KR101799620B1 - 감마-히드록시부티르산 과립 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분을 담지하는 고체 코어를 포함하는 과립에 관한 것이고, 상기 활성 성분은 감마-히드록시부티르산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나에서 선택되고, 상기 과립은 상기 고체 코어 위에 담지된, 기체 배출을 발생시킬 수 있는 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 희석제를 포함하고, 상기 과립은 막으로 코팅되고, 그리고 고체 코어는 과립 전체 중량을 기준으로 15 중량% 내지 50 중량%을 나타낸다.

Description

감마-히드록시부티르산 과립{EFFERVESCENT GAMMA-HYDROXYBUTYRIC ACID GRANULES}
본 발명의 목적은 감마-히드록시부티르산 과립뿐만 아니라 그들을 함유하는 약제학적 포지션 (position)이다. 감마-히드록시부티르산 (GHB 또는 옥시베이트산 나트륨)은 포유 동물의 뇌의 수준에 존재하는 천연 대사물질이고; 그것의 화학적 구조는 중추 신경계에 활성이 있는 신경전달물질인 감마-아미노부티르산 (GABA)과 유사하다.
활성 성분은 전신 마취제로서 그리고 불면증 치료의 최면술로서 사용되었다. 현재 이것은 특히 용질을 밤에 2회 복용하는 양으로, Xyrem® 상품명 하에 기면증(narcolepsy) 환자의 강경증과 같은 특정 수면 장애에 사용된다. 이 범위 내에서, 환자는 취침시 초기 복용량을 취하고 그리고 두번째 복용을 위해 약 4시간 후에 일어나야 한다.
GHB는 매우 가용성의, 흡습성의 그리고 강한 알칼리다. 치료 용량은 매우 높다. 실제로, 기면증 치료에서, 사용된 용량은 하루에 활성 성분의 4.5 내지 9 g의 범위다.
게다가, GHB는 종종 다른 목적: 물리적 또는 성적 기능의 탈억제, 완화, 추구의 기분전환 약제로 사용된다.
이들 특징 전체는 활성 성분의 지연 방출 형태를 가지는 이점을 나타낸다. 많은 연구는 이 방향에서 수행되었다. 그러므로, 다른 경구 지연 방출 제제들이, 그들 중 어느 것도 제공하지 않고 이러한 복잡한 문제 전체에 완전한 해답을 본 분야에 보고될 수 있다.
미국 제5,594,030호는 셀룰로오스 매트릭스 (matrix)에 GHB를 함유하는 과립 또는 정제 형태의 약제학적 조성물을 기재하고; 이들 약제학적 제제는 7 내지 8시간의 기간에 걸쳐 용해를 나타낸다.
EP 0 635 265는 코어를 구성하는 감마-히드록시부티르산 염을 기재로 하는, 셀룰로오스 매트릭스에 분산된 활성 성분을 포함하는 과립 또는 정제 형태의 제어 방출 약제학적 조성물을 기재하고, 그에 의해 소화관의 위부분에서 활성 성분의 방출을 목표로 하는 제어 방출 형태는 막을 통한 확산에 의해 얻는다.
출원 US2006/210630은 활성 성분을 코어로서 포함하는 입자를 구성하는 GHB의 제어 방출을 갖는 약제학적 조성물을 기재한다. 이들 입자는 그 후 보호층으로 덮이고 후자 그 자체는 장 방출을 위해 두번째 층으로 덮인다.
그러므로 즉시 또는 위-보호 입자는 최신으로 알려져 있고, 이것은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
출원 PCT WO 2010/055260은 GHB를 담지하는 고체 코어, 임의로 탄산칼슘, PVP, 착색제를 포함하는 과립을 기재하고, 상기 과립은 하이프로멜로스 그리고 그 후 하이프로멜로스 프탈레이트 층으로 코팅된다.
본 발명에 기재된 과립은 활성 성분의 분명한 반감기 및 생체이용률을 증가시킴에 의해 일일 복용량 및 일일 복용 횟수를 감소시킨다. 게다가, 오용을 감소시키는 수단이 제공된다.
결국, 상기 과립의 고체 코어가 과립의 총 중량을 기준으로 11.4 중량%로 존재하는 것이 실질적으로 중요한 점이다.
GHB의 문제가 복잡하고 그리고 다양하다는 것을 상기하는 것이 중요하다: 실제로, GHB는 극히 가용성이고 그리고 경구 투여 후에 완전한 생체이용률은 오직 25%이다. 플라즈마 수준을 얻는 평균 시간은 30분에서 2시간 범위이고, 흡수는 개인에 따라 매우 다양하다.
제거는 필수적으로 30분에서 1시간 범위의 반감기로 이산화탄소로의 물질 대사에 의해 달성된다. 그러나 흡수는 제한되고 그리고 구역-특이 용량이고 그리고 더욱 특히 소화관 (Palatini 등, European Journal of Clinical Pharmacology, 1993)에서 매우 높은 수준에 위치하는 것으로 보인다.
선행 기술 분야에 기재된 전체 제제는 지연 방출 형태 그리고 더욱 특별한 위-보호 형태로서, 즉 GHB 방출이 위 배출 후 발생하는 것을 나타내고, 이것은 pH-의존 폴리머 (pH 5.5 또는 6에서 폴리머 용해)의 사용에 의한다.
이러한 경우에 그리고 또한 매트릭스의 경우에, GHB 흡수 시간에서의 이동이 생리학적으로 얻어진다. 그러나 우선적 흡수 부위에서 체류 시간 (dwelling time)은 여전히 제한되고 그리고 연장 방출의 효과가 중요할수록, 혈액에서의 유효한 농도의 중요성이 감소하기 때문에 완전히 충분하지 않다.
이 유형의 제제는 특히 수면 발작 또는 알코올 금단과 같은 GHB의 매우 빠른 인 비보 (in vivo) 이용능을 요구하는 병리를 치료하는데 적합하지 않다.
본 발명에 의해 제공되는 용액은 본 문제의 해결 가능성을 제공한다.
그러므로, 본 발명의 목적은 상기 결점을 방지하는 것이 가능한 감마-히드록시부티르산 또는 그것의 염 (특히 나트륨염) 중의 하나를 기재로 하는 신규 갈레노스 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 감마-히드록시부티르산 또는 그것의 염 중의 하나에 근거한 신규 갈레노스 형태를 제공하여 위의 활성 성분의 체류 시간을 증가시키는 것이다.
본 발명은 활성 성분을 담지하는 고체 코어를 포함하는 과립에 관한 것이고, 상기 활성 성분은 감마-히드록시부티르산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나에서 선택된다.
상기 과립은 상기 고체 코어에 담자하고, 다음의 화합물을 추가로 포함한다:
-기체 배출을 발생시킬 수 있는 하나 이상의 화합물,
-하나 또는 수개의 희석제,
-바인더
-코팅막
상기 과립은 고체 코어가 과립 전체 중량을 기준으로 15 중량% 내지 50 중량%으로 존재하는 것을 특징으로 한다.
유리하기는, 본 발명에 따른 과립은 다음을 포함한다:
-15-25%의 고체 코어,
-50-60%의 활성 성분
-5-15%의 중탄산나트륨, 기체 발생제
-2-18%의 Neusilin®, 희석제
-3-10%의 쉘락, 바인더
-3-6%의 코팅막
본 발명의 과립의 독창성은 특별한 갈레노스 형태의 사용에 있어 위에서 체류 시간을 증가시킨다. 실제로, GHB의 알칼리성은 위 매질에서 반응하고 그리고 기체 배출을 발생시킬 수 있는 것이 관찰되었다. 이 효과는 막의 사용과 결합하여 위에서 조직 내 (in situ) 활성 성분의 분산의 조절을 허용한다.
그러므로 활성 성분의 알칼리성은 활성 성분으로 혼합되고 그리고 활성 성분의 코어에 포함된 알칼리성 염을 첨가함에 의해 강화된다. 그에 의해 구성된 과립을 산 액체에 담금에 의해, 과립의 잔류물이 그 후 액체 표면에서 얻어진다. 그 후 코팅과 조합하여 알칼리성제 (기체 배출을 발생시킬 수 있는)의 사용은 동일 매질과의 반응 조절을 허용하고 그리고 결과적으로 흡수 위치에서 연장된 체류 시간을 보장한다.
본 발명에 따른 과립의 막은 활성 성분을 느리게 분산시키고 그리고 그 후 위 매질과 반응시키고 그리고 결과적으로 흡수 위치에서 연장된 체류 시간을 보장한다.
그러므로 본 발명은 알갱이 또는 과립의 다입자 형태에 관한 것이다. 이들 과립은 위에 활성 성분과 다른 부형제의 혼합물이 그 위에 놓인, 고체 담지체를 이루거나 또는 아닌 고체 코어 자체를 구성한다. 이들 첨가제는 기체 배출 (알칼리성제)을 발생시킬 수 있는 화합물로부터 및 희석제로부터 선택된다. 그 후 얻은 과립은 막에 의해 둘러싸이고, 이것은 표면에 위약 형태를 유지시키는 데 요구되는 활성 성분 및 보조액의 점진적 방출을 허용한다. 우선적으로, 막은 pH-의존 코팅 부형제 및 더욱 바람직하기는 쉘락으로부터 선택된다.
본 발명은 오용 동안 직면하는 각각의 기술을 불가능하게 하기 위해 수개의 갈레노스 인공물의 사용을 포함하는 약제학적 제제를 제공하는 것을 구성한다. 상기 과립을 기재로 하는 이들 제제는 일체식 형태 (정제) 또는 다입자 형태로 나타난다. 그러므로 본 발명의 상기 과립은 각각의 특별한 기능을 가지는 다른 조성물들의 층을 포함한다.
표현 "알갱이"는 충분한 견고함을 가지는 분말 입자의 집합체를 각각 형성하는 건조 고체 미립자를 구성하는 제제를 지정하여 다양한 처리 작업을 허용한다.
물리적 관점에서 볼 때, 과립은 다양한 결정형 또는 무정형 분말의 입자 집합체이다.
본 발명의 과립은 특히 경구 투여, 그리고 더욱 특히 상기 삼킴 (swallow)을 의도로 한다.
본 발명의 과립은 코어-쉘 유형의 특징적 구조를 가지고, 코어는 쉘 형성 화합물과 동일한 성질을 가지지 않는다.
그러므로, 이들 과립은 다층 구조를 가진다. 실제로, 활성 성분은 코어 위에 위치하고 그러므로 코어 (또는 담지체) 주위에 위치하는 층 (또는 쉘)을 형성한다.
과립의 코어는 또한 위에 활성 성분 입자가 그 위에 부착되는 담지체로서 고려될 수 있다.
코어는 고체 입자로 이루어지고 그리고 상기 코어에 담지하는 활성 성분은 또한 고체 형태다.
그러므로 본 발명은 신규 다중 입자 경구 형태의 개발에 근거한다.
본 발명의 과립은 활성 성분 층을 가진다.
본 발명의 과립은 또한 하나 이상의 착색제를 포함할 수 있다. 그러므로, 착색제는 용매에서 그들의 용해도에 따라 선택된다. 예를 들어 하나의 착색제는 에탄올에서 용해도에 의해 및 또 다른 하나는 물에서 용해도에 의해 선택된다. 실제로, 이들 용매 둘다는 관례적으로 활성 성분을 추출 또는 용해시키는데 사용된다.
얻은 착색제는 그 후 음료에, 예를 들어 화학적 제공에 대한 악의적 첨가 (malevolent addition)를 표시한다.
본 발명의 과립은 또한 하나 이상의 금속 색소를 포함한다. 착색제 및 금속 색소의 존재는 가능한 용해도의 면에서 또한 약제학적 형태를 제분하고 결과적으로 섭취를 가능하게 된다. 또한, 씹음 (chewing)의 경우에, 동일한 현상이 관찰된다.
착색제 및 금속 색소는 동일하게 본 발명의 과립의 다른 층에 위치할 수 있다.
유리하기는, 착색제(들)의 친밀 혼합물은 활성 성분을 사용하여 수행되고 그리고 금속 색소는 조성물의 표면층, 즉 표면에서 보이는 가시적인 것에서 사용된다.
본 발명의 과립은 또한 그들의 구조물에 의약 형태가 수화될 때 기체 배출을 발생시킬 수 있는 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 과립의 착색제 중에서, 수성 용매에서 가용성인 착색제와 알코올 용매에서 가용성인 착색제가 특히 언급될 수 있다.
에탄올에서 가용성인 착색제 중에서, 다음의 착색제가 특히 언급될 수 있다...: 뉴트랄 레드 (neutral red), 브릴리언트 블루 (brilliant blue) FDC
물에서 가용성인 착색제 중에서, 종래의 식품 착색제가 사용된다. 본 발명의 범위 내에서 적용되는 착색제는 특히 (2006년 3월 20일 2006/33/CE 지침 (directive)에 의해 변형된) 식품에 사용될 수 있는 착색제에 관해 1995년 7월 26일부터 95/45/CE 지침에 기재된 것들이다. 그러므로, 착색제 E100 내지 E180에 대해 특히 언급될 수 있다.
물 및 에탄올 둘다에 가용성인 착색제 E131 (페이턴트 블루)가 또한 언급될 수 있다.
더욱 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 과립의 금속 색소는 상기 과립의 표면에 존재하는 이산화티타늄을 기재로 하는 색소다.
바람직하기는, 본 발명에 따른 과립의 고체 코어는 불용성 담지체이다. 불용성 담지체로서, 바람직하기는 폴리올, 검, 실리카 유도체, 칼슘, 또는 칼륨 유도체, 인산이칼슘, 인산삼칼슘 및 탄산칼슘과 같은 무기 화합물, 자당, 셀룰로오스 유도체, 특히 미정질 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분 또는 그의 혼합물로 제조된 것이 사용된다.
본 발명의 과립은 수성 또는 알코올성 용매의 불용성 담지체로부터 바람직하게 선택되는 고체 코어를 포함한다. 본 발명의 과립의 고체 코어를 형성하는 이들 불용성 담지체의 선택은 분쇄의 경우에 과립의 전체 가용화의 방지 가능성을 제공한다.
과립의 고체 코어는 또한 화합물의 혼합물, 특히 불용성 담지체의 혼합물을 포함할 수 있다. 그러므로 자당 및 전분으로 형성된 혼합물 또는 실리카 또는 칼슘 유도된 무기 화합물에 대해 특히 언급될 수 있다.
고체 코어는 또한 PEG (PEG 4000 또는 PEG 6000)의 특정 고체 등급에 대해 언급될 수 있는 것 중에서 용해성 담지체를 구성할 수 있다.
표현 "실라카 유도체"는 실리카뿐만 아니라 알칼리성 실리케이트, 특히 Aerosil®, 또는 더욱 탈쿰, 벤토나이드 또는 고령토에서 얻는 침전 실리카를 지정한다.
표현 "칼슘 유도체"는 수산화칼슘으로부터 유도되는 결정형 부형제, 희석제, 또는 필러 및 또는 연마제로서 의료에서 사용되는 물에서 불용성인 제품을 지정한다.
표현 "칼슘 유도체"는 특히 중탄산칼륨 및 염화칼륨을 지정한다.
본 발명의 과립의 코어를 형성하는 불용성 담지체 중에서, 또한 마그네슘 유도체 (특히 탄산염 또는 산화물)가 언급될 수 있다.
바람직하기는, 구형의 당 (spheres of sugar)은 본 발명의 과립의 코어를 형성하는 고체 담지체로 사용된다. 이들 구는 자당과 전분의 혼합물로 이루어진다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 과립은 또한 바인더를 포함한다. 바인더의 역할은 입자들을 함께 결합시키는 것, 즉 과립의 응집력을 증가시키는 것이다. 그러므로, 바인더는 활성 성분과 과립의 코어의 우수한 응집력을 보장하는 가능성을 제공한다.
그러므로, 활성 성분과 같은 바인더는 과립의 코어 주위에 위치한다.
바인더로서, 점성 용액을 제공하는 가상 친수성 부형제가 언급될 수 있다.: 아라비아 고무 및 트라가탄트 검, 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 전분, 말토덱스트린, 알코올 용액의 PEB 4000 및 6000, 수성 또는 알코올성 용액 및 자당 및 글루코오스 또는 소르비톨의 용액 중의 폴리비돈
본 발명의 과립의 바인더는 바람직하기는 전분, 자당, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 폴리비돈), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 쉘락, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 셀룰로오스, 폴리올 또는 알긴산염, 폴리글리콜화 글리세리드 (Gelucire®) 또는 마크로골글리세리드, 특히 스테아로일 마크로골글리세리드, 또한 아크릴 유도체뿐만 아니라 그것의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다.
폴리올 중에서, 특히 만니톨, 소르비톨, 말티톨 또는 크실리톨이 언급될 수 있다.
특정한 구현예에 따르면, 바인더는 바람직하기는 폴리비닐피롤리돈, 쉘락, 폴리올 또는 알긴삼염, 폴리글리콜화 글리세리드 (Gelucire) 또는 마크로골글리세리드, 특히 스테아로일기 마크로골글리세리드 뿐만 아니라 그것의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다.
상기 특정 성질에 대해 언급된 군에서 선택되는 바인더를 사용하는 것이 또한 바람직하고, 예를 들어 EUDRAGIT® L100 또는 쉘락과 같은 pH-의존 부형제가 바인더로서 사용하는데 유용하다. 또한 우선적으로 소수성을 위하여 폴리글리콜화 글리세리드 (Gelucire®)의 사용을 선택하는 것이 가능하다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 과립은 추가로 하나 이상의 쓴맛 시약 (bitterness agent)를 포함한다.
바람직하기는, 상기 쓴맛 시약은 데나토늄 벤조네이트, 겐티아나 추출물, 퀴닌, 카페인, 브루신, 쿼신, 프로필 다이오우라실 (PROP), 페닐티오카르브아마이드 (PTC), 타니스, 그레이프푸르트 향 및 쓴 코코아 향과 같은 수렴성 화합물을 포함하는 군에서 선택된다.
활성 성분과의 친밀한 혼합물 중의 상기 쓴맛 시약 (또는 쓴맛 촉진제) (예: Bitrex®-데나토늄 벤조네이트)의 존재는 심지어 추출 및/또는 용해 후에도 어렵거나 또는 심지어 불가능한 우연한 씹음에 의해 흡수된다. 실제로, 상기 쓴맛 시약은 그 후 활성 성분과 동시에 용해되어 발견되고, 별도의 분리는 매우 어렵다.
상기 쓴맛 화합물의 사용은 물/알코올 혼합물 (얼음 큐브/보드카 등)에서 "칵테일"의 형태로 자진 투여 또는 관련 투여의 방지 가능성을 제공한다.
더욱 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 과립의 고체 코어는 과립 전체 중량을 기준으로 15 중량% 내지 30 중량%로, 바람직하기는 20 중량% 내지 25 중량%로 나타난다.
본 발명에 따른 바람직한 희석제 중에서, 실라카 유도체 및 특히 마그네슘 알루미노메타실리카게이트의 유도체가 언급될 수 있다.
마그네슘 알루미노실리카게이트 유도체 중에서, 특히 GHB의 매우 높은 흡습성에 상대적인 장점을 가지는 제품 Neusilin®가 언급될 수 있다.
바람직하기는, 기체 배출을 발생시킬 수 있는 화합물은 탄산염 및 중탄산염으로 이루어진 군에서 선택되고 그리고 특히 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 글리신 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산마그네슘 및 탄산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 과립은 기체 배출을 발생시킬 수 있는 화합물로서 중탄산나트륨을 포함한다.
바람직하기는, 본 발명의 과립의 활성 성분은 감마-히드록시부티르산의 나트륨염이다.
구현예에 따르면, 본 발명에 따른 과립은 즉시 방출용 부형제로 이루어진 막을 포함할 수 있다. 상기 과립은 그 후에 즉시 방출 과립으로서 지정된다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 과립은 시간에 걸쳐 지연 방출 또는 지속을 위한 코팅 첨가제로 이루어지는 막을 포함할 수 있다. 상기 과립은 추후에 점진적 지속형 방출 과립으로 지정된다.
본 발명은 또한 상기 과립 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 상기 혼합물은 과립 (A)과 (B)의 두 그룹으로 이루어지고, 과립 (A)과 과립 (B)는 활성 성분의 다른 방출 속도를 가진다.
특정 갈레노스 형태는 다른 속도를 가지는 두가지 유형의 과립의 조합으로 이루어진다. 이와 같은 조성물은 인 비트로에서 관찰되는 것과 동일한 인 비보 결과를 얻는 가능성을 제공한다. 게다가, 다중-입자 형태를 사용함에 의해, 일체식 형태와 비교하여 이러한 활성 성분에 대해 관찰되는 강한 개인들 간의 다양성을 감소시키는 것이 가능하다.
본 발명은 또한 즉시 방출 과립 및 점진성/지속성 방출 과립을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명은 5 중량% 내지 50 중량%의 양의 즉시 방출 과립, 및 50 중량% 내지 95 중량%의 양의 지연/지속 방출 과립을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 우선적으로, 상기 약제학적 조성물은 25 중량%의 즉시 방출 과립 및 75 중량%의 점진/지속 방출 과립을 포함한다.
본 발명은 또한 기면증 환자의 강경증의 치료용, 또는 알코올 금단에서의 사용을 위한, 상기 과립 또는 상기 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 또한 섬유근육통 방지 및/또는 치료의 용도, 알코올 상습성 방지 및 자제 유지, 또는 더욱 알코올 중독자의 불안 치료의 용도를 위한, 상기 과립, 또는 상기 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 과립의 제조 방법에 관한 것이고, 그것은 활성 성분을 분산 (dusting)에 의해 고체 코어 위에 적용시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법의 바람직한 구현예에 따르면, 활성 성분은 분산함에 의해 고체 코어 위에 적용되는 단계 전에 기체 배출을 발생시킬 수 있는 화합물, 희석제, 선택적 착섹제, 및 광학적 금속 색소와 혼합된다.
분산 단계 후, 본 발명의 방법은 또한 과립 위에 필름 형태로 코팅제를 라미네이트에 의해 적층시켜 과립을 코팅하는 단계, 필요하다면 이어서 윤활유 및/또는 풍미제 및/또는 감미제 및/또는 착색제 또는 금속 색소를 혼합시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 과립 구조는 코어-쉘 구조를 가지는 과립을 얻을 수 있는 특별한 방법에 관한 발명에 관한 것이다.
과립화에서 관습적으로 사용되는 다른 부형제들과 직접 과립 방법에 의해 과립을 제조하는 비교 시험을 수행함에 의해, 실제 과립에 관하여 얻은 결과가 취성 (brittleness) 및 용해 면에 관하여 충분하다는 것을 주목하였다. 그러나, 이와 같은 방법에 의해 얻는 과립은 종래에 사용된 기술에 따른 코팅 폴리머를 다량으로 요구하는 매우 높은 비표면적을 가진다.
그러므로, 본 발명의 과립은 그들이 낮은 비표면적을 가지고, 게다가 그 관점에서 볼 때, 상대적으로 부드럽고 그리고 상당히 규칙적인 모양을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 과립을 제조하기 위한 방법의 상기 분산 단계는 또한 바인더의 알코올성 또는 하이드로-알코올성 또는 수성 용액을 분무 (spraying)하는 단계를 포함할 수 있다.
분무 단계 및 분산 단계는 바람직하기는 동시에 또는 선택적으로 수행된다.
바람직하기는, 상기 분산 단계는 부수적으로 바인더를 용액 형태로 분무시키는 단계를 사용하여 수행된다.
이들 단계의 조합은 과립의 코어 위에 활성 성분의 우수한 응집력을 보장하는 가능성을 제공한다.
그러므로 본 발명의 방법의 이로운 발명은 용액 형태로 바인더를 분무시키는 순서를 대체함에 의해 상기 미립자 담지체 (또는 과립의 코어) 위에 분말로서 활성 성분의 적용을 포함한다.
본 발명의 방법은 상기 단계 후에, 또한 특히 과립 위에 필름과 같은 코팅제(들)의 적층에 의한 침전에 의해, 하나 이상의 과립 코팅 단계를 포함할 수 있다.
그러므로 본 발명의 과립의 작은 비표면적은 코팅의 경우에, 코팅제에 사용되는 양의 감소 및 그러므로 상기 코팅된 과립의 활성 성분의 더 적은 용해를 허용한다.
본 발명의 방법의 바람직한 구현예는, 코팅 단계 후에, 윤활제 및/또는 아로마 및/또는 감미제를 혼합시키는 단계를 포함하는 방법으로 이루어지고, 후자는 그 자체로 과립으로 제조되어 결과적으로 활성 과립과 혼합될 수 있다.
모든 윤활제, 풍미제 및 감미제는 또한 상기 분산 단계 전에 첨가될 수 있다.
실시예
I- 본 발명에 따른 과립 제조 절차
활성 성분을 도치 (inversion)에 의해 혼합기에서 기체 배출을 발생시킬 수 있는 화합물 및 희석제와 15분 동안 혼합시킨다. 얻은 혼합물을 그 후 Forplex F1 유형의 제분기 (mill)에서 분쇄시켜 적절한 미립자 크기를 얻는다. 활성 혼합물을 그 후 중성 담지체 (고체 코어) 위에 놓는다. 과립을 종래의 터빈 (turbine)에 놓고, 혼합물은 분산 기 (phase)와 결합 용액을 분무시키는 기를 교대함으로 분산함에 의해 장착시킨다.
분산 단계의 종점에서, 건조기를 수행하여 이전 단계 동안 사용된 용매를 제거시킨다.
그후 코팅 단계가 진행된다. 이를 위하여, 이전 단계의 과립을 GPCG30 유형의 유체화된 에어 베드 (bed)에 위치시키고 그리고 코팅 용액 (막을 위한)을 그 후 유체화된 다수의 과립 위에 분무시킨다.
최종 건조 단계 후에, 본 방법의 최종 단계인 윤활기를 진행하고, 이것은 그들을 스틱, 백, 앰플 또는 플라스크로 포장하는 것으로 이루어진다.
II- 본 발명에 따른 제제의 실시예
실시예 1 (즉시 방출)
Figure 112013071244837-pct00001
실시예 2 (변형 방출)
Figure 112013071244837-pct00002
실시예 3 (50/50 혼합물)
Figure 112013071244837-pct00003
실시예 4 (즉시 방출)
Figure 112013071244837-pct00004
실시예 5 (변형 방출)
Figure 112013071244837-pct00005
실시예 6 (과립의 25-75 혼합물)
Figure 112013071244837-pct00006
III- 안정성 및 용해성 연구
분석적 방법
제시된 제제를 분석적으로 시험하였고 그리고 그들의 용해를 연구하여 다른 제제의 인 비보 행동을 인 비트로에서 예측하였다. 보유 방법은 다음과 같다:
시험을 블레이드 (USP 장치 2)가 장착된 용해 장치에서 37℃에서 900 mL의 0.1N 염산의 100 rpm의 일정한 교반을 거친다. 샘플을 5, 10, 15 그리고 30분에서 샘플 수집기에 의해 취하고, 그 후 HPLC에서 분석한다.
다른 제제들에 대해 수행된 용해 시험 결과를 하기에 나타낸다.
제제의 시간에 따른 행동을 또한 연구하였다: 스틱뿐만 아니라 앰플을 제시된 제제로 제조하였고 그리고 풍화 용기에서 분배 후에, 안정성 연구를 사실상 ICH 표준에 따라 수행하였다.
이들 연구 결과를 하기에 나타낸다.
두개의 나타낸 포장에서, 평가된 매개변수의 상당한 변형의 부재를 확인할 수 있다. 제제는 ICH 표준과 관련하여 완전히 수용가능한 안정성을 입증한다.
III.1.실시예 1에 따른 제제 번호 1의 결과
25℃/60% RH에서 1.75g의 앰플의 결과
Figure 112013071244837-pct00007
안정성 연구 결과는 ICH 표준을 고려하여 충분하다.
40℃/75% RH에서 1.75g의 앰플의 결과
Figure 112013071244837-pct00008
안정성 연구 결과는 ICH 표준을 고려하여 충분하다.
III.2. 실시예 3에 따른 제제 번호 3의 결과
25 ℃/60% RH에서 1.50g의 앰플의 결과
Figure 112013071244837-pct00009
안정성 연구 결과는 ICH 표준을 고려하여 충분하다.
40℃/75% RH에서 1.50g의 앰플의 결과
Figure 112013071244837-pct00010
안정성 연구 결과는 ICH 표준을 고려하여 충분하다.
IV- 인 비트로 용해 결과
-즉시 방출
Figure 112013071244837-pct00011
-지속 방출
Figure 112013071244837-pct00012
- 50/50 혼합물
Figure 112013071244837-pct00013
인 비트로/인 비보 관계 연구를 시험 제제 및 참고 문헌에 관해 수행하였다. 시험 제제를 본 발명의 범위 내에서 개발하였고 그리고 상기 미세과립으로서 나타난다.
경구 제제의 두가지 참고 문헌은 시판 중이다: ALCOVER® 및 XYREM®. 그들은 플라스크에서 액체 형태이다. 미세과립 대 용액의 생물학적 등가성을 다음의 복용량으로 임상 연구하였다; 1,750 및 2,250 mg
본 연구의 첫번째 목적은 용액으로서 또는 미세과립으로서 그것의 경구 투여 후에 인간에서 감마-히드록시부티르산의 장 흡수 속도를 기재하는 것이고, 그것의 용해 프로파일 (profile) 및 미세과립에서 인 비트로 비율 감마-히드록시부티르산 뿐만 아니라 그것의 약제학적 매개변수에 관한 영향을 가지는지 여부 결정을 위한 것이다.
두번째 목적은 미세과립의 인 비보 흡수 속도를 분석하고 그리고 그것들을 시판되는 경구 형태 용액의 그들과 비교하는 것이다.
감마-히드록시부티르산 (AUCinf)에 대한 노출 (exposure)은 시험 복욕량 (1,750-2,250mg)에 대해 용량-의존적이지 않고, 흡수 및 배출은 복용량에 대해 양호한 비례성을 가지고, 이것은 두 개의 복용량에서 흡수 속도의 측정 및 비교를 허용한다.
축적된 흡수 복용량의 %로서 그리고 흡수율 대 시간으로서 나타내는 경구 흡수 속도를 1,750 mg 및 2,250 mg의 단위 복용량 (별개의 두개의 연구에서)으로 건강한 지원자에게 투여되는 ALCOVER® 및 XYREM®의 용액 및 미세과립에 대해 구분된 약동학 디콘볼루션 방법에 의해 계산하였다.
용액 및 미세 과립의 경우에, 감마-히드록시부티르산의 축적형 시스템 흡수 운동성은 그 후 분석되어 감마-히드록시부티르산 (축적 곡선 및 축적율 대 시간)의 시스템 흡수를 기재하는 등식의 계수를 계산함에 의해 그들의 프로파일을 수학적으로 특징화한다. 흡수 모델뿐만 아니라 등식이 보고된다.
1,750 및 2,250 mg에서 시험된 용액의 경우, 흡수는 매우 빠르고; 흡수 메커니즘의 전체 기간은 1시간 미만이다.
복용량 (T50%)의 50% 흡수에 요구되는 시간은 0.21 내지 0.28 시간으로 매우 짧고, 흡수 최대율 (314 내지 362 %/시간)은 초기에, 0.33 시에서 관찰된다. 모든 흡수 메커니즘은 첫번째 순서 속도를 따르고; 흡수 계수는 매우 높고: 4.5 내지 9.3 H-1, 이것은 감마-히드록시부티르산 용액의 매우 빠른 경구 흡수를 확인한다.
미세과립의 경우에, 축적형 흡수 속도, 흡수율 대 시간뿐만 아니라 매개변수는 복용량에 상관없이 두개의 용액의 투여 후에 얻는 것들에 겹치고; 흡수 속도를 기재하는 등식의 계수는 유사하다.
미세 과립의 인 비보 용해 과정은 매우 빨라서 감마-히드록시부티르산 흡수에 관한 프로파일 및 동태(Kinetic) 매개변수에 관한 영향을 미치지 않는다.
미세 과립의 감마-히드록시부티르산의 인 비트로 용해에 관한 동태는 매우 빠르고, 85% 이상의 복용량은 인 비트로 조건과 상관없이 모든 시험된 생리학적 pH 조건 (1.2 내지 6.8의 pH)에서 5분 미만에서 용해된다.
미세 과립에서 감마-히드록시부티르산의 매우 높은 용해율은 용액과 미세과립 사이의 인 비트로 흡수율에서 차이점의 부재를 설명한다.
미세 과립의 용해는 감마-히드록시부티르산의 흡수 속도에 영향을 미치지 않고, 이것은 판매되는 이용가능한 용액의 그것과 겹친다.
흡수 매개변수를 Wagner JG., Nelson E. [J. Pharm. Sci]의 구분된 약동학 디콘볼루션 방법에 따라 연구하였다. 1968; 53(11):1392-1403]. 평균 플라즈마 농도의 곡선 대 시간 및 평균 곡선의 말단 제거 기울기 하의 구역의 계산에 근거하는 약동학 방법은 각각의 순간에서의 플라즈마 동태, 흡수의 말단까지 진입한 전체 양에 대한 시스템 순환에 진입한 복용량 퍼센트는 각각의 순간을 계산할 수 있게 하고; 그러므로 본 방법은 시험된 제제의 시스템 진입의 프로파일의 0 내지 100 % 특징을 가져온다. 본 방법을 적용시키는 조건을 점검하였다: 미세과립에 경우 1.5에서 4 시간까지의 플라즈마 곡선의 선형 부분 위에 반-로그함수 회귀에 의해 계산되는 평균 말단 제거 기울기는 용액의 그것과 유사하고 그리고 감마-히드록시부티르산의 매우 짧은 플라즈마 반감기 (T1/2)에 해당한다: 아래의 표를 참조한다.
Figure 112013071244837-pct00014
다음의 곡선 및 표는 시험 형태 및 참고 문헌의 흡수 퍼센트뿐만 아니라 흡수율을 나타낸다.
투여량 1,750 mg: Alcover 참고 문헌
Figure 112013071244837-pct00015
감마-히드록시부티르산 (투여량 % 및 속도)의 흡수 통태는 동일한 프로파일을 가지고 그리고 겹칠 것이다.
IR 미세과립은 Alcover 참조 용액에 상대적으로 감마-히드록시부티르산의 흡수 공정의 어느 지연 또한 어느 변형을 포함하지 않는다. 위의 인 비보 용해는 매우 빠르고 완전하다.
투여량 1,750 mg: Xyrem 참고 문헌
Figure 112013071244837-pct00016
감마-히드록시부티르산 (투여량 % 및 속도)의 흡수 반응 속도는 동일한 프로파일을 가지고 그리고 겹칠 것이다.
IR 미세과립은 Xyrem 참조 용액에 상대적으로 감마-히드록시부티르산의 흡수 공정의 어느 지연 또한 어느 변형을 포함하지 않는다. 위의 인 비보 용해는 매우 빠르고 완전하다.
투여량 1,750 mg: 미세 과립 제제 대 Alcover 및 Xyrem
Figure 112013071244837-pct00017
IR 1750 mg 미세과립 및 Alcover® 용액의 흡수 프로파일의 비율 R은 값 0.8과 1.2 사이에 포함된다.
Figure 112013071244837-pct00018
IR 1750 mg 미세과립 및 XYREM® 용액의 부재 프로파일의 비율 R은 값 0.8과 1.2 사이에 포함된다.
투여량 2,250 mg: Alcover 참고 문헌
Figure 112013071244837-pct00019
감마-히드록시부티르산 (투여량 % 및 속도)의 흡수 동태는 동일한 프로파일을 가지고 그리고 겹칠 것이다.
IR 미세과립은 Alcover 참조 용액에 상대적으로 감마-히드록시부티르산의 흡수 공정의 어느 지연 또는 어느 변형을 포함하지 않는다. 위의 인 비보 용해는 매우 빠르고 완전하다.
투여량 2,250 mg: 미세 과립 제제 대 Alcover
Figure 112013071244837-pct00020
IR 2,250 mg 미세과립 및 Alcover® 용액의 흡수 프로파일의 비율 R은 값 0.8과 1.2 사이에 포함된다.
미세과립 및 용액의 감마-히드록시부티르산의 평균 축적 흡수 프로파일의 비율 R은 동일한 투여량으로 투여되는 미세과립과 용액 사이에서 매시간 확정된다: 분배된 미세 과립 후의 복용량 % (t) R(t) = 용액의 복용량 % (t)
이들 비율 값은 실질적으로 1,750 mg 투여량에 대해 전체 흡수 과정 (1.0 내지 1.23 및 0.96 내지 1.0)인 0.8-1.2 간격에 포함되고: 속도가 매우 빠른 순간에서 미세과립의 약간 빠른 흡수를 나타내는, 두개의 투여량 1,750 및 2,250 mg의 1.3과 0.91 사이에 포함된다.
감마-히드록시부티르산의 경구 흡수는 배치 4SMOIO01 및 배치 4SMOI002의 미세 과립의 용해 공정에 의존하지 않는다.
인 비보로 얻은 결과는 매우 빠른 용해 (5분 이하)를 매우 명확히 나타내는 인 비트로에서 관찰되는 결과와 완전히 관련이 있고 이것은 감마-히드록시부티르산의 장 흡수에 영향을 미칠 수 없다. 그러므로 본 방법은 완전히 예측가능하다.
V - 본 발명에 따른 제제의 일시적 및 누적 용해에 관한 연구
이들 제제의 인 비보 행동을 연구하기 위해, 그들의 일시적 용해를 평가하였다. 그러므로, 방출 활성 성분의 퍼센트를 시간 T에서 분석하였고, 이것은 측정된 유체 중의 조성물의 인 비보 행동의 시뮬레이션을 허용한다.
누적 용해 속도는 시간에 따른 활성 성분의 플라즈마 레벨의 변화와 비교될 것이다.
그러므로 코팅막의 영향은 즉시 형태와 코팅된 형태 사이에 다른 용해를 비교함에 의해 연구하였다.
추구되는 결과는 배타적으로 복부의 활성 성분의 분산을 늦춰서 소화관의 상부 구역의 우호적 흡수를 유지할 수 있다.
그러므로, 2시간 이내에 80%의 방출 속도로 용해되는 제제를 가지는 것은 흥미롭다.
즉시 방출 제제의 즉시적 및 누적 용해의 연구 결과를 도 1에 나타낸다. 흑색 마름모꼴 곡선은 활성 성분의 용해 퍼센트 (%) 대 시간 (시간 내)에 해당하고 그리고 백색 마름모꼴 곡선은 실시예 4의 제제의 용해 속도에 해당한다.
지연 방출 제제의 즉시 및 누적형 용해의 연구 결과를 도 2에 나타낸다. 흑색 삼각형 곡선은 활성 성분의 용해 퍼센트 (%) 대 시간 (시간 내)에 해당하고 그리고 백색 삼각형 곡선은 실시예 5의 제제의 용해 속도에 해당한다.
즉시 방출과 지연 방출 형태의 혼합물의 즉시 및 누적형 용해의 연구 결과는 도 3에 나타낸다. 흑색 정사각형을 가지는 곡선은 활성 성분의 용해 퍼센트 (%) 대 시간 (시간 내)을 나타내고 그리고 흑색 직사각형의 곡선은 실시예 3의 제제의 용해 속도에 해당한다.
VI - 임상 연구
두가지의 연구를 인간에게 수행하였다:
1, 첫번째 연구: 2개의 참조 (참조 1=Alcover® ; 참조 2=Xyrem®)에 대한 제제 SMO.IR 및 SMO. SR, 공복의 건강한 남성 지원자 12명에게 1.75g의 투여.
2. 두번째 연구: 1개의 참조 (참조=Xyrem®)에 대해 3.0g으로 투여된 제제 SMO.MR을 공복의 건강한 남성 지원자 8명에게 2.25g을 투여하였다. 이들 두가지의 연구에서 추출된 매개변수를 아래에 보고한다.
첫번째 연구 결과
Figure 112013071244837-pct00021
두번째 연구 결과
Figure 112013071244837-pct00022
이들 두가지 연구의 용해 곡선을 각각 도 4 및 도 5에 나타낸다. 이들 수치를 용해된 활성 성분의 양 (μg/h) 대 시간 (h)으로 나타낸다.
도 4에서, 흑색 정사각형 곡선은 참조 1에 해당하고, 백색 마름모꼴의 곡선은 참조 2에 해당하고, 백색 정사각형의 곡선은 실시예 1의 제제에 해당하고 그리고 흑색 삼각형의 곡선은 실시예 2의 제제에 해당한다.
도 5에서, 흑색 마름모꼴의 곡선은 참조 (Xyerm)에 해당하고 그리고 흑색 정사각형의 곡선은 실시예 3의 제제에 해당한다.
시험된 고체 즉시 제제는 이들 두개의 시험된 액체 경구 형태의 그들과 동등한 약동학 매개변수를 가지고; 생물학적 등가성이 시험된 제제와 참조 1 사이에서 얻어진다.
또한 즉시 제제에 있어 상승 부분 (흡수) 및 감소 부분 (제거)이 선형 형상을 나타내는 것을 주목한다.

Claims (14)

  1. 활성 성분, 기체 발생제, 희석제, 바인더 및 코팅막을 담지하는 고체 코어로 구성된 코팅된 과립으로서, 상기 활성 성분은 감마-히드록시부티르산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염들 중의 하나로부터 선택되고,
    여기서, 상기 코팅막은 활성 성분, 기체 발생제, 희석제, 및 바인더를 둘러싸는 층이며, 상기 층은 코팅된 과립의 최외각 표면을 가지며,
    상기 코팅된 과립은 과립 전체 중량 기준으로,
    - 15~25 중량%의 고체 코어,
    - 50~60 중량%의 활성 성분,
    - 5~15 중량%의 기체 발생제
    - 2~18 중량%의 희석제
    - 3~10 중량%의 바인더
    - 3~6 중량%의 코팅막으로 구성되며,
    상기 기체 발생제는 중탄산나트륨이며, 상기 희석제는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 유도체이며, 상기 바인더는 쉘락인 것을 특징으로 하는 과립.
  2. 제 1항에 있어서, 고체 코어는 폴리올, 검, 실리카 유도체, 무기 화합물, 자당, 셀룰로오스 유도체, 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 과립.
  3. 제 2항에 있어서, 무기 화합물은 인산이칼슘, 인산삼칼슘 및 탄산칼슘과 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 과립.
  4. 제 2항에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 미세결정성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스과 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 과립.
  5. 제 1항에 있어서, 코팅막은 즉시 방출용 부형제로 이루어진 과립.
  6. 제 1항에 있어서, 코팅막은 지속 방출용 부형제로 이루어진 과립.
  7. 제2항에 있어서, 무기 화합물은 칼슘 또는 칼륨 유도체인 것인, 과립.
  8. 제 1항에 있어서, 착색제를 추가로 포함하는 과립.
  9. 제 1항에 있어서, 감미제를 추가로 포함하는 과립.
  10. 제 1항에 있어서, 풍미제를 추가로 포함하는 과립.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 과립의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물로, 여기서 상기 혼합물은 과립 (A)과 (B)의 2개의 군으로 이루어지고, 과립 (A)와 과립 (B)는 활성 성분의 방출동태가 상이한 것인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 과립을 포함하는 섬유근육통 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 과립을 포함하는 기면증 치료용 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 과립을 포함하는 알코올 금단 치료용 약제학적 조성물.
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