CN118045091A - 黄柏酮在制备具有预防或治疗卒中后中枢性疼痛的药物中的应用 - Google Patents
黄柏酮在制备具有预防或治疗卒中后中枢性疼痛的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药保健品领域,旨在提供一种黄柏酮的新的医药用途,即黄柏酮在制备治疗卒中后中枢性疼痛的药物和保健品中的用途。经过试验验证,黄柏酮可以明显降低小鼠丘脑出血后死亡率,并缓解丘脑出血引起的机械和温度刺激痛觉过敏。
Description
技术领域
本发明涉及医药保健品领域,旨在提供一种黄柏酮的新的医药用途,即黄柏酮在制备治疗卒中后中枢性疼痛的药物和保健品中的用途。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的一些理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
卒中后中枢性疼痛(central post-stroke pain,CPSP),又称丘脑痛,是常见的脑卒中伴发的神经病理性疼痛综合征,表现为患侧肢体的痛觉感知异常,如烧灼感、酸麻感、闪电样自发性疼痛等,以及痛觉过敏和痛觉超敏等诱发性疼痛。此外,患者还会出现患肢的感觉障碍和感觉倒错等症状。长期的CPSP大大降低患者的生活质量,影响情绪、睡眠和社会功能,严重者甚至导致抑郁、自残和自杀等现象。
目前尚无有效的CPSP治疗药物。常规止痛药甚至阿片类药物均不推荐为一线药物;而抗癫痫与抗抑郁药物,如阿米替林,虽具一定预防和治疗效果,但个体效果差异大、副作用强。随着我国人口老龄化,CPSP患者的数量将持续增加。因此,开发有效治疗策略十分重要。
黄柏酮(Obacunone)是一类柠檬苦素类三萜化合物,具有抗癌、杀虫和降脂等活性。黄柏和白鲜皮等我国传统中药材含有黄柏酮,此类药材临床常用于炎症疾患,有解毒疗疮之功效。此外,黄柏、白鲜皮与其他中药的组合物亦用于卒中的预防和治疗,有清热解毒、化瘀通络、利水消肿之功能。
发明内容
目前尚无有效的CPSP治疗药物,现有治疗方案存在个体差异大,以及副作用强等特点。本发明旨在明确黄柏酮在缓解CPSP中的作用,提供新的治疗手段和策略。
本发明采用的技术方案如下:
在本发明的第一个方面,提供一种黄柏酮在制备预防或治疗卒中后中枢性疼痛产品中的应用。
优选地,所述产品为药物或保健食品。
本发明的黄柏酮可以单独使用或以药物组合物或以保健食品组合物的形式使用。
在本发明的第二个方面,提供一种预防或治疗卒中后中枢性疼痛药物组合物,该药物组合物的活性成分为黄柏酮。
优选地,所述药物组合物含有0.1~99.9%重量百分比的作为活性成分的本发明的黄柏酮。
优选地,所述药物组合物还包括与黄柏酮配伍的其他药类以及药学上可接受的载体和/或辅料。
本发明中,所述药学上可接受的载体不会破坏本发明的黄柏酮的药学活性,同时其有效用量,即能发挥药物载体作用时的用量对人体无毒。
优选地,所述药学上可接受的载体包括但不限于:软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、离子交换材料、自乳化药物传递系统、吐温或其他表面活化剂、血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁、饱和脂肪酸部分甘油酯混合物等。
优选地,所述辅料如粘合剂(如微晶纤维素)、填充剂(如淀粉、葡萄糖、无水乳糖和乳糖珠粒)、崩解剂(如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(如硬脂酸镁)以及吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂、润湿剂等。
本发明的黄柏酮以及其药物组合物可按本领域常规方法制备并可以通过肠道或非肠道或局部途径给药。口服制剂包括胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等;非肠道给药制剂包括注射液等;局部给药制剂包括霜剂、贴剂、软膏剂、喷雾剂等。优选为口服制剂。
本发明的黄柏酮以及其药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、静脉、尿道、阴道等。
在本发明的第三个方面,提供一种缓解卒中后中枢性疼痛的保健食品组合物,该保健食品组合物包含黄柏酮。
优选地,所述保健食品组合物还包括食品添加剂,例如,抗氧化剂、色素、酶制剂等。
在本发明的第四个方面,提供一种预防或缓解或治疗卒中后中枢性疼痛产品,所述产品包括上述药物组合物或上述保健品组合物。
与本发明人知晓的相关技术相比,本发明其中的一个技术方案具有如下有益效果:
现有的CPSP治疗药物存在效果个体差异大、副作用强,以及成瘾性等问题。本发明提供了一种新的CPSP治疗的解决思路。经过试验验证,黄柏酮可以明显降低小鼠丘脑出血后死亡率,并缓解丘脑出血引起的机械和温度刺激痛觉过敏。
附图说明
构成本发明一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解,本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明,并不构成对本发明的不当限定。
图1.局部注射IV型胶原酶诱导小鼠丘脑出血的组织学鉴定。局部放大图的红色区域为出血灶。
图2.灌胃黄柏酮对脑出血小鼠生存期的影响。药物溶剂组,N=15;黄柏酮组,N=10。
图3.灌胃黄柏酮对脑出血小鼠后足底机械痛敏的影响。药物溶剂组,N=8;黄柏酮组,N=8。Two-wayANOVAtest,*P<0.05。
图4.灌胃黄柏酮对脑出血小鼠足底温度痛敏的影响。药物溶剂组,N=8;黄柏酮组,N=8。Two-wayANOVAtest,*P<0.05。
图5.灌胃黄柏酮对脑出血小鼠感觉运动神经功能缺失的影响。药物溶剂组,N=8;黄柏酮组,N=8。Two-wayANOVAtest。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是示例性的,旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也意图包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案,以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
1.实验材料:
1.1药材:
黄柏酮(CAS:751-03-1,分子量454.52,HPLC纯度≥98%,北京索莱宝科技有限公司)。
0.5%羟丙基甲基纤维素溶液(HPMC,高压灭菌,北京酷来搏科技有限公司)做药物溶剂。
1.2实验动物:
8~10周龄C57BL/6雄性小鼠26只,由广东药康生物科技有限公司提供,动物合格证号:No.44824700012781。置于SPF级饲养环境,自由进食和饮水。
2.实验方法:
2.1CPSP动物模型的建立
通过左侧丘脑区域注射IV型胶原酶的方法造出血性脑卒中模型。
具体来讲,异氟烷气体麻醉小鼠(5%诱导,1.2%~1.5%维持)并俯卧位固定于立体定位仪上,身下铺设恒温板,维持动物体温在36.5℃。手术前10分钟于颈腹部两侧皮内注射0.25%丁哌卡因镇痛。沿颅顶中线切开头顶部皮肤,暴露颅骨,之后颅骨钻孔,在以下立体定位坐标注射IV型胶原酶(150nL,0.05U):bregma-1.8mm,lateral 1.8mm to themidline,cortex-3.5mm。术后7天每日腹腔注射1mL生理盐水并喂软质食物。
2.2药物干预
为了评估黄柏酮在丘脑出血急性期和慢性期对CPSP的缓解作用,我们在卒中造模后的0-7天以及21-28天分别每日灌胃给予200μL黄柏酮溶液(50mg/kg),每日一次。实验期间,每天准备新鲜制剂,用0.5%HPMC溶解黄柏酮,并在制备当天使用。溶剂对照组使用相同体积0.5%HPMC。
2.3实验分组和动物使用
药物溶剂组(卒中造模,饲喂药物溶剂):
给予0.5%HPMC,进行造丘脑出血的手术。
共16只,存活率统计15只(其中8只再用于痛行为学实验和神经功能缺失评估),苏木精—伊红染色1只。
黄柏酮组(卒中造模,饲喂黄柏酮溶液):
饲喂黄柏酮50mg/kg,进行造丘脑出血的手术。
共10只,存活率统计10只(其中8只再用于痛行为学实验和神经功能缺失评估)。
2.4苏木精—伊红染色
苏木精—伊红染色法是组织学和病理学的常用检测手段之一。简单讲,卒中手术造模后第二天,我们将动物深度麻醉后,使用10%福尔马林进行心脏灌流,之后取脑,进行石蜡包埋,沿冠状面切片,厚度5μm。之后,将组织片固定于玻璃板上,使用该染色的常规步骤,依次用苏木精和伊红染液浸泡,后用二甲苯和酒精脱水,封片,在光视野显微镜下观察。
2.5存活率统计
卒中造模后0~28天每日统计动物死亡数量,绘制生存曲线。
2.6疼痛指标评估(行为学)
卒中造模前,以及造模后3,7,14,21,28天进行行为学评估。
(a)VonFrey实验(机械刺激痛觉过敏评估)
将实验动物放在安静环境中静置半小时,减少外界压力对实验结果的影响。使用有机玻璃盒容纳动物,底部为细金属网,利于足底刺激。使用0.4g硬度的von Frey细丝从下部垂直刺激动物卒中脑区对侧的后足底部位(右足底),总计10次,统计其缩抓比率。
(b)热板实验
将热板温度调至50摄氏度。将实验动物放在热板上,观察其出现热痛反应的潜伏期(秒)。热痛反应包括:后足离地,舔舐足底以及蹦跳。总共测试3次,计算其平均值。
2.7神经功能缺失评估
在卒中造模前,以及卒中造模后的3,7天使用Bederson打分法评估动物卒中后的感觉运动神经功能缺失。打分标准为:1分(轻度):动物提尾悬空后向卒中脑对侧扭体;2分(中度):地面行走时向卒中脑对侧转圈;3分(较重):侧面推动实验动物躯干,其卒中脑对侧的抗力明显降低;4分(重度):无自主行动能力。测试后,选择最终的一项指标的分数作为结果。
2.8统计分析
所有实验数据以平均值±标准误表示,采用SPSS16.0统计软件对实验数据采用双因素方差分析(Two-wayANOVAtest),P<0.05表示统计学上的差异有显著性。
3.结果
3.1HE染色鉴定丘脑出血模型
结果如图1的苏木精—伊红染色所示,小鼠单侧丘脑区注射0.05U的IV型胶原酶3天后,表现出明显的出血现象,表明此模型成立。
3.2黄柏酮降低丘脑出血后小鼠死亡率:
结果如图2所示,截止造模后28天,丘脑出血性卒中引起2只小鼠死亡,死亡率13.33%(对照组,N=15)。饲喂黄柏酮(50mg/kg)组无小鼠死亡(N=11),表明黄柏酮能够提高卒中后存活率。
3.3黄柏酮缓解丘脑出血引起的机械痛敏:
此部分我们通过Von Frey行为学实验评估饲喂黄柏酮对丘脑出血引起的机械性刺激痛觉过敏的影响。结果如图3所示,与溶剂对照组相比,饲喂50mg/kg黄柏酮可以显著缓解小鼠卒中后3和28天对侧后足底的机械痛敏(*P<0.05,N=8/组),表明黄柏酮缓解CPSP。
3.4黄柏酮缓解丘脑出血引起的温度痛敏:
此部分我们通过热板法行为学实验评估饲喂黄柏酮对丘脑出血引起的温度刺激痛觉过敏的影响。结果如图4所示,与溶剂对照组相比,饲喂50mg/kg黄柏酮可以显著缓解小鼠卒中后7,14和28天足底的温度痛敏(*P<0.05,N=8/组),进一步证实黄柏酮缓解CPSP。
3.5黄柏酮对丘脑出血后的神经功能损伤无显著影响:
进一步地,我们选择饲喂黄柏酮(50mg/kg),验证其对小鼠丘脑出血后感觉运动神经功能的影响。结果如图5所示,单侧丘脑出血后第三天小鼠神经功能缺失显著加剧(Bederson评分),第七天逐渐回落。饲喂黄柏酮能够部分缓解卒中后第三天的神经功能缺失,但没有统计学的显著性差异,提示黄柏酮对丘脑出血引起的感觉运动功能缺失无明显治疗效果。
4.结论
黄柏酮可以明显降低小鼠丘脑出血后死亡率,并缓解丘脑出血引起的痛觉异常。
进而,本发明提供了黄柏酮在制备防治卒中后中枢性疼痛的药物或保健食品中的应用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种黄柏酮在制备预防或治疗卒中后中枢性疼痛产品中的应用。
2.如权利要求1所述的应用,其特征是,所述产品为药物或保健食品。
3.一种预防或治疗卒中后中枢性疼痛药物组合物,其特征是,该药物组合物的活性成分为黄柏酮。
4.如权利要求3所述的预防或治疗卒中后中枢性疼痛药物组合物,其特征是,所述药物组合物含有0.1~99.9%重量百分比的黄柏酮。
5.如权利要求3所述的预防或治疗卒中后中枢性疼痛药物组合物,其特征是,所述药物组合物还包括与黄柏酮配伍的其他药类以及药学上可接受的载体和/或辅料。
6.如权利要求3所述的预防或治疗卒中后中枢性疼痛药物组合物,其特征是,所述药学上可接受的载体包括软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、离子交换材料、自乳化药物传递系统、吐温或其他表面活化剂、血清蛋白、缓冲物质、电解质。
7.如权利要求3所述的预防或治疗卒中后中枢性疼痛药物组合物,其特征是,所述辅料包括粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂、润湿剂。
8.一种缓解卒中后中枢性疼痛的保健食品组合物,其特征是,该保健食品组合物包含黄柏酮。
9.一种预防或缓解或治疗卒中后中枢性疼痛产品,其特征是,所述产品包括上述药物组合物或上述保健食品组合物。
10.如权利要求9所述的预防或缓解或治疗卒中后中枢性疼痛产品,其特征是,所述产品为药物或保健食品。
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