WO2010055268A1 - Nouveau procédé de préparation de granulés de principes actifs, et granulés tels qu'obtenus - Google Patents

Nouveau procédé de préparation de granulés de principes actifs, et granulés tels qu'obtenus Download PDF

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granule
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granules
coating
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Christophe Lebon
Pascal Suplie
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Debregeas Et Associes Pharma
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Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of granules of active ingredients, as well as the granules as obtained.
  • Such pharmacokinetic profiles involve the administration of large daily doses and / or concomitant doses repeated during the day, as well as limited efficacy due to the large variations in plasma concentration and a risk of intolerance due to these same variations. Moreover, this is detrimental to the observance of the treatment.
  • the object of the present invention is to provide a process for the preparation of a new galenic form making it possible to circumvent the aforementioned drawbacks.
  • the present invention aims to provide a new dosage form to reduce the daily dose and the number of daily doses, increasing the apparent half-life and bioavailability of active ingredients.
  • the present invention aims to provide a new dosage form to reduce or eliminate side effects by reducing the plasma concentrations used.
  • the purpose of the present invention is to provide a new galenic form which makes it possible to improve patient comfort and monitor treatment by reducing the number of daily doses.
  • the purpose of the present invention is to provide a new galenic form which makes it possible to improve the safety of the product with a stable dosage form.
  • the present invention relates to a method for preparing a granule of at least two active ingredients, comprising a step of application by dusting said active ingredients on a solid particulate carrier, characterized in that said active ingredients are not plant extracts.
  • granule refers to a preparation consisting of dry solid grains, each forming an aggregate of powder particles of sufficient strength to allow various manipulations.
  • the granules are in the form of small grains of substantially uniform size and irregular and angular shape.
  • the granules according to the present invention have the particularity of having a fairly regular shape that is almost spherical and rather smooth. From the physical point of view, the granules are aggregates of crystallized or amorphous powders of various powders.
  • the granules of the present invention are intended for oral administration, and more particularly to be swallowed as such.
  • the method of the invention therefore consists of mixing the active ingredients in the form of powder in the presence of solid particles as a support.
  • the solid particles of the support used form a core on which the particles of active ingredients are deposited.
  • the implementation of the process of the invention thus makes it possible to obtain pellets of core-shell structure.
  • the granules obtained by such a process have a very high specific surface area requiring large amounts of coating polymers according to conventionally used techniques.
  • the granules of the present invention are characterized in that they have a lowered specific surface area. Moreover, in appearance, they are relatively smooth and have a rather regular shape.
  • active ingredients there may be mentioned antimalarial drugs, antibiotics, antihypertensives, antivirals (and antiretrovirals), antiepileptics, active principles used in gastroenterology, active principles used in dermatology, anticancer drugs, especially of the type cisplatin or 5-flurouracil, as well as lipid-lowering agents.
  • the core of the granules of the invention does not consist of particles of a neutral core.
  • the solid core of the granules of the invention is not a neutral core.
  • neutral nucleus refers to a spherical solid support having a homogeneous surface state.
  • these supports are not advantageous because they cause, on the one hand, problems of solubility (too slow dissolution), and, on the other hand, because of their excessive regularity, do not allow not to obtain a homogeneous final product (granule).
  • spherical supports tested such as, for example, the neutral nuclei of sucrose and starch, have not given satisfactory results in terms of the final dissolution of the form.
  • their spherical surface is too regular, which represents an advantage in terms of coating but in this case does not allow the attachment of small particles of adjuvants (flavorings, sweeteners) and therefore ultimately is detrimental to good homogeneity.
  • the mixture can then "catch" in the anfractuosities of the support grain during dusting operations in successive layers and thus participate in the rounding of the grain.
  • the successive grinding and dusting operations are essential to obtain the targeted particle size dispersion which makes it possible to respond simultaneously to the various constraints listed above.
  • the supports used in the context of the present invention have the advantage of having a poorly homogeneous surface state but presenting crevices in which the various active ingredients in the form of powder will be fixed. This choice is important for allow to obtain a homogeneous final product despite the mixture of at least two powders having distinct particle sizes.
  • the solid core of the granules of the invention consists of particles having a mean diameter of from 300 .mu.m to 650 .mu.m, preferably from 400 to 600 .mu.m.
  • Granulated mannitol support and more particularly 400-500 grade, is preferred because such a support has a sufficiently large size to be able to attach smaller particles (less than 100 microns).
  • this granule has the following particle size distribution: 20% of the particles have a diameter of less than 710 ⁇ m, 70% of the particles have a diameter of less than 500 ⁇ m and 25% of the particles have a diameter of less than 315 ⁇ m.
  • the aforementioned powdering step of the process for the preparation of the granules of the invention may also comprise a step of spraying an aqueous, alcoholic or aqueous-alcoholic solution of a binder. These spraying and dusting steps are preferably carried out simultaneously or alternately.
  • the above-mentioned dusting step is carried out concomitantly with a step of spraying a binder in the form of a solution.
  • An advantageous implementation of the process of the invention thus consists in applying the active ingredients in powder form to the above-mentioned particulate support (or core of the granules) by alternating binder spraying sequences in the form of a solution.
  • binders mention may be made of most of the hydrophilic excipients which give viscous solutions: gum arabic and tragacanth, methylcellulose and carboxymethylcellulose, gelatin, starches, maltodextrins, PEG 4000 and 6000 in alcoholic solution, polyvidone in aqueous or alcoholic solution, and also solutions of sucrose, glucose or sorbitol.
  • the above-mentioned method further comprises, after the dusting step, a step of coating the granule, in particular by depositing a coating agent in the form of a film on the granule by film-coating.
  • This coating step thus makes it possible to consolidate the granules obtained and possibly ensures a masking of the taste of the active principles.
  • the low specific surface area of the granules of the invention thus makes it possible, in case of coating, to reduce the amount of coating agent used and thus to dilute the active ingredients in said coated granules less.
  • a preferred embodiment of the process of the invention consists of a process comprising, after the coating step, a step of mixing with a lubricant and / or a flavor and / or a sweetener and / or a dye.
  • the aforementioned method may also comprise, before the dusting step, a step of grinding the active ingredients in the presence of a diluent.
  • the process for preparing the granules of the invention comprises the following steps:
  • a step of application by powdering of the active ingredients on a solid particulate support combined with a step of spraying an aqueous, alcoholic or aqueous-alcoholic solution of a binder, to obtain a granule, said granulate consisting of a core; corresponding to the abovementioned support on which particles of the active ingredients are deposited;
  • one or more coating steps of the granule obtained in the preceding step by coating a coating film, to obtain a coated granule; and an optional step of mixing with a lubricant and / or a flavor and / or a sweetener and / or a colorant.
  • a particularly advantageous process according to the present invention is a process in which the solid particulate carrier is selected from the group consisting of polyols such as mannitol, sorbitol, maltitol or xylitol, lactose, dicalcium phosphate, carbonates such as calcium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, sodium carbonate, gluconates, silicates, sugar crystals, sucrose and silica derivatives.
  • polyols such as mannitol, sorbitol, maltitol or xylitol
  • lactose lactose
  • dicalcium phosphate carbonates such as calcium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, sodium carbonate, gluconates, silicates, sugar crystals, sucrose and silica derivatives.
  • the solid particulate support does not comprise a cellulosic compound.
  • the solid particulate support is not a neutral core.
  • the solid particulate support consists of mannitol. The granules thus obtained consist of a core consisting of mannitol particles around which are deposited the active ingredient particles.
  • the binder is chosen from the group consisting of polyvinylpyrrolidone (PVP or polyvidone), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), shellac, polyvinylpyrrolidone hydroxypropylcellulose (HPC), cellulose, polyols, alginates, polyglycolized glycerides (Gelucire ®) or macrogolglycerides, in particular stearoyl macrogolglycerides, and mixtures thereof.
  • polystylitol there may be mentioned in particular mannitol, sorbitol, maltitol or xylitol.
  • the binders used in the process according to the present invention are not cellulosic compounds. They are therefore preferably selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, shellac, polyols or alginates, polyglycolysed glycerides or macrogolglycerides, especially stearoyl macrogolglycerides, as well as mixtures thereof.
  • the coating agents used in the process of the invention are preferably used. or HPC, sucrose, alginate, methacrylic polymers and fatty acid glycerides, or any other pharmaceutically acceptable coating polymer.
  • the present invention also relates to a method for preparing a granule comprising an enteric coating, said method comprising a step of applying a coating agent consisting of HPMCP (hydroxypropyl-methylcellulosephthalate-hypromellose phthalate), or methacrylic polymers, especially Eudragit ® L30D, or shellac.
  • HPMCP hydroxypropyl-methylcellulosephthalate-hypromellose phthalate
  • methacrylic polymers especially Eudragit ® L30D, or shellac.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a granule comprising a coating for sustained release, said process comprising one or more steps of application of a coating agent consisting of methacrylate copolymers and Eudragit ® RL acrylates, Eudragit ® L100, shellac, cellulose derivatives, especially ethylcellulose, and acrylic derivatives.
  • a coating agent consisting of methacrylate copolymers and Eudragit ® RL acrylates, Eudragit ® L100, shellac, cellulose derivatives, especially ethylcellulose, and acrylic derivatives.
  • the presence of this coating for modified release makes it possible in particular to increase the apparent half-life of the active principles.
  • the present invention also relates to a granule obtainable by the process as defined above.
  • the present invention also relates to a granule of at least two active principles, characterized in that it comprises a solid core on which said active principles are supported and in that the active principles are not plant extracts.
  • the granules of the present invention have a characteristic structure of heart-bark type, the heart not being of the same nature as the active principles forming the bark.
  • these granules have a multilayer structure. Indeed, the active ingredients are deposited on the heart and thus form a layer (or bark) deposited around this heart (or support).
  • the heart of the granules can also be considered as a support on which the particles of the active ingredients will be fixed.
  • the core consists of solid particles and the active ingredients supported by said core are also in solid form.
  • the present invention is therefore based on the development of a new multi-particle oral form.
  • the originality of the form presented here consists of a granule intended for the oral route, allowing the administration of at least two active principles other than plant extracts in doses large enough to require only one or two administrations per day, the granule of the invention being highly concentrated in active principles.
  • the granules of the present invention have the advantage of reducing the number of daily intakes.
  • the amount of active ingredients per unit dosage is preferably greater than or equal to 500 mg, advantageously greater than or equal to 1 g, and preferably greater than or equal to 1, 5 g.
  • the core of the granules of the invention consists of particles of a compound selected from the group consisting of polyols such as mannitol, sorbitol, maltitol or xylitol, lactose, dicalcium phosphate. , carbonates such as calcium carbonate, potassium carbonate, magnesium or sodium carbonate, gluconates, silicates, especially magnesium aminosilicate (Neusilin ® ), sugar crystals or sucrose.
  • polyols such as mannitol, sorbitol, maltitol or xylitol
  • lactose dicalcium phosphate
  • carbonates such as calcium carbonate, potassium carbonate, magnesium or sodium carbonate
  • gluconates such as silicates, especially magnesium aminosilicate (Neusilin ® ), sugar crystals or sucrose.
  • the core of the granules of the invention consists of mannitol.
  • the present invention therefore relates to granules comprising particles of active ingredients deposited on a core consisting of mannitol particles.
  • the granules according to the present invention may also comprise a binder.
  • the role of the binder is to bind the particles together, that is to say, to perfect the cohesion of the granule.
  • the binders make it possible to ensure good cohesion of the active ingredients and the heart in the granules and to round off the granules.
  • the binders are, like the active ingredients, deposited around the heart of the granules.
  • the binders of the granules of the invention are preferably selected from the group consisting of starch, sucrose, gum arabic, polyvinylpyrrolidone (PVP or polyvidone), hydroxypropyl methylcellulose
  • HPMC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • cellulose polyols or alginates
  • polyglycolysed glycerides Gelucire ®
  • macrogolglycerides especially stearoyl macrogolglycerides, and mixtures thereof.
  • the binders used in the granules of the present invention are not cellulosic compounds.
  • the granules of the invention are coated.
  • the coated granules consist of grains coated with one or more layers of mixtures of various excipients.
  • the preferred coated granules according to the present invention comprise the active ingredients deposited on a core consisting of mannitol particles, as well as an additional layer consisting of or coating agents.
  • the granules of the invention have a multilayer structure and consist of a core, preferably based on mannitol, on which are deposited the active ingredients and the binder, themselves coated with one or more layers of coating agent (s).
  • the granules of the invention are preferably coated with one or more coating agents selected from the group consisting of shellac, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol (PEG), cellulose derivatives such as HPMC or HPC, sucrose , alginate and glycerides of fatty acids.
  • coating agents selected from the group consisting of shellac, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol (PEG), cellulose derivatives such as HPMC or HPC, sucrose , alginate and glycerides of fatty acids.
  • the granules of the invention are coated with shellac.
  • the granules of the invention may also be coated with one or more coating films in which one or more excipients such as lubricants, dyes or sweeteners are added.
  • the granules of the invention may also contain one or more plasticizers such as those conventionally used by those skilled in the art.
  • the granules of the invention may also comprise an enteric coating for gastric protection. Such granules are therefore gastroresistant.
  • Such a coating is obtained with coating agents including HPMCP (hydroxypropylmethylcellulosephthalate - hypromellose phthalate) or methacrylic polymers, including Eudragit ® L30D, or shellac.
  • the granules of the invention may also comprise a coating for sustained release.
  • Such granules allow a modified or delayed release of the active ingredients (modified release granules).
  • Such a coating is obtained with coating agents in particular consisting of copolymers of methacrylates and acrylates Eudragit ® RL, Eudragit ®
  • L100 shellac
  • cellulose derivatives especially ethylcellulose, and acrylic derivatives.
  • the granules according to the present invention may also comprise a lubricant and / or an aroma and / or a sweetener and / or a colorant.
  • a lubricant and / or an aroma and / or a sweetener and / or a colorant are in particular as defined above.
  • the granules according to the present invention are characterized in that the core represents from 10 to 70%, and preferably from 25 to 55% by weight relative to the total weight of the granule.
  • a granulate according to the present invention comprises at least
  • the granules of the invention preferably comprise less than 2% by weight of flavor.
  • the granules of the invention preferably comprise less than 1.5% by weight of dye.
  • the granules of the invention preferably comprise less than 2% by weight of sweetener.
  • the granules of the invention preferably comprise less than 4% by weight of lubricant.
  • the ingredients are weighed one by one, then the active ingredients are introduced into a cubic mixer (CMS type).
  • CMS type cubic mixer
  • the amount of diluent is in turn weighed (mannitol 160) and introduced into the mixer.
  • the mixer is then started.
  • the mixture obtained (A) is satisfactory after 10 minutes.
  • the mixture is then introduced into a Forplex FLO mill and the entire mixture is milled so as to reduce the particle size of the assembly (active ingredients + diluent).
  • This makes it possible to increase the difference in size of the particles of mannitol (support) (approximately 300 ⁇ ) and of the ground mixture (less than 100 ⁇ and preferably 25 ⁇ ).
  • the next step of the process is a dusting step using a conventional turbine as a material.
  • the support mannitol is introduced into a tank, it is then rotated (about 20 revolutions per minute) and the mixture A is deposited by sequential dusting on the support mannitol, alternatively with spraying phases of the binding solution (PVP / HPMC / OH / H ⁇ O).
  • This step is done sequentially to allow evaporation and drying of the granules.
  • a drying phase is carried out in order to circulate hot air over the mass of granules at about 40 ° C. for about 14 hours.
  • the product is sieved so as to select the particles obtained.
  • the mixture is then returned to the tank.
  • the next step is the coating step.
  • the solutions (or suspensions) containing the coating agents are placed successively in a low pressure tank with stirring.
  • the mass of granules obtained is then placed in the tank of a fluidized air bed and the coating solutions are then sprayed successively in a continuous manner on the granules. Drying / coating steps can also be performed.
  • a fluidised air bed apparatus (or related technology) is preferably used for the coating step for their high efficiency in terms of evaporation, which makes it possible to reduce the coating times considerably.
  • additives such as sweeteners, lubricants, flavorings and dyes can be added to the granules in a mixer.
  • the last step is to distribute the granules in individual packaging bags such as plastic ampoules or sachets.

Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un granulé d'au moins deux principes actifs, comprenant une étape d'application par poudrage desdits principes actifs sur un support particulaire solide, lesdits principes actifs n'étant pas des extraits de plantes.

Description

NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE GRANULÉS DE PRINCIPES ACTIFS, ET GRANULÉS TELS QU'OBTENUS
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de granulés de principes actifs, ainsi que les granulés tels qu'obtenus.
De nombreux principes actifs présentent des profils pharmacocinétiques qui impliquent une diminution de leur efficacité, par exemple, en cas de demi-vie courte et/ou de pic de concentration plasmatique élevé et/ou d'une élimination rapide et/ou d'une faible biodisponibilité.
De tels profils pharmacocinétiques impliquent l'administration de doses journalières importantes et/ou des prises concomitantes répétées dans la journée, ainsi qu'une efficacité limitée due aux grandes variations de concentration plasmatique et un risque d'intolérance due à ces mêmes variations. De plus, ceci est préjudiciable à l'observance du traitement.
Il existe donc un besoin actuellement pour la mise au point d'une forme galénique apportant une amélioration de ce profil et diminuant le nombre de prises de médicaments en permettant d'associer plusieurs principes actifs au sein d'une même unité. La présente invention a pour but de fournir un procédé de préparation d'une nouvelle forme galénique permettant de contourner les inconvénients susmentionnés.
Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle forme galénique permettant de réduire la dose journalière et le nombre de prises quotidiennes, en augmentant la demi-vie apparente et la biodisponibilité des principes actifs.
Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle forme galénique permettant de diminuer ou supprimer les effets secondaires en réduisant les concentrations plasmatiques utilisées.
Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle forme galénique permettant d'améliorer le confort du patient et le suivi du traitement en réduisant le nombre de prises journalières.
Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle forme galénique permettant d'améliorer la sécurité du produit par une forme galénique stable.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un granulé d'au moins deux principes actifs, comprenant une étape d'application par poudrage desdits principes actifs sur un support particulaire solide, caractérisé en ce que lesdits principes actifs ne sont pas des extraits de plantes.
L'expression "granulé" désigne une préparation constituée de grains solides secs, formant chacun un agrégat de particules de poudre d'une solidité suffisante pour permettre diverses manipulations.
Généralement, les granulés se présentent sous forme de petits grains de grosseur sensiblement uniforme et de forme irrégulière et anguleuse. Or, les granulés selon la présente invention présentent la particularité de présenter une forme assez régulière quasi sphérique et plutôt lisse. Du point de vue physique, les granulés sont des agrégats de particules de poudres diverses cristallisées ou amorphes.
Les granulés de la présente invention sont destinés à une administration par voie orale, et plus particulièrement à être avalés tels quels.
Le procédé de l'invention consiste donc à mélanger les principes actifs sous forme de poudre en présence de particules solides en tant que support. Ainsi, les particules solides du support utilisé forment un cœur sur lequel se déposent les particules des principes actifs.
La mise en œuvre du procédé de l'invention permet ainsi l'obtention de granulés de structure cœur-écorce. En effectuant des essais comparatifs de préparation de granulés par un procédé de granulation directe avec différents excipients habituellement utilisés en granulation, il a été constaté que les résultats obtenus concernant le granulé lui- même sont satisfaisants concernant l'aspect, la friabilité et la dissolution. Cependant, les granulés obtenus par un tel procédé présentent une surface spécifique très élevée nécessitant des quantités importantes de polymères d'enrobage selon les techniques conventionnellement utilisées.
Ainsi, les granulés de la présente invention sont caractérisés en ce qu'ils présentent une surface spécifique abaissée. Par ailleurs, d'aspect, ils sont relativement lisses et présentent une forme plutôt régulière. Parmi les principes actifs, on peut notamment citer les antipaludéens, les antibiotiques, les anti-hypertenseurs, les antiviraux (et antirétroviraux), les antiépileptiques, les principes actifs utilisés en gastroentérologie, les principes actifs utilisés en dermatologie, les anticancéreux, notamment de type cisplatine ou 5- flurouracile, ainsi que les hypolipémiants. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le cœur des granulés de l'invention n'est pas constitué de particules d'un noyau neutre. De préférence, le cœur solide des granulés de l'invention n'est pas un noyau neutre.
L'expression "noyau neutre" (ou "sugar sphère") désigne un support solide sphérique présentant un état de surface homogène. Dans le cadre de la présente invention, ces supports ne sont pas avantageux car ils engendrent, d'une part, des problèmes de solubilité (dissolution trop lente), et, d'autre part, du fait de leur trop grande régularité, ne permettent pas d'obtenir un produit final (granulé) homogène.
En raison du volume important de granulés et pour une raison d'acceptation, et donc d'observance du traitement, l'absorption doit être rapide et aisée et donc se rapprocher d'une forme liquide / ampoules. Différents types de support ont ainsi été testés.
Les supports sphériques testés, tels que par exemple les noyaux neutres de saccharose et amidon, n'ont pas donné de résultats satisfaisants en terme de dissolution finale de la forme. De plus, leur surface sphérique est trop régulière, ce qui représente un avantage en terme d'enrobage mais dans le cas présent ne permet pas l'accrochage des petites particules d'adjuvants (arômes, édulcorants) et donc finalement est préjudiciable à une bonne homogénéité.
Or, il est connu de l'homme du métier qu'il est très difficile d'obtenir un mélange de poudres homogène. En effet, chaque poudre possède ses caractéristiques physicochimiques propres. De plus, la forme finale suppose l'utilisation de différents adjuvants eux-mêmes de granulométrie différente.
Pour remédier à ce problème, il a été observé qu'en mélangeant l'ensemble des différentes poudres et en opérant une opération de broyage, on obtenait un mélange beaucoup plus homogène et de granulométrie définie.
En effet, le mélange peut alors «s'accrocher» dans les anfractuosités du grain support lors des opérations de poudrage en couches successives et donc participe à l'arrondissement du grain.
Les différentes opérations de broyage et de poudrage successives sont indispensables pour obtenir la dispersion granulométrique ciblée qui permet de répondre simultanément aux différentes contraintes listées plus haut.
Les supports utilisés dans le cadre de la présente invention, autres que les noyaux neutres, présentent l'avantage de présenter un état de surface peu homogène mais présentant des anfractuosités dans lesquelles vont se fixer les différents principes actifs sous forme de poudre. Ce choix est important pour permettre l'obtention d'un produit final homogène malgré le mélange d'au moins deux poudres présentant des granulométries distinctes.
De préférence, le cœur solide des granulés de l'invention est constitué de particules présentant un diamètre moyen compris de 300 μm à 650 μm, de préférence de 400 à 600 μm.
Le support granulé de mannitol, et plus particulièrement le grade 400-500, est préféré car un tel support présente une taille suffisamment importante pour pouvoir y fixer des particules plus petites (inférieures à 100 microns).
Il a ainsi été démontré qu'en mélangeant les différents principes actifs avec du mannitol et en broyant l'ensemble, on obtenait un mélange homogène.
Ainsi, finalement, un granulé homogène de granulométrie centrée autour de 500 microns est obtenu.
Et plus particulièrement, ce granulé présente la distribution granulométrique suivante : 20% des particules présentent un diamètre inférieur à 710 μm, 70% des particules présentent un diamètre inférieur à 500 μm et 25% des particules présentent un diamètre inférieur à 315 μm.
L'étape de poudrage susmentionnée du procédé pour la préparation des granulés de l'invention peut également comprendre une étape de pulvérisation d'une solution aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique d'un liant. Ces étapes de pulvérisation et de poudrage sont de préférence effectuées de façon simultanée ou alternée.
De préférence, l'étape de poudrage susmentionnée est effectuée de façon concomitante avec une étape de pulvérisation d'un liant sous forme de solution.
La combinaison de ces étapes permet d'assurer une bonne cohésion des principes actifs sur le cœur des granulés.
Une mise en œuvre avantageuse du procédé de l'invention consiste ainsi à appliquer les principes actifs sous forme de poudre sur le support particulaire susmentionné (ou cœur des granulés) en alternant des séquences de pulvérisation du liant sous forme de solution. Comme liants, on peut citer la plupart des excipients hydrophiles qui donnent des solutions visqueuses : gommes arabique et adragante, méthylcellulose et carboxyméthylcellulose, gélatine, amidons, maltodextrines, PEG 4000 et 6000 en solution alcoolique, polyvidone en solution aqueuse ou alcoolique, et aussi des solutions de saccharose, de glucose ou de sorbitol. Selon un mode de réalisation particulier, le procédé susmentionné comprend, en outre, après l'étape de poudrage, une étape d'enrobage du granulé, notamment en déposant par pelliculage un agent enrobant sous forme de film sur le granulé.
Cette étape d'enrobage permet ainsi de consolider les granulés obtenus et assure éventuellement un masquage du goût des principes actifs.
La faible surface spécifique des granulés de l'invention permet ainsi, en cas d'enrobage, de réduire la quantité utilisée d'agent d'enrobage et donc de moins diluer les principes actifs dans lesdits granulés enrobés.
Un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention consiste en un procédé comprenant, après l'étape d'enrobage, une étape de mélange avec un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant.
Si nécessaire, le procédé susmentionné peut également comprendre, avant l'étape de poudrage, une étape de broyage des principes actifs en présence d'un diluant. Ainsi, selon un mode de réalisation préféré, le procédé de préparation des granulés de l'invention comprend les étapes suivantes :
- une étape d'application par poudrage des principes actifs sur un support particulaire solide, combinée à une étape de pulvérisation d'une solution aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique d'un liant, pour obtenir un granulé, ledit granulé étant constitué d'un cœur correspondant au support susmentionné sur lequel sont déposées des particules des principes actifs ;
- une ou plusieurs étapes d'enrobage du granulé obtenu à l'étape précédente, par dépôt par pelliculage d'un film enrobant, pour obtenir un granulé enrobé ; et - une étape facultative de mélange avec un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant.
Un procédé particulièrement avantageux selon la présente invention est un procédé dans lequel le support particulaire solide est choisi dans le groupe constitué des polyols tels que le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol, du lactose, du phosphate dicalcique, des carbonates tels que le carbonate de calcium, de potassium, de magnésium ou de sodium, des gluconates, des silicates, des cristaux de sucre, du saccharose et des dérivés de la silice.
De préférence, le support particulaire solide ne comprend pas de composé cellulosique. De préférence, le support particulaire solide n'est pas un noyau neutre. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré du procédé de l'invention, le support particulaire solide est constitué de mannitol. Les granulés ainsi obtenus sont constitués d'un cœur constitué de particules de mannitol autour duquel sont déposées les particules de principes actifs.
De préférence, dans le cadre de la mise en œuvre du procédé de l'invention, le liant est choisi dans le groupe constitué de la polyvinylpyrrolidone (PVP ou polyvidone), de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellulose (HPC), de la cellulose, des polyols, des alginates, des glycérides polyglycolysés (Gelucire®) ou des macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle, ainsi que des mélanges de ceux-ci.
Parmi les polyols, on peut citer notamment le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol.
Selon un mode de réalisation particulier, les liants utilisés dans le procédé selon la présente invention ne sont pas des composés cellulosiques. Ils sont donc de préférence choisis dans le groupe constitué de la polyvinylpyrrolidone, de la gomme laque, des polyols ou des alginates, des glycérides polyglycolysés ou des macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle, ainsi que des mélanges de ceux-ci.
Parmi les agents d'enrobage utilisés dans le cadre du procédé de l'invention, on utilise de préférence les agents d'enrobage choisis dans le groupe constitué de la gomme laque, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol, des dérivés cellulosiques tels que HPMC ou HPC, du saccharose, de l'alginate, des polymères méthacryliques et des glycérides d'acides gras, ou tout autre polymère d'enrobage pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un granulé comprenant un enrobage entérique, ledit procédé comprenant une étape d'application d'un agent d'enrobage constitué de HPMCP (hydroxypropyl- méthylcellulosephtalate - hypromellose phtalate), ou de polymères méthacryliques, notamment Eudragit® L30D, ou de gomme laque.
La présence de cet enrobage entérique peut permettre d'augmenter la biodisponibilité des principes actifs en évitant leur dégradation en milieu acide. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un granulé comprenant un enrobage pour libération prolongée, ledit procédé comprenant une ou plusieurs étapes d'application d'un agent d'enrobage constitué de copolymères de méthacrylates et d'acrylates Eudragit® RL, Eudragit® L100, de gomme laque, de dérivés de la cellulose, notamment d'éthylcellulose, et de dérivés acryliques. Les granulés ainsi obtenus permettent une libération modifiée ou retardée des principes actifs (granulés à libération modifiée).
La présence de cet enrobage pour libération modifiée permet notamment d'augmenter la demi-vie apparente des principes actifs. La présente invention concerne également un granulé susceptible d'être obtenu selon le procédé tel que défini ci-dessus.
La présente invention concerne également un granulé d'au moins deux principes actifs, caractérisé en ce qu'il comprend un cœur solide sur lequel sont supportés lesdits principes actifs et en ce que les principes actifs ne sont pas des extraits de plantes.
Les granulés de la présente invention présentent une structure caractéristique de type cœur-écorce, le cœur n'étant pas de même nature que les principes actifs formant l'écorce.
Ainsi, ces granulés présentent une structure multicouche. En effet, les principes actifs sont déposés sur le cœur et donc forment une couche (ou écorce) déposée autour de ce cœur (ou support).
Le cœur des granulés peut également être considéré comme étant un support sur lequel vont se fixer les particules des principes actifs.
Le cœur est constitué de particules solides et les principes actifs supportés par ledit cœur sont également sous forme solide.
La présente invention est donc basée sur la mise au point d'une nouvelle forme orale multi-particulaire.
Ainsi, l'originalité de la forme présentée ici consiste en un granulé destiné à la voie orale, permettant l'administration d'au moins deux principes actifs autres que des extraits de plantes à des doses suffisamment importantes pour ne nécessiter qu'une ou deux administrations par jour, le granulé de l'invention étant fortement concentré en principes actifs.
Les granulés de la présente invention présentent l'avantage de réduire le nombre de prises journalières. Ainsi, étant donné que les granulés de l'invention sont fortement dosés, la quantité de principes actifs par unité de prise (c'est-à-dire par récipient individuel contenant les granulés, notamment ampoule plastique) est de préférence supérieure ou égale à 500 mg, avantageusement supérieure ou égale à 1 g, et préférentiellement supérieure ou égale à 1 ,5 g.
Les granulés de la présente invention présentent l'avantage de permettre une diminution, pour le patient, du nombre de prises journalières. Selon un mode de réalisation préféré, le cœur des granulés de l'invention est constitué de particules d'un composé choisi dans le groupe constitué des polyols tels que le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol, du lactose, du phosphate dicalcique, des carbonates tels que le carbonate de calcium, de potassium, de magnésium ou de sodium, des gluconates, des silicates, notamment aminosilicate de magnésium (Neusilin®), des cristaux de sucre ou du saccharose.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le cœur des granulés de l'invention est constitué de mannitol.
De préférence, la présente invention concerne donc des granulés comprenant des particules de principes actifs déposées sur un cœur constitué de particules de mannitol.
Les granulés selon la présente invention peuvent également comprendre un liant.
Le rôle du liant est de lier entre elles les particules, c'est-à-dire de parfaire la cohésion du granulé. Ainsi, les liants permettent d'assurer une bonne cohésion des principes actifs et du cœur dans les granulés et d'arrondir le granulé.
Ainsi, les liants se trouvent, comme les principes actifs, déposés autour du cœur des granulés.
Les liants des granulés de l'invention sont de préférence choisis dans le groupe constitué de l'amidon, du saccharose, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone (PVP ou polyvidone), de l'hydroxypropylméthylcellulose
(HPMC), de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellulose (HPC), de la cellulose, des polyols ou des alginates, des glycérides polyglycolysés (Gelucire®) ou des macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle, ainsi que des mélanges de ceux-ci.
Selon un mode de réalisation particulier, les liants utilisés dans les granulés de la présente invention ne sont pas des composés cellulosiques.
Selon un mode de réalisation particulier, les granulés de l'invention sont enrobés. Les granulés enrobés sont constitués de grains enrobés d'une ou de plusieurs couches de mélanges d'excipients divers.
Ainsi, les granulés enrobés préférés selon la présente invention comprennent les principes actifs déposés sur un cœur constitué de particules de mannitol, ainsi qu'une couche supplémentaire constituée de ou des agents d'enrobage. Selon un mode de réalisation préféré, les granulés de l'invention présentent une structure multicouche et sont constitués d'un cœur, de préférence à base de mannitol, sur lequel sont déposés les principes actifs et le liant, eux-mêmes enrobés d'une ou plusieurs couches d'agent(s) d'enrobage.
Les granulés de l'invention sont de préférence enrobés par un ou plusieurs agents d'enrobage choisis dans le groupe constitué de la gomme laque, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol (PEG), des dérivés cellulosiques tels que HPMC ou HPC, du saccharose, de l'alginate et des glycérides d'acides gras.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les granulés de l'invention sont enrobés par de la gomme laque.
Les granulés de l'invention peuvent également être enrobés par un ou plusieurs films d'enrobage dans lesquels sont ajoutés un ou plusieurs excipients tels que des lubrifiants, des colorants ou des édulcorants.
Les granulés de l'invention peuvent également contenir un ou plusieurs plastifiants tels que ceux classiquement utilisés par l'homme du métier.
Les granulés de l'invention peuvent également comprendre un enrobage entérique pour une protection gastrique. De tels granulés sont donc gastrorésistants.
Un tel enrobage est obtenu avec des agents d'enrobage notamment constitué de HPMCP (hydroxypropylméthylcellulosephtalate - hypromellose phtalate) ou de polymères méthacryliques, notamment Eudragit® L30D, ou de gomme laque. Les granulés de l'invention peuvent également comprendre un enrobage pour libération prolongée.
De tels granulés permettent une libération modifiée ou retardée des principes actifs (granulés à libération modifiée).
Un tel enrobage est obtenu avec des agents d'enrobage notamment constitués de copolymères de méthacrylates et d'acrylates Eudragit® RL, Eudragit®
L100, de gomme laque, de dérivés de la cellulose, notamment d'éthylcellulose, et de dérivés acryliques.
Les granulés selon la présente invention peuvent également comprendre un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant. Les lubrifiants, arômes, édulcorants et colorants pouvant être présents dans les granulés de l'invention sont notamment tels que définis ci-dessus.
De façon particulièrement préférée, les granulés selon la présente invention sont caractérisés en ce que le cœur représente de 10 à 70%, et de préférence de 25 à 55% en poids par rapport au poids total du granulé. De préférence, un granulé selon la présente invention comprend au moins
20% en poids de principes actifs, et notamment d'environ 30% à environ 60% en poids.
Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 2% en poids d'arôme.
Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 1 ,5% en poids de colorant.
Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 2% en poids d'édulcorant. Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 4% en poids de lubrifiant.
EXEMPLES
Description détaillée d'un mode de réalisation préféré de préparation de granulés
Les ingrédients sont pesés un par un, ensuite les principes actifs sont introduits dans un mélangeur cubique (type CMS). La quantité de diluant est à son tour pesée (mannitol 160) et introduite dans le mélangeur. Le mélangeur est ensuite mis en marche. Le mélange obtenu (A) est satisfaisant après 10 minutes.
Le mélange est ensuite introduit dans un broyeur Forplex FLO et l'intégralité du mélange est broyée de façon à réduire la granulométrie de l'ensemble (principes actifs + diluant). Ceci permet d'augmenter la différence de taille des particules de mannitol (support)(environ 300 μ) et du mélange broyé (inférieur à 100 μ et préférentiellement de 25 μ).
L'étape suivante du procédé est une étape de poudrage mettant en œuvre comme matériel une turbine conventionnelle.
Ainsi, le mannitol servant de support est introduit dans une cuve, celle-ci est alors mise en rotation (environ 20 tours par minute) et le mélange A est déposé par poudrage séquentiel sur le mannitol support, alternativement avec des phases de pulvérisation de la solution liante (PVP/HPMC/OH/H≥O).
Cette étape est faite de façon séquentielle afin de permettre l'évaporation et le séchage des granulés. A l'issue de l'étape de poudrage, une phase de séchage est effectuée afin de faire circuler sur la masse de granulés de l'air chaud à environ 40^ pendant environ 14 heures.
A l'issue de l'étape de séchage, le produit est tamisé de façon à sélectionner les particules obtenues. Le mélange est ensuite replacé dans la cuve.
L'étape suivante est l'étape d'enrobage. Les solutions (ou suspensions) contenant les agents d'enrobage sont placées successivement dans une cuve basse pression sous agitation. La masse de granulés obtenue est alors placée dans la cuve d'un lit d'air fluidisé et les solutions d'enrobage sont alors pulvérisées successivement de façon continue sur les granulés. Des étapes de séchage/enrobage peuvent également être réalisées. On utilise préférentiellement pour l'étape d'enrobage un appareil type lit d'air fluidisé (ou technologie apparentée) pour leur grande efficacité en terme d'évaporation, ce qui permet de réduire considérablement les temps d'enrobage.
On peut être également amené à réaliser différents types d'enrobage ayant chacun un rôle particulier, à savoir : consolidation, réalisation d'une couche hydrophobe, coloration, amérisation, modification de la libération des principes actifs...
Par la suite, on peut ajouter aux granulés, dans un mélangeur, les additifs tels que les édulcorants, les lubrifiants, les arômes et les colorants.
La dernière étape consiste à répartir les granulés dans les sachets individuels de conditionnement tels que des ampoules en plastique ou des sachets.
Les tableaux ci-après décrivent des exemples de granulés obtenus dans le cadre de la présente invention.
Association Gliclazide / Métformine
(principes actifs utilisés dans le cadre du traitement du diabète)
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Association Carbamazipine / Valproate de sodium
(principes actifs utilisés comme antiépileptiques)
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0004
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Association simvastatine / aspirine
(pour l'hypercholestérolémie)
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0004
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Association clopidoqrel / aspirine
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0004
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un granulé d'au moins deux principes actifs, comprenant une étape d'application par poudrage desdits principes actifs sur un support particulaire solide, lesdits principes actifs n'étant pas des extraits de plantes.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'étape de poudrage comprend la pulvérisation d'une solution aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique d'un liant.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend, après l'étape de poudrage, une étape d'enrobage du granulé, notamment en déposant par pelliculage un agent enrobant sous forme de film sur le granulé, suivie, le cas échéant d'une étape de mélange avec un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le support est choisi dans le groupe constitué des polyols tels que le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol, du lactose, du phosphate dicalcique, des carbonates tels que le carbonate de calcium, de potassium, de magnésium ou de sodium, des gluconates, des silicates, des cristaux de sucre, du saccharose et des dérivés de la silice.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans lequel le liant est choisi dans le groupe constitué de l'amidon, du saccharose, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellulose, de la cellulose, des polyols, des alginates, des glycérides polyglycolysés ou des macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle.
6. Granulé susceptible d'être obtenu selon le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
7. Granulé d'au moins deux principes actifs, lesdits principes actifs n'étant pas des extraits de plantes, caractérisé en ce qu'il comprend un cœur solide sur lequel sont supportés lesdits principes actifs, ledit cœur étant de préférence choisi dans le groupe constitué des polyols tels que le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol, du lactose, du phosphate dicalcique, des carbonates tels que le carbonate de calcium, de potassium, de magnésium ou de sodium, des gluconates, des silicates, des cristaux de sucre, du saccharose et des dérivés de la silice.
8. Granulé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le cœur solide n'est pas un noyau neutre.
9. Granulé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend un liant, notamment choisi dans le groupe constitué de l'amidon, du saccharose, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellulose, de la cellulose, des polyols, des alginates, des glycérides polyglycolysés ou des macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle.
10. Granulé selon l'une quelconque des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce qu'il est enrobé, notamment par un agent d'enrobage choisi dans le groupe constitué de la gomme laque, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol, des dérivés cellulosiques tels que HPMC ou HPC, du saccharose, de l'alginate, des glycérides d'acides gras et des polymères méthacryliques.
11. Granulé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que le cœur représente de 10 à 70%, et de préférence de 25 à 55% en poids par rapport au poids total du granulé.
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