CN117157060A - 包衣β-羟基丁酸晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了包衣β‑羟基丁酸(BHB)游离酸晶体小粒/颗粒，其包含BHB游离酸晶体、填充剂和包衣材料。提供了包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的制备方法，其可包括(a)湿法制粒，(b)挤出，(c)滚圆，和(d)包衣，如通过Wurster底喷包衣设备进行包衣材料喷涂包埋。

Description

包衣β-羟基丁酸晶体及其制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年4月16日申请的国际申请PCT/CN2021/087824的权益，其公开内容以引用的方式全文并入本文。
背景技术
营养性或治疗性酮症是由生酮饮食、热量限制、治疗性禁食和/或补充生酮前体导致的血酮体水平升高的生理状态。在酮症中，身体主要燃烧脂肪作为其主要燃料，开始将脂肪分解为脂肪酸和甘油，并将脂肪酸转化为乙酰CoA分子，然后通过酮生成在肝脏中最终转化为酮体β-羟基丁酸(3-羟基丁酸或“BHB”)、乙酰乙酸(acetoacetate)和丙酮。BHB和乙酰乙酸是身体用于提供能量的酮体，而丙酮作为酮生成的副产物被去除。酮体代表外周组织和中枢神经系统的替代能量底物。
尽管β-羟基丁酸(BHB)盐多年来一直被用作补充性酮源，但它们可能会导致过量摄入金属离子。为了减少过量金属阳离子的摄入，BHB游离酸可能是更好的选择。然而，BHB游离酸晶体是易潮解晶体，在空气中易发生潮解变成溶液状态，无法保持本身的晶体形貌。其储存和应用都存在较大的问题，BHB酸很难商业化。此外，即使在晶体状态下，BHB游离酸在储存期间仍然由于外部环境影响发生自聚合反应，形成二聚体、三聚体及多聚体化合物，失去使用价值。
为了克服这些缺点，因此需要一种改进形式的BHB游离酸产品及其制备方法，其具有所需的形式和均匀的粒度，有效提升BHB游离酸晶体的稳定性，防止发生自聚合反应。
发明内容
提供本发明内容是为了以简化形式介绍一些概念，这些概念将在下文的详细说明中进一步描述。该发明内容不旨在标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制所要求保护的主题的范围。
本发明总体上涉及包衣(例如，薄膜包衣)β-羟基丁酸(BHB)游离酸晶体小粒/颗粒(小粒和/或颗粒)的制剂，以及这种包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的制备方法。特别地，BHB游离酸晶体可以被制粒、喷丸和包衣，BHB游离酸小粒/颗粒的表面通过Wurster包衣成功地包衣有均一的膜，包衣颗粒有效地防止BHB游离酸晶体潮解。由于这种BHB游离酸晶体与外部环境隔离并避免吸收环境水分，因此根据本发明的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒能够防止BHB游离酸晶体的自聚合并具有显著提高的稳定性。
本发明的一个方面涉及一种包衣β-羟基丁酸(BHB)游离酸晶体小粒/颗粒，包含BHB游离酸晶体、填充剂和包衣材料。
在一些实施方案中，包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒由包含以下的原料制成：(a)质量百分比为10.00％至99.00％的BHB游离酸晶体；(b)质量百分比为1.00％至60.00％的填充剂；和(c)质量百分比为0.10％至80.00％的包衣材料。
在一些其他实施方案中，包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒由包含以下的原料制成：(a)质量百分比为50.00％至95.00％的BHB游离酸晶体；(b)质量百分比为1.00％至30.00％的填充剂；和(c)质量百分比为1.00％至45.00％的包衣材料。
在一些实施方案中，BHB游离酸晶体包括D-BHB、DL-BHB和L-BHB形式或其混合物(例如，其中任两种或任三种以任意比例的混合物)。
在一些实施方案中，填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、辛烯基琥珀酸淀粉钠、预糊化淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、抗性糊精、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、β-环糊精或其混合物(例如，其中任两种或任三种以任意比例的混合物)。
在一些实施方案中，所述包衣材料包括羟丙基甲基纤维素、卡拉胶、黄原胶、阿拉伯胶、变性淀粉、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、三乙酸甘油酯、色素或其混合物(例如，其中任两种或任三种以任意比例的混合物)。
此外，在一些实施方案中，包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的粒度为10至80目。
本发明的另一方面提供了一种用于促进和/或维持哺乳动物(例如，人类或动物)酮症的组合物，包含如上所述的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒。
在另一方面，本发明涉及一种制备包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的方法。制备方法可包括(a)湿法制粒，(b)挤出，(c)滚圆，和(d)包衣(例如，通过Wurster底喷包衣设备进行包衣材料喷涂包埋)。
在一些实施方案中，湿法制粒步骤包括：将BHB游离酸晶体和填充剂混合；和加入粘合剂溶液(例如，水)以获得湿物料。
在一些其他实施方案中，BHB游离酸晶体与填充剂的混合比范围为99:1至40:60(重量比重量或体积比体积)；和/或填充剂与粘合剂溶液的比例为1:1至1:1.5(重量比重量或体积比体积)。
此外，在一些其他实施方案中，湿法制粒机的搅拌电机转速为10～200转/分钟(“r/min”)，剪切头的速度为50～600r/min，和/或进料速度为5-15r/min。
在一些实施方案中，挤出步骤包括将步骤(a)中获得的湿物料通过挤出机挤出，以获得直径相同的条状物料。例如，挤出机的筛板孔径可为0.3-0.8mm，和/或挤出机的螺杆速度可为100-300r/min。
在一些实施方案中，滚圆步骤包括：将步骤(b)中获得的条状物料通过滚圆设备高速滚圆，得到具有相同大小和所需圆度的小粒/颗粒。
在一些其他实施方案中，滚圆设备的转速为400-1500r/min，和/或滚圆的时间可为15s-10min。
在一些实施方案中，干燥步骤包括：干燥步骤(c)中制备的小粒/颗粒，得到BHB游离酸晶体小粒/颗粒。在一些实施方案中，the最终物料的水分含量控制在5％以下。在一些其他实施方案中，干燥温度可为20-50℃；和/或干燥时间可为15-30min。
在一些实施方案中，包衣步骤包括：将步骤(d)中制备的BHB游离酸晶体小粒/颗粒通过Wurster包衣机用包衣材料包衣。在一些实施方案中，Wurster包衣机的进风速度可为15-30Hz，包衣温度可为20-50℃，包衣液的进料速度为1-20r/min，和/或包衣重量可增加0.1％-80％。在包衣完成后干燥15-25min，最终物料的水分含量可控制在小于3.0％。
在一些实施方案中，包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒具有均一的粒度。
在一些实施方案中，包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的粒度为10至80目。
在一些实施方案中，BHB游离酸晶体包括D-BHB、DL-BHB和L-BHB形式或其混合物。
在一些实施方案中，填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、辛烯基琥珀酸淀粉钠、预糊化淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、抗性糊精、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、β-环糊精或其混合物。
在一些实施方案中，包衣材料包括羟丙基甲基纤维素、卡拉胶、黄原胶、阿拉伯胶、变性淀粉、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、三乙酸甘油酯、色素或其混合物。
在一些实施方案中，制备的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒中BHB游离酸的有效含量可调，最高可达99.00％。
此外，在一些实施方案中，该方法有效防止BHB酸晶体吸收环境水分，防止自聚合，提高储存稳定性，防止BHB游离酸的潮解问题，延长货架期；提高BHB酸的流动性，便于加工和包装；增加口服单位剂量BHB的摄入量；避免摄入金属离子；和/或掩盖BHB酸晶体的酸味。
如本文所用，术语“颗粒”是指一种颗粒，其已被液体产品包覆，然后在制粒机的流化床中固化/干燥并成型以形成至少具有核心和包衣外层的固体颗粒。
如本文所用，术语“小粒”是指压缩成任何形状和大小(例如，圆柱形、矩形或球形)的小物料单元。小粒还可以包括额外的试剂来帮助粘合被压缩成小粒的物料。
如本文所用，术语“或”旨在包括“和”和“或”。换句话说，术语“或”也可以被替换为“和/或”。
除非另有具体说明，否则本发明框架中使用的技术和科学术语具有本发明相关领域技术人员已知的普遍接受的含义。在说明书和权利要求书的文本中，除非上下文另有明确规定，否则单数也包括复数。例如，术语“颗粒”可包括许多颗粒。如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”旨在也包括复数形式。
具体实施方式
现将详细参考本发明的优选实施方案，进一步说明其实施例。虽然将结合优选实施方案描述本发明，但应当理解它们并不旨在将本发明限制于这些实施方案。相反，本发明旨在覆盖替代、修改和等同方案，其可以包括在如权利要求书所限定的本发明的精神和范围之内。此外，在本发明的详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，对于本领域的普通技术人员显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明。在其他情况下，没有详细描述众所周知的方法、程序、组分和其他特征，以免不必要地模糊本发明的各方面。
一般而言，本发明的各种实施方案提供了包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的制剂，其包含BHB游离酸晶体、填充剂和包衣材料，以及包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的制备方法。具体地，根据本发明的BHB游离酸晶体小粒/颗粒的制备方法可包括(a)湿法制粒，(b)挤出，(c)滚圆，和(d)包衣(例如，通过Wurster底喷包衣设备进行包衣材料喷涂包埋)。
本发明可实现多项技术优势。首先，根据本发明的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒具有均一的粒度(例如，10-80目)和均匀的包衣膜。因此，与常规的BHB游离酸晶体相比，根据本发明的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒实现了显著改善的流动性，因此更容易用于下游产品制造。第二，制备的包衣颗粒中BHB游离酸的有效含量可调(例如，最高可达99.00％)。第三，根据本发明的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒可有效防止BHB游离酸的潮解问题并延长货架期，因此BHB游离酸晶体可直接用于膳食补充剂中。第四，根据本发明的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒由于其包衣而能够防止BHB游离酸在储存期间的自聚合。第五，与BHB盐相比，服用包衣β羟基丁酸(BHB)可避免摄入金属阳离子，如Na+、Ka+、Mg2+、Ca2+。第六，由于制造工艺和原料的限制，BHB钙盐中不可避免地含有微量铅。与BHB钙盐相比，服用包衣β羟基丁酸(BHB)可避免摄入重金属阳离子，如Pb2+。最后但同样重要的是，包衣β羟基丁酸(BHB)可掩盖BHB游离酸晶体的酸味。
以下实施例是对本发明的选择实施方案的说明，并不意味着限制本发明的范围。
实施例1
实施例1中的BHB游离酸晶体小粒/颗粒的配方由如下表1所示的各质量百分比的原料制成。
表1
组分名称 质量(kg) 质量百分比(％)
BHB游离酸晶体 3.00 92.31
微晶纤维素 0.05 1.54
辛烯基琥珀酸淀粉钠 0.05 1.54
包衣材料 0.15 4.62
这种包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的制备方法包括以下步骤：
(1)湿法制粒：将3kg BHB游离酸晶体、0.05kg微晶纤维素和0.05kg辛烯基琥珀酸淀粉钠混合，加入0.12kg水进行湿法制粒，以获得湿物料。湿法制粒机的搅拌电机转速调整为45r/min，剪切头的速度为400r/min，粘合剂的进料速度为6r/min；
(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料经筛板孔径为0.6mm的挤出机挤出，以获得直径相同的条状物料。挤出机的螺杆速度调整为150r/min；
(3)滚圆：将步骤(2)中获得的条状物料通过滚圆设备高速滚圆，得到大小相同、圆度好的小粒/颗粒。滚圆设备的转速调整为760r/min，滚圆的时间为30s；
(4)干燥：干燥步骤(3)中制备的小粒/颗粒，得到BHB游离酸晶体小粒/颗粒。干燥温度调整为45℃，干燥时间为25min；
(5)包衣：将步骤(4)中制备的BHB游离酸晶体小粒/颗粒通过Wurster包衣机用包衣材料包衣，包衣材料以20％的固体含量溶于水或乙醇中备用。Wurster包衣机的进风速度为22Hz，包衣温度为45℃，包衣液的进料速度为10r/min。包衣完成后，干燥15min，获得包衣BHB游离酸晶体。
将包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒置于25℃的受控温度/60％ RH下。在以下时间区间对产物进行稳定性测试：0时间、3个月、6个月、9个月和12个月。稳定性测试的结果列于下表2中。
表2
实施例2
实施例2中的BHB游离酸晶体小粒/颗粒的配方由如下表3所示的各质量百分比的原料制成。
表3
组分名称 质量(kg) 质量百分比(％)
BHB游离酸晶体 3.00 95.24
微晶纤维素 0.05 1.59
包衣材料 0.10 3.17
这种包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的制备方法包括以下步骤：
(1)湿法制粒：将3kg BHB游离酸晶体和0.05kg微晶纤维素混合，加入0.06kg水进行湿法制粒，以获得湿物料。湿法制粒机的搅拌电机转速调整为45r/min，剪切头的速度为800r/min，粘合剂的进料速度为5r/min；
(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料经筛板孔径为0.8mm的挤出机挤出，以获得直径相同的条状物料。挤出机的螺杆速度调整为150r/min；
(3)滚圆：将步骤(2)中获得的条状物料通过滚圆设备高速滚圆，得到大小相同、圆度好的小粒/颗粒。滚圆设备的转速调整为1000r/min，滚圆的时间为6min；
(4)干燥：干燥步骤(3)中制备的小粒/颗粒，得到BHB游离酸晶体小粒/颗粒。干燥温度调整为35℃，干燥时间为25min；
(5)包衣：将步骤(4)中制备的BHB游离酸晶体小粒/颗粒通过Wurster包衣机用包衣材料包衣，包衣材料以20％的固体含量溶于水或乙醇中备用。Wurster包衣机的进风速度为25Hz，包衣温度为38℃，包衣液的进料速度为2r/min。包衣完成后，干燥15min，获得包衣BHB游离酸晶体。将包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒置于25℃的受控温度/60％ RH下。在以下时间区间对产物进行稳定性测试：0时间、3个月、6个月、9个月和12个月。稳定性测试的结果列于下表4中。
表4
实施例3
实施例3中的BHB游离酸晶体小粒/颗粒的配方由如下表5所示的各质量百分比的原料制成。
表5
组分名称 质量(kg) 质量百分比(％)
BHB游离酸晶体 3.00 96.77
羟丙基甲基纤维素 0.02 0.65
包衣材料 0.08 2.58
这种包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的制备方法包括以下步骤：
(1)湿法制粒：将3kg BHB游离酸晶体和0.02kg羟丙基甲基纤维素混合，加入0.05kg水进行湿法制粒，以获得湿物料。湿法制粒机的搅拌电机转速调整为50r/min，剪切头的速度为100r/min，粘合剂的进料速度为6r/min；
(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料经筛板孔径为0.8mm的挤出机挤出，以获得直径相同的条状物料。挤出机的螺杆速度调整为100r/min；
(3)滚圆：将步骤(2)中获得的条状物料通过滚圆设备高速滚圆，得到大小相同、圆度好的小粒/颗粒。滚圆设备的转速调整为1100r/min，滚圆的时间为7min；
(4)干燥：干燥步骤(3)中制备的小粒/颗粒，得到BHB游离酸晶体小粒/颗粒。干燥温度调整为45℃，干燥时间为25min；
(5)包衣：将步骤(4)中制备的BHB游离酸晶体小粒/颗粒通过Wurster包衣机用包衣材料包衣，包衣材料以20％的固体含量溶于水或乙醇中备用。Wurster包衣机的进风速度为23Hz，包衣温度为45℃，包衣液的进料速度为4r/min。包衣完成后，干燥15min，获得包衣BHB游离酸晶体。
将包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒置于25℃的受控温度/60％ RH下。在以下时间区间对产物进行稳定性测试：0时间、3个月、6个月、9个月和12个月。稳定性测试的结果列于下表6中。
表6
实施例4
实施例4中的BHB游离酸晶体小粒/颗粒的配方由如下表7所示的各质量百分比的原料制成。
表7
组分名称 质量(kg) 质量百分比(％)
BHB游离酸晶体 3.00 90.91
羟丙基甲基纤维素 0.02 0.61
抗性糊精 0.2 6.06
包衣材料 0.08 2.44
这种包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的制备方法包括以下步骤：
(1)湿法制粒：将3kg BHB游离酸晶体、0.02kg羟丙基甲基纤维素和0.2kg抗性糊精混合，加入0.25kg水进行湿法制粒，以获得湿物料。湿法制粒机的搅拌电机转速调整为50r/min，剪切头的速度为100r/min，粘合剂的进料速度为6r/min；
(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料经筛板孔径为0.8mm的挤出机挤出，以获得直径相同的条状物料。挤出机的螺杆速度调整为145r/min；
(3)滚圆：将步骤(2)中获得的条状物料通过滚圆设备高速滚圆，得到大小相同、圆度好的小粒/颗粒。滚圆设备的转速调整为800r/min，滚圆的时间为11min；
(4)干燥：干燥步骤(3)中制备的小粒/颗粒，得到BHB游离酸晶体小粒/颗粒。干燥温度调整为45℃，干燥时间为25min；
(5)包衣：将步骤(4)中制备的BHB游离酸晶体小粒/颗粒通过Wurster包衣机用包衣材料包衣，包衣材料以20％的固体含量溶于水或乙醇中备用。Wurster包衣机的进风速度为23Hz，包衣温度为45℃，包衣液的进料速度为4r/min。包衣完成后，干燥15min，获得包衣BHB游离酸晶体。
将包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒置于25℃的受控温度/60％ RH下。在以下时间区间对产物进行稳定性测试：0时间、3个月、6个月、9个月和12个月。稳定性测试的结果列于下表8中。
表8
实施例5
实施例5中的BHB游离酸晶体小粒/颗粒的配方由如下表9所示的各质量百分比的原料制成。
表9
组分名称 质量(kg) 质量百分比(％)
BHB游离酸晶体 3.00 90.91
羟丙基甲基纤维素 0.02 0.61
β-环糊精 0.2 6.06
包衣材料 0.08 2.44
这种包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的制备方法包括以下步骤：
(1)湿法制粒：将3kg BHB游离酸晶体、0.02kg羟丙基甲基纤维素和0.2kgβ-环糊精混合，加入0.25kg水进行湿法制粒，以获得湿物料。湿法制粒机的搅拌电机转速调整为50r/min，剪切头的速度为100r/min，粘合剂的进料速度为6r/min；
(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料经筛板孔径为0.8mm的挤出机挤出，以获得直径相同的条状物料。挤出机的螺杆速度调整为145r/min；
(3)滚圆：将步骤(2)中获得的条状物料通过滚圆设备高速滚圆，得到大小相同、圆度好的小粒/颗粒。滚圆设备的转速调整为800r/min，滚圆的时间为11min；
(4)干燥：干燥步骤(3)中制备的小粒/颗粒，得到BHB游离酸晶体小粒/颗粒。干燥温度调整为45℃，干燥时间为25min；
(5)包衣：将步骤(4)中制备的BHB游离酸晶体小粒/颗粒通过Wurster包衣机用包衣材料包衣，包衣材料以20％的固体含量溶于水或乙醇中备用。Wurster包衣机的进风速度为23Hz，包衣温度为45℃，包衣液的进料速度为4r/min。包衣完成后，干燥15min，获得包衣BHB游离酸晶体。
将包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒置于25℃的受控温度/60％ RH下。在以下时间区间对产物进行稳定性测试：0时间、3个月、6个月、9个月和12个月。稳定性测试的结果列于下表10中。
表10
实施例6
实施例6中的BHB游离酸晶体小粒/颗粒的配方由如下表11所示的各质量百分比的原料制成。
表11
这种包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的制备方法包括以下步骤：
(1)湿法制粒：将3kg BHB游离酸晶体、0.02kg辛烯基琥珀酸淀粉钠和0.2kgβ-环糊精混合，加入0.25kg水进行湿法制粒，以获得湿物料。湿法制粒机的搅拌电机转速调整为50r/min，剪切头的速度为120r/min，粘合剂的进料速度为6r/min；
(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料经筛板孔径为0.6mm的挤出机挤出，以获得直径相同的条状物料。挤出机的螺杆速度调整为145r/min；
(3)滚圆：将步骤(2)中获得的条状物料通过滚圆设备高速滚圆，得到大小相同、圆度好的小粒/颗粒。滚圆设备的转速调整为1200r/min，滚圆的时间为6min；
(4)干燥：干燥步骤(3)中制备的小粒/颗粒，得到BHB游离酸晶体小粒/颗粒。干燥温度调整为45℃，干燥时间为25min；
(5)包衣：将步骤(4)中制备的BHB游离酸晶体小粒/颗粒通过Wurster包衣机用包衣材料包衣，包衣材料以20％的固体含量溶于水或乙醇中备用。Wurster包衣机的进风速度为26Hz，包衣温度为45℃，包衣液的进料速度为4r/min。包衣完成后，干燥15min，获得包衣BHB游离酸晶体。
将包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒置于25℃的受控温度/60％ RH下。在以下时间区间对产物进行稳定性测试：0时间、3个月、6个月、9个月和12个月。稳定性测试的结果列于下表12中。
表12
实施例7
实施例7中的BHB游离酸晶体小粒/颗粒的配方由如下表13所示的各质量百分比的原料制成。
表13
组分名称 质量(kg) 质量百分比(％)
BHB游离酸晶体 3.00 92.31
微晶纤维素 0.05 1.54
乳糖 0.05 1.54
包衣材料 0.15 4.62
这种包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的制备方法包括以下步骤：
(1)湿法制粒：将3kg BHB游离酸晶体、0.05kg微晶纤维素和0.05kg乳糖混合，加入0.12kg水进行湿法制粒，以获得湿物料。湿法制粒机的搅拌电机转速调整为45r/min，剪切头的速度为400r/min，粘合剂的进料速度为6r/min；
(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料经筛板孔径为0.6mm的挤出机挤出，以获得直径相同的条状物料。挤出机的螺杆速度调整为150r/min；
(3)滚圆：将步骤(2)中获得的条状物料通过滚圆设备高速滚圆，得到大小相同、圆度好的小粒/颗粒。滚圆设备的转速调整为760r/min，滚圆的时间为30s；
(4)干燥：干燥步骤(3)中制备的小粒/颗粒，得到BHB游离酸晶体小粒/颗粒。干燥温度调整为45℃，干燥时间为25min；
(5)包衣：将步骤(4)中制备的BHB游离酸晶体小粒/颗粒通过Wurster包衣机用包衣材料包衣，包衣材料以20％的固体含量溶于水或乙醇中备用。Wurster包衣机的进风速度为22Hz，包衣温度为45℃，包衣液的进料速度为10r/min。包衣完成后，干燥15min，获得包衣BHB游离酸晶体。
将包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒置于25℃的受控温度/60％ RH下。在以下时间区间对产物进行稳定性测试：0时间、3个月、6个月、9个月和12个月。稳定性测试的结果列于下表14中。
表14
尽管本文已经说明了本发明的特定实施方案和实施例，但本领域技术人员将理解，可以在不脱离本发明的原则的情况下进行任何修改和变动。上面的实施例和说明并不限制本发明的范围。本发明的实施方案的任何组合，以及其任何明显的扩展或类似物，均在本发明的范围内。此外，本发明涵盖旨在实现相同目的而存在的任何布置，以及落入所附权利要求书的范围内的所有这些变动和修改。
除非另有明确说明，否则本说明书中公开的所有特征可由用于相同、等同或相似目的的替代特征替代。因此，除非另有明确声明，否则所公开的每个特征都是一系列等效或相似特征的一个例子。
其他实施方案
应当理解，虽然已经结合本发明的详细描述和附图描述了本发明，但前述描述和附图仅旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其他方面、优点和修改在所附权利要求书的范围之内。本文引用的所有出版物均以引用方式全文并入。

Claims (31)

1.一种包衣β-羟基丁酸(BHB)游离酸晶体小粒/颗粒，其特征在于，包含BHB游离酸晶体、填充剂和包衣材料。
2.根据权利要求1所述的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒，其特征在于，所述包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒由包含以下的原料制成：(a)质量百分比为10.00％至99.00％的所述BHB游离酸晶体；(b)质量百分比为1.00％至60.00％的所述填充剂；和(c)质量百分比为0.10％至80.00％的所述包衣材料。
3.根据权利要求2所述的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒，其特征在于，所述包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒由包含以下的原料制成：(a)质量百分比为50.00％至95.00％的所述BHB游离酸晶体；(b)质量百分比为1.00％至30.00％的所述填充剂；和(c)质量百分比为1.00％至45.00％的所述包衣材料。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒，其特征在于，所述BHB游离酸晶体包括D-BHB、DL-BHB和L-BHB形式或其混合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒，其特征在于，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、辛烯基琥珀酸淀粉钠、预糊化淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、抗性糊精、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、β-环糊精或其混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒，其特征在于，所述包衣材料包括羟丙基甲基纤维素、卡拉胶、黄原胶、阿拉伯胶、变性淀粉、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、三乙酸甘油酯、色素或其混合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒，其特征在于，所述包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的粒度为10至80目。
8.一种用于促进和/或维持哺乳动物酮症的组合物，其特征在于，包含权利要求1至7中任一项所述的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒。
9.一种制备包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的方法，其特征在于，包括(a)湿法制粒，(b)挤出，(c)滚圆，和(d)包衣。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述包衣步骤包括通过Wurster底喷包衣设备进行包衣材料喷涂包埋。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述湿法制粒步骤包括：将BHB游离酸晶体和填充剂混合；和加入粘合剂溶液以获得湿物料。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述BHB游离酸晶体与所述填充剂的混合比范围为99:1至40:60(重量比重量或体积比体积)；和/或
所述填充剂与所述粘合剂溶液的比例为1:1至1:1.5(重量比重量或体积比体积)。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其特征在于，湿法制粒机的搅拌电机转速为10～200r/min，剪切头的速度为50～600r/min，和/或进料速度为5-15r/min。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其特征在于，所述挤出步骤包括将步骤(a)中获得的所述湿物料通过挤出机挤出，以获得直径相同的条状物料。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述挤出机的筛板孔径为0.3-0.8mm。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其特征在于，所述挤出机的螺杆速度为100-300r/min。
17.根据权利要求8至16中任一项所述的方法，其特征在于，所述滚圆步骤包括：将步骤(b)中获得的所述条状物料通过滚圆设备高速滚圆，得到具有相同大小和所需圆度的小粒/颗粒。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述滚圆设备的转速为400-1500r/min，和/或滚圆的时间为15s-10min。
19.根据权利要求8至18中任一项所述的方法，其特征在于，所述干燥步骤包括：干燥步骤(c)中制备的所述小粒/颗粒，得到BHB游离酸晶体小粒/颗粒。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，最终物料的水分含量控制在5％以下。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其特征在于，干燥温度为20-50℃，和/或干燥时间为15-30min。
22.根据权利要求8至21中任一项所述的方法，其特征在于，所述包衣步骤包括：将步骤(d)中制备的所述BHB游离酸晶体小粒/颗粒通过Wurster包衣机用包衣材料包衣。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述Wurster包衣机的进风速度为15-30Hz，包衣温度为20-50℃，包衣液的进料速度为1-20r/min，和/或包衣重量增加0.1％-80％。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其特征在于，在包衣完成后干燥15-25min后，最终物料的水分含量控制在小于3.0％。
25.根据权利要求8至24中任一项所述的方法，其特征在于，所述包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒具有均一的粒度。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒的粒度为10至80目。
27.根据权利要求11至26中任一项所述的方法，其特征在于，所述BHB游离酸晶体包括D-BHB、DL-BHB和L-BHB形式或其混合物。
28.根据权利要求11至27中任一项所述的方法，其特征在于，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、辛烯基琥珀酸淀粉钠、预糊化淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、抗性糊精、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、β-环糊精或其混合物。
29.根据权利要求22至28中任一项所述的方法，其特征在于，所述包衣材料包括羟丙基甲基纤维素、卡拉胶、黄原胶、阿拉伯胶、变性淀粉、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、三乙酸甘油酯、色素或其混合物。
30.根据权利要求8至29中任一项所述的方法，其特征在于，所述制备的包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒中BHB游离酸的有效含量可调，最高可达99.00％。
31.根据权利要求8至30中任一项所述的方法，其特征在于，通过所述方法制备的所述包衣BHB游离酸晶体小粒/颗粒有效防止BHB酸晶体吸收环境水分，防止自聚合，提高储存稳定性，防止BHB游离酸的潮解问题，延长货架期；提高BHB酸的流动性，便于加工和包装；增加口服单位剂量BHB的摄入量；避免摄入金属离子；和/或掩盖BHB酸晶体的酸味。
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