TW201309285A - γ－羥基丁酸的顆粒 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於一種包括固體核心其上支載有活性成分之顆粒，該活性成分係選自於γ-羥基丁酸或其醫藥上可接受之鹽類中之一，該顆粒進一步包括支載於該固體核心上的可產生氣體釋放之一或多個化合物、一或多個稀釋劑，該顆粒係為以膜包衣，及以該顆粒之總重為基準，該固體核心係占15重量%至50重量%。

Description

γ-羥基丁酸的顆粒
本發明之目的為γ-羥基丁酸顆粒及含有該等顆粒之醫藥組成物。γ-羥基丁酸(GHB或γ-羥基丁酸鈉(sodium oxybate))乃存在於哺乳動物腦部的天然代謝產物；其化學結構式係接近γ-胺基丁酸(GABA)，GABA為神經傳遞物質，因而其活性係作用在中樞神經系統。
此種活性成分係用作為全身麻醉劑及催眠藥用於失眠的治療。目前特別係用在某些睡眠障礙，諸如發作性睡病病人之強直性昏厥，商品名Xyrem®，用量為夜間服用二劑量溶質。於是，病人在就寢前服用第一劑，而入睡後約四小時須再起床服用第二劑。
GHB為高度可溶性、吸濕性、及強鹼性，治療劑量為極高，確實用於發作性睡病的治療中，使用劑量係在每日4.5克至9克的活性成分之範圍。
此外，GHB乃常見的娛樂休閒用藥，其具有不同目的：解除壓抑、放鬆、尋求肉體或性方面的表現。
此等特性整體顯示此種活性成分具有長時間釋放劑型的好處，許多研究係朝此方向進行。如此，先前技術曾經報告不同的口服長時間釋放配方，但並無任一者對此種複雜問題提供完整的解答。
US 5,594,030描述含有GHB於纖維素基體之呈顆粒或錠劑劑型的醫藥組成物；此等醫藥製劑具有7至8小時的溶解週期。
EP 0 635 265描述呈顆粒或錠劑劑型的控制釋放醫藥組成物，係以組成核心之γ-羥基丁酸鹽為基礎，包含該活性成分分散於纖維素基體。如此藉擴散通過膜獲得控制釋放劑型，目標係針對在消化道上部釋放活性成分。
申請案US2006/210630描述以控制方式釋放GHB之醫藥組成物，係由包括活性成分作為核心之粒子組成。然後此等粒子上覆蓋以保護層，保護層本身再覆蓋以供在腸道釋放的第二層。
因此從先進技藝已知即刻型或胃保護型粒子，可單獨使用或組合使用。
申請案PCT WO 2010/055260描述一種包括其上支載有GHB之固體核心的顆粒，其選擇性地為碳酸鈣、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、著色劑，該顆粒係以一層羥丙甲纖維素包衣，及然後以一層鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素包衣。
此一申請案所述顆粒藉延長活性成分的名目半生期及生體利用率而允許減少每日劑量及每日服藥次數。此外，其提供減少誤用的方法。
最後，此乃真正重點亦即以該顆粒之總重為基準，該顆粒之固體核心係占11.48重量%。
重要的是須記住GHB的問題既複雜又多重：確實GHB的溶解度極高，口服投藥後之絕對生體利用率只有25%。達到血漿濃度之平均時間係在30分鐘至2小時之範圍，吸收方面在不同個體間有極大差異。
主要係藉代謝成二氧化碳而清除，其中該代謝具有 30分鐘至1小時之半生期。但其吸收似乎有限且具有區域特異性，更明確言之，其係以極高濃度存在於消化道(Palatini等人，歐洲臨床藥理學期刊(European Journal of Clinical Pharmacology)，1993年)。
先前技術所述配方整體述及長時間釋放劑型及更特別述及胃保護劑型，換言之，該劑型的GHB釋放將出現在離開胃部之後，此項目的係利用pH依賴型聚合物(於pH 5.5或6時聚合物溶解)而予以達成。
於此種情況下及也於基體之情況下，生理上獲得GHB的吸收時間的變更。但如此尚未臻全然滿意之原因在於在偏好吸收部位的停留時間仍然有限，且若延長釋放效果愈顯著，則血中有效濃度愈低。
此類型的配方不適合用於治療要求極為快速之GHB的活體內利用率之病理，諸如值得一提者為發作性睡病或酒精戒斷。
本發明提出的解決之道提供解決此項問題的可能。
如此，本發明之目的係提出一種基於γ-羥基丁酸或其鹽類中之一(值得一提者為鈉鹽)的新穎醫藥劑型，藉此劑型可能克服前述缺點。
本發明之目的係提出一種基於γ-羥基丁酸或其鹽類中之一的新穎醫藥劑型，該劑型可延長活性成分於胃部停留時間。
本發明係有關於一種包括固體核心其上支載有活性成分之顆粒，該活性成分係選自於γ-羥基丁酸或其醫藥 上可接受之鹽類中之一，該顆粒進一步包括支載於該固體核心上的下列化合物：- 一或多個可產生氣體釋放之化合物，- 一或多個稀釋劑，- 一黏結劑，- 一包衣膜，該顆粒之特徵在於以該顆粒之總重為基準，該固體核心係占15重量%至50重量%。
優異地，依據本發明之顆粒的組成為：- 15-25%的固體核心，- 50-60%的活性成分，- 5-15%的碳酸氫鈉，氣體產生劑，- 2-18%的Neusilin®，稀釋劑，- 3-10%的蟲膠，黏結劑- 3-6%的包衣膜。
本發明顆粒之原創性在於使用特殊醫藥劑型，意圖延長於胃部的停留時間。確實，觀察到GHB的鹼度可能在胃介質內反應而產生氣體的釋放。此項效應組合膜的使用而允許調節活性成分於胃部原位的擴散。
因此，藉添加混合活性成分的鹼鹽及包含於活性成分之核心的鹼鹽可增強活性成分的鹼度。藉將如此組成的顆粒浸泡於酸液內，則在液體表面獲得顆粒的剩餘部分。使用鹼劑(可產生氣體釋放)組合包衣允許調節與相 同的介質的反應，及最終確保在吸收部位的長期停留時間。
依據本發明之顆粒的膜允許活性成分緩慢擴散，然後與胃液介質反應，及最終確保在吸收部位的長期停留時間。
因此，本發明係有關於細粒或顆粒之多顆粒劑型。此等顆粒係由固體核心組成，而固體核心本身包含固體撐體或否，在固體撐體上沈積活性成分的混合物及不同賦形劑之混合物。此等賦形劑係選自於可產生氣體釋放之化合物(鹼劑)及選自於稀釋劑。然後所得顆粒藉膜包裹，允許徐緩釋放活性成分及佐劑，該等佐劑乃在表面維持胃部丸藥劑型之所需，較佳為該膜係選自於pH非相依性包衣賦形劑，及更佳為選自蟲膠。
本發明包含提供醫藥配方，該醫藥配方包括數種醫藥製品的用途以儘可能地不會導致誤用。以前述顆粒為基礎的此等配方係呈單塊劑型(錠劑)或多顆粒劑型。因此，本發明之該等顆粒包括具有不同組成的數層，各層各自具有特殊功能。
「顆粒」一詞表示由乾固體細粒所組成的一種製劑，其各自形成粉末粒子之聚集體，並具有足夠的固體性來允許多樣化的處置操作。
從物理觀點，顆粒為多種多樣的結晶化或非晶形粉末之粒子聚集體。
值得注意者為本發明之顆粒意圖用於口服投藥，更明確言之係就此吞服。
本發明之顆粒具有核心-殼型的特徵結構，核心具有與形成殼體的化合物不同的本質。
因此，此等顆粒具有多層結構。實際上，活性成分係沈積在核心上，因而形成沈積在此核心(或撐體)周圍的一層(或殼體)。
顆粒的核心也可視為撐體，於該撐體上將附著活性成分粒子。
核心係由固體粒子組成，由該核心所支載的活性成分也係呈固體形式。
因此，本發明係基於新穎多顆粒口服劑型的發展。
本發明之顆粒具有一層活性成分層。
本發明之顆粒也可包含一或多種著色劑。如此，著色劑係依據溶劑的溶解度來選擇。例如：著色劑係針對其於乙醇之溶解度及另外一個依其在水中溶解度而選擇。實際上，此二溶劑為習常用來萃取或溶解活性成分的溶劑。
然後所得著色允許觀察飲料的惡意添加，例如：用於化學仲裁。
本發明之顆粒也可包括一或多個金屬色素，存在有著色劑及金屬色素也允許在研磨醫藥劑型後及隨後可能攝取時觀看可能的溶解狀況。又，以咀嚼為例，可以觀察相同現象。
著色劑及金屬色素可同等地置於本發明之顆粒的不同層。
優異地，著色劑與活性成分形成緊密混合物，金屬 色素係用在組成物表面，亦即色素在表面上可見。
本發明之顆粒也於其結構包含一或多個當醫藥劑型水合時可產生氣體釋放的化合物。
於本發明之顆粒的著色劑中，值得一提者為可溶於水性溶劑之著色劑及可溶於醇性溶劑之著色劑。
可溶於乙醇之著色劑中，值得一提者為下列著色劑：中性紅、亮藍FDC等。
可溶於水之著色劑中，係使用習知食品著色劑。於本發明之範圍內施用的著色劑值得一提者為1995年7月26日95/45/CE命令中所列舉的有關食材中可以使用的著色劑(修正為2006年3月20日2006/33/CE命令)。如此，值得一提者為著色劑E100至E180。
亦可提及可溶於水及乙醇二者的著色劑E131(專利藍)。
依據更佳具體例，本發明之顆粒的金屬色素為存在於顆粒表面的以二氧化鈦為主的色素。
依據本發明之顆粒的固體核心較佳為不可溶性撐體。至於不可溶性撐體，較佳為使用多元醇類、膠類、二氧化矽衍生物、鈣或鉀衍生物、無機化合物諸如磷酸二鈣類、磷酸三鈣類及碳酸鈣類、蔗糖、纖維素衍生物、值得一提者為微晶纖維素、乙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素、澱粉及其混合物。
本發明之顆粒包括固體核心，該固體核心較佳為選自於在水性溶劑或醇性溶劑中之不可溶性撐體。選用此等不可溶性撐體來形成本發明之顆粒的固體核心，可在 研磨情況下避免顆粒的完全溶解。
顆粒之固體核心也可由化合物之混合物組成，值得注意者為由不可溶性撐體之混合物組成。因此，值得一提者為與蔗糖及澱粉或與衍生自二氧化矽或衍生自鈣的無機化合物所形成的混合物。
固體核心也可由不可溶性撐體組成，其中值得一提者為某些固體等級的聚乙二醇類所形成者(PEG)(PEG 4000或PEG 6000)。
「二氧化矽衍生物」一詞表示二氧化矽及得自鹼性矽酸鹽類之沈澱二氧化矽，值得一提者為氣溶膠(Aerosil®)、或滑石、膨土、或高嶺土。
「鈣衍生物」一詞表示衍生自氫氧化鈣之結晶性賦形劑，此乃不可溶於水的產物，用在藥物中作為稀釋劑、或填充劑及亦作為研磨劑。
「鉀衍生物」一詞表示值得一提的碳酸氫鉀及氯化鉀。
形成本發明之顆粒的核心之不可溶性撐體中，也值得一提者為鎂衍生物(特別注意碳酸鹽類或氧化物)。
較佳為使用糖球作為形成本發明之顆粒核心的固體撐體，此等糖球係由蔗糖之混合物與澱粉之混合物組成。
依據較佳具體例，前述顆粒也包含黏結劑。黏結劑的角色係將粒子黏結在一起，亦即提升顆粒的內聚力。如此，黏結劑給顆粒中的活性成分及核心提供良好內聚力的可能性。
因此，黏結劑係類似活性成分環繞顆粒核心沈積。
至於黏結劑值得一提者為下列可提供黏稠溶液之大部分親水性賦形劑：阿拉伯膠類及黃蓍膠類、甲基纖維素及羧甲基纖維素、明膠、澱粉類、麥芽糊精、PEG 4000及PEG 6000於醇性溶液、聚維酮(polyvidone)於水性或醇性溶液、及蔗糖溶液及葡萄糖溶液或山梨糖醇溶液。
本發明之顆粒的黏結劑較佳為選自由下列所組成之組群：澱粉、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP或聚維酮)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、蟲膠、羥丙基纖維素(HPC)、纖維素、多元醇類或褐藻酸鹽類、聚二醇化甘油酯類(Gelucire®)或聚乙二醇甘油酯類，值得一提者為硬脂醯基聚乙二醇甘油酯類，及丙烯酸系衍生物及其混合物。
於多元醇中也值得一提者為甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、或木糖醇。
依據特定具體例，黏結劑較佳為選自由下列所組成之組群：聚乙烯基吡咯啶酮、蟲膠、多元醇類或褐藻酸鹽類、聚二醇化甘油酯類(Gelucire)或聚乙二醇甘油酯類，值得一提者為硬脂醯基聚乙二醇甘油酯類，及其混合物。
也可能使用前述具有特定性質之組群之黏結劑，例如：可使用pH依賴型賦形劑諸如EUDRAGIT® L100或蟲膠作為黏結劑。由於疏水性，也可能優先選用聚二醇化甘油酯類(Gelucire®)。
依據較佳具體例，本發明之顆粒進一步包括一或多個苦味劑。
該苦味劑較佳為選自由下列所組成之組群：苯甲酸里納許(denatonium)、龍膽萃取物、奎寧、咖啡因、馬錢子鹼(brucine)、苦木苦素、丙基硫尿嘧啶(PROP)、苯基硫代甲醯胺(PTC)、收歛劑化合物諸如單寧類、葡萄柚芳香劑及苦可可芳香劑。
該苦味劑(或苦味促進劑)(例如：Bitrex®亦即苯甲酸里納許(denatonium))的存在於與活性成分的緊密混合物使得因意外地咀嚼而吸收活性成分變困難或甚至變不可能，即便在經萃取及/或溶解之後也不可能。實際上，發現該苦味劑係與活性成分同時溶解，因而微差分離極為困難。
此種苦味化合物的使用可能防止志願投藥或在水/酒精混合物(冰塊/伏特加酒等)裡呈「雞尾酒」形式的隱匿投藥。
依據更佳具體例，以顆粒之總重為基準，本發明之顆粒的固體核心係占15重量%至30重量%，較佳為20重量%至25重量%。
於依據本發明之較佳稀釋劑中，值得一提者為二氧化矽衍生物及特別為鋁偏矽酸鎂衍生物。
於鋁偏矽酸鎂衍生物中，值得一提者為Neusilin®產品，該產品具有對GHB有極高吸濕性優點。
可產生氣體釋放之化合物較佳為選自於由碳酸鹽及碳酸氫鹽所組成之組群，及值得一提者係選自於由碳酸氫鈉、碳酸鈉、甘胺酸碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鎂、及碳酸鈣所組成之組群。
依據一較佳具體例，依據本發明之顆粒包括碳酸氫鈉作為可產生氣體釋放之化合物。
本發明之顆粒之活性成分較佳為γ-羥基丁酸之鈉鹽。
依據一具體例，依據本發明之顆粒可包括由用於即刻釋放的包衣賦形劑所組成之膜。此等顆粒於後文中稱作為即刻釋放顆粒。
依據另一具體例，依據本發明之顆粒可包括由用於隨時間之經過而漸進釋放或持續釋放的包衣賦形劑所組成之膜。此等顆粒於後文中稱作為持續釋放顆粒。
本發明也係有關於一種醫藥組成物，其包括如前文定義之顆粒混合物，其中該混合物係由兩組顆粒(A)及(B)組成，顆粒(A)及顆粒(B)具有用於釋放活性成分之不同動力學。
此種特定醫藥劑型係由具有不同動力學的兩型顆粒之組合物組成。此種組成物所得活體內結果係與試管內觀察得的結果符合一致。此外，比較單塊劑型，藉使用多顆粒劑型可能觀察到對於此種活性成分的個體間強烈變異度減少。
本發明也係有關於一種醫藥組成物，其係包括即刻釋放顆粒及徐緩/持續釋放顆粒。
依據一較佳具體例，本發明係有關於一種醫藥組成物，其係包括含量為5重量%至50重量%之即刻釋放顆粒及含量為50重量%至95重量%之徐緩/持續釋放顆粒。該醫藥組成物較佳為包括25重量%之即刻釋放顆粒 及75重量%之徐緩/持續釋放顆粒。
本發明也係有關於一種如前文定義之顆粒或如前文定義之醫藥組成物，其係用於發作性睡病病人治療強直性昏厥之用途，或其用於酒精戒斷之用途。
本發明也係有關於一種如前文定義之顆粒或如前文定義之醫藥組成物，其係用於預防及/或治療纖維肌痛、用於預防酒癮再犯及維持戒酒癮，或進一步用於酗酒者治療焦慮症。
本發明也係有關於一種製備如前文定義之顆粒之方法，其包括藉撒布粉末至該固體核心而施用活性成分之步驟。
依據本發明之方法之較佳具體例，在藉撒布粉末而施用至該固體核心之步驟之前，活性成分係混合可產生氣體釋放之化合物、稀釋劑、選擇性著色劑、及選擇性金屬色素。
本發明之方法也包括於撒布粉末步驟之後將顆粒包衣之步驟，值得注意者為藉以薄膜形式積層包衣劑至顆粒上而沈積包衣，若有所需則接著為混合潤滑劑及/或調味劑及/或甜味劑及/或著色劑或金屬色素之步驟。
本發明之顆粒之結構係有關可獲得具有核心-殼結構之顆粒的特定施用方法。
使用造粒所習常使用的不同賦形劑，藉直接造粒法製備顆粒進行比較性測試，發現有關實際顆粒之所得結果就縱橫比、脆度及溶解度方面而言令人滿意。但藉此種方法所得之顆粒具有極高比表面積，要求大量依據習 用技術之包衣聚合物。
如此，本發明之顆粒之特徵在於具有較低的比表面積，此外，從縱橫比觀點視之，本發明之顆粒相當光滑且具有相當規則形狀。
前述本發明之顆粒的製備方法之撒布粉末步驟也可包括噴灑黏結劑的醇性或水-醇性或水性溶液之步驟。
噴灑步驟與撒布粉末步驟較佳為同時進行或交替進行。
前述撒布粉末步驟較佳為與呈溶液形式噴灑黏結劑之步驟併列地進行。
此等步驟的組合提供確保活性成分在顆粒核心上的良好內聚力之可能。
如此，本發明之方法之優異應用包含藉交替順序噴灑呈溶液形式的黏結劑而將呈粉末的活性成分施加至前述粒狀撐體(或顆粒核心)上。
本發明之方法也包括在先述步驟之後的包衣顆粒之一或多個步驟，值得注意者為藉以薄膜形式積層包衣劑至顆粒上而沈積包衣。
如此，本發明之顆粒的小比表面積允許於包衣情況下包衣劑用量的減少，因而減低活性成分在該包衣顆粒中的稀釋程度。
本發明之方法之較佳具體例包含一種方法，其包括在包衣步驟後之與潤滑劑及/或芳香劑及/或甜味劑混合之步驟，後者本身也可製備成顆粒以最終地與活性成分混合。
全部潤滑劑、調味劑及甜味劑也可在前述撒布粉末步驟之前添加。
實施例 I-依據本發明之顆粒之製備程序
藉翻轉而於混合器內將活性成分與可產生氣體釋放之化合物及稀釋劑混合15分鐘，然後將所得混合物於Forplex F1型磨機內研磨以獲得適當粒徑，然後活性混合物沈積於中性載體(固體核心)上。顆粒置於習知渦輪機內，藉交替撒布粉末階段及噴灑黏結劑溶液用階段而藉撒布粉末沈積混合物。
於此撒布粉末步驟結束時，進行乾燥用階段以去除前一個步驟所使用的溶劑。
然後進行包衣步驟，為了進行包衣步驟，將得自前一步驟之顆粒置於GPCG30型流化空氣床內，然後將包衣溶液(用於膜)噴灑於接受流化的顆粒質塊上。
於最末乾燥步驟後，進行潤滑階段亦即該方法之最終步驟，其包括包裝成棒狀、袋狀、安瓿或小瓶。
II-依據本發明之配方實施例 實施例1(即刻釋放)
實施例2(改良釋放)
實施例3(50/50混合物)
實施例4(即刻釋放)
實施例5(改良釋放)
實施例6(顆粒之25-75混合物)
III-安定性及溶解研究
分析方法
本配方接受分析測試，研究其溶解度以於試管內預測不同配方於活體內的表現。保留方法如下：測試係在裝備有葉片的溶解裝置(USP裝置2)中於37℃下於900毫升的0.1 N鹽酸中接受恆定攪拌。然後於5、10、15及30分鐘利用樣本收集器取樣，然後於HPLC分析。
對不同配方進行溶解測試之結果顯示如下。
研究配方隨時間經過之表現：從所呈現的配方製造棒及安瓿，分配於耐候包圍體後，實際上依據ICH標準進行安定性研究。
此等研究結果顯示如下。
對兩次顯示的包裝，可確定不存在有評估參數的顯著修改。配方證實就ICH標準具有完美可接受的安定性。
III.1.使用依據實施例1之1號配方的結果
1.75克的安瓿於25℃/60%相對濕度之結果
考慮ICH標準，安定性測試結果為滿意。
1.75克的安瓿於40℃/75%相對濕度之結果
考慮ICH標準，安定性測試結果為滿意。
III.2.使用依據實施例3之3號配方的結果
1.50克的安瓿於25℃/60%相對濕度之結果
考慮ICH標準，安定性測試結果為滿意。
1.50克的安瓿於40℃/75%相對濕度之結果
考慮ICH標準，安定性測試結果為滿意。
IV-於試管內溶解結果
-即刻釋放
-持續釋放
-50/50混合物
於測試配方及參考品進行試管內/活體內關係研究，測試配方係於本發明之範圍內發展且如前文描述呈現微粒形式。
市面上存在有口服配方之兩種參考品：ALCOVER®及XYREM®，其係在小瓶內呈液體形式。微粒相對於溶液之生物當量係在臨床研究中使用下列劑量研究：1,750毫克及2,250毫克。
研究之第一目的係描述呈溶液劑或微粒劑口服投藥後γ-羥基丁酸於人體腸道吸收之動力學來決定從微粒於試管內之溶解情況及溶解速率是否對γ-羥基丁酸之血漿濃度之曲線圖以及對其藥物動力學參數有影響。
第二目的係分析微粒的活體內吸收動力學，且將該吸收動力學與市場上口服型溶液劑之吸收動力學做比 較。
γ-羥基丁酸(AUCinf)之暴露對測試劑量(1,750-2,250毫克)不具有劑量相依性，吸收及暴露相對於劑量成比例之情況良好，允許決定及比較二劑量之吸收動力學。
口服吸收動力學之表示方式針對ALCOVER®及XYREM®溶液及針對微粒以1,750毫克及2,250毫克(於兩次分開研究)單位劑量投予健康志願者，藉分隔藥物動力學解迴旋疊積方法(Wagner JG,Nelson E)計算%累進吸收劑量及吸收速率相對於時間。
以溶液劑及微粒劑為例，然後分析γ-羥基丁酸之累進系統吸收動力學來經由計算描述γ-羥基丁酸之系統吸收之方程式的常數而以數學方式決定其曲線特徵(累進曲線及速率相對於時間)，報告吸收模型及方程式。
針對於1,750毫克及2,250毫克測試之溶液，吸收動力學快速；吸收機構之總持續時間少於1小時。
50%劑量吸收所需時間(T50%)為極短，從0.21小時至0.28小時，於0.33小時早期觀察到吸收最大速率(314至362%/小時)。全部吸收機構皆遵照第一級動力學；吸收常數極高：4.5至9.3 H-1，其證實γ-羥基丁酸溶液之口服吸收極為快速。
至於微粒，累進吸收動力學、吸收速率相對於時間、及參數可重疊投予二溶液後的所得結果而與劑量無關；描述吸收動力學之方程式的常數類似。
微粒之活體內溶解過程太過快速，因此對γ-羥基丁酸之吸收曲線及吸收動力學參數沒有任何影響。
γ-羥基丁酸從微粒之試管內溶解動力學極為快速，超過85%的劑量在全部測試的生理pH條件下(pH 1.2至6.8)在少於5分鐘內溶解而與試管內條件無關。
從微粒獲得γ-羥基丁酸之極高溶解速率說明了溶液與微粒於活體內吸收速率間不存在有任何差異。
微粒之溶解不影響γ-羥基丁酸之吸收動力學，可能重疊市面上可購得的溶液之結果。
吸收參數係依據Wagner JG.,Nelson E.[J.Pharm.Sci.1968；53(11)：1392-1403]之分隔藥物動力學解迴旋疊積方法研究。此種藥物動力學方法係基於平均血漿濃度相對於時間之曲線下方面積的計算，及平均曲線之終端消除斜率的計算，因此可能在血漿動力學的各個瞬間計算，相對於在吸收結束時已經進入系統循環的總量，已經進入系統循環的劑量百分比；因此此種方法獲得測試配方之系統進入曲線之0至100%特徵。檢查施加該方法之條件：微粒從1.5小時至4小時之血漿曲線線性部分藉半對數迴歸計算平均終端消除斜率係類似溶液的斜率，且相對於γ-羥基丁酸極為快速的血漿半生期(T1/2)：參考下表。
下列曲線及表格顯示測試劑型及參考品之吸收百分比及吸收比。
劑量1,750毫克：ALCOVER參考品：
γ-羥基丁酸之吸收動力學(劑量%及速率)具有相同曲線且可能重疊。
IR微粒相對於ALCOVER參考溶液不會誘發γ-羥基丁酸吸收過程的任何延遲或任何修改，活體內於胃部之溶解極為快速及完全。
劑量1,750毫克：XYREM參考品：
γ-羥基丁酸之吸收動力學(劑量%及速率)具有相同曲線且可能重疊。
IR微粒相對於XYREM參考溶液不會誘發γ-羥基丁酸吸收過程的任何延遲或任何修改，活體內於胃部之溶解極為快速及完全。
劑量1,750毫克：微粒配方相對於ALCOVER及XYREM：
IR 1750毫克微粒及ALCOVER溶液之吸收曲線比R係在數值0.8至1.2之間。
IR 1750毫克微粒及XYREM溶液之吸收曲線比R係在數值0.8至1.2之間。
劑量2,250毫克：ALCOVER參考品
γ-羥基丁酸之吸收動力學(劑量%及速率)具有相同曲線且可能重疊。
IR微粒相對於ALCOVER參考溶液不會誘發γ-羥基丁酸吸收過程的任何延遲或任何修改，活體內於胃部之溶解極為快速及完全。
劑量2,250毫克：微粒配方相對於ALCOVER
IR 2250毫克微粒及ALCOVER溶液之吸收曲線比R係在數值0.8至1.2之間。
微粒及溶液之γ-羥基丁酸之平均累進吸收曲線比R係在各個在使用相同劑量投予微粒及溶液間的時間下確立：R(t)=微粒後之劑量%(t)除以溶液後之劑量%(t)。
此等比值對1750毫克劑量的整個吸收過程實際上係在0.8至1.2之區間(1.0至1.23及0.96至1.0)：1750毫克及2250毫克二劑量係在1.3至0.91間，指示於極為快速的動力學瞬間下微粒的吸收略快。
γ-羥基丁酸之口服吸收並非取決於批號4SMOI001及批號4SMOI002微粒的溶解過程。
活體內所得結果與試管內觀察的結果完美地相關，極為明確指示極為快速溶解(少於5分鐘)不影響γ-羥基丁酸的腸道吸收。因此該方法具有完美預測能力。
V-依據本發明配方之瞬間溶解及累進溶解的研究。
為了研究此等配方之活體內表現，評估配方之瞬間 溶解。如此，於時間T檢定分析釋放之活性成分的百分比，允許模擬該組成物於測定流體中之活體內表現。
累進溶解動力學與活性成分隨時間的血漿濃度變化做比較。
因此比較即刻劑型與包衣劑型間之差異溶解來研究包衣膜的影響。
此處發現減慢活性成分於胃部的擴散來維持於消化道上部的優先吸收。
如此，也關注配方具有兩小時以內80%釋放速率之溶解度。
即刻釋放配方之瞬間溶解及累進溶解的研究結果顯示於圖1。具有黑色菱形之曲線係相對應於活性成分溶解百分比(%)相對於時間(小時)，及具有白色菱形之曲線係相對應於實施例4配方之溶解速率。
延遲釋放配方之瞬間溶解及累進溶解的研究結果顯示於圖2。具有黑色三角形之曲線係相對應於活性成分溶解百分比(%)相對於時間(小時)，及具有白色三角形之曲線係相對應於實施例5配方之溶解速率。
即刻釋放與延遲釋放劑型之瞬間溶解及累進溶解的研究結果顯示於圖3。具有黑色方形之曲線係相對應於活性成分溶解百分比(%)相對於時間(小時)，及具有黑色方形之曲線係相對應於實施例3配方之溶解速率。
VI-臨床研究
於人體進行兩項研究：
1.第一研究：配方SMO.IR及SMO.SR相對於2個參 考品(參考品1=ALCOVER®；參考品2=XYREM®)係以1.75克投予12位空腹的健康男性志願者。
2.第二研究：配方SMO.MR，以3.0克相對於1個參考品(參考品=XYREM®)投藥，以2.25克投予8位空腹的健康男性志願者。兩項研究所得參數報告如後。
第一研究結果
第二研究結果
此二項研究之溶解曲線分別顯示於圖4及圖5，此等圖式表示溶解活性成分數量(單位微克/小時)相對於時間(小時)。
圖4中，具有黑色方形之曲線相對應於參考品1， 具有黑色菱形之曲線相對應於參考品2，具有白色方形之曲線相對應於實施例1之配方及具有黑色三角形之曲線相對應於實施例2之配方。
圖5中，具有黑色菱形之曲線相對應於參考品(XYREM)及具有黑色方形之曲線相對應於實施例3之配方。
測試固體即刻釋放配方具有相當於兩種測試液體口服劑型之藥物動力學參數；在測試配方與參考品1間獲得生物相等性。
也發現即刻配方之上升部分(吸收)及下降部分(清除)相等，提示線性現象。
圖1顯示即刻釋放配方之瞬時溶解及累進溶解研究之結果。
圖2顯示延遲釋放配方之瞬時溶解及累進溶解研究之結果。
圖3顯示即刻釋放與延遲釋放劑型之混合物之瞬時溶解及累進溶解研究之結果。
圖4顯示第一研究之溶解曲線。
圖5顯示第二研究之溶解曲線。

Claims (14)

  1. 一種包括固體核心其上支載有活性成分之顆粒，其中該活性成分係選自於γ-羥基丁酸或其醫藥上可接受之鹽類中之一，該顆粒進一步包括支載於該固體核心上的下列化合物：- 一或多個可產生氣體釋放之化合物，- 一或多個稀釋劑，- 一黏結劑，- 一包衣膜，該顆粒之特徵在於以該顆粒之總重為基準，該固體核心係占15重量%至50重量%。
  2. 如申請專利範圍第1項之顆粒，其中該固體核心係選自於由下列所組成之組群：多元醇類、膠類、二氧化矽衍生物、鈣或鉀衍生物、無機化合物諸如磷酸二鈣類、磷酸三鈣類及碳酸鈣類、蔗糖、纖維素衍生物、值得一提者為微晶纖維素、乙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素、澱粉及其混合物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項中任一項之顆粒，其中該稀釋劑係選自於二氧化矽衍生物，及值得一提者為鋁偏矽酸鎂。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之顆粒，其中該可產生氣體釋放之化合物係選自於由碳酸鹽及碳酸氫鹽所組成之組群，及值得一提者係選自於由碳酸氫鈉、碳酸鈉、甘胺酸碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鎂、及 碳酸鈣所組成之組群。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之顆粒，其中該膜係由用於即刻釋放之包衣賦形劑所組成。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之顆粒，其中該膜係由用於持續釋放之包衣賦形劑所組成。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之顆粒，其中該顆粒之組成為：- 15-25%的固體核心，- 50-60%的活性成分，- 5-15%的碳酸氫鈉，氣體產生劑，- 2-18%的Neusilin®，稀釋劑，- 3-10%的蟲膠，黏結劑- 3-6%的包衣膜。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之顆粒，其中該顆粒係進一步包括著色劑。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之顆粒，其中該顆粒係進一步包括甜味劑。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之顆粒，其中該顆粒係進一步包括調味劑。
  11. 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1至10項中任一項之顆粒混合物，其中該混合物係由兩組顆粒(A)及(B)組成，顆粒(A)及顆粒(B)具有用於釋放活性成分之不同動力學。
  12. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之顆粒用於治療要求γ-羥基丁酸(GHB)之至少極為快速的活體 內利用率之病理之用途。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該病理為發作性睡病。
  14. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該病理為酒精戒斷。
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