EA026403B1 - Гранулы гамма-гидроксимасляной кислоты - Google Patents
Гранулы гамма-гидроксимасляной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- EA026403B1 EA026403B1 EA201300902A EA201300902A EA026403B1 EA 026403 B1 EA026403 B1 EA 026403B1 EA 201300902 A EA201300902 A EA 201300902A EA 201300902 A EA201300902 A EA 201300902A EA 026403 B1 EA026403 B1 EA 026403B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- granules
- onv
- granule
- hydroxybutyric acid
- release
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 124
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims abstract description 13
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical class O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 40
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 claims description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract description 5
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- QPRMGHKASRLPJP-UHFFFAOYSA-N 12-(5-hydroxy-6-methylpiperidin-2-yl)dodecan-2-one Chemical compound CC1NC(CCCCCCCCCCC(C)=O)CCC1O QPRMGHKASRLPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001623 Alcoholic hangover Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OGPQOSAKRHKIHW-UHFFFAOYSA-N Cassin Natural products CC(CCCCCCCCCC1CCC(O)C(C)N1)C(=O)C OGPQOSAKRHKIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001071795 Gentiana Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GANNOFFDYMSBSZ-UHFFFAOYSA-N [AlH3].[Mg] Chemical class [AlH3].[Mg] GANNOFFDYMSBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003082 abrasive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fernenol Chemical compound CC1(C)C(O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C5CCC(C(C)C)C5(C)CCC4(C)C3CCC21 VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229960001610 denatonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004335 litholrubine BK Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000004177 patent blue V Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960002662 propylthiouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003928 sodium oxybate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- -1 tannins Chemical compound 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касается гранулы, содержащей твердое ядро, на которое нанесено действующее вещество, где указанное действующее вещество выбрано из гамма-гидроксимасляной кислоты (GHB) или одной из ее фармацевтически приемлемых солей, при этом на твердое ядро нанесено одно или более соединений, генерирующих газ при увлажнении гранулы, разбавитель, связующее вещество и покрывающую мембрану. Указанная гранула имеет следующий состав, вес.% от общего веса гранулы: твердое ядро - 15-25; гамма-гидроксимасляная кислота или одна из ее фармацевтически приемлемых солей - 50-60; генерирующее газ соединение, выбранное из группы, состоящей из карбонатов и бикарбонатов - 5-15; разбавитель, представляющий собой производное алюмометасиликата магния Neusilin® - 2-18; связующее вещество, представляющее собой шеллак - 3-10; покрывающая мембрана - 3-6. Гранула обеспечивает высокую скорость высвобождения гамма-гидроксимасляной кислоты (GHB) и может быть использована для лечения патологий, требующих очень быстрой доступности GHB in vivo, таких как нарколепсия и синдром алкогольного похмелья.
Description
Объектом настоящего изобретения являются гранулы гамма-гидроксимасляной кислоты, а также содержащие их фармацевтические композиции. Гамма-гидроксимасляная кислота (СНВ или оксибат натрия) является природным метаболитом, присутствующим в мозге млекопитающих; ее химическая структура близка к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), нейротрансмиттеру, оказывающему воздействие на центральную нервную систему.
Данное действующее вещество применялось в качестве анестетика общего действия и снотворного для лечения бессонницы. В настоящее время его применяют в особенности при некоторых нарушениях сна, таких как каталепсия у пациентов, страдающих нарколепсией, под торговым названием Хутеш®, в режиме приема два раза за ночь в виде раствора. В рамках этой области применения пациент принимает первую дозу во время отхода ко сну и вынужден вставать примерно через 4 ч для приема второй дозы.
СНВ представляет собой хорошо растворимое, гигроскопичное и очень щелочное вещество. Терапевтические дозы очень высокие. Так, при лечении нарколепсии применяемые дозировки составляют от 4.5 до 9 г действующего вещества в день.
Кроме того, СНВ часто применяют как рекреационный препарат с различными целями: снятие защитных барьеров, расслабление, стремление к высокой физической или сексуальной активности.
Все перечисленные характеристики показывают достоинства получения формы с замедленным высвобождением данного действующего вещества. В этом направлении было проведено большое количество исследований. Так, в существующем уровне техники известны различные препараты для перорального введения, обладающие замедленным высвобождением, однако никакой из них не дает полного решения всей этой сложной задачи.
В υδ 5594030 описаны фармацевтические композиции в виде гранул или таблеток, содержащих СНВ в целлюлозной основе; данные фармацевтические препараты характеризуются растворением в течение 7-8 ч.
В ЕР 0635265 описаны фармацевтические композиции с замедленным высвобождением на основе соли гамма-гидроксимасляной кислоты, состоящие из ядра в форме гранул или таблеток, содержащего действующее вещество, диспергированное в целлюлозной основе. Замедленное высвобождение в данном случае достигается путем диффузии через мембраны, нацеленной на высвобождение действующего вещества в верхней части желудочно-кишечного тракта.
В заявке υδ 2006/210630 описаны фармацевтические композиции с замедленным высвобождением СНВ, состоящие из частиц, включающих действующий ингредиент в качестве ядра. Указанные частицы затем покрыты защитным слоем, который в свою очередь покрыт вторым слоем, для освобождения в кишечнике.
Таким образом, в предшествующем уровне техники известны быстродействующие или гастропротекторные частицы, которые могут применяться отдельно или в виде комбинации.
В заявке РСТ \УО 2010/055260 описана гранула, содержащая твердое ядро, на котором располагается СНВ, необязательно - карбонат кальция, поливинилпирролидон (РУР), краситель, и данные гранулы покрыты слоем гипромеллозы, а затем фталатом гипромеллозы.
Описанная в настоящем изобретении гранула позволяет снизить ежедневную дозу и число приемов путем увеличения кажущегося периода полураспада и биодоступности действующего вещества. Кроме того, гранула снабжена средствами, снижающими риск злоупотребления.
Наконец, и это существенно важная деталь, твердое ядро описанной гранулы составляет 11,48 вес.% от общего веса гранулы.
Важно помнить, что проблема СНВ сложная и разносторонняя: так, СНВ чрезвычайно хорошо растворима, и после перорального приема абсолютная биодоступность составляет только 25%. Среднее время достижения уровня содержания в плазме крови составляет от 30 мин до 2 ч, при этом скорость всасывания сильно варьируется у разных людей.
Выведение осуществляется главным образом путем метаболизма до диоксида углерода, время полужизни составляет от 30 мин до 1 ч. Однако представляется, что всасывание ограничено и регионспецифично, а конкретнее - в очень высокой степени локализовано в пищеварительном тракте (Ра1аийш е! а1., Еигореап 1оитпа1 οί Сйшса1 РЬатшасо1о§у, 1993).
Все известные в предшествующем уровне техники препараты описывают формы с замедленным высвобождением, а конкретнее - гастропротекторные формы, т.е. формы, в которых высвобождение СНВ осуществляется после выхода из желудка, что достигается путем использования рН-зависимого полимера (растворение полимера при рН 5,5 или 6).
В этом случае, а также в случае применения матриц, наблюдается физиологический сдвиг во времени всасывания СНВ. Однако он не является полностью удовлетворяющим потребности, поскольку время пребывания в предпочтительных местах всасывания остается ограниченным, и чем более выражен эффект замедленного высвобождения, тем ниже эффективная концентрация в крови.
Такой тип препаратов не подходит для лечения патологий, требующих очень быстрой ίη νί\Ό доступности СНВ, таких как, в особенности, нарколепсия или синдром алкогольного похмелья.
Решение, предлагаемое в настоящем изобретении, дает возможность разрешения указанной проблемы.
- 1 026403
Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка новой галеновой формы на основе гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей (в особенности натриевой соли), с помощью которой можно преодолеть перечисленные выше недостатки.
Задачей настоящего изобретения является разработка новой галеновой формы на основе гаммагидроксимасляной кислоты или одной из ее солей, позволяющей увеличить время пребывания действующего вещества в желудке.
Настоящее изобретение касается гранулы, содержащей твердое ядро, на которое нанесено действующее вещество, где указанное действующее вещество выбрано из гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее фармацевтически приемлемых солей.
Указанная гранула дополнительно содержит, в нанесенном на твердое ядро виде, следующие соединения:
одно или более соединений, которые могут генерировать газ, один или несколько разбавителей, связующее вещество, покрывающую мембрану, указанная гранула отличается тем, что твердое ядро составляет от 15 до 50 вес.% от общего веса гранулы.
Преимущественно, гранула по настоящему изобретению состоит из:
15-25% твердое ядро,
50-60% действующее вещество,
5-15% бикарбонат натрия, генератор газа,
2- 18% Νοιίδίΐίη®. разбавитель,
3- 10% шеллак, связующее вещество,
3-6% покрывающая мембрана.
Оригинальность гранул по настоящему изобретению состоит в применении особенной галеновой формы, которая предназначена для увеличения времени пребывания в желудке. Действительно, наблюдалось, что щелочность ОНВ может вызывать реакцию в среде желудка и приводить к выделению газа. Данный эффект был скомбинирован с применением мембраны, что позволяет модулировать диффузию действующего вещества ίη 8Йи в желудке.
Щелочность действующих веществ поэтому усилили добавлением щелочных солей, смешанных с действующим веществом и включенных в состав ядра с действующим веществом. Путем погружения полученных таким образом гранул в кислую жидкость достигается сохранение гранул на поверхности жидкости. Применение щелочного агента (который может генерировать образование газа) в комбинации с покрытием позволяет затем модулировать реакцию с той же средой и, в конце концов, гарантирует увеличенное время пребывания в местах всасывания.
Мембрана гранул по настоящему изобретению позволяет действующему веществу медленно диффундировать и затем реагировать со средой желудка, и в конце концов гарантирует увеличенное время пребывания в местах всасывания.
Таким образом, настоящее изобретение касается многочастичной формы, представляющей собой зерна или гранулы. Эти гранулы состоят из твердого ядра, которое в свое очередь состоит или не состоит из твердой подложки, на которую нанесена смесь действующего вещества и различных вспомогательных веществ. Указанные вспомогательные вещества выбраны из соединений, которые могут генерировать образование газа (щелочные агенты), и из разбавителей. Полученная гранула затем окружена мембраной, которая позволяет осуществлять замедленное высвобождение действующего вещества и адъювантов, необходимых для сохранения формы желудочного болюса на поверхности. Предпочтительно указанная мембрана выбрана из рН-независимых покрывающих вспомогательных веществ, и более предпочтительно представляет собой шеллак.
Настоящее изобретение состоит в разработке фармацевтических препаратов, включая использование нескольких галеновых артефактов для того, чтобы сделать невозможными все методики, применяемые при использовании препаратов не по назначению. Указанные препараты на основе упомянутых выше гранул имеют форму монолитов (таблетки) или многочастичную форму. Указанные гранулы по настоящему изобретению поэтому включают несколько слоев разного состава, каждый из которых имеет свою функцию.
Выражение гранула означает препарат, состоящий из сухих твердых зерен, каждое из которых формирует агрегат из порошкообразных частиц с достаточной твердостью, что позволяет осуществлять различные технологические операции.
С физической точки зрения, гранулы представляют собой агрегаты частиц различных кристаллических или аморфных порошков.
Гранулы по настоящему изобретению предназначены в особенности для перорального введения, и более конкретно - для проглатывания целиком.
Гранулы по настоящему изобретению имеют характерную структуру типа ядро-оболочка, где ядро отличается по своей природе от соединений, формирующих оболочку.
- 2 026403
Так, описанные гранулы имеют многослойную структуру. Действующее вещество нанесено на ядро и поэтому образует слой (или оболочку), нанесенный вокруг ядра (или подложки).
Ядро гранул можно также рассматривать в качестве подложки, к которой присоединены частицы действующего вещества.
Ядро состоит из твердых частиц, и действующее вещество, нанесенное на указанное ядро, также находится в твердой форме.
Таким образом, настоящее изобретение основано на разработке новой многочастичной формы для перорального введения.
Гранулы по настоящему изобретению имеют слой действующего вещества.
Гранулы по настоящему изобретению могут также содержать один или больше красителей. Так, красители выбраны в соответствии со своей растворимостью в растворителях. Например, один краситель выбран благодаря своей растворимости в этаноле, а другой - благодаря своей растворимости в воде. На самом деле, оба указанных растворителя представляют собой растворители, обычно применяющиеся для экстракции или солюбилизации действующих веществ.
Достигаемое окрашивание к тому же позволяет визуально детектировать добавление в напиток с недоброжелательными целями, например для введения химического вещества.
Гранулы по настоящему изобретению могут также содержать один или более металлсодержащих пигментов. Присутствие красителей и металлсодержащих пигментов также позволяет увидеть возможную солюбилизацию после размалывания фармацевтической формы и возможное последующее проглатывание. Аналогичное явление наблюдается в случае разжевывания.
Красители и металлсодержащие пигменты могут с одинаковым успехом располагаться в различных слоях гранул по настоящему изобретению.
Предпочтительно готовят однородную смесь красителя (красителей) с действующим веществом, а металлсодержащий пигмент применяют в поверхностном слое композиции, т.е. в слое, видимом на поверхности.
Гранулы по настоящему изобретению также содержат в своей структуре одно или более соединений, которые могут генерировать газ при увлажнении готовой лекарственной формы.
Среди красителей для гранул по настоящему изобретению, следует особенно упомянуть красители, растворимые в водных растворителях, и красители, растворимые в спиртовых растворителях.
Среди красителей, растворимых в этаноле, следует особенно упомянуть следующие красители: нейтральный красный, бриллиантовый синий РОС и т.д.
Среди красителей, растворимых в воде, применяются обычные пищевые растворители. Красителями, применяемыми в рамках настоящего изобретения, в особенности являются перечисленные в директиве 95/45/СЕ от 26 июля 1995 г., касающейся красителей, которые могут применяться в пищевых продуктах (поправки в директиве 2006/33/СЕ от 20 марта 2006 г.). Так, особенно следует упомянуть красители от Е100 до Е180.
Можно также упомянуть краситель Е131 (патентованный синий), растворимый как в воде, так и в этаноле.
В более предпочтительном варианте осуществления металлсодержащими пигментами в гранулах по настоящему изобретению являются пигменты на основе диоксида титана, присутствующие на поверхности гранулы.
Предпочтительно твердое ядро гранул по настоящему изобретению представляет собой нерастворимую подложку. В качестве нерастворимой подложки предпочтительно использование полиолов, смол, производных силикагеля, производных кальция или калия, неорганических соединений, таких как дикальция фосфат, трикальция фосфат и карбонат кальция, сахарозы, производных целлюлозы, в особенности микрокристаллической целлюлозы, этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмала или их смесей.
Гранулы по настоящему изобретению содержат твердое ядро, предпочтительно выбранное из подложек, нерастворимых в водных или спиртовых растворителях. Подбор таких нерастворимых подложек, формирующих твердое ядро гранул по настоящему изобретению, дает возможность избежать полной солюбилизации гранулы в случае измельчения.
Твердое ядро гранул может также состоять из смеси соединений, в особенности из смеси нерастворимых подложек. Так, в особенности следует упомянуть смесь, сформированную из сахарозы и крахмала, или из неорганических веществ, являющихся производными силикагеля или кальция.
Твердое ядро может также состоять из растворимых подложек, среди которых можно указать некоторые твердые сорта полиэтиленгликоля (ПЭГ, РЕС) (РЕС 4000 или РЕС 6000).
Выражение производные силикагеля означает силикагель, а также осажденный силикагель, полученный из щелочных силикатов, в особенности Легокй®, или также тальк, бентонит или каолин.
Выражение производные кальция означает кристаллические наполнители, полученные из гидроксида кальция, нерастворимые в воде продукты, применяемые в медицине в качестве разбавителей или наполнителей, а также в качестве абразивов.
Выражение производные калия означает в особенности бикарбонат калия и хлорид калия.
- 3 026403
Среди нерастворимых подложек, формирующих ядро гранул по настоящему изобретению, следует также упомянуть производные магния (в особенности карбонаты или оксиды).
Предпочтительно в качестве твердой подложки, формирующей ядро гранул по настоящему изобретению, применяются сахарные шарики. Эти шарики состоят из смеси сахарозы и крахмала.
В предпочтительном варианте осуществления описанные выше гранулы содержат также связующее вещество. Роль связующего вещества заключается в связывании частиц, т.е. в улучшении сцепления в грануле. Таким образом, связующие вещества дают возможность обеспечить хорошее сцепление действующего вещества и ядра в гранулах.
Таким образом, связующие вещества, аналогично действующим веществам, располагаются вокруг ядра гранул.
В качестве связующих веществ можно перечислить большинство гидрофильных наполнителей, дающих вязкие растворы: гуммиарабик и трагакантовая камедь, метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, желатин, крахмал, мальтодекстрины, РЕС 4000 и 6000 в спиртовом растворе, поливидон в водном или спиртовом растворе, а также растворы сахарозы и глюкозы или сорбита.
Связующие вещества в гранулах по настоящему изобретению предпочтительно выбраны из группы, состоящей из крахмала, сахарозы, гуммиарабика, поливинилпирролидона (РУР или поливидон), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), шеллака, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), целлюлозы, полиолов или альгинатов, полигликолизованных глицеридов (Се1ис1те®) или макроглицеридов, в особенности стеароильных макроглицеридов, а также акриловых производных и их смесей.
Из полиолов особо следует упомянуть маннит, сорбит, мальтит или ксилит.
В частном варианте осуществления связующие вещества предпочтительно выбраны из группы, состоящей из поливинилпирролидона, шеллака, полиолов или альгинатов, полигликолизованных глицеридов (Се1ис1те) или макроглицеридов, в особенности стеароильных макроглицеридов, а также их смесей.
Можно также применять связующее вещество, выбранное из групп, перечисленных выше, для конкретных характеристик, например может быть полезным применение в качестве связующих рНзависимые наполнители, такие как ЕиОРАСИ® Ь10 или шеллак. Можно также выбрать предпочтительное использование полигликолизованных глицеридов (Се1исие) из-за их гидрофобности.
В предпочтительном варианте осуществления, гранулы по настоящему изобретению дополнительно содержат одну или более горьких добавок.
Предпочтительно указанная горькая добавка выбрана из группы, состоящей из денатиониум бензоата, экстрактов горечавки, хинина, кофеина, бруцина, кассина, пропил тиоурацила (РК.ОР), фенилтиокарбамида (РТС), вяжущих соединений, таких как танины, грейпфрутового ароматизатора и ароматизатора горького какао.
Присутствие указанной горькой добавки (или активатора горечи) (например, Вйтех® - денатониум бензоат) в однородной смеси с действующим веществом делает всасывание в результате случайного разжевывания трудным или даже невозможным, даже после экстракции и/или солюбилизации. Действительно, указанная горькая добавка впоследствии солюбилизируется одновременно с действующим веществом, и дифференцированное разделение весьма затруднительно.
Применение такого горького вещества дает возможность избежать добровольного или замаскированного введения в форме коктейлей в водно-спиртовых смесях (лед/водка и т.д.).
В более предпочтительном варианте осуществления, твердое ядро гранул по настоящему изобретению составляет от 15 до 30 вес.%, предпочтительно от 20 до 25 вес.% от общего веса гранулы.
Из предпочтительных разбавителей по настоящему изобретению, следует особо упомянуть производные силикагеля, и в особенности производные алюмометасиликата магния.
Среди производных алюмометасиликата магния, следует особо отметить продукт ЫеикШи®, который обладает преимуществом в сравнении с чрезвычайно гигроскопичным по своей природе СНВ.
Предпочтительно соединение, способное генерировать газ, выбрано из группы, состоящей из карбонатов и бикарбонатов, и в особенности выбрано из группы, состоящей из бикарбоната натрия, карбоната натрия, глицинкарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната магния и карбоната кальция.
В предпочтительном варианте осуществления, гранулы по настоящему изобретению содержат бикарбонат натрия в качестве соединения, способного генерировать газ.
Предпочтительно действующее вещество в гранулах по настоящему изобретению представляет собой натриевую соль гамма-гидроксимасляной кислоты.
В одном варианте осуществления гранулы по настоящему изобретению могут содержать мембрану, состоящую из покрывающих вспомогательных веществ, осуществляющих немедленное высвобождение. Вследствие этого, такие гранулы называют гранулами с немедленным высвобождением.
В другом варианте осуществления гранулы по настоящему изобретению могут содержать мембрану, состоящую из покрывающих вспомогательных веществ, осуществляющих постепенное или замедленное высвобождение. Вследствие этого, такие гранулы называют гранулами с постепенным замедленным высвобождением.
Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей смесь описан- 4 026403 ных выше гранул, в которой указанная смесь состоит из двух групп гранул (А) и (В), где гранулы (А) и гранулы (В) имеют разную кинетику высвобождения действующих веществ.
Особая галеновая форма заключается в комбинации двух типов гранул, имеющих разную кинетику. Такая композиция дает возможность получения ίη νίνο результатов, согласующихся с наблюдаемыми ίη νίΐτο. Более того, путем применения многочастичных форм можно уменьшить сильную межиндивидуальную вариабельность, наблюдаемую для рассматриваемого действующего вещества, в сравнении с монолитными формами.
Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей гранулы с немедленным высвобождением и гранулы с постепенным/замедленным высвобождением.
В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей гранулы с немедленным высвобождением в количестве от 5 до 50 вес.%, и гранулы с постепенным/замедленным высвобождением в количестве от 50 до 95 вес.%. Предпочтительно указанная фармацевтическая композиция содержит 25 вес.% гранул с немедленным высвобождением и 75 вес.% гранул с постепенным/замедленным высвобождением.
Настоящее изобретение также касается описанных выше гранул или описанной выше фармацевтической композиции, предназначенных для применения в лечении каталепсии у пациентов с нарколепсией, или для применения в лечении алкогольного похмелья.
Настоящее изобретение также касается описанных выше гранул или описанной выше фармацевтической композиции, предназначенных для применения в профилактике и/или лечении фибромиалгии, в профилактике алкогольных рецидивов и поддержания трезвости, а также в лечении тревожности у алкоголиков.
Настоящее изобретение также касается способа получения описанных выше гранул, который включает стадию нанесения действующего вещества путем напыления на твердое ядро.
В предпочтительном варианте осуществления способа по настоящему изобретению, действующее вещество смешивают с соединениями, которые способны генерировать газ, с разбавителями, необязательно - с красителями, и необязательно - с металлсодержащими пигментами, перед стадией нанесения на твердое ядро путем напыления.
Способ по настоящему изобретению может также включать, после стадии напыления, стадию нанесения покрытия на гранулы, в особенности нанесение покрывающего средства на гранулы тонким слоем в виде пленки, при необходимости с последующей стадией смешивания с лубрикантом и/или ароматизатором и/или подсластителем и/или красителем или металлсодержащим пигментом.
Структура гранул по настоящему изобретению определяется применением особого способа, при котором можно получить гранулы со структурой ядро-оболочка.
При проведении сравнительных тестов по получению гранул методом прямого гранулирования с различными вспомогательными веществами, обычно применяемыми при гранулировании, было замечено, что получаемые гранулы имеют удовлетворительные характеристики ломкости и растворения. Однако, полученные таким способом гранулы имеют очень высокую удельную площадь поверхности, что требует больших количеств покрывающих полимеров в соответствии с обычно применяемыми методиками.
Таким образом, гранулы по настоящему изобретению отличаются тем, что они имеют уменьшенную удельную площадь поверхности, кроме того они относительно гладкие и имеют довольно постоянную форму.
Описанная выше стадия напыления в методе получения гранул по настоящему изобретению может также включать стадию опрыскивания спиртовым или водно-спиртовым или водным раствором связующего вещества.
Указанные стадии опрыскивания и напыления предпочтительно осуществляются одновременно или поочередно.
Комбинация указанных стадий дает возможность обеспечить хорошее сцепление действующего вещества с ядром гранул.
Преимущественное применение способа по настоящему изобретению, таким образом, состоит в нанесении действующего вещества в виде порошка на описанную выше подложку, состоящую из частиц (или на ядро гранул) в ходе последовательности чередующихся стадий с опрыскиванием связующим веществом в виде раствора.
Способ по настоящему изобретению может также включать, после предыдущей стадии, одну или более стадий нанесения покрытия на гранулу, в особенности нанесение на гранулу тонкого слоя покрывающего средства (средств) в виде пленки.
Таким образом, маленькая удельная площадь поверхности гранул по настоящему изобретению позволяет, в случае нанесения покрытия, уменьшить количество применяемого покрывающего средства, и таким образом уменьшить разбавление действующего вещества в описанных гранулах с покрытием.
Предпочтительный вариант осуществления способа по настоящему изобретению представляет собой способ, включающий после стадии нанесения покрытия, стадию смешивания с лубрикантом, и/или ароматизатором, и/или подсластителем, где последние могут сами быть приготовлены в форме гранул
- 5 026403 для окончательного смешивания с гранулами действующего вещества.
Все лубриканты, ароматизаторы и подсластители могут также добавляться перед описанной ранее стадией напыления.
Примеры
I. Методики получения гранул по настоящему изобретению.
Действующее вещество смешивают в смесителе в течение 15 мин с соединением, способным генерировать газ, и с разбавителем. Полученную смесь затем размалывают в мельнице типа Ротр1ех Р1 до получения необходимого размера зерен. Полученную смесь, содержащую действующее вещество, затем наносят на нейтральную подложку (твердое ядро). Гранулы помещают в обычную турбину, и наносят смесь методом напыления, чередуя стадии напыления и опрыскивания раствором связующего вещества.
По окончании описанной стадии напыления проводят стадию сушки для удаления растворителей, применявшихся на предыдущей стадии.
Затем проводят стадию нанесения покрытия. Для этого гранулы, полученные на предыдущей стадии, помещают в установку с псевдоожиженным слоем типа ОРСОЗО, и затем покрывающий раствор (для создания мембраны) разбрызгивают на массу гранул в псевдоожиженном слое.
По окончании стадии сушки переходят к стадии нанесения лубриканта, завершающей стадии описываемого способа, которая состоит в упаковке гранул в стики, пакеты, ампулы или пузырьки.
II. Примеры препаратов по настоящему изобретению.
Пример 1 (немедленное высвобождение).
| Препарат №1 | |
| Материалы | % |
| ОНВ (гидрат соли) | 57,60 |
| Бикарбонат натрия | 8,64 |
| Νβυκί1ίη®ΕΐΡΕ2 (разбавитель) | 5,18 |
| Отбеленный шеллак без воска (связующее вещество) | 4,60 |
| Сахарные шарики (твердое ядро) | 20,57 |
| ЗерйПт ТР014 (защитная мембрана от влаги) | 2,90 |
| Тальк | 0,50 |
| Теоретическая масса | 100,0 |
Пример 2 (модифицированное высвобождение).
| Препарат №2 | |
| Материалы | % |
| СНВ (гидрат соли) | 56,49 |
| Бикарбонат натрия | 8,47 |
| ПеизШп®иРБ2 (разбавитель) | 5,09 |
| Отбеленный шеллак без воска (связующее вещество) | 7,12 |
| Сахарные шарики (твердое ядро) | 20,08 |
| ЗерРИш Т..Р014 (защитная мембрана от влаги) | 0,76 |
| РЬагтасоа! 603 (диффузионная мембрана) | 1,15 |
| Тальк | 0,85 |
| Теоретическая масса | 100,0 |
Пример 3 (смесь 50/50).
| Препарат №3 | |
| Материалы | % |
| ОНВ (гидрат соли) | 57,04 |
| Бикарбонат натрия | 8,56 |
| Пеиз1Нп®ирЬ2 (разбавитель) | 5,13 |
| Отбеленный шеллак без воска (связующее вещество) | 5,87 |
| Сахарные шарики (твердое ядро) | 20,32 |
| 5ер1Й1щ БРО 14 (защитная мембрана от влаги) | 1,82 |
| РЬагтасоа! 603 (диффузионная мембрана) | 0,58 |
| Тальк | 0,68 |
| Теоретическая масса | 100,0 |
Пример 4 (немедленное высвобождение).
| Препарат №4 | |
| Материалы | % |
| ОНВ (гидрат соли) | 56,47 |
| Бикарбонат натрия | 8,47 |
| Νβιΐ3ί1ϊη®υΡΕ2 (разбавитель) | 5,08 |
| Отбеленный шеллак без воска (связующее вещество) | 6,56 |
| Сахарные шарики (твердое ядро) | 19,88 |
| Защитное покрытие | 3,04 |
| Тальк | 0,50 |
| Теоретическая масса | 100,0 |
- 6 026403
Пример 5 (модифицированное высвобождение).
| Препарат №5 | |
| Материалы | % |
| ОНВ (гидрат соли) | 54,75 |
| Бикарбонат натрия | 8,22 |
| Νβπ3ί1ίη®υΡΈ2 (разбавитель) | 4,91 |
| Отбеленный шеллак без воска (связующее вещество) | 9,79 |
| Сахарные шарики (твердое ядро) | 19,27 |
| Защитное покрытие | 1,89 |
Тальк
1,18
100.0
Пример 6 (25/75 смесь гранул).
Теоретическая масса
| Препарат №6 | |
| Материалы | % |
| ОНВ (гидрат соли) | 55,17 |
| Бикарбонат натрия | 8,28 |
| №изПт®иРЕ2 (разбавитель) | 4,95 |
| Отбеленный шеллак без воска (связующее вещество) | 9,00 |
| Сахарные шарики (твердое ядро) | 19,42 |
| Защитное покрытие | 2,16 |
| Тальк | 1,02 |
| Теоретическая масса | 100,0 |
III. Изучение устойчивости и растворения. Аналитический метод.
Представленные препараты были протестированы аналитически, и было изучено их растворение для того, чтобы предсказать ίη νίΐτο поведение различных препаратов ίη νίνο. Применялся следующий метод:
Тестовые образцы подвергали постоянному перемешиванию при 100 об/мин в 900 мл 0,1н. раствора хлористо-водородной кислоты при 37°С в приборе для изучения растворения, оснащенном лопастной мешалкой (прибор 2 согласно Американской Фармакопее (И8Р)). Образцы отбирали сэмплером через 5, 10, 15 и 30 мин и затем анализировали методом ВЭЖХ.
Результаты тестов растворения для разных препаратов представлены ниже.
Также изучали поведение препаратов с течением времени: из описанных препаратов готовили стики и ампулы, помещали в контейнеры для изучения в условиях ускоренного старения и проводили исследование устойчивости согласно действующим стандартам 1СН.
Результаты описанных испытаний представлены ниже.
Для двух представленных типов упаковок было установлено отсутствие значительных различий в определяемых параметрах. Исследованные препараты продемонстрировали совершенно приемлемую устойчивость в соответствии со стандартами 1СН.
Ш.1. Результаты препарата № 1 согласно примеру 1.
Результаты в ампулах весом 1,75 г при 25°С и 60%-ной относительной влажности.
| Тестируемый параметр | ТО | Т 6 мес. | Т 12 мес. | Т 18 мес. |
| Характеристики гранул , ·: ·. | ||||
| Цвет Форма Вид | белесый сферическая гомогенный | белесый сферическая гомогенный | белесый сферическая гомогенный | белесый сферическая гомогенный |
| - “ ' Содержание | ||||
| Содержание (г/ампула) | 1,753 | 1,753 | 1,736 | 1,758 |
| %/теор. | 100,2 | 100,2 | 99,2 | 100,5 |
| ' Содержание примесей | ||||
| Сумма(%) | < 12Э (предел обнаружения) | < ЬС (предел количественного определения) | <ь<3 | <ыэ |
| - - | ' 1 Испытание па раетворимосгь | |||
| Время (мин) | Раство! | ?ено % | ||
| 5 | - | 88,7 | 90,1 | 87,3 |
| 10 | - | 92,5 | 97,9 | 94,9 |
| 15 | 93,5 | 94,6 | 98,6 | 98,2 |
| 30 | 97,8 | 97,1 | 99,9 | 99,6 |
Результаты исследования устойчивости удовлетворяют стандартам 1СН.
- 7 026403
Результаты в ампулах весом 1,75 г при 40°С и 75%-ной относительной влажности.
| Тестируемый параметр | ТО | Т 2 мес. I | Т 3 мес. | Т 6 мес. |
| ‘ Характеристики гранул | ||||
| Цвет | белесый | белесый | белесый | белесый |
| Форма | сферическая | сферическая | сферическая | сферическая |
| Вид | гомогенный | гомогенный | гомогенный | гомогенный |
| Ч! чУч’ч' ч'ч | Содержание | |||
| Содержание | 1,753 | 1,765 | 1,753 | 1,723 |
| (г/ампула) | ||||
| %/теор. | 100,2 | 100,9 | 100,2 | 98,5 |
| Содержание примесей % ч.4+4 | ||||
| Сумма(%) | <1Т> | <Ь6 1 | <ЬО | <Ш |
| - - Испытание на растворимость -.::+ . | ||||
| Время (мин) | Растворено % | |||
| 5 | - | - | - | 77,0 |
| 10 | - | - | - | 88,3 |
| 15 | 93,5 | 95,9 | 90,6 | 91,8 |
| 30 | 97,8 | 99,4 | 93,3 | 96,8 |
Результаты исследования устойчивости удовлетворяют стандартам ЮН.
Ш.2. Результаты препарата № 3 согласно примеру 3.
Результаты в ампулах весом 1,50 г при 25°С и 60%-ной относительной влажности.
| Тестируемый параметр | ТО | Т 5 мес. | Т 9 мес. | Т 12 мес. |
| ларактериетики гранул т / ю ·. | ||||
| Цвет | белесый | белесый | белесый | белесый |
| Форма | сферическая | сферическая | сферическая | сферическая |
| Вид | гомогенный | гомогенный | гомогенный | гомогенный |
| Содержание . | ||||
| Содержание (г/ампула) | 1,502 | 1,485 | 1,496 | 1,515 |
| %/теор. | 100,1 | 99,0 | 99,7 | 101,0 |
| ’ · · · · ,, Содержание примесей ..... | ||||
| Сумма (%) | <Ш | <Ш | <Ы> | |
| ' Остаточное содержание растворителей г | ||||
| Этанол (м.д.) | 414 | <Ь(? | <ЬО | |
| Испытание на растворимость | ||||
| Время (мин) | Растворено % | |||
| 5 | 50,8 | 50,4 | 50,2 | 49,4 |
| 15 | 55,4 | 56,2 | 56,0 | 54,4 |
| 60 | 72,5 | 72,8 | 73,4 | 72,0 |
| 120 | 85,3 | 87,4 | 88,4 | 87,0 |
| 180 | 92,1 | 94,6 | 96,1 | 94,5 |
Результаты исследования устойчивости удовлетворяют стандартам 1СН. Результаты в ампулах весом 1,50 г при 40°С и 75%-ной относительной влажности.
Результаты исследования устойчивости удовлетворяют стандартам 1СН.
- 8 026403
IV. Результаты растворения ίη νίίτο. Немедленное высвобождение.
| Время (час) | Раство | рено % |
| 5ΜΘ.ΙΒ.Α001 (Пример 1) | 5ΜΟ.ΙΚΑ002 (Пример 4) | |
| 0 | 0,0 | 0,0 |
| 0,0833 | 88,7 | 79,6 |
| 0,1667 | 92,5 | 86,0 |
| 0,25 | 94,6 | 89,2 |
| 0,5 | 97,1 | 95,1 |
Замедленное высвобождение.
| Время (час) | Раство | рено % |
| ЗМО.ЗК. А001 (Пример 2) | 8МО.8К. А002 (Пример 5) | |
| 0 | 0,0 | 0,0 |
| 0,25 | 9,6 | 10,5 |
| 0,5 | 20,6 | 22,4 |
| 1 | 41,5 | 45,8 |
| 2 | 72,0 | 75,6 |
| 3 | 87,0 | 90,7 |
| 4 | 94,8 |
Смесь 50/50.
| Время (час) | Растворено % |
| 8МО.МК А001 (Пример 3) | |
| 0 | 0,0 |
| 0,0833 | 50,8 |
| 0,25 | 55,4 |
| 0,5 | 59,0 |
| 1 | 72,5 |
| 2 | 85,3 |
| 3 | 92,1 |
Исследование соотношения ίη νίίτο/ίη νίνο проводили на тестовых препаратах и сравнительных примерах. Тестовые препараты были разработаны в рамках настоящего изобретения и имеют вид микрогранул, как описано ранее.
Два сравнительных примера в виде препаратов для перорального применения существуют на рынке: ΛΕΤ'ϋνΕΚ.® и ХУК.ЕМ®. Они имеют вид жидкостей в пузырьках. Биоэквивалентность микрогранул, в сравнении с растворами, изучали в ходе клинических исследований со следующими дозировками: 1750 и 2250 мг.
Первой целью такого исследования было описание кинетики всасывания гамма-гидроксимасляной кислоты в кишечнике у людей после ее перорального введения в виде раствора или микрогранул, для того чтобы определить - оказывает ли влияние профиль и скорость ее ίη νίίτο растворения из микрогранул на профиль концентрации гамма-гидроксимасляной кислоты в плазме крови, а также на ее фармакокинетические параметры.
Второй целью было проанализировать кинетику ίη νίνο всасывания микрогранул и сравнить ее с кинетикой всасывания растворов для перорального введения, имеющихся на рынке.
Экспозиция гамма-гидроксимасляной кислоты (ЛИС, площадь под кривой) не является дозозависимой для протестированных дозировок (1750-2250 мг), всасывание и экспозиция демонстрируют хорошую пропорциональность относительно дозировок, что позволяет определить и сравнить кинетику всасывания для обеих дозировок.
Кинетику всасывания при пероральном вводе, выраженную как% от аккумулированных адсорбированных дозировок в зависимости от времени, рассчитывали методом обратной свертки блоков фармакокинетики (ХУаднег ίθ, Νβίκοη Е.) для растворов ΛίοονβΓ® и Хугет®, а также для микрогранул, которые вводили здоровым добровольцам в однократных дозах 1750 мг и 2250 мг (в двух разных исследованиях).
В случаях растворов и микрогранул, кинетику аккумулированного системного всасывания гаммагидроксимасляной кислоты затем анализировали для математического охарактеризования их профилей путем расчета констант в уравнениях, которые описывают системное всасывание гаммагидроксимасляной кислоты (аккумулированные кривые и скорости в зависимости от времени). Представлены модели всасывания, а также уравнения.
Для растворов, протестированных при значениях 1750 и 2250 мг, кинетика всасывания характеризовалась высокой скоростью; общая длительность работы механизма всасывания составила менее 1 ч.
Время, необходимое для 50%-ного всасывания введенной дозы (Т50%) очень короткое - от 0,21 до 0,28 ч, максимальные скорости всасывания (от 314 до 362%/ч) наблюдаются на ранней стадии, около 0,33 ч. Все механизмы всасывания соответствуют кинетике первого порядка; константы всасывания очень высоки: от 4,5 до 9,3 ч-1, что подтверждает очень быстрое всасывание растворов гаммагидроксимасляной кислоты при пероральном введении.
В случае микрогранул, кинетика кумулятивного всасывания, скорости всасывания в зависимости от
- 9 026403 времени, а также параметры, накладываются на значения, полученные в случае введения обоих растворов, независимо от дозировки; константы в уравнениях, описывающих кинетику всасывания, схожи между собой.
Процессы ίη νίνο растворения микрогранул настолько быстрые, что они не оказывают никакого влияния на профили и параметры кинетики всасывания гамма-гидроксимасляной кислоты.
Кинетика ίη νίίτο растворения гамма-гидроксимасляной кислоты из микрогранул характеризуется очень высокой скоростью, более 85% дозировки растворяется менее чем за 5 мин при всех протестированных физиологических условиях рН (рН от 1,2 до 6,8), вне зависимости от условий ίη νίίτο.
Очень высокая скорость растворения гамма-гидроксимасляной кислоты из микрогранул объясняет отсутствие какой-либо разницы в скоростях всасывания ίη νίνο между растворами и микрогранулами.
Растворение микрогранул не влияет на кинетику всасывания гамма-гидроксимасляной кислоты, которая накладывается с данными для доступных на рынке растворов.
Параметры всасывания изучали в соответствии с методом обратной свертки блоков фармакокинетики ХУаднсг ί.Ο., Νβίδοη Е. (ί. РЬагт. δοί. 1968; 53(11): 1392-1403). Этот фармакокинетический метод, основанный на вычислении площадей под кривыми зависимости средних концентраций в плазме от времени, и терминального угла наклона кривой выведения в усредненных кривых, дает возможность просчитать кинетику в плазме крови в любой момент времени, процент дозы, попавшей в системный кровоток, относительно общего количества, попавшего в кровоток на момент окончания всасывания; данный способ поэтому дает 0-100% характеристику профиля системного ввода протестированных препаратов. Проверяли условия применения данного метода: средний терминальный угол наклона кривой выведения, вычисленный методом полулогарифмической регрессии по линейной части кривых содержания в плазме (от 1,5 до 4 ч) для микрогранул аналогичен таковому для растворов и соответствует очень короткому времени полужизни (Т1/2) гамма-гидроксимасляной кислоты: см. таблицу ниже.
| АЬСОУЕК1750 | ΧΥΚΕΜ1750 | М1СКОО1750 | АЬСОУЕК 2250 | М1СК.ОО2250 | |
| Угол наклона (час'1) | 1,06 | 1,4 | 0,85 | 1,03 | 1,02 |
| Т1/2 (час) | 0,65 | 0,62 | 0,81 | 0,68 | 0,68 |
Представленные далее кривые и таблицы показывают проценты всасывания и соотношения всасывания протестированных препаратов и образцов сравнения.
Дозировка 1750 мг: образец сравнения Άίοονβτ
Кинетика всасывания гамма-гидроксимасляной кислоты (% дозировки и скорость) имеет такой же профиль и накладывается на полученную кривую.
ΙΚ микрогранулы не вызывают какой-либо задержки или какого-либо изменения процесса всасывания гамма-гидроксимасляной кислоты, в сравнении со сравнительным (референсным) раствором Αίοονοκ Растворение ίη νίνο в желудке очень быстрое и полное.
- 10 026403
Дозировка 1750 мг: образец сравнения Хугет
Кинетика всасывания гамма-гидроксимасляной кислоты (% дозировки и скорость) имеет такой же профиль и накладывается на полученную кривую.
ΙΚ микрогранулы не вызывают какой-либо задержки или какого-либо изменения процесса всасывания гамма-гидроксимасляной кислоты, в сравнении с референсным раствором Хугет. Растворение ίη νίνο в желудке очень быстрое и полное.
Дозировка 1750 мг: препарат микрогранул в сравнении с А1еотег и Хугет
Соотношение К профилей всасывания микрогранул ΙΚ 1750 мг и раствора А1еоуег® находится между значениями 0,8 и 1,2.
- 11 026403
| Исследование ФК 8 МО212/09/01 Соотношение среднего всасывания при пероральном введении Микрогр. ΙΚ. А0001 Ьо148МОЮ01 В сравнении с Хутеш 1750 мг | |
| Часы | Микрогр-ΙΚ. Соотношение всасывания |
| 0 | |
| 0,17 | 0,96 |
| 0,33 | 1,04 |
| 0,50 | 1,о |
| 0,75 | 1,00 |
| 1,00 | 1,00 |
| 1,25 | 1,00 |
| 1,50 | 1,00 |
| 1,75 | 1,00 |
| 2,00 | 1,00 |
Соотношение К в профилях всасывания микрогранул ΙΚ 1750 мг и раствора Хутеш® находится между значениями 0,8 и 1,2.
Дозировка 2250 мг: образец сравнения А1соуег
Кинетика всасывания гамма-гидроксимасляной кислоты (% дозировки и скорость) имеет такой же профиль и накладывается на полученную кривую.
ΙΚ микрогранулы не вызывают какой-либо задержки или какого-либо изменения процесса всасывания гамма-гидроксимасляной кислоты, в сравнении с референсным раствором Л1еоует. Растворение ίη νίνο в желудке очень быстрое и полное.
- 12 026403
Дозировка 2250 мг: препарат микрогранул в сравнении с Л1сосег
| Исследование ФК 3Μ0032/10/01 Соотношение среднего всасывания при пероральном введении Микрогр. ΙΚ В002 ВаГск 48МОЮ02 В сравнении с ΑΚονετ 2250 мг | Исследование ФК 8ΜΘ032/10/01 Соотношение среднего всасывания при пероральном введении Микрогр. ΙΚ В001 Ва(сЬ 45МОЮ02 относительно Αίοονβτ 2250 мг ЗМО % всасывания дозы | ||
| Часы | Микрогр-ГК. | 1,41 | |
| 0 | Соотношение всасывания | га - | |
| 0,17 | 1,30 | о,о о,е | |
| 0,33 | 0,91 | ||
| 0,50 | 1,00 | ||
| 0,67 | 1,02 | ||
| 0,83 | 1,02 | 0.Ϊ | |
| 1,00 | 1,01 | ||
| ОГЧ 4 | |||
| 1,25 | 0,99 | 0,00 0,25 0,50 0.75 1,00 1.25 1,50 1,75 2,00 | |
| 1,50 | 1,00 | ЧАСЫ СООТНОШЕНИЕ МЙ80У. ВСАСЫВАНИЯ | |
| 2,00 | 1,00 |
Соотношение К для профилей всасывания микрогранул ΙΚ 2250 мг и раствора Л1сосег® находится между значениями 0,8 и 1,2.
Определяли соотношения К для усредненных аккумулированных профилей всасывания гаммагидроксимасляной кислоты из микрогранул и растворов в каждый момент времени между микрогранулами и растворами, вводимыми в одинаковой дозировке:
К(1) = % дозировки (1) после микрогранул, деленное на % дозировки (1) после раствора.
Значения указанного соотношения находятся в интервале 0,8-1,2 для всех процессов всасывания (1,0-1,23 и 0,96-1,0) для дозировки 1750 мг: они находятся в интервале от 1,3 до 0,91 для обеих дозировок 1750 и 2250 мг, указывая на несколько более быстрое всасывание микрогранул на самом первом отрезке кинетики.
Пероральное всасывание гамма-гидроксимасляной кислоты не зависит от процесса растворения микрогранул порции 48ΜΟΙ001 и порции 48ΜΟΙ002.
Результаты, полученные ίη νίνο, прекрасно коррелируют с результатами, полученными ίη νίΐΓΟ, которые очень четко показывают чрезвычайно быстрое растворение (менее 5 мин), что не может влиять на всасывание гамма-гидроксимасляной кислоты в кишечнике. Поэтому описанный способ обладает большой предсказательной силой.
V. Исследование немедленного и аккумулированного растворения препаратов по настоящему изобретению.
В целях изучения ίη νίνο поведения описанных препаратов, исследовали их немедленное растворение. Так, оценивали процент высвободившегося действующего вещества в момент времени Т, что позволяет симулировать ίη νίνο поведение композиции в определенной жидкой среде.
Кинетику аккумулированного растворения сравнивали с изменением концентрации действующего вещества в плазме крови с течением времени.
Влияние покрывающей мембраны поэтому исследовали путем сравнения параметров растворения формы с немедленным высвобождением и формы с нанесенным покрытием.
Целевым эффектом в данном случае является исключительно замедление диффузии действующего вещества в желудок для поддержания преимущественного всасывания в верхних отделах пищеварительного тракта.
Таким образом, интересно также иметь препараты, характеризующиеся растворением со скоростью высвобождения 80% в течение 2 ч.
Результаты изучения немедленного и аккумулированного растворения препаратов с немедленным высвобождением проиллюстрированы на фиг. 1. Кривая с черными ромбами соответствует проценту растворенных действующих ингредиентов (%) в зависимости от времени (в часах), а кривая с белыми ромбами соответствует скорости растворения препарата из примера 4.
Результаты изучения немедленного и аккумулированного растворения препаратов с замедленным высвобождением проиллюстрированы на фиг. 2. Кривая с черными треугольниками соответствует проценту растворенных действующих ингредиентов (%) в зависимости от времени (в часах), а кривая с белыми треугольниками соответствует скорости растворения препарата из примера 5.
Результаты изучения немедленного и аккумулированного растворения смесей препаратов с немедленным и замедленным высвобождением проиллюстрированы на фиг. 3. Кривая с черными квадратами соответствует проценту растворенных действующих ингредиентов (%) в зависимости от времени (в часах), а кривая с белыми квадратами соответствует скорости растворения препарата из примера 3.
VI. Клинические исследования.
Было проведено два исследования на людях.
1. 1-е исследование: препараты 8ΜΘ.ΙΚ и 8ΜΟ.8Κ в сравнении с 2 образцами сравнения (Обр. 1 =
- 13 026403
А1соуег®. Обр. 2 = Хугет®), дозировка 1,75 г 12 здоровым добровольцам мужского пола на голодный желудок.
2. 2-е исследование: препарат 8ΜΘ.ΙΚ при дозировке 3,0 г, в сравнении с 1 образцом сравнения (Обр. = Хугет®, дозировка 2,25 г), восьми здоровым добровольцам мужского пола на голодный желудок. Далее представлены параметры, полученные по результатам двух указанных исследований.
Результаты первого исследования.
| Препарат | с к. (мкг/мл) 1 ί шк. (час) (среди. + 8ϋ) (среди.) | Площадь под кривой (мкг/мл*час) (среди, + 3ϋ) | 1½ (час) (среди. ± 3ϋ) |
| Обр.1 (ΑΙοονβΓ®) | 50,19 ± 15,27 0,50 | 61 ±31 | 0,55 ±0,14 |
| Обр.2 (Хугет®) | 55,37 ± 16,45 0,50 | 64 ±31 | 0,57 ±0,21 |
| ЗМО.ЕК (Пример 1) | 54,47 ± 15,75 0,50 | 70 + 46 | 0,56 ± 0,26 |
| 5МО.5К (Пример 2) | 31,35 ±20,67 1 1,25 | 52 ±39 | 0,56 + 0,26 |
Результаты второго исследования.
| Препарат | С иа«.=. (мкг/мл) (среди. ± 3ϋ) | 1 „акс- (час) (среди.) | Площадь под кривой (мкг/мл»час) (среди. ± 3ϋ) | ί«(час) (среди. + 3ϋ) |
| Обр. (Хугет®) | 61,95 ± 14,21 | 0,50 | 83 + 30 | 0,53 ±0,11 |
| 5МО.МК (Пример 3) | 68,52 ±12,13 | 0,50 | 121 ± 54 | 0,62 ±0,22 |
Кривые растворения, соответствующие обоим исследованиям, изображены на фиг. 4 и 5. Изображенные кривые представляют собой зависимость количества растворенного действующего вещества (в мкг/ч) от времени.
На фиг. 4 кривая с черными квадратами соответствует Обр. 1, кривая с черными ромбами соответствует Обр. 2, кривая с белыми квадратами соответствует препарату из примера 1, и кривая с черными треугольниками соответствует препарату из примера 2.
На фиг. 5 кривая с черными ромбами соответствует Обр. (Хугет), а кривая с черными квадратами соответствует препарату из примера 3.
Протестированная твердая композиция с немедленным высвобождением имеет фармакокинетические параметры, эквивалентные параметрам двух протестированных жидких форм для перорального введения; наблюдается биоэквивалентность между протестированным препаратом и Обр. 1.
Для препаратов с немедленным высвобождением отмечается также, что восходящая часть кривой (всасывание) и нисходящая часть (выведение) эквивалентны между собой, что подтверждает линейность процесса.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Гранула, содержащая гамма-гидроксимасляную кислоту (ОНВ) или ее фармацевтически приемлемую соль, с высокой скоростью растворения ОНВ ίη νίίΓο, составляющей более 85% менее чем за 5 мин, для лечения патологий, требующих быстрой доступности ОНВ, содержащая твердое ядро, на которое нанесено действующее вещество, выбранное из гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее фармацевтически приемлемых солей, и нанесенные на твердое ядро одно или более соединений, генерирующих газ при увлажнении гранулы, разбавитель, связующее вещество и покрывающую мембрану, при этом указанная гранула содержит, вес.% от общего веса гранулы:твердое ядро - 15-25;гамма-гидроксимасляная кислота или одна из ее фармацевтически приемлемых солей - 50-60; генерирующее газ соединение, выбранное из группы, состоящей из карбонатов и бикарбонатов - 515;разбавитель, представляющий собой производное алюмометасиликата магния №и811ш® - 2-18; связующее вещество, представляющее собой шеллак - 3-10; покрывающая мембрана - 3-6.
- 2. Гранула по п.1, где твердое ядро выбрано из группы, состоящей из полиолов, смол, производных силикагеля, производных кальция или калия, неорганических соединений, таких как дикальция фосфат, трикальция фосфат и карбонат кальция, сахарозы, производных целлюлозы, в особенности микрокристаллической целлюлозы, этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмала и их смесей.
- 3. Гранула по любому из пп.1, 2, где соединение, генерирующее газ при увлажнении гранулы, выбрано из группы, состоящей из бикарбоната натрия, карбоната натрия, глицинкарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната магния и карбоната кальция.
- 4. Гранула по любому из пп.1-3, где мембрана состоит из покрывающих вспомогательных веществ, обеспечивающих немедленное высвобождение.
- 5. Гранула по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит краситель.
- 6. Гранула по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит подсластитель.
- 7. Гранула по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит ароматизатор.
- 8. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь двух групп гранул, содержащих гаммагидроксимасляную кислоту (ОНВ) или ее фармацевтически приемлемую соль, где указанные гранулы- 14 026403 имеют разную кинетику высвобождения ОНВ, при этом одна из указанных групп гранул представляет собой гранулы по любому из пп.1-7 с высокой скоростью высвобождения ОНВ, а другая группа гранул представляет собой гранулы с постепенным или замедленным высвобождением ОНВ.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.8, которая содержит от 5 до 50 вес.% гранул с высокой скоростью высвобождения ОНВ и от 50 до 95 вес.% гранул с постепенным или замедленным высвобождением ОНВ, предпочтительно композиция содержит 25 вес.% гранул с высокой скоростью высвобождения ОНВ и 75 вес.% гранул с постепенным или замедленным высвобождением ОНВ.
- 10. Применение гранулы по любому из пп.1-7 для лечения патологий, требующих очень быстрой ίη νίνο доступности ОНВ.
- 11. Применение по п.10, где патология представляет собой нарколепсию.
- 12. Применение по п.10, где патология представляет собой синдром алкогольного похмелья.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1100433A FR2971422B1 (fr) | 2011-02-11 | 2011-02-11 | Granules d'acide gamma-hydroxybutyrique |
| PCT/FR2012/000046 WO2012107652A1 (fr) | 2011-02-11 | 2012-02-03 | Granules effervescents d'acide gamma - hydroxybutyrique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201300902A1 EA201300902A1 (ru) | 2014-01-30 |
| EA026403B1 true EA026403B1 (ru) | 2017-04-28 |
Family
ID=45819229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201300902A EA026403B1 (ru) | 2011-02-11 | 2012-02-03 | Гранулы гамма-гидроксимасляной кислоты |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9943488B2 (ru) |
| EP (1) | EP2672961B1 (ru) |
| JP (1) | JP5869004B2 (ru) |
| KR (1) | KR101799620B1 (ru) |
| CN (1) | CN103347503B (ru) |
| AR (1) | AR085360A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012215252C1 (ru) |
| BR (1) | BR112013020412B1 (ru) |
| CA (1) | CA2825053C (ru) |
| CL (1) | CL2013002243A1 (ru) |
| CY (1) | CY1120655T1 (ru) |
| DK (1) | DK2672961T3 (ru) |
| EA (1) | EA026403B1 (ru) |
| ES (1) | ES2680638T3 (ru) |
| FR (1) | FR2971422B1 (ru) |
| HK (1) | HK1185007A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20181338T1 (ru) |
| HU (1) | HUE039484T2 (ru) |
| IL (1) | IL227631A (ru) |
| LT (1) | LT2672961T (ru) |
| MA (1) | MA34886B1 (ru) |
| MX (1) | MX362613B (ru) |
| PL (1) | PL2672961T3 (ru) |
| PT (1) | PT2672961T (ru) |
| RS (1) | RS57615B1 (ru) |
| SI (1) | SI2672961T1 (ru) |
| TR (1) | TR201811120T4 (ru) |
| TW (1) | TWI533865B (ru) |
| UA (1) | UA113506C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012107652A1 (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112012024019B1 (pt) | 2010-03-24 | 2021-10-19 | Jazz Phamaceuticals, Inc | Forma de dosagem de liberação controlada para administração oral |
| US10398662B1 (en) | 2015-02-18 | 2019-09-03 | Jazz Pharma Ireland Limited | GHB formulation and method for its manufacture |
| FR3049463B1 (fr) * | 2016-04-01 | 2019-07-05 | Debregeas Et Associes Pharma | Doses unitaires a liberation immediate de ghb ou de l'un de ses sels therapeutiquement acceptables administrees par voie orale et leur utilisation pour maintenir l'abstinence alcoolique |
| US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
| US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11000498B2 (en) | 2016-07-22 | 2021-05-11 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US20180263936A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders |
| RU2663466C1 (ru) * | 2017-03-20 | 2018-08-06 | Общество с ограниченной ответственностью "МБА-групп" | Композиция для профилактики и/или лечения вич-инфекции |
| EA202091127A1 (ru) * | 2017-11-02 | 2020-09-22 | Замбон С.П.А. | Фармацевтические композиции, включающие сафинамид |
| US11666546B2 (en) | 2017-12-18 | 2023-06-06 | Tris Pharma, Inc | GHB pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system |
| US11337919B2 (en) | 2017-12-18 | 2022-05-24 | Tris Pharma, Inc. | Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive RAFT forming systems having trigger pulse drug release |
| WO2019126214A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Tris Pharma, Inc. | Pharmaceutical composition comprising ghb gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release |
| BR112020012417A2 (pt) * | 2017-12-20 | 2020-11-24 | Flamel Ireland Limited | formulações embaladas de gama-hidroxibutirato de liberação modificada tendo estabilidade melhorada |
| AU2019383389A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-05-06 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Alcohol-resistant drug formulations |
| US11400065B2 (en) | 2019-03-01 | 2022-08-02 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
| AU2021293941B2 (en) | 2020-06-18 | 2024-03-28 | XWPharma Ltd. | Pharmaceutical granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients |
| CN116261451A (zh) | 2020-07-24 | 2023-06-13 | 凯瑞康宁生物工程有限公司 | γ-羟基丁酸衍生物的药物组合物和药物动力学 |
| WO2022076466A1 (en) * | 2020-10-05 | 2022-04-14 | XWPharma Ltd. | Modified release compositions of a gamma-hydroxybutyric acid derivative |
| TW202300139A (zh) | 2021-03-19 | 2023-01-01 | 凱瑞康寧生技股份有限公司 | γ-羟基丁酸衍生物的聯合釋放製劑的藥代動力學 |
| CN117157060A (zh) * | 2021-04-16 | 2023-12-01 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 包衣β-羟基丁酸晶体及其制备方法 |
| US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
| US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1273301A2 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-08 | Altergon S.A. | Pharmaceutical preparations based on active ingredients susceptible to illicit administration |
| US20060210630A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-09-21 | Likan Liang | Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate |
| WO2010055260A1 (fr) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelle composition à base d'acide gamma-hydroxybutyrique |
| WO2010055268A1 (fr) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouveau procédé de préparation de granulés de principes actifs, et granulés tels qu'obtenus |
| WO2011018583A2 (fr) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mésusage des médicaments |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1266565B1 (it) | 1993-07-22 | 1997-01-09 | Ct Lab Farm Srl | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico. |
-
2011
- 2011-02-11 FR FR1100433A patent/FR2971422B1/fr active Active
-
2012
- 2012-02-03 WO PCT/FR2012/000046 patent/WO2012107652A1/fr active Application Filing
- 2012-02-03 HU HUE12708564A patent/HUE039484T2/hu unknown
- 2012-02-03 CA CA2825053A patent/CA2825053C/fr active Active
- 2012-02-03 TR TR2018/11120T patent/TR201811120T4/tr unknown
- 2012-02-03 CN CN201280008043.3A patent/CN103347503B/zh active Active
- 2012-02-03 SI SI201231360T patent/SI2672961T1/sl unknown
- 2012-02-03 JP JP2013552999A patent/JP5869004B2/ja active Active
- 2012-02-03 EP EP12708564.5A patent/EP2672961B1/fr active Active
- 2012-02-03 RS RS20180977A patent/RS57615B1/sr unknown
- 2012-02-03 BR BR112013020412-5A patent/BR112013020412B1/pt active IP Right Grant
- 2012-02-03 LT LTEP12708564.5T patent/LT2672961T/lt unknown
- 2012-02-03 EA EA201300902A patent/EA026403B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-02-03 US US13/984,922 patent/US9943488B2/en active Active
- 2012-02-03 KR KR1020137020804A patent/KR101799620B1/ko active IP Right Grant
- 2012-02-03 AU AU2012215252A patent/AU2012215252C1/en active Active
- 2012-02-03 MX MX2013008299A patent/MX362613B/es active IP Right Grant
- 2012-02-03 MA MA36151A patent/MA34886B1/fr unknown
- 2012-02-03 PL PL12708564T patent/PL2672961T3/pl unknown
- 2012-02-03 PT PT12708564T patent/PT2672961T/pt unknown
- 2012-02-03 ES ES12708564.5T patent/ES2680638T3/es active Active
- 2012-02-03 DK DK12708564.5T patent/DK2672961T3/en active
- 2012-02-09 TW TW101104142A patent/TWI533865B/zh active
- 2012-02-10 AR ARP120100442A patent/AR085360A1/es unknown
- 2012-03-02 UA UAA201310282A patent/UA113506C2/uk unknown
-
2013
- 2013-07-24 IL IL227631A patent/IL227631A/en active IP Right Grant
- 2013-08-06 CL CL2013002243A patent/CL2013002243A1/es unknown
- 2013-11-05 HK HK13112413.9A patent/HK1185007A1/zh unknown
-
2018
- 2018-03-06 US US15/912,640 patent/US20180193277A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-22 HR HRP20181338TT patent/HRP20181338T1/hr unknown
- 2018-09-04 CY CY181100921T patent/CY1120655T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1273301A2 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-08 | Altergon S.A. | Pharmaceutical preparations based on active ingredients susceptible to illicit administration |
| US20060210630A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-09-21 | Likan Liang | Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate |
| WO2010055260A1 (fr) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelle composition à base d'acide gamma-hydroxybutyrique |
| WO2010055268A1 (fr) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouveau procédé de préparation de granulés de principes actifs, et granulés tels qu'obtenus |
| WO2011018583A2 (fr) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mésusage des médicaments |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ANONYMOUS: "Rohypnol", CONNECTICUT CLEARINGHOUSE - A PROGRAM OF WHEELER CLINIC, 1 January 2003 (2003-01-01), pages 1-2, XP002628783, Retrieved from the Internet: URL:http://www.ctclearinghouse.org/topics/customer-files/rohypnol.pdf [retrieved on 2011-03-17], the whole document, page 1 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA026403B1 (ru) | Гранулы гамма-гидроксимасляной кислоты | |
| KR101721198B1 (ko) | 테트라하이드로바이오프테린 투여 방법, 관련 조성물 및 측정 방법 | |
| EP2464342B1 (fr) | Formulations pharmaceutiques contre le mésusage des médicaments | |
| EP2605757B1 (fr) | Formulations a base de nalbuphine et leurs utilisations | |
| EP3733167A1 (en) | Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same) | |
| US11213505B2 (en) | Product based on iron bis-glycinate chelate and alginic acid and/or water-soluble salts thereof, formulations thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| US11865099B2 (en) | Product based on iron bis-glycinate chelate and alginic acid and/or water-soluble salts thereof, formulations thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| NZ613206B2 (en) | Effervescent gamma-hydroxybutyric acid granules |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KG TJ TM |