CN115105521B - 腺苷或腺苷类似物在制备预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎的药物中的应用 - Google Patents

腺苷或腺苷类似物在制备预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种腺苷或腺苷类似物的药物新用途。所述用途为下述(a1)‑(a5)中至少一种：(a1)腺苷或腺苷类似物在制备预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎的产品中的应用；(a2)腺苷或腺苷类似物在制备缓解和/或改善因坏死性小肠结肠炎导致的肠道病理损伤的产品中的应用；(a3)腺苷或腺苷类似物在制备提高坏死性小肠结肠炎生存率的产品中的应用；(a4)腺苷或腺苷类似物在制备降低肠道菌载量的产品中的应用；(a5)腺苷或腺苷类似物在制备抑制肠道炎症因子IL‑1β和/或IL‑6和/或肠道促炎基因iNOS表达水平的产品中的应用。

Description

腺苷或腺苷类似物在制备预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎 的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及腺苷或腺苷类似物在制备预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎的药物中的应用。
背景技术
腺苷(Adenosine)是临床上一种内源性抗心律失常药物。早在1989年，输注型腺苷以及其前体物质三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate，ATP)用于阵发性室上性心动过速的治疗(Paroxysmal Supraventricular Tachycardia,PSVT)[1]；1995年输注型腺苷因其扩张冠状动脉的作用，获批用于心肌灌注成像；目前，许多心血管和缺血性疾病的临床试验都将腺苷作为一种被批准的药物进行新用途的试验。此外，腺苷局部用药已被用于促进头发生长和皮肤健康[2]，用于治疗激素型脱发。
新生儿坏死性小肠结肠炎(Necrotizing enterocolitis，NEC)在临床上是较为常见的一种新生儿胃肠道急症，主要的发病人群为早产儿和低体重儿，在低体重儿的发病率大约7％～11％，死亡率超过30％[3]，预后较差，对患儿的身体健康和生活质量均会造成长远影响。NEC的发病诱因包括：早产，肠道菌群失调；人工喂养等[4]。
目前尚未有任何关于腺苷在NEC中的治疗作用的相关研究。
参考文献：
1.Pelleg,A.,et al.,ATPaceTM:injectable adenosine 5'-triphosphate:Diagnostic and therapeutic indications. Purinergic Signal,2012.8(Suppl 1):p.57-60.
2.Faghihi,G.,et al.,Comparison of the efficacy of topical minoxidil5％and adenosine 0.75％solutions on male androgenetic alopecia and measuringpatient satisfaction rate.Acta Dermatovenerol Croat,2013.21(3):p. 155-9.
3.Liu,Y.,et al.,Lactoferrin-induced myeloid-derived suppressor celltherapy attenuates pathologic inflammatory conditions in newborn mice.J ClinInvest,2019.129(10):p.4261-4275.
4.D.F.,C.P.Sodhi,and D.J.Hackam,Necrotizing enterocolitis:newinsights into pathogenesis and mechanisms.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2016.13(10):p.590-600.
发明内容
本发明的目的是提供一种腺苷或腺苷类似物的药物新用途。
第一方面，本发明所提供的腺苷或腺苷类似物的药物新用途为下述(a1)-(a7)中至少一种：
(a1)腺苷或腺苷类似物在制备预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎的产品中的应用；
(a2)腺苷或腺苷类似物在制备缓解和/或改善因坏死性小肠结肠炎导致的肠道病理损伤的产品中的应用；
(a3)腺苷或腺苷类似物在制备提高坏死性小肠结肠炎生存率的产品中的应用；
(a4)腺苷或腺苷类似物在制备降低肠道菌载量的产品中的应用；
(a5)腺苷或腺苷类似物在制备缓解肠道通透性的产品中的应用；
(a6)腺苷或腺苷类似物在制备抑制肠道炎症因子IL-1β和/或IL-6表达水平的产品中的应用；
(a7)腺苷或腺苷类似物在制备抑制肠道促炎基因iNOS表达水平的产品中的应用。
第二方面，本发明所提供的腺苷或腺苷类似物的药物新用途为下述(b1)-(b7)中至少一种：
(b1)腺苷或腺苷类似物在预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎中的应用；
(b2)腺苷或腺苷类似物在缓解和/或改善因坏死性小肠结肠炎导致的肠道病理损伤中的应用；
(b3)腺苷或腺苷类似物在提高坏死性小肠结肠炎生存率中的应用；
(b4)腺苷或腺苷类似物在降低肠道菌载量中的应用；
(b5)腺苷或腺苷类似物缓解肠道通透性中的应用；
(b6)腺苷或腺苷类似物在抑制肠道炎症因子IL-1β和/或IL-6表达水平中的应用；
(b7)腺苷或腺苷类似物在抑制肠道促炎基因iNOS表达水平中的应用。
第三方面，本发明还要求保护一种产品。
本发明所要求保护的产品，其活性成分为腺苷和/或腺苷类似物；所述产品具有如下至少一种功效：
(c1)预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎；
(c2)缓解和/或改善因坏死性小肠结肠炎导致的肠道病理损伤；
(c3)提高坏死性小肠结肠炎生存率；
(c4)降低肠道菌载量；
(c5)缓解肠道通透性；
(c6)抑制肠道炎症因子IL-1β和/或IL-6表达水平；
(c7)抑制肠道促炎基因iNOS表达水平。
本发明中，所述产品可为药物或药物制剂。
在上述各方面中，所述腺苷的CAS号：58-61-7；结构式如式I所示：
在上述各方面中，所述腺苷类似物包括NECA、metrifudil(腺苷地尔)。
所述NECA的CAS号：35920-39-9；结构式如式Ⅱ所示：
本发明所述产品除含有腺苷和/或腺苷类似物外，还可含有适宜的载体或赋形剂，以及包含其他起配伍协同作用的有效成分。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。上述药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
本发明的发明人通过药效学实验证明，腺苷和/或腺苷类似物对NEC小鼠的肠道炎症具有显著的缓解作用，能够抑制肠道炎症指标IL-1β，IL-6和肠道促炎基因iNOS的表达。
附图说明
图1为各处理组乳鼠肠道组织HE染色图片，其中，a：母乳对照组，b：母乳喂养，腹腔给予NECA组，c：NEC模型组，d：NEC模型，给予NECA治疗组。
图2为各处理组乳鼠肠道组织HE病理疾病评分结果图。
图3为各处理组乳鼠的生存曲线图。
图4为各处理组乳鼠肠道16sRNA肠道菌载量图。
图5为各处理组乳鼠肠道炎症指标IL-1β，IL-6、肠道受损基因FABP2和肠道促炎基因iNOS的基因表达结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
下述实施例中所使用的NECA购自Sigma公司，使用前用DMSO配制成浓度为45mM的NECA溶液。
实施例1、NECA对NEC小鼠的肠道炎症治疗作用
实验设计
分组：1.母乳对照组(Con)
2.母乳喂养，腹腔给予NECA组(NECA)
3.NEC模型组(NEC)
4.NEC模型，给予NECA治疗组(NEC+NECA)
步骤：
1. 5天大C57BL/6乳鼠，不限雌雄，进行随机分组，每组6～8只；
2.根据参考文献换算NEC模型组和NEC模型NECA治疗组中的每只乳鼠给予 3.5*107CFU/g.weight菌量[5](菌来自3只正常成年小鼠的盲肠内容物)，每天监测体重和生存状况，每4小时喂奶粉一次；每只乳鼠灌菌24小时后，给予缺氧2min，冰上10min刺激，连续给予4天，每天2次；NEC模型-NECA治疗组在第一天喂菌后以腹腔注射NECA给乳鼠，0.1mg/kg/day，每天1次，连续5天；NEC模型组在第一天喂菌后，与NEC模型-NECA治疗组在同一时间腹腔注射等量的DMSO 作为对照，每天1次，连续5天；
母乳对照组：正常母乳喂养，并与NEC模型-NECA治疗组在同一时间腹腔注射等量的DMSO，每天监测体重和生存状况；
母乳喂养且腹腔给予NECA组：正常母乳喂养，并与NEC模型-NECA治疗组同时腹腔注射NECA，用药剂量及给药次数与NEC模型NECA治疗组相同，每天监测体重和生存状况；
3.第5天采用颈椎脱臼法处死乳鼠，取乳鼠的肠道组织，一部分肠道用于做HE染色；回肠部位提取组织mRNA，RT-PCR检测肠道炎症指标IL-1β，IL-6、肠道受损基因FABP2和肠道促炎基因iNOS的检测；结肠部分冲掉内容物，试剂盒提取DNA， RT-PCR检测16sRNA肠道菌载量。
实验结果：
1.HE病理疾病评分[6]
评分标准：
0分，无损伤；
1分，轻微黏膜下层和/或固有层分离；
2分，黏膜下层和/或固有层中度分离；
3分，黏膜下层和/或固有层有严重分离；黏膜下层和肌肉层严重水肿与区域性绒毛脱落；
4分，绒毛脱落和坏死。
各处理组乳鼠肠道组织HE染色图片如图1所示，其中，a：母乳对照组，b：母乳喂养，腹腔给予NECA组，c：NEC模型组，d：NEC模型，给予NECA治疗组。由图1可知，腹腔注射NECA可缓解NEC模型中肠道炎症症状。
各处理组乳鼠肠道组织HE病理疾病评分结果如图2所示。由图2可知，腹腔注射NECA降低NEC疾病肠道HE病理评分。
2、乳鼠生存情况
结果如图3所示。
母乳对照组：生存率100％；
母乳喂养，腹腔给予NECA组：生存率100％；
NEC模型组：生存率25％；
NEC模型，给予NECA治疗组：生存率60％。
3、肠道菌载量
结果如图4所示。由图4可知，腹腔注射NECA降低NEC小鼠肠道中的菌载量，提示缓解了NEC小鼠肠道通透性。
4、肠道炎症基因表达
结果如图5所示。由图5可知，腹腔注射NECA可降低炎症基因的表达，改善肠道炎症程度。
参考文献：
[5]Gopalakrishna,K.P.,et al.,Maternal IgA protects against thedevelopment of necrotizing enterocolitis in。 preterm infants.Nat Med,2019.25(7):p.1110-1115.
[6]Tian,R.,et al.,Characterization of a necrotizing enterocolitismodel in newborn mice.Int J Clin Exp Med, 2010.3(4):p.293-302。

Claims (1)

1.腺苷类似物在制备治疗新生儿坏死性小肠结肠炎药物中的应用，其中腺苷类似物的结构式如下所示：
。
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