KR101942205B1 - 무력증 및/또는 만성 피로 증후군의 증상을 교정하거나 치료하기 위한 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 약리학에 관한 것이고, 더욱 구체적으로는 병리학적 과정에 기인한 에너지 포텐셜의 결여와 관련된 다양한 상태를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 포유류에서 다양한 질환 및/또는 발병전의(premorbid) 및/또는 병후(postmorbid)의 상태와 분리되거나 결합되어 무력증 및/또는 만성 피로 증후군의 증상을 교정하거나 치료하기 위한 약학 조성물은 활성 성분으로 2-에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드 및/또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 및 레보카르니틴의 치료 유효량을 함유하는 것을 특징으로 한다.

Description

무력증 및/또는 만성 피로 증후군의 증상을 교정하거나 치료하기 위한 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR CORRECTING SYMPTOMS OF OR TREATING ASTHENIA AND/OR CHRONIC FATIGUE SYNDROME}

본 발명은 의약 분야, 특히 약리학, 즉 병리학적 과정에 기인한 에너지 포텐셜의 결핍과 관련된 다양한 상태를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

베미틸(Bemithyl)은 V.M Vinogradov 교수의 주도하에 지난 세기의 70년대 육군 의학 아카데미의 약리학과에서 합성되고 연구되었다. 한번의 사용 후에도 베미틸은 동물의 신체 작업능력을 현저하게 향상시키고, 특히, 고도의 저산소증, 고열증, 속보 등의 복잡한 조건하에서의 극한의 부하 이후 신체 작업능력 회복을 촉진시킨다는 것이 실험 도중에(Bobkov Yu.G. et al., 1981 및 기타) 밝혀졌고, 임상 시험에서 입증되었다 (Losev A.S. 외, 1990; Smirnov A.V. 외, 1990; Stroganov V.P. 외, 1990; Shakhnazarov A.S. 외, 1990; Sytnik S.I., Pastushenkov V.A., 1993).

베미틸의 작용은 3-5일 동안 상승하고, 도달한 레벨에서 꾸준히 유지되었으며(Smirnov A.V., 1993; Bobkov Yu.G. 외, 1993), 속도 면에서 뛰어나고 피라세탐(piracetam) 및 (pyriditolum)의 작용에 효과를 성취하였다(Alexandrovsky Yu.A. 외, 1988). 실험은 베미틸의 간기능 보호작용을 밝혔고(Alexandrovsky Yu.A. 외, 1988), 실험적 복막염에서의 소장 점막 코트에 대한 회복의 효과(Starokon P.M., Larin Yu.N., 1999)와 머리 뇌의 출혈 모델에서의 급성 뇌혈관 장애(Plotnikova T.M. 외, 1993)를 치료하면서 긍정적인 결과를 얻을 수 있었다.

또한, 베미틸의 효과는 하기에 설명되어있다:

- 항산화 효소, 특히 수퍼옥사이드 디스뮤타아제의 활성을 향상시키는 능력(Kuatkov V.F. 외, 1989; Shakhnazarov A.S. 외, 1990);

- 글루타티온보다 효율적으로 in vitro에서 하이드로퍼옥사이드를 비활성화시키는 능력(Dizhe A.A. 외, 2002);

- 실험에서 급성 저산소증 동안 회복된 글루타티온 함량, S-H그룹, 간 글루타티온 환원효소 및 간 글루타티온 퍼옥시다아제의 활성 감소를 저해하고 글루타티온 시스템의 항산화 효소의 합성을 강화시키는 능력(Zarubina I.V., Mironova O.P., 2002);

- 혼합 유형의 P-450 시토크롬 활성을 유도하는 반면, 마이크로솜의 총 P-450 시토크롬 함량 및 모노옥시게나아제 활성을 증가시키는 능력(Sorokina Ye.A. 외, 2002);

- 환자의 혈중 락테이트 수치(Leosko V.A. 외., 1996) 및 간접적인 항라디칼 방식으로 결정된 LPO 강도를 낮추는 능력(Plotnikov M.B. 외, 1988,1990);

- 실험에서 부분 간 절제술 후 간 재생을 촉진하는 능력(Gaivoronskaya V.V. 외, 2002);

- 항 돌연변이 효과를 일으키는 능력(Durnev A.D. 외, 1988).

본 발명을 개발할 때, 유기체의 에너지 결핍 상태에서 공동의 생물학적 효과를 발휘할 수 있는 의약 제제를 찾는 것이 목적이었다.

상기 목적은 신진 대사 과정을 작동하기 위한 에너지 공급 시스템을 활성화하는 두 가지 약제의 새로운 조합에 의해 해결되고, 그것을 하는 중에는 활성화 메커니즘에 영향을 미치는 측면에서 어떠한 수단으로도 서로 교차하지 않는다. 이러한 조합에 기초하여, 약학 조성물은 다양한 질병 및/또는 포유류의 병전- 및/또는 병후 상태에서 그리고 이들 상태에서 분리되어 무력증 및/또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하거나 교정하기 위해 개발되었고, 활성 성분으로서, 2-에틸티오벤즈이미다졸 및/또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 및 레보카르니틴을 치료학적 유효량으로 포함하는 것을 특징으로 한다.

본원의 약학 조성물은 다양한 질병 및/또는 포유류의 전- 및/또는 병후 조건에서 고립된 무력증 및/또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하거나 교정하기 위해 개발되었고, 활성 성분으로서, 2-에틸티오벤즈이미다졸 및/또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 및 레보카르니틴을 치료학적 유효량으로 포함하는 것을 특징으로 한다.

본원의 약학 조성물은 섭취하기에 편리한 투여 형태를 얻기 위한 표적 첨가제를 포함할 수 있다. 특히, 당분, 당분 대체제, 향미료 대체제, 붕괴제, 팽창제, 방향제를 포함하는 군으로부터 선택된 부형제를 다음의 중량비 백분율로 포함할 수 있다:

에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드 5.46 - 15.15

레보카르니틴 21.86 - 44.55

당분의 군으로부터 선택된 부형제 9.09 - 42.62

당분 대체제의 군으로부터 선택된 부형제 9.09 - 16.39

향미료 대체제의 군으로부터 선택된 부형제 2.42 - 6.56

붕괴제의 군으로부터 선택된 부형제 1.21 - 4.37

팽창제의 군으로부터 선택된 부형제 1.21 - 2.19

방향제의 군으로부터 선택된 부형제 0.30 - 0.55.

조성물은 고체 제형으로 제공될 수 있다. 구강용해정은 이러한 형태의 예시이다.

본 발명의 기술적인 효과는: 약제가 대사과정의 기능에 대한 에너지 공급과 관련된 효과를 포함하여 서로에 대한 영향을 상당히 강화할 수 있고, 결과적으로, 다양한 질병이나 병적인 상태(extramorbid condition)에서의 환자 상태를 개선할 수 있다는 것이다.

이것들이 조합될 때, 항무기력증의 강화, 항스트레스 활동이 관찰되고, 신체적 및 정신적 작업능력이 증가되고, 항저산소증(antihypoxic) 효과는 현저하게 증대된다.

빠른-작용형태의 조합의 사용, 구강용해정 정제는 누적 효과 및 향상된 정신작용 효과와 같은 에틸티오벤즈이미다졸의 부작용을 피할 수 있고, 이는 추가적인 결과로 생각될 수 있다.

베미틸(2-에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드) 및 이의 유사체인 2-티오벤즈이미다졸 유도체의 작용 메커니즘이 다양한 세포에서 RNA 합성의 활성화에 기초하여 단백질 합성을 강화를 일으킨다는 가설이 제시되었다. 이 작용은 아마도 벤즈이미다졸과 퓨린 염기인 아데닌과 구아닌의 구조적 유사성으로 인하여, 이들과 게놈과의 상호작용에 의해 조절될 수 있다(Smirnov A.V., 1993; Smirnov A.V. 외, 1994). 이 효과는 장기 또는 조직 특이적이지 않지만, RNA의 합성 과정 및, 그 결과, 단백질이 활성화되는 장기 및 조직에서 더욱 두드러진다.

벤즈이미다졸 유도체인 조제 약품이 상당히 상이한 용도 및 상이한 치료 방향을 갖는 복수의 수단을 포함한다는 것은 흥미롭다. 예를 들어, 항 정신병 약물(피모자이드(pimozide)), 액티프로텍티브제(actiprotective) (베미틸(bemithyl), 에토머졸(etomerzole)), 항 부정맥제(미베프라딜(mibefradil), 리듬미다졸(thythmidazole)), 항 궤양유발제(오메프라졸(omeprazole), 가스트로졸(gastrozol), 판토프라졸(pantopralzol)), 항 알레르기약제(아스테미졸(astemizole)), 요산뇨증(이르테마졸(irtemazole)), 구충제(메벤다졸(mebendazole), 티아벤다졸(thiabendazole)). 또한, 수의학에서 구충제로 사용되는 벤즈이미다졸의 군(펜벤다졸(fenbendazole), 옥스펜다졸(oxfendazole), 파르벤다졸(parbendazole), 트리클라벤다졸(triclabendazole))이 있다. 이것이 그들 모두가 단백질을 합성한다는 것을 의미하는가?

심근 허혈 모델에 관한 실험에서(Smith E.F. еt аl., 1980)보여진 이미다졸 자체가 트롬복산-A2 합성 효소의 특이적인 억제로 인한 심장보호 작용을 나타내는 것은 흥미롭다. 코로나로-수축기(coronaro-constrictor)이고 허혈에서 활동성을 증가시키는 후자는 "악순환"의 원칙에 따라 관상동맥혈류의 추가적인 악화를 일으킬 수 있다.

A.V. Smirnov and V.Yu. Gancho (1990)는 단백질 합성이 주로 뇌에서 증가한다는 것을 보여주었고, 설명된 바와 같이 베미틸을 사용할 때 기억력을 향상시킨다는 것을 보여주었다.

어떠한 경우에도, 높은 수준의 교환 및 신체 작업능력을 유지하기 위해서는, 다양한 조건에서 젖산 및 포도당의 재합성 이용을 보장하는 글루코네오제네시스(gluconeogenesis)의 생산이 높을 때, 예를 들어, 강화된 근육 활동에서, 글루코네오제네시스가 신장 및 간에서 활발하게 진행되는 것이 필요하다는 것이 입증되었다. 글루코네오제네시스 효소들은 오히려 짧게 살아있는 단백질에 관련되고, 그들은 지속적으로 갱신된다.

정확하게 이들 효소의 증가된 합성은 신체 작업능력을 증가시키는 데에 가장 중요한 베미틸 메커니즘 작용의 구성요소이다. 또한, 베미틸 및 이의 유사체는 단백질의 합성을 활성화하여 이러한 제제의 전형화된 경제적 효과, 유기체에서의 산소 소비 및 열 형성의 감소, 수행된 작업 단위 당 에너지원을 포함하여 소비 에너지원의 감소를 보장한다.

베미틸의 작용 메커니즘에 대한 또 다른 가설은 Yu.G. Bobkov 외 (1993)에 의해 제안되었고, 실험에서 이 제제는 "항산화 효소, 즉, SOD, 카탈라아제, 글루타티온 퍼옥시다아제의 활성화로 인해 대사 사이클에서 그에 후속되는 직접적인 사용과 함께 수퍼옥사이드 라디칼 및 기타 자유 라디칼이 산소 분자로 전이되는 것을 촉진시키는 것이 가능하다."고 강조되었다. 이 메커니즘은 저자의 양심에 맡기자.

베미틸이 회복과 재활 활동에 효율적인 수단이고, 무력증을 저지하고 다양한 조건에서 작업능력을 증가시키지만, 급성 저산소증에도 사용할 수 있다.

예방적(프리-컨디셔닝) 및 치료 목적으로 환자에게 만들어진 인공적 저산소성 저산소증에 따른 간격 저산소성 치료의 현대적 교육 방법론이 "방법론적 교정자"의 사용을 제공한다는 점은 흥미롭다. 베미틸은 원래의 "치료상의" 저산소증을 이용한 모델 실험에서 "뇌, 심장, 간, 신장 및 골격근에서 적응 가능한 대사 변화의 발달을 자극하는" 신뢰할 수 있는 보호자로서 나타났다(Zarubina I.V., 2001).

인공 혈액 순환 심장 수술과 관련된 급성 심근경색, 임신 중독증이 있는 임신 여성의 태아의 만성 저산소증, 만성 호흡기 손상 및 바이러스성 간염에서 심근 손상을 배제하기 위한 베미틸의 항저산소증 효과를 지지하는 임상 데이터가 확보되었다(Lobzin Yu.V., Smirnov A.V., 1993; Shevchenko Yu.L. 외, 1995; Semigolovsky N.Yu. 외, 1995, 1996, 1998; Leosko V.A. 외, 1996; Ryabinin G.B. 외, 1999).

베미틸은 또한 신경근 질환(진행성 근위축증, 위축성 근긴장증 및 이차성 근위축증)에 임상적으로 사용되었다. 근력 및 크레아틴 지수의 증가, LPO 산물 및 fermentemia의 감소(Lobzin V.S., Pustozerov V.G., 1993). L.M. Gayeva와 T.N. Scherbakova (1994)에 의해 얻어진 데이터에 따르면, 실험 (경동맥의 결찰 모델, 중력)에서 다른 벤즈이미다졸 유도체가 이러한 측면에서 캐빈턴(cavinton), 피라세탐(pyracetam), 페니버트(phenibut) 및 감마-하이드로뷰티릭산(gamma-hydroxybutyric acid)보다 더 활동성이 좋다는 것이 입증되었기 때문에, 베미틸의 뇌 보호 성질을 기대하는 몇 가지의 근거가 있다.

베미틸은 극한 조건(고 부하, 저산소증, 고열 등)에서도 작업능력을 늘리고 회복하기 위해; 다양한 극단적인 요인들의 영향에 대한 적응의 발달을 가속화 하고 강화시키기 위해; 다양한 원인(신경 쇠약, 체세포 질병, 중증 감염 및 중독 후, 외과적 개입에서 수술 전 및 수술 후 동안, 등)의 무력증을 치료하기 위해; 뇌 손상, 수막염, 뇌염, 뇌 순환 장애 및 기억력 저하의 결과의 복합적인 치료에서 사용된다.

급성 심근 경색증(AMI)을 앓고 있는 환자에서의 베미틸 사용에 대한 관찰은 1994-1995 (Semigolovsky N.Yu., 1995, 1996, 1998)와 관련이 있다. 이 제제는 야간에 과도한 정신 자극 작용이 나타날 것이 두려워 아침과 낮에 하루 두 번씩 투여되었다. 베미틸을 투여받은 환자는 다소 활동적이었고, "더 활발해졌다". 환자의 체온이 하루에 5번 또는 6번 36.0℃ 보다 낮아 제제의 "저온" 증상이 관찰되었고, 이는 베미틸의 특성에 상응하며, 전반적으로 티오우레아(thiourea) 유도체에 대해 전형적인 것이었다(Pastushenkov L.V., 1968; Uryupov O.Yu., 1969).

이 제제는 현저한 항 협심증이나 항 부정맥 작용을 나타내지 않았다. 사용시의 동역학은 기준 수치(reference index)와 비교하여 경색 후 3일 또는 4일째 ALT가 통계적으로 유의하게 감소하는 것을 제외하고는 유의한 차이가 없었다(p <0.05). 이는 베미틸의 간 보호 특성에 관한 Y.V. Lobzin 및 A.V. Smirnov (1993)의 관찰과 일치한다.

제제의 보호 효과에 대한 연구는 AMI를 앓고 있는 환자에서, 관찰기간 동안 주요 그룹의 평균 트롬빈 지수(p <0.01 - 0.05)와 AMI 5일 또는 6일째의 평균 피브리노겐 함량(p <0.05)의 상당한 감소를 통해 입증된 응고 저하(hypocoagulation) 특성을 발견했다. 또한, 베미틸의 영향으로 스트레스 고혈당의 빠른 감소가 나타났는데, 이는 다른 조건에서의 이의 작용의 특징에 해당하고(M.D. Mashkovsky, 1993), 아마도 이 안티하이폭산트(antihypoxant)로 치료할 때 기질을 지지할 필요성을 의미했다.

초기에 확실하게 상승했던 ECG 평균 수축기 지표의 가속된 저하(p <0.05)는 L.A. Novikov (1994)가 베미틸의 근수축 작용에 대해 얻은 데이터와 일치했다.

우리는 이 제제를 사용할 때 부작용을 관찰하지 못했다. 실험은 부분적인 간 절제술 후에 간 재생을 촉진하는 베미틸, 에토머졸 및 야크톤(yakton)의 능력을 보여주었다(간 중량의 증가 촉진, 헥산 및 글리코겐 함량의 상승, 혈액 빌리루빈 수치의 감소 및 헥센알 수면(hexenal sleep) 기간의 감소로 나타나는 기능적 상태 개선).

이들 약물의 회복 활성은 재생 자극제, 퓨린 및 피리미딘 염기의 유도체, 리복신(riboxin) 및 포타슘 오로테이트를 포함하는 조합의 활성보다 우수했다(Gaivoronskaya V.V. 외, 2002).

카르니틴(Carnitine)

제제의 국제일반명칭은 레보카르니틴(Levocarnitine)이다. 염화 카르니틴은 10% 주사용액으로 제조된다(1ml는 100mg의 성분을 포함한다).

처음에, 이 성분은 V.S. Gulevich (1905)에 의해 분쇄육에서 분리되었으나, 1959년에 Frits는 지방산의 P-산화 과정에서 카르니틴의 주도적인 역할을 규명했다. 1969년에 L-카르니틴으로 대표되는 생리학적 형태의 카르니틴이 확인되었다.

인간 유기체는 20-25g의 이 성분을 포함하고, 약 98%가 골격근과 심근에 존재한다. 성인 남성의 L-카르니틴 요구량은 하루에 200-500g이다. 가장 많은 양은 양고기(190mg/100g)와 아보카도에 있다. L-카르니틴의 생합성은 주로 간에서 일어나고(리신과 메티오닌에서 출발해 환원된 철분과 비타민 C, B6, B3의 합성 공동인자가 참여함) 주요 소비자는 심장 근육과 골격근이다. 간, 신장 및 혈장에서의 카르니틴 농도가 일정한 반면, 괴혈병이 근육 조직에서 카르티닌 결핍을 일으키는 것은 흥미롭다.

카르니틴의 항 저산소 성질은 L. Karen 외 (1987) and by A.L. Karayev 외 (1991)에 의해 입증되었다. 카르니틴은 대사 과정에 적극적으로 영향을 주는 제제와 관련이 있다. 항 저산소 작용과는 별도로 동화작용, 항 갑상선 작용, 지질 교환 자극, 재생 작용을 나타낸다.

이 제제는 혈액 알칼리 예비력을 회복시키고, 혈액 응고 시스템에 영향을 미치지 않으며, 케토산의 형성을 감소시키고, 독성 붕괴 생성물의 영향에 대한 조직의 저항력을 증가시키며, 호기성 과정을 활성화 시키고, 혐기성 해당작용을 억제하고 회복 과정을 촉진시킨다.

그것은 지방 동원작용, 즉 활성이 산소에 의해 제한되지 않는 지방산 대사 분지(metabolic shunt)를 포함하므로, 카르니틴은 급성 뇌 저산소증, 심근 및 다른 치명적인 조건에서 효율적이다.

Z.A. Suslina, 외 (2003)는 당뇨병의 배경에 대한 비순환성 뇌병증(discirculatory encephalopathy) 치료 중 L-카르니틴의 항산화 작용을 연구했다. L-카르니틴 제제(매일 2g)는 기초 요법 이외에 환자의 혈청 지질 단백질의 과산화에 대한 내성을 증가시켜 항산화 특성을 증명한다. 저자들은 L-카르니틴의 저혈당 작용을 발견했다: 그 사용으로 설탕의 복용량을 42% 감소시켰다. L-카르니틴으로 치료한 배경이 있는 연구대상 환자에서 추상적이고 실용적인 사고와 기억의 개선이 관찰되었다. 얻어진 결과는 뇌혈관 질환 환자 치료를 위해 복합체에 L-카르니틴의 도입을 권장할 수 있게 했다.

이 제제는 신경 영양 작용을 한다; 카르니틴이 세포사멸의 진행을 방해하고, 손상 영역을 한정하며 신경 조직구조를 복구하는 것으로 나타났다. 허혈성 뇌졸중 및 일시적 허혈성 발작과 같은 급성 뇌졸중에서 여러 가지 외상성 뇌손상 및 유독성 뇌손상에 대한 비순환성 뇌병증에서의 제제의 효율성에 대한 다른 데이터가 있다. 이 제제는 급성, 아급성 및 회복 기간에 투여된다.

많은 저자들은 심근 경색을 포함한 허혈성 질환에서 심근증, 본태성 고혈압, 심장 판막증 및 울혈성 심부전에 이르는 다양한 심장 질환에서 심근의 카르니틴 수치를 낮추는 것을 밝혀냈다(Spagnoli L.G. еt аl, 1982; Bohles Н. еt аl, 1986; Regitz V. еt аl, 1990).

Y. Masumura 외 (1990)는 일반적인 카르니틴 지수는 에테르, 주로 장쇄 에테르 형태인 공액(conjugated) 카르니틴의 증가로 인해 정상으로 유지되는 반면, 심근에서의 카르니틴 결핍은 주로 유리된 카르니틴과 관련이 있다는 것을 보였다. V. Regitz 외 (1990)는 좌심실 박출률의 감소와 카르니틴 결핍의 직접적인 연관성을 언급했고(선형성은 아니지만), 박출룰이 30% 미만인 환자에서 특히 그 수준이 낮았다고 언급했다. A. Patel 외 (1990)은 심근의 카르니틴 함량을 낮추는 예후의 중요성을 밝혔다; 그들은 5년 동안 40명의 환자를 관찰하였는데, 카르니틴이 레벨이 정상인 환자 22명에서 4.6%의 치사율을 보인 것에 비해, "카르니틴-결핍" 환자 18명의 치사율은 33.3%이었다.

심근에 카르니틴 결핍이 나타나는 이유 중 하나는 카르니틴이 허혈 및 이후의 용출 시 혈장으로 빠져나가는 것이다. 따라서, P. Rizzon 외 (1989)는 급성 심근 경색 후 처음 48시간 동안 혈장에서 카르니틴 농도의 초기 상승을 밝혔고; G.L. Bartels 와 W.J. Remme (1990)는 허혈이 없거나 또는 젖산이 없는 허혈 환자와는 달리, 이 과정에서 심근 허혈로 고통받는 환자의 군에서 심방의 전기적 심장자극 후 혈장의 유리된 카르니틴 함량이 저하되는 것을 해결하였다.

심근의 카르니틴 결핍은 세포 허혈성 손상의 결과로 지방산이 미토콘드리아로 전달되는 것을 방해하고, 세포질에 축적을 일으킨다(Poryadin G.V., 1997; Lopaschuk G., 2000).

1979년, L.H. Opie는 심근 허혈에서 카르니틴을 사용할 것을 제안했다. A.I. Toleikis 외 (1986)에 따르면, 심근 허혈에서의 실험에서 카르니틴은 발생한 결핍을 보상함으로써 보호 효과를 제공했으며, 이는 협심증 및 울혈성 순환기 결핍 환자에게 임상적으로 확인되었다(Savchuk V.I. 외, 1991; Belozerov Yu.M., 1992; Kamikawa еt аl., 1984; Cherchi еt аl., 1985; Fernandez С. 외, 1985; Orlando G., Rusconi С, 1986; Cacciatore L. 외, 1991; Borchard U. 외, 1994, etc.). 일반적인 복용량은 1-6개월 동안 매일 2g이었다. 저자들은 질산염에 대한 환자의 요구 감소, 베타-아드레날린성 차단제와 칼슘 길항제의 강력한 항 협심증 작용, 높아진 용량 내성(load tolerance)에 주목했다.

급성 심근 경색 환자에게서 카르니틴의 긍정적인 효과가 그것의 복잡한 경과를 포함하여 관찰되었다: 심장성 쇼크와 심박 장애(Rebuzzi A.G. 외, 1984; Chiariello G. 외, 1986; Rizzon Р. 외, 1989; Davini Р. 외, 1992; Corbucci G.G., Lettieri В, 1992; Corbucci G.G., Loche F., 1993). 제제는 정맥 내로 투여되었다: 질병의 처음 몇 시간 내에 경구로 21g까지 (30일 동안 매일 6g까지). 괴사 부위의 감소와 12개월간의 치사율, 혈역학 안정화, 제제의 항 부정맥 작용, 심근의 수축성 증가 및 지방산과 요소의 배설이 관찰되었다. 심장성 쇼크에서 제제의 사용은 산성혈증의 청산과 치사율을 80 에서 50%까지 감소시켰다(Corbucci G.G., Loche F., 1993).

만성 심부전 치료에서 L-카르니틴 2g을 1.5 - 2개월간 매일 경구 섭취하는 것의 효율성이 연구되었다(Ghidini О. 외, 1988; Fernandez С., 1991; Borchard U. 외, 1994). 저자들은 환자의 주관적인 개선, 심근 수축력 증가, 강심배당체(cardiac glycoside), 이뇨제, 혈관 확장제, 항 부정맥제 및 질산염 복용량의 감소에 주목했다.

제제의 투여는 또한 정균제(cytostatics), 특히 안트라사이클린계 정균제로 치료하는 경우 심장보호제로 지시된다. G.A. Lazareva 외 (2002)에 따르면, 카르니틴은 용혈성 독(페닐 하이드라진)으로 중독 시 면역기능 변화의 강도를 감소시킨다.

이 제제는 또한 허혈성 심장질환, 다양한 심근병증, 비만, 당뇨병, 스포츠 의학에서 사용된다. 궤양 질환의 예방과 치료, H.pylori 박멸의 효과 증대를 목적으로 아연-카르니틴(150mg 하루에 두번)의 사용에 대한 현대적 권고가 있다(Arakawa Т. 외, 1990; Nishiwaki Н. 외, 1999).

카르니틴 결핍 증후군은 근육통, 신부전 및 심부전으로 나타난다는 것이 설명되었다(Grinio L.P., 1988; Karpati G. 외, 1975; Ware A.L. 외, 1978; etc.). 소아의 심근 병증은 지속적인 진행 경과를 나타내는 심각한 심근 질환과, 높은 사망률로 악화된 예후와 관련이 있다고 알려져 있다(Leontieva I.V., 2001). 1차적인 카르니틴 결핍의 전신 형태는 임상적으로 심각한 저혈당, 신부전증 및 라이 증후군(Reye syndrome) 유형의 뇌병증으로 나타난다(Belozerov Yu.M., 1992). 카르니틴 대체 요법은 확실한 효과가 있다.

소아과에서 사용하기 위한 증상은 다음과 같다: 출생 시 상처와 질식으로 인한 결과; 신생아의 발육부전(hypotrophy) 및 저혈압; 신생아의 호흡 곤란 증후군; 완전한 비경구영양법을 받는 조산아 및 혈액 투석을 받는 아동; 어린이에게서 발프로산(valproic acid)의 섭취를 배경으로 발병하는 라이 증후군(저혈당, 저케톤뇨증, 혼수)과 유사한 복합 증후군; 아동 및 16세 까지의 청소년의 체중 부족; 프로피온 및 기타 "유기"산혈증, 일차(유전적) 카르니틴 결핍.

이 제제는 어린이의 식욕 감퇴, 발육 부전, 성장 억제에도 사용된다. 카르니틴은 소화 액(위 및 장)의 분비와 효소 활성을 증가시키고 소화를 개선한다. 이것은 초과 체중을 줄이고 근육의 지방함량을 감소시킨다.

다른 한편으로는, 2차적인 후천적 카르니틴 결핍은 그것의 활발한 배설 (혈액 투석, 발프로산의 섭취)에서, 과다 소비(허혈성 손상, 부상, 회복, 임신)에서, 음식과 함께 비정상적인 처방(비경구 영양, 흡수 장애, 장 질환)에서, 신장에서의 비정상적인 재흡수(만성 신부전)에서 발달한다.

이 제제는 물리적인 부하에 대한 저항의 역치를 높이고, 부하 후 산증의 타파를 초래하며, 결과적으로, 길고 완전한 부하 후 작업능력을 회복을 초래한다. 그것은 간과 근육에 있는 글리코겐의 보유량을 증가시키고, 보다 경제적인 사용을 촉진한다. 제제는 개별적으로 또는 복합 요법으로 투여된다.

카르니틴은 정맥 내에 도입된 후 3시간 내에 이미 혈액에서 검출되지 않는다. 그것은 간, 심근에 쉽게 침투하고, 근육에는 더 천천히 침투한다. 그것은 주로 아실 에스테르로 신장에서 배설된다.

카르니틴은 천천히 (1분에 60방울 이내로) 천천히 한 방울씩 정맥 내로 주입된다. 주입 전에, 모든 카르니틴 클로라이드 제제(10% - 30% 용액 1mL) 100mg를 NaCL 또는 5% 글루코오스 용액의 등장용액 50mL에 녹인다.

급성 질환 기간 동안 카르니틴은 처음 3 일 동안 환자 체중 1kg 당 10-14mg의 양으로, 이후에는 체중 1kg 당 7mg의 양으로 주입된다. 총 치료 과정은 7-10 일이다. 필요하다면, 3 일에서 5 일 동안 체중 1kg 당 7mg을 투여하는 과정을 10-12 일간 반복한다.

급성 심근 경색에서 이 제제는 하루 섭취량 100-200 mg / kg 로 4 회 섭취되거나 48 시간 연속 정맥 내 주입으로 사용되며 이후 2 배 정도 복용량이 낮아진다. 만성 혈액 투석중인 환자는 정기 검진 완료 후 즉시 2 g을 1회 복용양으로 투여받는다.

비순환성 뇌병증 및 다양한 뇌질환의 아급성 및 회복기 동안에 제제가 투여되는 경우, 환자는 1 일 1 회 0.5-1.0g의 염화 카르니틴을 3-5일 동안 투여받는다. 필요하다면, 이 과정은 12-14 일 동안 반복된다.

혈액 투석 중에 카르니틴을 사용하면 혈중 지질 범위의 편차가 생기고 (트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수치가 낮아지고 고밀도 지단백질 함량이 증가), 저혈압 및 심박 장애의 빈도가 줄어들고, 적혈구 및 헤모글로빈이 증가하여 에리스로포이에틴(erythropoietin)의 복용량을 줄일 수 있다.

부작용과 관련해, 카르니틴은 알레르기 반응을 일으킬 수 있다. 신속한 정맥 내 도입의 경우, 도입 속도를 감소시킴으로써 제거될 수 있는 통증이 정맥을 따라 나타날 수 있다. 저혈당은 당뇨로 고통 받고, 인슐린 및 구강용해정 저혈당 약물을 복용하는 환자에서 발생할 수 있다. 또한 설명된 것들은 상복부 부위의 통증, 소화 불량, 근력 약화이다.

글루코코르티코이드는 조직에서 카르니틴 축적을 촉진하고(간을 제외하고), 다른 동화 촉진제는 그 효과를 강화시킨다. 제제에 대한 개별적인 민감도가 높은 경우를 제외하고, 어떠한 금기사항도 기술되어있지 않다.

이미 언급한 바와 같이, 에틸티오벤즈이미다졸과 관련된 물질은 특히 하기의 특허에 상세하게 기술되어 있다:

RU1251374 : 액티오프로텍티브(actioprotective), 심령 에너지(psychoenergetic) 및 항저산소증(antihypoxic) 활성을 보여주는 항정신성 약제로서 2- 에틸 - 머캅토벤즈이미다졸 브로마이드의 사용;

RU2061686 : 약한 진정 활성을 나타내는 2-에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드 및 하이드로클로라이드의 유도체를 사용하는 약학 조성물;

RU2157684 : 전신성 홍반루푸스(lupus erythematosus)의 치료에 사용되고 활성성분이 2-에틸-머캅토벤즈이미다졸 하이드로브로마이드인 온화한 정신 자극 작용을 발휘하는 액토프로텍터 군에 관한 의약 조성물. 저산소증 활성을 갖는 조성물로서, 정신 및 신체기능의 자극시 경계성 정신질환에 사용된다;

RU2188012 : 원발성 담즙성 간경화증 환자의 치료에서 면역반응 세포 팔에 작용하고, 간경변증의 복잡한 치료에 사용되는 다른 제제의 방향성 작용의 유효성을 증가시키는 것을 돕는 면역조절제로서 2-에틸-머캅토벤즈이미다졸 브로마이드의 사용;

RU2173144 : Dushenne-Bekker 근위축증을 치료하기 위한 2- 에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드 수화물의 유도체를 유효 성분으로 포함하는 액토프로텍터의 사용.

이 유도체는 퓨린 염기와의 구조적 유사성으로 인해 미토콘드리아 효소의 합성을 강화하고, 근육 조직의 에너지 포텐셜을 증가시키며 산화 환원 과정을 활발하게 한다. 근육 조직의 에너지 포텐셜의 증가는 단백질과 효소 합성의 활성화를 촉진하여 근세포 세포막의 침투성을 낮추고, 근육 재생을 촉진시키며, 근위축증 과정을 지연시킨다.

RU2017483 : 저체온의 생물체 내성을 향상시키고, 높은 신체적 부하 및 부정적 요소의 영향 하에서 작업능력을 회복하고, 이에 더하여 polypragmasia를 제거하고, 직업성 난청을 예방하기 위한 수단으로서 2-에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드 수화물을 포함하는 의약 조성물의 사용;

RU2019161 : 지자기 폭풍우 동안의 급성 녹내장 통증의 예방;

RU2138263 : 순환성 저산소증 및 기절에 대한 뇌의 내성을 향상시키는 효과를 가진 여성의 시상하부-뇌하수체 결핍을 치료하기 위한 2-에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드의 사용으로, 뇌 순환의 뚜렷한 증가, 뇌로의 산소 공급의 개선뿐만 아니라, 신경아교세포 미토콘드리아의 에너지 기능 저하를 늦추는 효과를 나타낸다.

가장 근접한 유도체로 비맥터(bemactor)가 언급될 수 있다(Terra Medica Nova, No. 4'98 PHARMACIA NEWS "Bemactor" 일반적인 의료 행위를 위한 새로운 제제). 이 제제는 두드러진 항 무기력증 효과를 야기하고, 다양한 질병에서의 회복 과정을 촉진시킨다. 그러나 이의 제조는 1999년에 중단되었다. 의사와 환자는 접근할 수 없다. 사용 상태에 대한 권장 사항으로 2-3일 또는 5-7일 동안 200 내지 500mg의 복용량으로 경구투여된다(과다한 정신활동의 가능성 때문에 10-12일을 넘지 않아야 함).

본 발명을 개발할 때, 유기체의 에너지 결핍 상태에서 공동의 생물학적 효과를 발휘할 수 있는 의약 제제를 찾는 것이 목적이었다.

이 목적은 신진 대사 과정을 작동하기 위한 에너지 공급 시스템을 활성화하는 두 가지 약제의 새로운 조합에 의해 해결되고, 그것을 하는 중에는 활성화 메커니즘에 영향을 미치는 측면에서 어떠한 수단으로도 서로 교차하지 않는다. 이러한 조합에 기초하여, 약학 조성물은 다양한 질병 및/또는 포유류의 병전- 및/또는 병후 상태에서 그리고 이들 사이에서 분리되어 무력증 및/또는 만성 피로 증후군의 증상을 치료하거나 교정하기 위해 개발되었고, 활성 성분으로서, 2-에틸티오벤즈이미다졸 및/또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 및 레보카르니틴을 치료학적 유효량으로 포함하는 것을 특징으로 한다.

2-에틸티오벤즈이미다졸 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 이의 염의 가능한 치료학적 유효량은 50-250mg이고, 레보카르니틴은 150-750mg이다.

예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로서, 2-에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드(베미틸) 또는 2-에틸티오벤즈이미다졸 하이드로클로라이드과 같은 염을 사용할 수 있다.

약학 조성물은 섭취하기에 편리한 투여 형태를 얻기 위한 표적 첨가제를 포함할 수 있다. 특히, 당분, 당분 대체제, 향미료 대체제, 붕괴제, 팽창제, 방향제를 포함하는 군으로부터 선택된 부형제를 다음의 중량비 백분율로 포함할 수 있다:

에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드 5.46 - 15.15

레보카르니틴 21.86 - 44.55

당분의 군으로부터 선택된 부형제 9.09 - 42.62

당분 대체제의 군으로부터 선택된 부형제 9.09 - 16.39

향미료 대체제의 군으로부터 선택된 부형제 2.42 - 6.56

붕괴제의 군으로부터 선택된 부형제 1.21 - 4.37

팽창제의 군으로부터 선택된 부형제 1.21 - 2.19

방향제의 군으로부터 선택된 부형제 0.30 - 0.55.

예를 들어, 락토오스, 글루코오스, 수크로오스, 프럭토오스, 사이클로덱스트린은 당분의 군으로부터 부형제로서 사용될 수 있다.

예를 들어, 만니톨, 자일리트(xylite), 소르바이트(sorbite), 이소말타이트(isomaltite), 프락토올리고당은 당분 대체제의 군으로부터 부형제로서 사용될 수있다.

레몬 주스, 꿀, 스테비오사이드(stevioside), 말톨(maltol) 등은 향미료 대체제의 군으로부터 부형제로서 사용될 수있다.

예를 들어, 소듐 크로스-카르멜로오스(sodium cross-carmellose), 녹말, 미t세 결정질 셀룰로오스, 아가, 젤라틴을 붕괴제 군으로부터 부형제로서 사용될 수 있다.

예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 규화된 미정질 셀룰로스는 붕괴제의 군으로부터의 부형제로서 사용될 수 있다.

식품 방향제는 방향제의 그룹에서 부형제로 사용할 수 있다.

조성물은 고체 제형으로 제공될 수 있다. 구강용해정은 이러한 형태의 예시이다.

본 발명에 따른 조성물은 의약 제제를 5일 내지 20일 동안 투여함으로써 증상을 교정하거나, 다양한 질병 및/또는 병전- 및/또는 병후 상태에서 발생하거나 분리되어 발생하는 무기력증 및/또는 만성 피로 증후군을 치료하는데 사용되고, 필요한 경우, 2일 이상 중단 후 상기 코스를 반복한다.

본 발명의 기술적인 효과는: 약제가 대사과정의 기능에 대한 에너지 공급과 관련된 효과를 포함하여 서로에 대한 영향을 상당히 강화할 수 있고, 결과적으로, 다양한 질병이나 병적인 상태(extramorbid condition)에 있는 환자 상태를 개선할 수 있다는 것이다.

이것들이 조합될 때, 항무기력증의 강화, 항스트레스 활동이 관찰되고, 신체적 및 정신적 작업능력이 증가되고, 항저산소증(antihypoxic) 효과는 현저하게 증대된다.

빠른-작용형태인, 구강용해정 정로 본 발명의 조합을 사용하면 누적 효과 및 향상된 정신작용 효과와 같은 에틸티오벤즈이미다졸의 부작용을 피할 수 있고, 이는 추가적인 결과로 생각될 수 있다.

본 발명 실시의 가능성은 다음의 예시들에 의해 입증될 수 있다.

실시예 1

정제, 중량%

에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드 10

레보카르니틴 30

락토오스 34

자일리트 16

말티타이트 4.7

미정질 셀룰로오스 2.9

소듐 스타치 글리콜레이트 2.1

멘톨 방향제 0.3

실시예 2

캡슐, 중량%

에틸티오벤즈이미다졸 15.15

레보카르니틴 21.86

만니톨 나머지

실시예 3

구강용해정, 중량%

에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드 5.46

레보카르니틴 44.55

말타이트(maltite) 49

사카린 나트륨 0.09

실시예 4. 약리학적 활성

이 연구의 목적은 베미틸과 레보카르니틴을 포함하는 병용제제의 반복적인 도입이 2개의 만성 피로 증후군 마우스 모델에 미치는 영향을 조사하는 것이었다. 반복되는 물리적 부하로 인한 만성 피로 증후군이 첫번째 모델로 사용되었다. 마우스에서 반복적인 스트레스로 인한 피로 증후군이 두번째 모델로 사용되었다.

리복신(Riboxin)은 참조 물질로 사용되었다.

연구 방법론

4.1 실험 동물

모든 실험은 헬싱키선언에 따라 실험 동물과의 작업 원칙(동물 보호 원칙, 지침 86 / 609 / EEC)에 따라 수행되었다. 동물들을 사고, 실험은 윤리위원회(에스토니아 공화국 농업부)에서 얻은 해당 면허에 근거하여 수행되었다. 동물을 돌보고 실험을 수행한 모든 사람들은 동물에 대한 실험을 수행할 수 있는 개인 면허를 가지고 있었다. 실험 도중 많은 동물의 고통을 최소화하기 위한 노력을 아끼지 않았다.

모든 실험은 C57BL / 6 계통의 120 마리 수컷 마우스에서 수행되었다. 동물들은 Harlan Company (영국)에서 구입했다. 타르투대학 (University of Tartu)의 바이오 메디컬 센터의 동물 사육장으로 옮길 당시의 동물의 평균 연령은 6 주 (120 마리)였다. 도착하자마자 동물들은 타르투대학의 바이오 메디컬 센터의 동물원에서 2 주간 격리되었다. 그런 다음, 동물 약리학 연구소 (3028 호실)의 동물원으로 옮겨졌다. 동물을 사료와 물의 제한 없이 25cm × 45cm × 12cm (W x L x H)의 치수를 갖는 플라스틱 케이지 (각 케이지 당 5 마리의 마우스)에 12 시간의 빛 사이클로 두었다(빛은 자동으로 오전 8시에 켜졌다). 동물이 있는 케이지는 특별한 기후 컨테이너에 있었다(Scanbur, 덴마크). 컨테이너에는 공기를 정화하기 위한 헤파(HEPA) 필터가 제공되었으며 24 시간 모니터링되는 습도 및 기온 하에 있었다. 용기의 상대 습도는 50 ± 2 %, 온도 22 ± 1 ℃ 이내로 유지되었다. 동물들은 해당 면허를 소지한 직원만 접근할 수 있었다. 케이지는 청소되었고 하루에 한 번 사료와 물이 제공되었다. 알갱이로 만들어진 R70 피드 (Lactamin, 스톡홀롬, 스웨덴)를 동물에게 먹이기 위해 사용했다. 실험 시작 1 주 전에 동물들은 기후 컨테이너에 있었다. 두 시리즈의 실험이 수행되었고, 각 시리즈에 60 마리의 마우스가 사용되었다. 실험의 첫 번째 시리즈는 반복된 물리적 부하 (수영장에서 수영함)으로 인한 피로 증후군에 대한 물질의 작용을 연구하기 위한 것이다. 실험의 두번째 시리즈는 스트레스 작용 (만성적 가변성 스트레스)에 의한 행동 증후군 발달에 대한 물질의 작용을 연구하기 위한 것이다. 8-8.5 주령의 마우스를 반복적인 물리적 부하 실험에 사용했다. 10-10.5 주령의 마우스를 다양한 스트레스 실험에 사용했다.

실험의 첫 번째 시리즈에서 마우스의 체중은 22.7±0.3g (n=60)이었고; 두 번째 시리즈에서 마우스의 체중은 23.1±0.2g (n=60)이었다.

연구중인 모든 물질을 1일 1회, 낮 시간(오전 12시 - 오후 1시)에 7일 동안 위관을 사용하여 1% 젤라틴화된 전분에 현탁액 형태로 도입되었다. 물질의 용액은 도입의 시작 직전에 매일 준비되었다. 연구대상 물질의 투여량은 표 1에 나와있다.

실험에서 사용된 연구대상 물질의 용량과 보고서에 있는 그의 약어.

고객이 제공한 물질의 용량 (mg / kg)	레보카르니틴이 레보카르니틴 L-tartrate로 전환된 물질의 용량 (mg/kg)	보고서의 물질 조합의 약어
리복신 148.6 mg/kg	리복신 148.6 mg/kg	리복신
베미틸 74.2 mg/kg + 레보카르니틴 185.8 mg/kg	베미틸 74.2 mg/kg + 레보카르니틴 272.7 mg/kg	소용량(SD)
베미틸 148.4 mg/kg + 레보카르니틴 371.6 mg/kg	베미틸 148.4mg/kg + 레보카르니틴 545.4 mg/kg	중간 용량(MD)
베미틸 222.6 mg/kg + 레보카르니틴 557.4 mg/kg	베미틸 222.6 mg/kg + 레보카르니틴 818.0 mg/kg	고용량(HD)

반복적인 물리적 부하로 인한 신체적 피로 증후군

실험을 시작하기 전에 동물을 부호처리하고 무작위 추출 프로그램을 사용하여 각각 10 마리씩 6 개의 그룹으로 세분했다.

동물 그룹, 연구대상 물질 및 실험 레이아웃이 표시된다. 연구대상 물질의 마지막 도입 이후 경과 된 시간이 표시된다.

물리적 부하의 방법론

마우스는 하루에 두 번 물리적 부하를 받았다. 이를 위해 물 (25 ℃)로 채워진 크기가 25 x 12 x 25 cm 인 풀을 사용했다. 동물들은 풀에 넣어져 물에서 6 분 동안 머물렀다. 부하는 아침 8시부터 11시까지, 오후 5시부터 8시까지 첫 번째 대조군을 제외한 모든 동물에게 적용되었다. 마지막 수영 세션 동안 동물이 움직이지 않는 상태에 있는 기간을 측정하였다. 실험에서 4개의 동일한 풀을 동시에 사용했고 수영 세션을 비디오 테이프에 기록했다. 행동 분석은 물질 도입 프로토콜을 모르는 직원에 의한 비디오 레코드에 기초하여 수행되었다.

연구대상 물질은 수영 세션 (오전 12시 - 오후 1시) 사이의 중단에 매일 도입되었다. 연구대상 물질의 마지막 도입 후 24 시간 후에 표 2에 제시된 배치에 따라 실험을 수행하였다.

마우스에 반복적인 다양한 스트레스 작용으로 인한 피로 증후군

실험을 시작하기 전에 동물을 부호처리하고 무작위 추출 프로그램을 사용하여 각각 20 마리씩 6 개의 그룹으로 세분했다. 표 3의 레이아웃에 따라 하루 2 회, 7 일 동안 스트레스가 가해졌다. 연구대상 물질은 하루에 한 번 (오전 12시 - 오후 1시) 7 일 동안 도입되었다.

스트레스 작용 특성

신체 작업능력, 우울 증상의 존재, 두려움, 불안 및 기억에 관한(mnestic) 기능과 같은 동물 행동은 물질의 마지막 도입 후 24 - 72시간 내에 평가되었다.

행동 반응 평가

신체 작업능력은 로타로드 성능 테스트의 사용뿐만 아니라 마지막 수영 세션 동안의 동물의 움직이지 않는 상태의 지속기간으로 평가되었다. 동물은 마지막 도입 후 24시간 동안 로타로드 방법론에 따라 시험되었다. TSE Systems, Type 337500-М / А에서 제조 한 직경 30 mm의 회전 막대; 일련 번호 120402-06 (독일)에서 동물이 막대에 남아있는 시간을 자동으로 기록하였다. 예비 실험에서 직경에 대한 최적의 회전 속도는 20rpm이어야 한다는 것이 확인되었다. 막대에 남아있는 동물의 능력은 훈련의 정도에 의존한다. 따라서, 실험 도중, 물리적 부하가 없는 대조 동물을 포함하여 모든 마우스에 대해 1, 3, 5회의 트레이닝 세션을 실시하고, 매 세션마다 소프트웨어에 의해 회전속도를 0 에서 20rpm까지 점진적으로 증가시켰다. 이 장치는 최대 5마리의 동물을 동시에 테스트할 수 있었다. 이 장치는 동물이 막대 위에 남아있는 시간에 데이터를 자동으로 등록할 수 있는 컴퓨터에 연결되었다.

불안과 두려움은 물질의 마지막 도입 후 48 시간 동안 오픈 필드 테스트를 사용하여 평가되었다. 오픈 필드는 16 개의 사각형으로 나뉜 크기가 40 x 40 x 40 cm 인 상자이다. 교차된 사각형의 수(운동 활성)와 마우스가 중앙 사각형에 머문 시간이 평가되었다. 불안 수준이 낮은 동물은 중앙 광장에서 더 많은 시간을 보냈다.

동물의 스트레스 행동을 적극적으로 피하는 능력 (우울증-같은 상태에 대한 테스트)은 꼬리로 매달려있는 테스트에서 평가되었다. 이 상태에서 동물들은 적극적으로 서포트에 오르려 노력하고, 이 상태를 벗어나려고 노력한다. 우울증 증상이있는 동물은 저항하지 않으며 움직이지 않는다. 동물이 움직이지 않는 상태에 있었던 시간은 180초의 관찰 동안 결정되었다. 시험은 물질이 마지막으로 도입된 후 48 시간 내에 수행되었다.

일화 기억은 새로운 물체 이해 테스트를 사용하여 새로운 개체 이해를 위한 모델에서 시험되었다. 이 테스트는 동물의 일화 기억을 평가하는 데 널리 사용된다. 이 검사는 건강한 동물이 이전 객체보다 새로운 물체를 연구하는데 훨씬 더 많은 시간을 소비한다는 사실에 근거한다.

실험은 3단계로 구성되어 있다: 습관 단계, 훈련 단계 및 유지 단계이다 (표 2 참조).

1) 습관단계

이 단계에서 50cm x 50cm x 50cm (길이 x 너비 x 높이) 크기의 나무 상자에 개별적으로 마우스를 넣고 60lux의 연속적인 빛을 제공하는 백열등을 약하게 켜놓은 실험실에 두었다. 박스 바닥은 측면 길이가 12.5cm 인 16개의 유사한 사각형으로 나뉘어졌다. 동물은 5분 동안 상자에 남아 있었고, 실험자는 교차 된 사각형의 수를 기록했다. 이 인자는 마우스 움직임의 평가에 사용되었다. 5분 안에 동물을 상자에서 꺼내고 상자 바닥을 5 % 에탄올 용액으로 닦아 냄새를 제거했다.

2) 훈련 단계

습관 단계가 완료된 후 2시간 내에 훈련 단계가 수행되었다. 이것을 위해 두개의 비슷한 물체를 놓은 상자의 중앙에 동물을 다시 넣었다. 이 물체들은 상자의 반대쪽 모서리에 위치한 두 개의 나무 조각이었다 (도 1).

새로운 물체 이해를 위한 테스트 동안 마우스의 일화 기억을 연구하기 위한 실험의 레이아웃

동물은 5분 동안 객체들을 연구할 수 있었고, 각 객체를 연구한 기간이 기록되었다. 이 데이터는 동물의 동기부여 정도 및 탐험활동을 평가하는 데 필요하다. 박스 바닥은 각 동물 다음에 5 % 에탄올 용액으로 세척하였다. 실험이 끝나면 동물을 집 케이지에 넣었다.

3) 유지 단계

최종 물리적 부하 후 72시간 후에 동물을 다시 시험 상자에 넣고 한 상자를 다른 모양과 색상의 새로운 상자로 교체했다 (도 1).

동물은 다시 이전 객체와 새로운 물체를 5분간 연구할 수 있게 되었으며 각 객체를 연구하는데 소요된 시간은 실험자가 기록했다.

새로운 물체 연구의 선호도 계수는 새로운 물체를 연구하는데 소비된 시간과 이전 객체 및 새로운 물체를 연구하는데 소비된 총 시간 사이의 관계로 제시되며, 다음 공식을 사용했다. (T_new × 100) / (T_old + T_new), 여기에서 T_old와 T_new는 각각 이전 객체와 새로운 물체를 연구하는데 소비된 시간이다.

통계 분석

평균값 (M) ± 표준 오차 (m)를 계산하였다. 그 다음 Bonferroni retrospective criterion(연구대상 물질의 작용, 용량의 영향)을 적용한 후 단일 요인 분석을 사용하여 이 데이터를 분석했다. 그룹 간의 차이는 p <0.05 일 때 신뢰할만한 것으로 간주되었다. 데이터의 통계 처리는 통계 소프트웨어 GraphPad PRTSM-5 (미국)를 사용하여 수행되었다. 그룹 간의 차이는 p <0.05일 때 신뢰할만한 것으로 간주되었다. 데이터의 통계 처리는 통계 소프트웨어 GraphPad PRTSM-5(US)를 사용하여 수행되었다.

연구 결과와 논의

베미틸과 레보카르니틴의 투여량의 실증은 실험을 위해 선택되었다.

연구대상 물질의 투여량은 연구고객이 제공했다. 조정 후, 레보카르니틴의 투여량은 레보카르니틴 타르트레이트(tartrate)로 다시 계산되었다 (연구 방법론, 표 1 참조).

7일 동안의 반복된 물리적인 부하의 배경에 거스르는 마우스의 행동에 연구대상 물질이 미치는 영향.

반복적인 물리적 부하에서 동물의 체중에 연구대상 물질이 미치는 영향.

실험기간 동안 물리적 부하가 있는 대조군에서 1마리의 동물이 물질 도입 3일째에 사망했다. 동물 부검은 식도 천공을 밝혔다. 따라서, 이 그룹에는 9마리의 마우스가 있었다.

동물 체중에 대한 물리적 부하 및 연구대상 물질의 영향을 표 4 및 도 2에 나타내었다.

표 4. 반복되는 물리적 부하에서 동물 체중 동역학에 대한 연구대상 물질의 영향. 평균값과 평균의 표준오차(M ± m)는 9-10 마리의 쥐의 그룹에서 나타났다. * p <0.05; **, p <0.01 대조군과 비교하여(본페로니 테스트).

분산 분석은 물리적 부하와 물질의 작용이 체중 역학에 미치는 신뢰할만한 영향을 나타냈다 : F5.53 = 4.763, p = 0.001. 이후의 본페로니(Bonferroni) 테스트를 사용하여 그룹 간 차이 분석은 반복되는 물리적 부하가 마우스의 체중을 확실하게 (p <0.01) 낮추는 것을 보였다. 연구대상 물질 조합 (베미틸 + 레보카르니틴)은 다음의 도입 후 체중의 감소를 감소시켰다. 이 물질의 영향은 도 2에 가장 명확하게 보여진다. 도 2에서 보듯이, 소용량의 베미틸 + 레보카르니틴은 신체적 부하의 결과인 체중 감소에 가장 큰 영향을 미친다. 중간 용량 및 고용량 베미틸 + 레보카르니틴 조합의 작용은 다소 더 작은 정도로 나타났다. 리복신(Riboxin)은 동물이 육체적으로 피곤했을 때 체중 동역학에 크게 영향을 미치지 않았다 (표 4, 도 2).

연구대상 물질이 반복되는 물리적 부하 후 마우스의 신체 작업능력에 미치는 영향.

마우스의 물리적 피로성은 두 가지 테스트에 의해 평가되었다 : 첫째, 마지막 수영 세션에서 수영장에서 수영하는 동안 움직일 수 없는 상태의 시간에 의해, 둘째, 동물이 회전 막대에 남아있는 시간에 의해.

첫 번째 실험의 결과는 표 5에 나타내었다.

마지막 수영 세션에서 수영장에서 수영하는 동안 마우스의 움직이지 않는 상태의 지속 시간 (초)에 대한 연구대상 물질의 영향. 9-10 마리의 그룹의 평균값과 평균의 표준오차(M ± m)가 표시된다. **P < 0.001 물리적 부하가 없는 대조군에 비교하여 (본페로니 테스트).

실험결과에서 나타나듯이, 반복되는 물리적 부하(수영장에서 수영) 후에 동물들은 마지막 수영 세션에서 부동의 지속 시간이 증가하는 그 자체로 나타나는 피로 증후군을 얻었다.

분산 분석은 통계적으로 신뢰할만한 차이를 보였다 : F5.53 = 3.746; P = 0.0056. 본페로니 테스트를 이용한 그룹 간 차이에 대한 통계적 분석은 또한 동물의 부동성에 대한 물리적 부하의 통계적으로 신뢰할만한 (P <0.01) 영향을 나타냈다 (표 5). 소용량의 베미틸 + 카르니틴 (SD) 조합은 물리적 부하가 있는 대조군과 비교하여 생쥐의 부동성 지속 시간을 줄였지만 통계적으로 유의한 수준을 달성하지 못하였다.

다른 한편으로 물리적 부하가 없는 대조군과의 통계적으로 확실한 차이는 사라졌으며 이는 베미틸 + 레보카르니틴 조합의 신체적 작업능력에 부분적인 영향을 미쳤다. 유사한 작용이 중간용량(MD) 및 고용량(HD)의 베미틸 + 레보카르니틴 조합에 의해 나타났다. 수영 실험 중 리복신 군에서는 신체 작업능력에 미치는 영향이 없었다 (표 5).

다음 실험은 로타로드 성능 시험에 의한 동물의 신체 작업능력에 대한 물질의 작용을 평가하는 것을 목표로 하였다. 실험 결과를 표 6에 나타내었다.

마우스에 반복적인 물리적 부하를 가한 후 회전 막대 위에 남아있는 기간에 대한 연구대상 물질의 영향. 9-10 마리의 쥐를 대상으로 한 평균값과 평균의 표준오차 (M ± m). * P <0.05 물리적 부하가 없는 대조군에 비교하여; #p <0.05 물리적 부하 후 대조군에 비교하여(본페로니 테스트).

실험 결과에서 나타나듯이, 반복되는 물리적 부하(수영장에서 수영) 후에, 동물들은 회전 막대 위에 남아있는 기간의 감소하는 그자체로 나타나는 피로 증후군을 얻었다. 분산 분석은 통계적으로 신뢰할만한 차이를 보였다 : F5.53 = 5.212; P = 0.0006. 본페로니 테스트를 이용한 후속적인 통계적 그룹 간 분석은 또한 동물이 회전 막대 위에 남아있는 기간에 대한 물리적 부하의 통계적으로 신뢰할만한 (P <0.05) 영향을 나타냈다. 소용량의 베미틸 + 카르니틴 (SD)은 신체적 피로 증후군을 통계적으로 신뢰성 있게 (p <0.05) 예방하여 생쥐가 회전 막대에 남아있는 기간의 증가로 나타났다. 중간 용량(MD) 및 고용량(HD)의 베미틸 + 레보카르니틴 조합은 물리적 부하 후에 생쥐의 신체적 작업능력에 영향을 미치지 않았다. 리복신의 작용은 밝혀지지 않았다.

반복되는 물리적 부하 후 오픈 필드 테스트에서 연구대상 물질이 마우스의 운동 활성 및 불안 수준에 미치는 영향.

오픈 필드 테스트 동안 동물의 행동에 대한 연구대상 물질의 영향에 관한 데이터는 표 7에 나와있다.

오픈 필드 테스트 동안 반복되는 물리적 부하 후 운동 활성(교차 섹터 수) 및 불안 수준 (마우스가 중앙 섹터에 머문 기간, 초)에 대한 연구대상 물질의 영향. 9-10 마리의 마우스를 대상으로 한 평균값과 평균의 표준오차 (M ± m).

통계적 분석에 따르면 반복되는 물리적 부하는 오픈 필드 테스트에서 운동 활성(교차 섹터 수) 및 불안 수준 (중앙 섹터에서 머문 기간)에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 또한, 오픈 필드 테스트 동안 물질의 통계적으로 신뢰할만한 영향이 밝혀지지 않았다 (표 6).

꼬리로 매달려있는 시험에서 반복되는 물리적 부하를 가한 후 마우스의 우울증 유사 상태에 대한 연구대상 물질의 영향. 이 테스트의 결과는 표 8에 나와 있다.

연구대상 물질이 반복된 물리적 부하 후에 마우스의 우울증 유사 상태에 미치는 영향. 우울증 유사 상태는 마우스가 꼬리로 매달렸을 때의 부동 기간(초)에 의해 평가되었다. 평균값과 평균의 표준오차는 9-10 마리의 마우스 그룹에 주어졌다.

연구대상 물질뿐만 아니라 반복되는 물리적 부하는 꼬리로 매달려있는 시험 동안 마우스의 부동 기간에 영향을 미치지 않았다 (표 8).

물리적 부하가 반복된 후에 반복되는 물리적 부하 및 연구대상 물질이 마우스의 일화 기억에 미치는 영향.

반복적인 물리적 부하(수영장에서 수영) 및 연구대상 물질이 마우스의 일화 기억에 미치는 영향을 연구한 결과는 표 9에 나와 있다.

물리적 부하가 없는 대조군의 동물은 새로운 대상을 탐구하는 것에 대해 뚜렷한 선호도를 보였다 : 대조군의 선호도 지수는 76.0 ± 2.3 %였다. 대조군에서의 반복된 물리적 부하는 동물의 일화 기억에 유의한 영향을 미치지 않았다. 또한, 연구대상 물질의 일회성 기억에 대한 어떠한 작용도 밝혀지지 않았다 (표 9).

반복적인 물리적 부하 (수영장에서 수영) 후에 새로운 물체 이해 테스트 동안 생쥐의 일화 기억에 대한 연구대상 물질의 영향. 9-10마리 동물의 그룹의 새로운 물체에 대한 선호 지수에 대한 평균값± 평균의 표준오차 (M ± m)가 표시된다.

결론

반복되는 물리적 부하(수영장에서 하루에 두 번 7일간 수영)는 마우스의 신체적 피로 증후군을 일으켰는데, 이는 마지막 세션에서의 수영장에서 수영하는 동안 부동 상태 기간의 증가와 마우스가 회전 막대 위에 남아있는 기간의 감소로 나타났다. 소용량(74.2 ㎎ / ㎏ + 185.8 ㎎ / ㎏)으로 반복 도입된 연구대상 물질 (베미틸 + 레보카르니틴)의 조합의 두 테스트 모두에서 신체적인 피로를 제거했다. 그러나, 중간 용량(148.4 mg / kg + 371.6 mg / kg) 및 고용량(222.6 mg / kg +5574 mg / kg)의 베미틸 + 레보카르니틴 조합의 반복적인 도입 이후, 이 효과는 훨씬 적은 정도로 나타나거나 사라졌다. 1일 1회 148.6 mg / kg의 용량의 리복신을 7일간 물리적 부하와 병행하여 투여하면 동물의 작업능력에 영향을 미치지 않는다.

반복되는 물리적 부하는 자발적인 운동 활성의 수준, 불안의 수준, 일화 기억에 영향을 미치지 않았으며 마우스의 우울증 증상을 일으키지 않았다. 베미틸 + 레보카르니틴과 리복신의 조합도 마우스의 이러한 행동 매개변수에 영향을 미치지 않았다.

반복되는 스트레스에서 마우스의 체중 동역학에 대한 연구대상 물질의 영향.

반복되는 다양한 스트레스에서 체중 역학에 대한 연구대상 물질의 영향을 표 10에 나타내었다.

표 10. 반복되는 스트레스에서 체중 역학에 대한 연구대상 물질의 영향. 9-10 마리 그룹의 평균값과 평균의 표준오차 (M ± m)가 표시된다. #p <0.05스트레스를 받은 마우스 그룹과 비교하여.

반복되는 스트레스는 마우스의 체중을 감소시키는 경향을 야기했다. 체중 증가는 리복신과 소용량의 베미틸 + 레보카르니틴 조합으로 약간 가속되었다 (도 3). 분산 분석의 데이터가 그룹 (F5.54 = 3.421, p <0.01)에서 통계적으로 신뢰할만한 효과가 있음을 보여주었지만, 본페로니 테스트를 사용한 추가 분석은 스트레스를 받은 동물과 리복신을 투여받은 동물 간 마우스의 체중 역학에 통계적으로 신뢰할만한 차이를 보여주었다 (표 10, 도 3).

반복되는 스트레스 부하 후 마우스의 신체 작업능력에 대한 연구대상 물질의 영향.

마우스의 신체 피로는 수영장에서 수영하는 동안 부동 기간과 마우스가 회전 막대 위에 남아있는 기간으로 평가하였다. 실험 결과를 표 11 및 표 12에 나타낸다.

표 11. 반복적인 스트레스 후에 수영장에서 수영하는 동안 쥐의 부동 상태의 기간 (초)에 대한 연구대상 물질의 영향. 각각 10마리의 마우스 그룹에 대한 평균값 및 평균의 표준오차(M ± m)가 표시되어있다. *** P <0.001 스트레스가 없는 대조군에 비교하여; #p <0.05, ## p <0.01 스트레스가 가해진 대조군과 비교하여 (본페로니 테스트).

실험에서 나타나듯이, 반복되는 스트레스는 동물에서 피로 증후군을 일으켰는데, 이는 수영장에서 수영하는 동안 부동 기간이 증가하는 그 자체로 나타났다. 분산 분석은 통계적으로 신뢰할만한 차이를 보였다 : F5.54 = 16.15; P = 0.0001. 본페로니 테스트의 사용을 통한 추가 통계 분석 결과, 동물 부동 지속 기간에 대한 스트레스의 통계적으로 신뢰할만한 영향(P <0.01) 이 나타났다 (표 11). 어떠한 용량(SD, MD 및 HD)에서도 베미틸 + 레보카르니틴의 조합은 대조군과 비교하여 수영장에서 수영하는 동안 마우스의 부동 기간을 통계적으로 신뢰성 있게 (p <0.001) 감소시켰다. 리복신 또한 수영장에서 수영하는 동안 마우스의 부동 기간을 신뢰성 있게 감소시켰다(P <0.05) (표 11).

표 12. 반복되는 스트레스 후에 마우스가 회전 막대 위에 남아있는 기간에 대한 연구대상 물질의 영향. 각각 10마리의 마우스 그룹에 대한 평균값 및 평균의 표준오차(M ± m)가 표시되어있다. *P <0.05 스트레스가 없는 대조군에 비교하여 (본페로니 테스트).

실험에서 나타나듯이, 스트레스 부하를 반복한 후에 동물에서 피로 증후군이 발생했으며, 이는 동물이 회전 막대 위에 남아있는 기간이 감소하는 그 자체로 나타났다. 분산 분석은 통계적으로 신뢰할만한 차이를 보였다 : F5.54 = 3.665; P = 0.0063. 본페로니 테스트를 사용하여 개별 그룹 간 차이에 대한 추가 통계 분석 결과, 동물이 회전 막대에 남아있는 시간에 대한 스트레스의 통계적으로 신뢰할만한 (P <0.05) 영향이 나타났다 (표 12). 소용량(SD)의 베미틸 + 레보카르니틴 조합은 신체적 피로를 부분적으로 완화 시켰는데, 이는 마우스가 회전 막대 위에 남아있는 기간의 증가로 나타났다. 그리고 이것과 함께 스트레스 없는 대조군과 스트레스 부하 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 사라졌다. 그러나, 중간 용량과 높은 용량 (각각 MD와 HD)의 베미틸 + 레보카르니틴 조합은 스트레스를 받는 동물이 회전 막대에 남아있는 기간에 영향을 미치지 않았다. 리복신은 스트레스를받는 동물이 회전 막대에 남아있는 기간에 영향을 미치지 않았다.

반복되는 스트레스 후 오픈 필드 테스트 중 마우스의 운동 활성 및 불안 수준에 대한 연구대상 물질의 영향.

오픈 필드 테스트 중 동물 행동에 대한 연구대상 물질의 영향에 대한 데이터는 표 13에 나와있다. 반복되는 다양한 스트레스는 (p <0.05) 오픈 필드에서 동물의 운동 활성을 신뢰할만하게 증가시켰다(표 13). 연구대상 물질은 운동 활성을 부분적으로 억제했지만 데이터는 신뢰성있는 수준에 도달하지 못하였다. 반복되는 스트레스 작용은 마우스가 오픈 필드 (불안 지수)의 중앙 섹터에 머문 기간에 영향을 미치지 않았고, 이 지수에 대한 연구대상 물질의 신뢰성 있는 영향은 관찰되지 않았다. 분산 분석의 데이터는 다음과 같다 : F5.54 = 2.19; p = 0.067.

표 13. 오픈 필드 테스트 동안 마우스에 대한 반복되는 스트레스 작용 후 운동 활동 (교차 섹터 수) 및 불안 수준 (중앙 섹터에 머무른 기간, 초)에 대한 연구대상 물질의 영향. 각각 10마리의 마우스 그룹에 대한 평균값 및 평균의 표준오차(M ± m)가 표시되어있다. *P <0.05 스트레스가 없는 대조군에 비해 (본페로니 테스트).

꼬리로 매달려있는 시험에서 반복되는 스트레스 후 우울증 유사 상태에 대한 연구대상 물질의 영향. 실험 결과를 표 14에 나타낸다.

표 14. 반복되는 스트레스 후 마우스의 우울증 유사 상태에 대한 연구대상 물질의 영향. 우울증 유사 상태는 꼬리로 매달리는 동안 부동 기간 (초)에 의해 평가되었다. 10마리 마우스의 그룹에 대한 평균값 및 평균의 표준오차(M ± m). *** P <0.001 스트레스가 없는 대조군에 비교하여; #p <0.05, ## p <0.01, ### p <0.001 스트레스가 가해진 대조군과 비교하여(본페로니 테스트).

분산 분석의 데이터는 그룹에 신뢰할만한 영향을 보였다 : F5.54 = 10.48; p <0.0001. 그룹 간 차이를 분석해 보면 우울증 유사 상태의 발달에 대한 스트레스의 영향 (p <0.001)이 나타났으며, 이는 꼬리로 매달려있는 동안 부동 기간이 증가하는 그 자체로 나타났다. 어떠한 투여량의 연구대상 물질의 조합도 꼬리로 매달려있는 시험 기간 동안 부동 기간을 감소시켰다(표 14). 리복신 또한 이 검사 동안 부동 기간을 감소시켰다. 따라서, 연구대상 물질들이 마우스에서 반복되는 스트레스 작용의 결과로 발달 되는 우울증 유사 상태를 완화한다는 결론을 내릴 수 있다.

반복되는 스트레스와 연구대상 물질이 마우스의 일화 기억에 미치는 영향.

반복 스트레스 및 연구대상 물질이 마우스의 일화 기억에 미치는 영향을 연구 한 결과를 표 15에 나타내었다.

대조군의 동물은 새로운 물체을 탐구하는 것을 선호한다는 것이 관찰되었다 : 대조군의 선호 지수는 67.7 ± 4.4 %였다. 대조군에 대한 반복되는 스트레스 작용은 동물의 일화 기억에 유의한 영향을 미치지 않았다. 또한, 일화 기억에 대한 연구대상 물질의 작용은 밝혀지지 않았다 (표 15).

표 15. 반복적인 스트레스 작용 후 새로운 물체 이해 테스트 동안 마우스의 일화 기억에 대한 연구대상 물질의 영향. 10마리의 동물로 구성된 군의 새로운 물체 선호도 지수의 평균값 ±평균의 표준오차 (M±m)가 표시된다.

결론

마우스에 반복되는 스트레스는 체중 증가의 미미한 감소, 수영장에서 수영 할 때의 부동 기간 증가, 마우스가 회전 막대 위에 남아 있는 기간의 감소로 나타나는 증가한 신체 피로를 야기했다. 또한, 반복되는 스트레스 작용은 꼬리로 매달리는 시험 동안 부동 기간이 증가하는 그 자체로 나타나는 우울증 유사 상태의 발달을 야기했다. 소용량 (74.2 mg / kg + 185.8 mg / kg)으로 도입되었을 때 베미틸 + 레보카르니틴의 조합은 스트레스 동안 체중 증가를 다소 증가시켰고, 수영 테스트 및 로타로드 성능 테스트 동안 통계적으로 신뢰할 수 있게 신체적 피로를 덜어주었다. 중간 용량 (148.4 mg / kg + 371.6 mg / kg)과 고용량 (222.6 mg / kg +557.4 mg / kg)의 베미틸 + 레보카르니틴 조합의 반복적인 도입은 수영장에서 수영하는 동안 부동 기간을 감소시켰으나, 로타로드 성능 테스트 동안에 이 효과는 훨씬 적게 나타나거나 사라졌다. 148.6 mg / kg의 용량으로 1일 1회 7일 동안 투여된 리복신은 수영장에서 수영하는 동안 동물의 신체 작업능력을 증가시켰지만, 마우스의 회전 막대에 남아있는 능력에는 영향을 미치지 않았다.

투여량의 전체 범위에서 베미틸 + 레보카르니틴의 조합은 반복되는 스트레스에 의해 유발된 동물의 우울증 유사 상태를 완화시켰다. 그러나, 이 효과는 신체작업 능력을 향상시키는 물질의 작용과 관련될 수 있음에 유의해야 한다. 물질들의 신체 작업능력에 대한 작용이 그들의 항우울제 작용보다 물질들의 작용 스펙트럼에 조금 더 우선한다.

Claims (4)

1. 치료학적 유효량의 2-에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드 및/또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 및 치료학적 유효량의 레보카르니틴(levocarnitine)을 활성성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 무력증 및 /또는 만성 피로 증후군의 증상을 교정하거나 치료하기 위한 약학 조성물.
   
2. 제1항에 있어서,
   표적 첨가제로서 당분, 당분 대체제, 향미료 대체제, 붕괴제, 팽창제(leavening agent), 방향제(aromatizer)로 이루어진 군에서 선택된 물질을 다음의 중량비(%)로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물:
   에틸티오벤즈이미다졸 하이드로브로마이드 5.46 - 15.15
   레보카르니틴 21.86 - 44.55
   당분의 군으로부터 선택된 부형제 9.09 - 42.62
   당분 대체제의 군으로부터 선택된 부형제 9.09 - 16.39
   향미료 대체제의 군으로부터 선택된 부형제 2.42 - 6.56
   붕괴제의 군으로부터 선택된 부형제 1.21 - 4.37
   팽창제의 군으로부터 선택된 부형제 1.21 - 2.19
   방향제의 군으로부터 선택된 부형제 0.30 - 0.55.
   
3. 제1항에 있어서,
   상기 약학조성물은 고체 제형으로 제공되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
   
4. 제3항에 있어서,
   상기 고체 제형은 구강용해정(orally dissolving tablet)인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
   

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