CN117562910A - 一种甘氨猪去氧胆酸在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用 - Google Patents
一种甘氨猪去氧胆酸在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种甘氨猪去氧胆酸在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用，包括甘氨猪去氧胆酸在制备降低肠道粘膜屏障损伤药物中的应用。本发明能有效地缓解炎症性肠病的炎症程度和上皮损伤情况，具有很好的临床应用前景。并且能够促进肠道黏膜屏障相关基因以及肠粘膜屏障分子表达，增加结肠长度，显著减轻急性肠炎带来的体重丢失、降低结肠炎的病理损伤。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种甘氨猪去氧胆酸在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用。
背景技术
炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，是一组以胃肠道炎症为特征的慢性疾病。在过去的几十年里，IBD已成为全球公共卫生面临的重大挑战，全球约有680万人罹患IBD，且在新兴工业化国家，IBD发病率呈上升趋势。虽然IBD发病的确切机制尚不清楚，但有证据表明，IBD是遗传、肠道菌群、外部环境、免疫和其他等多种复杂因素共同作用所致。
IBD通常表现为非特异性的临床特征如腹痛、复发性或血性腹泻、体重减轻和疲劳，IBD的主要病理特点包括免疫反应失调、细胞因子产生异常、肠道菌群和代谢物失衡、粘膜屏障破坏。在IBD中，免疫系统对肠道内的抗原物质产生过度反应，导致肠道黏膜炎症和溃疡。这种免疫反应涉及T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的异常激活和功能失调。这些免疫细胞在IBD患者的肠道黏膜中聚集并释放多种细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等，引起肠道炎症和组织损伤。
粘膜屏障破坏也是IBD的重要病理特点之一。肠道黏膜是保护肠道内环境的重要屏障，是由肠上皮顶端相邻的细胞之间通过紧密连接、粘附连接、桥粒等连接蛋白复合物形成的一种紧密的屏障来分割外界环境与内部免疫系统。它能够阻止肠道内的抗原物质进入血液和淋巴系统，同时以防止肠腔内有害分子和微生物的入侵。在IBD中，肠道黏膜的完整性被破坏，导致肠道内的抗原物质进入血液和淋巴系统，引发免疫反应并加重肠道炎症和组织损伤。肠上皮顶端相邻的细胞之间连接蛋白复合物通常由几种跨膜蛋白组成，如闭合蛋白(occludin)，跨膜连接蛋白(claudins)和紧密连接蛋白ZO等。研究表明，这些蛋白的表达和/或分布变化会导致肠粘膜屏障功能紊乱，从而促进免疫细胞介导的组织损害。粘膜屏障功能障碍可能是IBD发病的主要病因之一，也可能是持续的粘膜炎症导致的肠上皮细胞损害的结果。
此外，肠道菌群和肠道菌群代谢物失衡也是IBD的病理特点之一。研究显示，IBD患者与正常人群的肠道菌群并不相同。IBD患者的肠道菌群多样性降低，一些抗炎性的微生物减少，而一些促炎性的微生物增多。例如，双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌减少，肠球菌与黏附侵袭性大肠杆菌(AIEC)则增加。此外，IBD患者里30％检出有细菌穿透了粘液层，正常人里只有3％检出，由于肠道菌群的平衡被打破，导致有害菌群过度生长，从而加剧肠道炎症和组织损伤。同时，肠道炎症和菌群失衡还可能影响肠道对营养物质的吸收和利用，导致营养不良和体重下降等表现。因此，肠道微生物群衍生的代谢物被认为对宿主的生理和病理都有着重要的影响。
目前治疗IBD的药物主要有5类：氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗菌药物、生物制剂。IBD药物治疗的主要作用机理是控制肠道炎症，目的在于减轻患者的症状和体征并预防复发。虽然近些年IBD的治疗药物不断涌现，但多数治疗效果不佳、长期服用副作用大或费用昂贵，目前仍急需开发有效、安全又经济的新型药物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种有效的甘氨猪去氧胆酸在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种甘氨猪去氧胆酸在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用，其特征在于，所述炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
胆汁酸(BAs)是肠道微生物群衍生的代谢物之一，是肝脏中产生的胆固醇衍生酸，最初被认为具有乳化膳食脂质和促进其吸收的功能。可以作为多效信号代谢产物，通过与肠道微生物群的动态相互作用参与多种代谢和炎症途径。在IBD中，患者常表现出肠道微生态的失调，并伴有循环胆汁酸组成成分的改变。本发明通过选取甘氨猪去氧胆酸用于制备治疗炎症性肠病的药物，药物治疗效果佳使用费用低廉，是一种有效、安全又经济的新型药物。
作为本发明所述甘氨猪去氧胆酸在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用的优选实施方式，所述炎症性肠病包括由葡聚糖硫酸钠引起的炎症性肠病。
作为本发明所述甘氨猪去氧胆酸在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用的优选实施方式，所述治疗炎症性肠病的药物包括降低肠道粘膜屏障损伤的药物。
优选的，所述降低肠道粘膜屏障损伤的药物中甘氨猪去氧胆酸的有效剂量为20-100mg/kg。更优选的，所述降低肠道粘膜屏障损伤的药物中甘氨猪去氧胆酸的有效剂量为100mg/kg。
进一步地，所述甘氨猪去氧胆酸促进肠道屏障保护分子在肠道中的表达，所述肠道屏障保护分子包括紧密连接蛋白ZO1和黏蛋白MUC2；
进一步地，所述甘氨猪去氧胆酸抑制肠道屏障破坏分子在肠道中的表达，所述肠道屏障破坏分子包括肌球蛋白轻链激酶MLCK。
紧密连接蛋白ZO1是一种重要的细胞连接蛋白。它主要存在于细胞间紧密连接的带状区域中，是紧密连接功能的主要调控因子。上皮细胞通过紧密连接形成整体，防止物质的自由扩散。在DSS诱导及T细胞激活诱导的结肠炎小鼠模型中，肠上皮特异性敲除ZO1导致粘膜损伤修复受损。本发明通过甘氨猪去氧胆酸在制备降低肠道粘膜屏障损伤药物中的应用，能够提高炎症小鼠ZO1的表达水平，进而有助于炎症性肠病的恢复与治疗。
MUC2是一种消化道肿瘤相关的分泌型黏蛋白，属于黏蛋白家族成员之一。MUC2多由结肠或小肠的杯状细胞分泌。MUC2蛋白主体不仅可以润滑和保护肠黏膜上皮，并且附着在黏蛋白表面上的糖链还可以参与细胞间的信号转导和肠黏膜相关免疫因子的调控。本发明通过甘氨猪去氧胆酸在制备降低肠道粘膜屏障损伤药物中的应用，能够提高炎症小鼠MUC2蛋白的表达水平，进而有助于炎症性肠病的恢复与治疗。
MLCK激活促进肌球蛋白Ⅱ调节轻链(MLC)的磷酸化，并触发PAMR收缩，促进紧密连接蛋白内吞，以增加肠上皮紧密连接通透性，是一种紧密连接破坏分子；MLCK在IBD患者的肠上皮中表达增加，其转录水平受TNF等炎症因子调控，不利于肠道黏膜发挥其屏障功能。本发明通过甘氨猪去氧胆酸在制备降低肠道粘膜屏障损伤药物中的应用，能够降低炎症小鼠MLCK的表达水平，进而有助于炎症性肠病的恢复与治疗。
第二方面，本发明提供了一种甘氨猪去氧胆酸在制备连接蛋白复合物表达促进剂或者制备连接蛋白破坏分子表达抑制剂中的应用。
作为本发明所述甘氨猪去氧胆酸在制备连接蛋白复合物表达促进剂中的应用的优选实施方式，所述连接蛋白复合物包括紧密连接蛋白ZO1和黏蛋白MUC2。
作为本发明所述甘氨猪去氧胆酸在制备连接蛋白复合物表达促进剂或者制备连接蛋白破坏分子表达抑制剂中的应用的优选实施方式，所述连接蛋白复合物表达促进剂或连接蛋白破坏分子表达抑制剂作用于结肠细胞，包括结肠上皮细胞和结肠腺上皮细胞。肠粘膜屏障是由肠上皮顶端相邻的细胞之间通过紧密连接、粘附连接、桥粒等连接蛋白复合物形成的一种紧密的屏障来分割外界环境与内部免疫系统，以防止肠腔内有害分子和微生物的入侵。
本发明通过GHDCA在制备促进结肠上皮细胞和结肠腺上皮细胞连接蛋白复合物表达的制剂中的应用，能够维护肠粘膜屏障中由肠上皮顶端相邻的细胞之间通过紧密连接、粘附连接、桥粒等连接蛋白复合物形成的一种紧密的屏障，所述屏障可以分割外界环境与内部免疫系统，以防止肠腔内有害分子和微生物的入侵。
第三方面，本发明提供了一种治疗炎症性肠病的药物制剂，包括甘氨猪去氧胆酸及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
作为本发明所述治疗炎症性肠病的药物制剂的优选实施方式，所述治疗炎症性肠病的药物制剂中甘氨猪去氧胆酸作为活性成分。
进一步地，所述治疗炎症性肠病的药物制剂中甘氨猪去氧胆酸的有效剂量为20-100mg/kg；优选的，有效剂量为100mg/kg。
作为本发明所述治疗炎症性肠病的药物制剂的优选实施方式，所述赋形剂为粘合剂、填充剂、增稠剂和/或崩解剂。
作为本发明所述治疗炎症性肠病的药物制剂的优选实施方式，所述载体包括固体辅料或液体辅料。
作为本发明所述治疗炎症性肠病的药物制剂的优选实施方式，所述药物制剂的剂型包括片剂、丸剂、胶囊、膏剂、散剂、溶液剂、颗粒剂、混悬剂、注射剂、缓释制剂和控释制剂。优选为口服制剂，更优选为口服的肠溶制剂或肠溶缓释制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.本发明提供的一种甘氨猪去氧胆酸在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用，拓展了目前治疗IBD的药物的形式，以甘氨猪去氧胆酸/甘氨猪脱氧胆酸作为主要活性成分，治疗效果佳，长期服用副作用小，使用费用低廉，是一种有效、安全又经济的新型药物。
2.本发明提供的一种甘氨猪去氧胆酸在制备连接蛋白复合物表达促进剂或者制备连接蛋白破坏分子表达抑制剂中的应用，甘氨猪去氧胆酸/甘氨猪脱氧胆酸能有效地缓解炎症性肠病的炎症程度和上皮损伤情况，具有很好的临床应用前景。并且能够促进肠道黏膜屏障相关基因以及肠粘膜屏障分子的表达，并且增加结肠长度，显著减轻急性肠炎带来的体重丢失、降低结肠炎的病理损伤。
附图说明
图1为实施例3小鼠DSS诱导肠炎模型后胆汁酸靶向代谢组学检测结果图；
图2为实施例4甘氨猪去氧胆酸显著抑制DSS诱导的肠炎损伤效果图；
图3为实施例5结肠粘膜屏障分子表达结果图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1DSS诱导急性肠炎动物模型的构建
SPF级C57BL/6J小鼠购自广东药康生物科技有限公司。8周龄雄性小鼠给予含2.5％ DSS的饮水处理7天，然后给予正常饮水3天。期间每天监测动物体重、大便稠度、大便隐血等情况。第10天时安乐处死小鼠，取小鼠结肠肠管并测量其长度，纵向剖开后平均分成两份，一份用于福尔马林固定，另一份放入RNA later液中保存。
将固定组织进行石蜡包埋后切片并行H&E染色，镜下对切片进行组织学评分：炎症严重程度(0：无；1：低密度炎症细胞浸润并局限于粘膜层；2：粘膜层中或高密度炎症细胞浸润，或粘膜及粘膜下层低至中等密度炎症细胞浸润；3：粘膜下层及/或向肌层延伸的高密度炎症细胞浸润；4：高密度炎症伴频繁的穿透肌层)；上皮/隐窝损伤程度(0：无；1：隐窝基底1/3受损；2：隐窝基底2/3受损；3：隐窝结构消失；4：隐窝及上皮结构破坏)。每个变量乘以其受累结肠百分数(1：0％～25％；2：26％～50％；3：51％～75％；4：76％～100％)后相加得到总分。
实施例2CXCL16基因敲除小鼠DSS诱导肠炎模型构建及粪便胆汁酸代谢组学检测
趋化因子CXCL16是近年被发现的表达在单核/巨噬细胞表面的跨膜蛋白，以跨膜型和可溶性两种形式存在，其结构包括趋化结构域、糖基化黏蛋白样柄、单螺旋的跨膜结构域及胞浆结构域，前两者相连接形成胞外区域，膜结合形式的CXCL16能够调控细菌的粘附和吞噬作用；趋化因子CXCL16同样能被基质金属蛋白酶剪切成游离形式，而游离形式的CXCL16能够趋化和招募表达其特异性受体CXCR6的T和NK细胞调节机体免疫应答。
根据发明人先前对CXCL16蛋白的研究(CN110251669B)已知CXCL16在炎症性肠病的发生发展中起着重要的作用。放射性肠炎表现重的患者血清CXCL16蛋白的浓度显著高于放射性肠炎表现轻的患者。因此本实施例通过CXCL16基因敲除小鼠，来进行DSS诱导肠炎模型构建，进一步筛选相关的胆汁酸代谢物。
CXCL16基因全身敲除小鼠委托上海南方模式生物有限公司构建，利用CRISPR/Cas9技术，利用非同源重组修复引入突变的方式，造成CXCL16基因蛋白读码框移码，功能缺失。简要过程如下：通过体外转录的方式，获得Cas9 mRNA和gRNA；将Cas9 mRNA和gRNA显微注射到C57BL/6J小鼠的受精卵中，获得F0代小鼠。F0代小鼠与C57BL/6J小鼠交配，获得CXCL16基因敲除的F1杂合子小鼠。将获得的F1杂合子小鼠自交得到F2代野生型(WT)小鼠和CXCL16纯合子敲除鼠(CXCL16-/-)。
将10周龄雄性CXCL16-/-(n＝6)和WT小鼠(n＝9)小鼠利用实施例1的方法进行DSS诱导肠炎造模。小鼠接受7天的2.5％ DSS饮水后更换成正常饮水，第10天收集两组小鼠粪便(约1g/只)，并立即放入-80℃冰箱保存；当天安乐处死小鼠，测量小鼠结肠长度、固定结肠组织并制备组织切片进行组织病理学评分。
实施例3小鼠模型粪便胆汁酸靶向代谢组学分析
利用LC-MS/MS分析方法对实施例2中两组小鼠粪便中65种胆汁酸进行定量检测(委托武汉迈特维尔生物科技有限公司)，数据采集仪器系统包括超高效液相色谱(ExionLCTMAD)和串联质谱(QTRAP 6500+)。采用MultiQuant 3.0.3软件处理质谱数据，进行胆汁酸靶向代谢组学分析，采用p<0.05筛选两组之间差异代谢物。
与WT对照小鼠相比，CXCL16-/-小鼠在DSS处理后体重丢失显著减轻，结肠长度显著增加，组织学病理评分显著降低，CXCL16-/-小鼠较WT小鼠肠炎显著减轻；对模型小鼠粪便进行胆汁酸代谢物含量检测，如图1代谢组学柱形图所示，发现甘氨猪去氧胆酸(GHDCA)为CXCL16-/-小鼠较WT小鼠唯一显著上调的胆汁酸(*p<0.05)；检测分析显示，CXCL16-/-小鼠粪便中甘氨猪去氧胆酸GHDCA含量较WT小鼠显著升高，说明敲除CXCL16基因显著抑制小鼠DSS诱导肠炎，并上调粪便中胆汁酸代谢物GHDCA的含量，提示GHDCA具有一定缓解肠炎损伤的作用。
实施例4甘氨猪去氧胆酸(GHDCA)显著抑制DSS诱导的肠炎损伤
20只8周龄C57BL/6J雄性小鼠随机分成4组，所述雄性小鼠购自广东药康生物科技有限公司。分组标准如下：
非造模Control组(n＝3)：动物给予每天一次的6％NaHCO3灌胃；
非造模GHDCA处理组(n＝3)：动物给予100mg/kg/天的GHDCA灌胃；
DSS+Control组(n＝7)：动物用DSS诱导肠炎同时给予每天一次的6％NaHCO3灌胃；
DSS+GHDCA处理组(n＝7)：动物用DSS诱导肠炎同时给予100mg/kg/天的GHDCA灌胃治疗。
非造模Control组(n＝3)和非造模GHDCA处理组(n＝3)一直给予正常饮水，DSS+Control组(n＝7)和DSS+GHDCA处理组使用实施例1的方法进行DSS诱导肠炎动物模型，四组动物从第一天开始每天进行6％NaHCO3或100mg/kg/天的GHDCA的灌胃，第10天安乐处死所有动物，收集结肠组织分别放入福尔马林固定液中固定和RNA later液中保存。对固定组织进行石蜡包埋、切片，行H&E染色，镜下对结肠组织切片进行组织学评分。
结果如图2所示：图2(A)显示，经DSS处理的对照组体重在10天内下降，但DSS造模后使用GHDCA治疗组能够显著减轻DSS诱导急性肠炎动物的体重丢失；图2(B)和(C)显示，DSS造模下GHDCA治疗组的结肠长度增加；图2(D)为各组动物结肠H&E染色代表图，其中未造模对照组和GHDCA治疗组的结肠组织切片形态完整，DSS造模对照组的结肠组织切片明显能看出粘膜上皮遭到严重破坏，粘膜层及粘膜下层大量炎性细胞浸润及粘膜下层水肿增厚，而DSS造模后用GHDCA治疗后，结肠组织粘膜破坏程度、炎症细胞浸润程度及粘膜下层水肿程度明显减轻；图2(E)显示治疗后结肠组织切片组织学评分显著降低，炎症严重程度减弱。说明GHDCA药物处理能显著减轻DSS诱导急性肠炎动物的体重丢失、增加结肠长度、降低结肠炎的病理损伤。
实施例5肠粘膜屏障分子表达水平检测
对实施例4中RNA later液保存组织使用Trizol方法进行RNA提取，使用反转录酶(Toyobo)进行反转录合成cDNA，再用RT-qPCR检测粘膜屏障分子ZO-1、MUC2和MLCK的表达水平。逆转录反应体系配置如表1所示：
表1：逆转录反应体系
将以上反应液轻轻混匀，37℃孵育5min后，加入2ul 5×RT Master MixⅡ，总体积为10ul，将反应液轻轻混匀，按以下条件进行逆转录反应：37℃，15min；50℃，5min；98℃，5min；4℃，hold。将上述小鼠结肠组织cDNA样本进行实时荧光定量PCR反应。引物信息、RT-qPCR反应体系和反应程序如表2-4所示：
表2：RT-qPCR引物信息
表3：RT-qPCR反应体系
表4：RT-qPCR反应程序
读取每个样品的CT值，并用公式计算：2-[(Ctof靶基因)-(Ctof Actb)]计算每个样品中各检测靶基因的相对表达量。结果显示，DSS造模组GHDCA药物处理组动物结肠表达粘膜屏障分子ZO1显著高于溶剂对照组；而黏液分子MUC2的表达在GHDCA药物处理组也明显升高，但p值接近临界值；紧密连接破坏分子MLCK的表达在GHDCA药物处理组有降低的趋势(管家基因Actb的表达值设为内源性对照，*p<0.05)，结果如图3所示。说明造模组GHDCA药物处理能明显升高粘膜屏障分子ZO1和MUC2的表达，同时降低黏膜屏障破坏分子的表达。说明GHDCA对肠粘膜屏障损伤具有一定的保护作用，有助于降低持续的粘膜炎症导致的肠上皮细胞损害的结果，可用于炎症性肠病的治疗。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种甘氨猪去氧胆酸在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用，其特征在于，所述炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述炎症性肠病包括由葡聚糖硫酸钠引起的炎症性肠病。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗炎症性肠病的药物包括降低肠道粘膜屏障损伤的药物。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述甘氨猪去氧胆酸促进肠道屏障保护分子在肠道中的表达，所述肠道屏障保护分子包括紧密连接蛋白ZO1和黏蛋白MUC2。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述甘氨猪去氧胆酸抑制肠道屏障破坏分子在肠道中的表达，所述肠道屏障破坏分子包括肌球蛋白轻链激酶MLCK。
6.一种甘氨猪去氧胆酸在制备连接蛋白复合物表达促进剂或者制备连接蛋白破坏分子表达抑制剂中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述连接蛋白复合物包括紧密连接蛋白ZO1和黏蛋白MUC2。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述连接蛋白复合物表达促进剂或连接蛋白破坏分子表达抑制剂作用于结肠细胞，包括结肠上皮细胞和结肠腺上皮细胞。
9.一种治疗炎症性肠病的药物制剂，其特征在于，包括甘氨猪去氧胆酸及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.如权利要求9所述的治疗炎症性肠病的药物制剂，其特征在于，所述治疗炎症性肠病的药物制剂中甘氨猪去氧胆酸的有效剂量为20-100mg/kg。
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