, los cuales son precursores del colesterol, que pueden desempeñar una función importante en el desarrollo y progresión de la diabetes y trastornos asociados.
Los niveles elevados de lípidos circulantes podrían ser la consecuencia de diversos estados patológicos o, a su vez, ser la causa de enfermedades específicas.
Entre los trastornos relacionados comúnmente con los niveles elevados de lípidos (hiperlipemia) se incluyen las enfermedades o afecciones cardiovasculares, entre ellas los trastornos coronarios, la hipertensión, la trombosis, los sucesos isquémicos, por ejemplo el infarto, los ictus y la insuficiencia orgánica.
Además, para determinados individuos, la presencia simultánea de los síntomas indicados anteriormente, que incluyen la hipertensión, la hiperlipemia y la obesidad, podría indicar una predisposición particular a la diabetes y a trastornos cardiovasculares, una afección actualmente denominada síndrome metabólico.
En las últimas décadas, la prevalencia de la obesidad y trastornos asociados se ha incrementado exponencialmente, alcanzando proporciones epidémicas en los Estados Unidos y Europa. Las últimas estimaciones sugieren que, a pesar de los esfuerzos sostenidos por parte de las organizaciones de salud pública, los problemas sanitarios derivados de la obesidad y el sobrepeso continuarán incrementándose.
En consecuencia, el tratamiento dirigido y eficaz de la obesidad es un objetivo importante de la industria farmacéutica.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en formas de dosificación adecuadas que comprenden una dosis efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (I) y por lo menos un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable.
Son ejemplos de formas de dosificación adecuadas los comprimidos, las cápsulas, los comprimidos recubiertos, los gránulos, las soluciones y los jarabes para la administración oral; las tiritas medicinadas, las pastas, las cremas y las pomadas para la administración transdérmica; los supositorios para la administración rectal, y las soluciones estériles para la administración mediante inyección o vía aerosólica.
Otros ejemplos de formas de dosificación adecuadas son las de liberación sostenida y las basadas en liposomas para la administración por vía oral o mediante inyección.
Las formas de dosificación también pueden contener otros ingredientes convencionales, por ejemplo agentes conservantes, estabilizadores, surfactantes, tampones, sales reguladoras de la presión osmótica, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes y similares.
Además, en el caso de que se requieran para terapias particulares, la composición farmacéutica según la presente invención también puede contener otros ingredientes farmacológicamente activos cuya administración simultánea resulta útil.
La cantidad de compuesto de fórmula (I) en la composición farmacéutica según la presente invención puede variar dentro de un amplio intervalo como función de factores conocidos, por ejemplo el tipo de enfermedad que debe tratarse, la gravedad de la enfermedad, el peso corporal del paciente, la forma de dosificación, la vía de administración seleccionada, el número de administraciones diarias y la eficacia del compuesto seleccionado de fórmula (I). Sin embargo, un experto en la materia podrá determinar la cantidad óptima de una manera simple y rutinaria.
Típicamente, la cantidad de compuesto de fórmula (I) en la composición farmacéutica según la presente invención será suficiente para proporcionar un nivel de administración de entre 0,0001 y 100 mg/kg/día. Preferentemente, el nivel de administración es de entre 0,05 y 50 mg/kg/día, y todavía más preferentemente de entre 0,1 y 10 mg/kg/día.
Las formas de dosificación de la composición farmacéutica según la presente invención pueden prepararse según técnicas que son bien conocidas por los químicos farmacéuticos, entre ellas la mezcla, el granulado, la compresión, la disolución y la esterilización.
La actividad del compuesto de fórmula (I) se evaluó in vitro en monocitos humanos mediante técnicas de análisis de la expresión génica utilizando "GeneChip" e in vivo en ratas Zucker, un modelo experimental de diabetes de tipo 2 caracterizado por intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina acompañadas de hiperglucemia e hiperlipemia.
Tal como es conocido por el experto en la materia, los modelos experimentales anteriormente indicados son predictivos de la actividad en el ser humano.
Análisis de la expresión génica en monocitos humanos (Tecnología de GeneChip)
Se evaluó la capacidad de bindarit de inhibir la expresión de IL-12 por parte de los monocitos humanos estimulados con lipopolisacárido (LPS).
Se utilizaron monocitos humanos, que fueron aislados de donantes sanos mediante centrifugación en un gradiente de Ficoll y purificados mediante dos etapas de centrifugación sucesivas, seguido de una etapa de aislamiento mediante un sistema inmunomagnético de separación celular negativa (MACS, Miltenyi Biotech) utilizando anticuerpos específicos.
Las células se estimularon con LPS (100 ng/ml) durante 4 horas en presencia o en ausencia de bindarit (300 μM). El producto se sometió a ensayo en forma de la sal sódica obtenida mediante salificación con hidróxido sódico equimolar y la posterior dilución en el medio utilizado. Se extrajo el ARN total de las células utilizando TRIzol (Invitrogen Life Technologies) siguiendo las instrucciones del fabricante, se transcribió inversamente y se preparó mediante hibridación con GeneChip.
Tal como muestran los resultados obtenidos que se proporcionan en la figura 1, el bindarit es capaz de inhibir significativamente la expresión de IL-12 inducida por LPS en monocitos humanos, reduciendo los niveles de ARNm específico en aproximadamente 100 veces.
Se obtuvieron resultados similares utilizando bindarit en forma ácida disuelto en DMSO.
Ensayo 2
Efecto de bindarit sobre los niveles circulantes de triglicéridos, colesterol y glucosa en ratas Zucker
Se sometió a ensayo la actividad del bindarit en un modelo experimental en ratas.
El estudio se llevó a cabo con ratas de 5 semanas de edad en el momento de la recepción, de la cepa Zucker homocigótica para el alelo "fa" (fa/fa), resistentes a la insulina, hiperinsulinémicas y obesas, y con ratas de la misma edad de la cepa Zucker de control heterocigótica (fa/+), fenotípicamente normales, sensibles a la insulina y delgadas.
A las seis semanas de edad, las ratas Zucker obesas se dividieron en dos grupos, uno que se alimentó con una dieta para roedores estándar, y la otra con una dieta para roedores estándar suplementada con 0,5% de bindarit.
Se utilizaron ratas Zucker delgadas de la misma edad como controles y fueron alimentadas con una dieta para roedores estándar.
Se extrajeron muestras de sangre de los animales periódicamente (a las 6, 16, 28 y 40 semanas de edad) para la medición enzimática de los niveles circulantes de triglicéridos, colesterol y glucosa.
Se ilustran los resultados en las figuras 2, 3 y 4.
Las figuras 2 y 3 muestran que la administración de bindarit induce una reducción significativa de los niveles circulantes de triglicéridos y colesterol.
La figura 4 muestra que, como consecuencia de la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina características de la cepa de ratas utilizada, los animales obesos muestran un incremento de la glucemia. El tratamiento con bindarit induce una reducción significativa de la glucemia.
5 El síndrome diabético característico de las ratas Zucker obesas muestran muchas similitudes con la diabetes de tipo 2 humana y también es acompañada por una hiperlipemia apreciable.
Los ejemplos siguientes de composiciones farmacéuticas se proporcionan con el fin de ilustrar la invención con mayor detalle.
Comprimidos
15 Cada comprimido contiene:
a) Sustancia activa: Bindarit 300 mg
b) Excipientes: Celulosa microcristalina 66 mg Almidón de maíz 50 mg Glicolato sódico de almidón 19 mg Povidona 18 mg Dióxido de silicio coloidal 14,5 mg Estearato de magnesio 4,5 mg
20 Liposomas para la administración por vía oral y/o mediante inyección
a) Sustancia activa: Bindarit 4 mg/ml
b) Composición de liposomas (% p/p):
Fosfatidilcolina 94
Lisofosfatidilcolina 3
N-Aciletanolamina 1
Fosfatidiletanolamina 0,1
Triglicéridos 1
Ácidos grasos libres 0,75
DL-a-tocoferol 0,15
Ejemplo 3
25 Granulado
Fórmula A
Cada sobre contiene: 30 a) Sustancia activa: Bindarit 300 mg
b) Excipientes: Trometamol 230 mg Maltitol 1.850 mg Manitol 1.600 mg Acesulfamo-K 30 mg Sacarosa 30 mg Saborizantes 100 mg
- Fórmula B
- Cada sobre contiene:
- 5
- a) Sustancia activa: Bindarit sal sódica (igual a 300 mg de ácido libre) b) Excipientes: Bicarbonato potásico Sacarosa Saborizantes Acesulfamo-K Aspartamo
- 309,25 mg 300 mg2.500 mg70 mg50 mg 20 mg
- Ejemplo 4
- Gotas orales
- 10
- a) Sustancia activa: Bindarit b) Excipientes: Hidróxido potásico Sacarosa Sacarosa Polisorbato-20 p-Hidroxibenzoato de metilo p-Hidroxibenzoato de propilo Edetato disódico Glicerol Saborizantes Agua purificada
- 20 g 7 g 20 g0,5 g0,2 g 0,018 g 0,011 g 0,01 g15 g6 g c.s. para 100 ml
- Ejemplo 5
- 15
- Soluciones inyectables
- Cada vial contiene:
- a) Sustancia activa: Bindarit b) Excipientes: Trometamol Poloxámero Edetato sódico Agua para inyección
- 0,3 g 0,24 g0,01 g 0,001 g c.s. para 10 ml
Claims (3)
- REIVINDICACIONES
- 1. Utilización de un compuesto de fórmula (I):
- 5
en la que: 10 R y R', que pueden ser iguales o diferentes, son H o alquilo-C1-5,y15 R'' es H o alquilo-C1-4,opcionalmente, en el caso de que R'' sea H, en forma de una sal del mismo con una base orgánica o mineral farmacéuticamente aceptable,20 con el fin de preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad relacionada con niveles sanguíneos de triglicéridos, colesterol y/o glucosa superiores a los normales, seleccionada de entre el grupo que consiste en obesidad, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 e hiperlipemia. - 2. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R'' es H y R=R'=CH3. 25
- 3. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R'' es Na y R=R'=CH3.
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