CN116251080A - 茄尼醇在制备预防、治疗或缓解慢性疼痛药物中的应用 - Google Patents
茄尼醇在制备预防、治疗或缓解慢性疼痛药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116251080A CN116251080A CN202310122470.4A CN202310122470A CN116251080A CN 116251080 A CN116251080 A CN 116251080A CN 202310122470 A CN202310122470 A CN 202310122470A CN 116251080 A CN116251080 A CN 116251080A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solanesol
- chronic pain
- pain
- mice
- treating
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 72
- AFPLNGZPBSKHHQ-MEGGAXOGSA-N solanesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO AFPLNGZPBSKHHQ-MEGGAXOGSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- AFPLNGZPBSKHHQ-UHFFFAOYSA-N Betulaprenol 9 Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO AFPLNGZPBSKHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims abstract description 39
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000007529 anxiety like behavior Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 3
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 4
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 abstract description 3
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 11
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 3
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 101150053137 AIF1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000000452 mid-foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008574 Capsicum frutescens Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 241000208292 Solanaceae Species 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001390 capsicum minimum Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 carbon isoprenoid Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002165 glioblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006724 microglial activation Effects 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/81—Solanaceae (Potato family), e.g. tobacco, nightshade, tomato, belladonna, capsicum or jimsonweed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了茄尼醇在制备预防、治疗或缓解慢性疼痛药物中的应用。本发明证实了茄尼醇能够显著缓解慢性疼痛及其伴发的焦虑样行为，且不会影响小鼠的正常运动功能，从而将其应用于制备预防、治疗或缓解慢性疼痛药物。同时，本发明公开茄尼醇缓解慢性疼痛的机制是抑制脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，减少促炎因子的分泌。本发明首次公开了茄尼醇具有缓解机械性触诱发痛和热痛的作用以及深层机制，证明其具有制备预防、治疗、缓解慢性疼痛药物的潜在应用价值，具有重大的临床意义。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及茄尼醇在制备预防、治疗或缓解慢性疼痛药物中的应用。
背景技术
慢性疼痛是指持续或者反复发作超过3个月的疼痛，以躯体疼痛不适为主诉，其病程长，躯体痛苦严重，顽固不易治疗。慢性疼痛病因复杂，机制不明确。它不仅会造成患者身体不适和机体障碍，长时间发作甚至会引起患者焦虑，产生不健康的心理状态，严重干扰患者正常的工作和生活，成为一个日益严重的健康问题。
目前临床上常用非甾体抗炎药治疗慢性疼痛。非甾体抗炎药是通过抑制环氧酶-1和环氧酶-2来减少前列腺素的合成，从而降低神经末梢对缓激肽和其它疼痛介质的敏感性来减少疼痛。但是，环氧酶-1是维持肾脏和肝脏内环境稳定的主要递质，非甾体抗炎药的使用会破坏内环境稳定，引起胃肠道或过敏等一系列副反应。此外，长期服用非甾体抗炎药还会产生药物耐受性、依赖性及成瘾性，极大地限制了其临床应用。有数据显示，在长期口服非甾体抗炎药的患者中，大约有10％～25％的病人发生消化性溃疡，其中有小于1％的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。
近年来，许多来自天然作物的药物化合物被发现是治疗疾病的基础。因此，从天然作物中寻找高效、低毒的抗炎镇痛类药物具有十分广阔的应用前景。茄尼醇是一种主要从茄科植物如烟叶、番茄、土豆、茄子和辣椒中提取45碳类异戊二烯。已证明其具有抗炎、抗菌和神经保护活性。此外，其他茄尼醇衍生物被认为可以逆转多药耐药性，并使肿瘤细胞对常规抗癌治疗敏感。然而，迄今为止还没有研究表明茄尼醇是否有助于缓解慢性疼痛。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供茄尼醇在制备预防、治疗或缓解慢性疼痛药物中的应用。
作为优选，所述慢性疼痛为静态机械性触诱发痛和热痛。
作为优选，茄尼醇通过抑制脊髓胶质细胞的激活、降低促炎因子IL-1β、TNF-α的表达来缓解慢性疼痛。
作为优选，茄尼醇还能够缓解慢性疼痛伴发的焦虑样行为。
作为优选，所述药物用于人体或动物体。动物体为各种动物包括小鼠等，当药物用于小鼠时，茄尼醇的每次有效给药量为50mg/kg。
本发明的第二个目的是提供一种预防、治疗或缓解慢性疼痛的药物，该药物有效成分包括茄尼醇。该药物可以以茄尼醇作为单一有效成分，也可以将其与其他有效成分复配。
作为优选，所述药物还包括药学上可以接受的载体。
作为优选，单位剂量药物中，茄尼醇的含量为治疗有效量；其中“治疗有效量”指的是：茄尼醇的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。
作为优选，当药物用于小鼠时，茄尼醇的每次有效给药量为50mg/kg。
作为优选，所述药物的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、滴丸、气雾剂或注射剂。
本发明通过以下技术方案实现：
本发明采用机械痛阈值和热痛阈值的测定确定茄尼醇可以缓解慢性疼痛；采用高架十字迷宫和旷场实验确定茄尼醇可以缓解慢性疼痛伴发的焦虑样行为且不影响小鼠的正常运动功能；采用westernblot检测小鼠脊髓组织中促炎因子表达情况；采用免疫应荧光染色确定茄尼醇抑制脊髓胶质细胞表达来缓解慢性疼痛为小胶质细胞特异性表达。
本发明研究茄尼醇在制备缓解慢性疼痛药物中的应用，经研究发现，茄尼醇通过抑制脊髓胶质细胞的激活、降低促炎因子的表达来缓解慢性疼痛。因此，本发明既可为慢性疼痛的治疗提供了新的思路，也可为缓解慢性疼痛药物的开发提供物质基础。
因此，本发明具有以下有益效果：
本发明采用的茄尼醇是来源自茄科植物中的提取物，原材料常见，因而可以推动相关产业的发展；茄尼醇具有潜在的临床治疗价值，显著拓展了安全治疗窗，可能无耐受性，成瘾性且副作用小，其作用机制不同于临床常用的阿片类或阿司匹林类镇痛药：茄尼醇通过抑制脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，降低炎性因子IL-1β、TNF-α的表达，从而显著抑制了机械性触发痛和热痛。本发明首次证实茄尼醇具有干预慢性疼痛所致的机械性触诱发痛和热痛的作用，可用于制备慢性疼痛的治疗药物。
附图说明
图1为本发明流程图；
图2为实施例1茄尼醇缓解慢性疼痛示意图，其中：(A)茄尼醇的化学结构式；(B)茄尼醇对小鼠机械缩足反射阈值(PWT)的影响；(C)茄尼醇对小鼠热刺痛阈值(PWT)的影响。每组n＝11，数据为平均值±s.e.m.*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001；注：BS:baseline BF:before。
图3为实施例2茄尼醇缓解慢性疼痛伴发焦虑样行为示意图，其中：(A)两组小鼠高架十字迷宫轨迹；(B)两组小鼠在开臂的时间；(C)两组小鼠进入开臂的次数；(D)两组小鼠活动总路程；(E)两组小鼠旷场实验轨迹；(F)两组小鼠在中央区的活动总路程；(G)两组小鼠活动总路程。每组n＝11，数据为平均值±s.e.m.*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。
图4为实施例3茄尼醇减少脊髓胶质细胞的激活免疫荧光结果图。(A)两组小鼠脊髓Iba1和GFAP荧光强度示意图；(B)两组小鼠脊髓Iba1荧光强度；(C)两组小鼠脊髓GFAP荧光强度。每组n＝5，数据为平均值±s.e.m.*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。
图5为实施例3茄尼醇降低脊髓炎症因子的表达蛋白质印迹结果图。(A)两组小鼠脊髓TFN-α表达量；(B)两组小鼠脊髓IL1-β表达量。每组n＝5，数据为平均值±s.e.m.*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。
具体实施方式
下面结合说明书附图以及具体实施例对本发明做进一步描述。下述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于下述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
本发明实施例流程图如图1所示，茄尼醇的结构式如图2A所示。
实施例1：茄尼醇缓解慢性疼痛
为了验证茄尼醇对慢性疼痛的缓解作用，本发明通过机械痛阈值的测定和热痛阈值的测定检测茄尼醇对慢性疼痛的缓解作用。具体操作如下：
1)CFA疼痛模型建立
将小鼠置于瑞沃德小动物麻醉机的诱导麻醉箱里，待其浅麻醉后,迅速取出小鼠，给予左侧后肢足底皮下注射10ul CFA(50％)。注射30min后，可观察小鼠注射足底出现明显的红、肿，视为慢性炎症疼痛模型建立成功。
2)药物处理
将茄尼醇溶解于DMSO中制成100mg/ml的溶液，用生理盐水稀释为5mg/ml，按照50mg/kg剂量腹腔给予茄尼醇。SOL组连续6天注射50mg/kg茄尼醇，COL组每天注射同等剂量的生理盐水。
3)机械痛阈值的测定
将小鼠放置于疼痛测试架(带有金属网眼)上，用直径为10cm、特制塑料桶将其罩住，其足部暴露于金属网眼中，待动物理毛、舔足以及大小便完毕后开始试验。从最小刺激强度0.008g开始，用纤维丝刺激小鼠后足底拓中部，阳性反应定义为纤维丝弯曲成S形，持续5s内其后足缩回，或者撤去纤维丝后小鼠后足立即缩回。若没有反应，则更换高一级纤维丝，直到有阳性反应。每只后足测试5次，每次间隔5s，左足和右足测试至少间隔3min。5次刺激中至少出现3次缩足的所用纤维丝级别定义为小鼠机械痛阈值。结果见图2B。
4)热痛阈值的测定
测定前，将小鼠置于热刺痛测定仪上适应20min，待动物安静后开始测试。将小鼠放置于玻璃板上，将辐射光源隔玻璃照射小鼠足底拓中部，预先调整热刺激强度，调整正常小鼠缩足阈值大约为8～12s，以20s为其最长照射时间的上限，若20s小鼠仍没有缩足反应，仪器自动停止，记录阈值为20s。只有出现明显缩足为阳性反应，连续测试3次，间隔时间为10min，热痛阈值取平均值。结果见图2C。
如图2所示，图中SOL为茄尼醇处理组，CON为CFA模型组。测试数据使用two-wayANOVA方法进行分析，P＜0.05被视为有统计学意义。
结果显示，注射CFA后，小鼠注射侧缩足潜伏期明显降低；连续6天腹腔注射茄尼醇后，小鼠注射侧缩足潜伏期明显升高，对热痛和机械痛相对不敏感。因此，这些结果表明茄尼醇能够缓解慢性疼痛引起的机械性触发痛和热痛。
实施例2：茄尼醇缓解慢性疼痛伴发的焦虑样行为
为了检测茄尼醇对慢性疼痛伴发焦虑样行为的影响，本发明进行了高架十字迷宫和旷场试验，通过机械痛阈值的测定和热痛阈值的测定检测茄尼醇对慢性疼痛的缓解作用。具体操作如下：
1)高架十字迷宫
将小鼠从饲养笼中取出，实验动物尽量背向实验员，将动物轻轻放在仪器宫体的中央区域，动物面向开臂，然后实验员迅速安静的离开。打开Anymaze动物行为分析软件，跟踪动物在高架十字迷宫仪器内的轨迹运动，自动计算指标，实验时长为5分钟。
2)旷场实验
将实验动物从饲养笼中轻轻取出，注意背向实验者，将实验动物迅速放置于实验箱的中央区域，并立即离开；打开动物行为学分析软件并设置好相应的参数，自动记录动物在箱体内的活动，实验时间为15分钟。
结果如图3所示，经过茄尼醇处理后，小鼠的焦虑样行为明显减少，且运动功能基本不受影响，表明茄尼醇能够给有效缓解慢性疼痛伴发的焦虑样行为。
实施例3：茄尼醇缓解慢性疼痛的分子机制
为了研究茄尼醇缓解慢性疼痛的分子机制，本发明通过免疫荧光染色、WesternBlot来检测。具体操作如下：
1)免疫荧光
将小鼠脊髓组织置于4％PFA中2天，在30％蔗糖中脱水直至沉到底部，然后使用Thermo冷冻切片机切成10μm冠状切片。将切片置于98℃恒温浴中的1×柠檬酸钠抗原修复溶液中30分钟后，将切片在室温下用0.3％Triton X-100的含5％BSA的PBS封闭和透化1小时。随后，切片与GFAP抗体(1:200；3670,CST)和IbaI抗体(1:200,66827-1-Ig，Proteintech)在4℃下孵育过夜。第二天，切片在PBS中洗涤3次，然后在室温下用二抗洗涤1小时。最后，用封固剂密封。通过使用共聚焦显微镜(Olympus，FV3000)获得图像。通过ImageJ软件测量荧光的总密度。
结果如图4所示。本发明通过免疫荧光染色检查了小鼠脊髓炎症因子IL1-β、TNF-α的表达情况。结果显示，茄尼醇处理后，小鼠脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞激活显著减少。
2)蛋白质印迹
简而言之，用冷RIPA缓冲液裂解培养的细胞并在4℃下孵育30分钟，然后在12,000×g下离心20分钟。用BCA定量蛋白质浓度用5×上样缓冲液提取蛋白质，在100℃水中煮沸10分钟，然后使用10％十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离并转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(Merck Millipore)上。用5％脱脂奶粉封闭1小时后，将膜与IL1-β(1:500；A16288,ABclonal)、TNF-α(1:200；A11534,ABclonal)、β-tubulin(1:2000；AC026,ABclonal)抗体在4℃下孵育过夜。在TBST中洗涤3次后，将膜与二抗在室温下孵育1小时。在TBST中再洗涤3次后，使用电化学发光成像分析系统(GelView 6000Plus，BLT)检测蛋白信号。通过Image J软件测量印迹。
结果如图5所示。本发明通过蛋白免疫印迹检查了小鼠脊髓炎症因子IL1-β、TNF-α的表达情况。结果显示，茄尼醇处理后，小鼠脊髓炎症因子TNF-α、IL1-β表达量显著下降。
综上所述，本发明提供了一种缓解慢性疼痛的新途径，茄尼醇能够缓解慢性疼痛的发生和发展，发现其缓解慢性疼痛可能的分子机制，寻找慢性疼痛的治疗药物和手段，可应用于慢性疼痛的预防、治疗及预后。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (8)
1.茄尼醇在制备预防、治疗或缓解慢性疼痛药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述慢性疼痛为静态机械性触诱发痛和热痛。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，茄尼醇通过抑制脊髓胶质细胞的激活、降低促炎因子IL-1β、TNF-α的表达来缓解慢性疼痛。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，茄尼醇还能够缓解慢性疼痛伴发的焦虑样行为。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，当药物用于小鼠时，茄尼醇的每次有效给药量为50mg/kg。
6.一种预防、治疗或缓解慢性疼痛的药物，其特征在于，所述药物的有效成分包括茄尼醇。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可以接受的载体。
8.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、滴丸、气雾剂或注射剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310122470.4A CN116251080A (zh) | 2023-02-16 | 2023-02-16 | 茄尼醇在制备预防、治疗或缓解慢性疼痛药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310122470.4A CN116251080A (zh) | 2023-02-16 | 2023-02-16 | 茄尼醇在制备预防、治疗或缓解慢性疼痛药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116251080A true CN116251080A (zh) | 2023-06-13 |
Family
ID=86687538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310122470.4A Pending CN116251080A (zh) | 2023-02-16 | 2023-02-16 | 茄尼醇在制备预防、治疗或缓解慢性疼痛药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116251080A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116919931A (zh) * | 2023-08-30 | 2023-10-24 | 广东省农业科学院作物研究所 | 烟草提取物在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07215849A (ja) * | 1994-01-28 | 1995-08-15 | Eisai Co Ltd | 抗骨粗鬆症剤 |
| CN105708794A (zh) * | 2016-03-18 | 2016-06-29 | 红云红河烟草(集团)有限责任公司 | 一种治疗牙周炎的药物 |
| CN108046990A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-05-18 | 中国烟草总公司广东省公司 | 一种高选择性提取茄尼醇的方法 |
| CN109069649A (zh) * | 2016-04-12 | 2018-12-21 | A·索利斯·赫雷拉 | 用烟碱乙酰胆碱受体激动剂治疗鼻和鼻旁粘膜病症的组合物和方法 |
-
2023
- 2023-02-16 CN CN202310122470.4A patent/CN116251080A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07215849A (ja) * | 1994-01-28 | 1995-08-15 | Eisai Co Ltd | 抗骨粗鬆症剤 |
| CN105708794A (zh) * | 2016-03-18 | 2016-06-29 | 红云红河烟草(集团)有限责任公司 | 一种治疗牙周炎的药物 |
| CN109069649A (zh) * | 2016-04-12 | 2018-12-21 | A·索利斯·赫雷拉 | 用烟碱乙酰胆碱受体激动剂治疗鼻和鼻旁粘膜病症的组合物和方法 |
| US20190111038A1 (en) * | 2016-04-12 | 2019-04-18 | Arturo Solis Herrera | Compositions and methods for treating nasal and paranasal mucosa diseases with nicotinic acetylcholine receptor agonists |
| CN108046990A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-05-18 | 中国烟草总公司广东省公司 | 一种高选择性提取茄尼醇的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RAJDEV K, ET AL.: ""Neuroprotective potential of solanesol in a combined model of intracerebral and intraventricular hemorrhage in rats"", 《IBRO REPORTS》, no. 8, 13 March 2020 (2020-03-13), pages 101 - 114 * |
| 顾正桂, 王琼.: ""茄尼醇的应用及衍生物的合成研究进展"", 《化学世界》, no. 11, 25 November 2006 (2006-11-25), pages 692 - 695 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116919931A (zh) * | 2023-08-30 | 2023-10-24 | 广东省农业科学院作物研究所 | 烟草提取物在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116251080A (zh) | 茄尼醇在制备预防、治疗或缓解慢性疼痛药物中的应用 | |
| CN112494505B (zh) | 松果菊苷在制备治疗神经病理性疼痛药物中的用途 | |
| CN116270579A (zh) | 反式西红花素甲胺盐在制备缓解慢性疼痛药物中的应用 | |
| CN111202740A (zh) | 一种三叶豆紫檀苷的应用及抗抑郁药物 | |
| CN112521389B (zh) | 用于促进伤口愈合的药物及方法 | |
| CN107596371A (zh) | P2y1受体及其阻断剂在预防和治疗抗抑郁症和/或抗焦虑症中的应用 | |
| Kaur et al. | Chronotherapy: A review | |
| CN111423484A (zh) | 一种β谷甾醇衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102512435A (zh) | 野黄芩苷甲酯的用途及其药物组合物与制剂 | |
| CN102836152B (zh) | 酸浆苦素b在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用 | |
| CN116687889A (zh) | 茄尼醇在治疗神经炎症诱发焦虑症中的应用 | |
| CN104435931B (zh) | 一种止痛贴剂及其制备方法 | |
| CN114010779B (zh) | 抗ninj1抗体在制备治疗痛风的药物中的用途及药物制剂 | |
| Redewill | Streptomycin in the successful treatment of tuberculosis of the urinary bladder: Report of 2 cases | |
| KR20240036953A (ko) | 칸나비디올 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 간암 치료용 약학 조성물 및 이의 용도 | |
| CN105998023B (zh) | 去甲青藤碱在制备镇痛药物中的应用 | |
| Cochran | Optimization of Sleep classification in Patients With Serious Mental Illness Using Accelerometer and ECG Data From a Wearable Patch | |
| CN110755622A (zh) | 磷酸酶和张力蛋白同源物抑制剂在制备药物中的用途 | |
| SU143029A1 (ru) | Способ получени препарата аскорбината магни | |
| CN116036102A (zh) | 曼那斯汀降低xelox联合治疗方案导致的肠道损伤的应用 | |
| CN113797196A (zh) | 佛手柑内酯在治疗抑郁症中的应用 | |
| CN115813956A (zh) | 产酸克雷伯氏菌的应用 | |
| Hirano | tration of epinephrin has successfully prevented the development of an anaphy | |
| CN104027349A (zh) | 泊洛沙姆188在制备预防和/或治疗帕金森症的药物中的应用 | |
| Becker et al. | Detection of photosensitizers in tissue |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |