CN108478588B - 一种替米考星缓释肠溶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及兽药领域，具体涉及一种替米考星缓释肠溶剂及其制备方法。所述替米考星缓释肠溶剂，按照重量份计，包括：替米考星20‑25份，聚维酮1‑3份，载体65‑80份；所述载体选自面粉、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和羟丙甲基纤维素中的一种或几种。本发明通过改进替米考星缓释肠溶剂的配方和其制备工艺，采用挤出滚圆技术制备替米考星缓释肠溶剂，包被率大于99.99％，几乎完全能够掩盖替米考星的苦味，到达胃部胃酸的不溢出，达到猪食用后在肠道处释放，延长药物在肠道的停留时间起到缓释的作用，避免猪只食用后出现反胃呕吐的现象。

Description

一种替米考星缓释肠溶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药领域，具体涉及一种替米考星缓释肠溶剂及其制备方法。

背景技术

目前国内外上市的替米考星剂型仅有替米考星粉剂、微丸、注射液等，这些剂型不仅成本高，而且给药不方便。预混剂属于口服多剂量剂型，不仅给药方便，而且药物的体内吸收速度均匀且个体间生物利用度差异较小。为了解决替米考星在酸性环境中不稳定，口服在胃中易被破坏以及药物味苦的问题，替米考星较强的抗菌活性和优越的药物动力学特征，使它在畜禽敏感菌引起的肺炎、巴氏杆菌病及其乳房炎等疾病的防治方面发挥了重要作用，今后关于替米考星的应用必将得到更好的发展。

药用缓释肠溶剂制备的传统工艺是糖衣锅滚制法，由于设备简单，造价便宜，至今仍为一些厂家应用。该工艺有劳动强度大，干燥效率低，批操作时间长，成品收率低，产品质量批间重现性差等缺点。

发明内容

基于现有技术的缺陷，本发明提供替米考星缓释肠溶剂及其制备方法，所述制备方法，是通过混合、制粒和滚圆、干燥、过筛、包衣后再干燥的工艺制备包被替米考星预混剂。采用上述

本发明的第一个目的，提供上述的替米考星缓释肠溶剂，按照重量份计，包括：

替米考星20-25份，聚维酮1-3份，载体65-80份。

优选地，所述聚维酮为聚维酮K30；作为药物粘合剂制软材，聚维酮K30有别于其他聚维酮，将其与玉米淀粉联合使用，保证粘合力的同时降低生产成本。

所述聚维酮K30以溶液的形式提供，优选为聚维酮K30与纯化水按照比例1:(3-6)(以1:4.5为优选)配制而得的溶液。

所述缓释肠溶剂中的载体选自面粉、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和羟丙甲基纤维素中的一种或几种。

作为优选，所述载体为40％-70％玉米淀粉、20-30％微晶纤维素和5-20％羧甲基淀粉钠的混合物。

进一步优选地，所述载体为60％-70％玉米淀粉、20-30％微晶纤维素和5-7％羧甲基淀粉钠的混合物。

所述替米考星缓释肠溶剂还进一步包括以包衣剂包覆，所述包衣剂为羟丙基甲基纤维素。

本发明所提供的替米考星缓释肠溶剂的配方，能够几乎完全能够掩盖替米考星的苦味，到达胃部胃酸的不溢出，达到猪食用后在肠道处释放，保证有效溶出度96％-97％。延长药物在肠道的停留时间起到缓释的作用，避免猪只食用后出现反胃呕吐的现象。性质稳定，光、湿度、温度等外界环境因素对本发明所述的缓释肠溶剂影响均不大。生物利用度高，可达60％至90％以上。

进一步地，所述替米考星缓释肠溶剂中还包括氟苯尼考，所述氟苯尼考的用量为所述替米考星用量的30-60％；优选还进一步包括盐酸多西环素，用量为所述替米考星的用量的30-60％。上述氟苯尼考和盐酸多西环素均为药物粉末。上述配方特别适用于猪群发病阶段，能够快速有效地对猪群进行治疗。

或，

所述替米考星缓释肠溶剂还包括阿莫西林，所述阿莫西林的用量为所述替米考星的80-100％。上述阿莫西林为药物粉末。替米考星和阿莫西林按照上述比例配伍，适用于仔猪保健，能够有效预防副猪嗜血杆菌病、传染性胸膜肺炎、喘气病等及病毒继发感染，提高保育成活率及整齐度。在断奶前后各使用一周时效果较好。

本发明的第二个目的，提供上述替米考星缓释肠溶剂的制备方法，其步骤包括(仅包括以下步骤)：

1)混合：将所述载体的1/2-1/3与替米考星混合均匀后，再加入剩余的载体，和聚维酮溶液，使混合均匀，得混合物料；

2)将所述混合物料进行湿法制粒，并滚圆，干燥，过筛留下24目及以下粒径的颗粒；

3)将过完筛的颗粒进行包衣，即得替米考星缓释肠溶剂。

本发明所述制备方法中步骤1)，优选混合时采用槽式桨叶式混合机混匀，搅拌速度80rpm/min。

所述聚维酮溶液，优选为聚维酮K30的溶液，更进一步地，所述聚维酮溶液为聚维酮与纯化水按照比例1:(3-6)(以1:4.5为优选)的溶液。选用聚维酮K30，且按照上述比例进行配制，能够与替米考星良好协同，制备得到的替米考星缓释肠溶剂能够矫味，避免胃蛋白酶和胃酸的分解，顺利安全到肠道后定点释放，提高生物利用率的优点。

本发明所述制备方法中步骤2)，所述湿法制粒按照本领域常规操作即可，在此不做特殊限制。

本发明所述制备方法中步骤3)所述包衣时，控制包衣剂温度设定为30-40℃，包衣干燥时间设置为1.5-2小时。

采用上述制备方法替米考星与外界环境隔离,既掩盖了替米考星的苦味,又不影响饲料适口性的优点。

本发明通过改进替米考星缓释肠溶剂的配方和其制备工艺，采用挤出滚圆技术制备替米考星缓释肠溶剂，包被率大于99.99％，造价低廉，仅需传统工艺的80％，即可完成本发明。与颗粒饲料预混合均与度高，分布均匀，效果好。

本发明一并提供上述替米考星缓释肠溶剂在兽药中的应用，优选动物为猪。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

本实施例提供一种替米考星缓释肠溶剂，其配方如下：

替米考星23kg，聚维酮K30溶液(聚维酮：纯化水＝1:4.5)20kg，载体(玉米淀粉72kg)，绿色包衣剂溶液(绿色包衣剂：纯化水＝5:1)30kg。

实施例2

本实施例提供一种替米考星缓释肠溶剂，其配方如下：

替米考星23kg，聚维酮K30溶液(聚维酮：纯化水＝1:4.5)20kg，载体(微晶纤维素30kg，羧甲基淀粉钠6kg，玉米淀粉72kg)，绿色包衣剂溶液(绿色包衣剂：纯化水＝5:1)30kg。

实施例3

本实施例提供一种替米考星缓释肠溶剂，其配方如下：

替米考星23kg，聚维酮K30溶液(聚维酮：纯化水＝1:4.5)20kg，载体(微晶纤维素24kg，羧甲基淀粉钠10kg，玉米淀粉35kg)，绿色包衣剂溶液(绿色包衣剂：纯化水＝5:1)30kg。

实施例4

本实施例提供一种替米考星缓释肠溶剂，其配方如下：

替米考星23kg，聚维酮K30溶液(聚维酮：纯化水＝1:4.5)20kg，载体(微晶纤维素15kg，羧甲基淀粉钠5.5kg，玉米淀粉52kg)，绿色包衣剂溶液(绿色包衣剂：纯化水＝5:1)30kg。

实施例5

本实施例提供一种替米考星缓释肠溶剂，其配方如下：

替米考星23kg，聚维酮K30溶液(聚维酮：纯化水＝1:4.5)20kg，载体(微晶纤维素13kg，羧甲基淀粉钠5kg，玉米淀粉52kg)，绿色包衣剂溶液(绿色包衣剂：纯化水＝5:1)30kg。

实施例6

本实施例提供一种替米考星缓释肠溶剂，其配方如下：替米考星23kg，聚维酮K30溶液(聚维酮：纯化水＝1:4.5)20kg，载体(微晶纤维素20kg，羧甲基淀粉钠3.5kg，玉米淀粉56kg)，绿色包衣剂溶液(绿色包衣剂：纯化水＝5:1)30kg。

实施例7

本实施例提供实施例1-6所提供的替米考星缓释肠溶剂的制备方法，步骤如下：

1)混合

在槽型混合机中先加入1/2-1/3的载体(载体预先混合均匀)，再加入替米考星，最后加入余下的载体，混合搅拌10分钟。将用纯化水稀释溶解的聚维酮K30溶液缓缓加入槽型混合机中，边加边搅拌，混合搅拌30分钟。

2)制粒和滚圆

将上述混合物料在E－100C轴向双螺杆球面挤出机中进行湿法制粒——挤出圆满条状物料；在S-700型滚圆机上滚圆，使素丸的圆整度良好，为下一步包衣作好准备。

3)干燥

取出滚圆的微丸在WBF-200型流化床系统(顶喷/底喷)中，干燥1小时。

4)过筛

将干燥好的颗粒置于震荡筛中过筛，进行筛分，留下24目及以下粒径的颗粒。

5)包衣和干燥

将过完筛的颗粒置于WBF-200型流化床系统(顶喷/底喷)中，将用纯化水稀释、混合均匀的绿色包衣剂(1:5)30kg缓缓通入流化床中，进行包衣。包衣剂温度设定为40℃，包衣干燥时间设置为1.5小时。

对比例1

市场采购的替米考星预混剂，实际成分是磷酸替米考星+甜味剂+香味剂+水溶性载体；性状是甜中带有苦味的粉末。

试验例1

本试验例提供实施例1-6所提供的替米考星缓释肠溶剂喂食猪只后的试验操作及数据。

喂食100公斤的猪食用实施例1所提供的替米考星缓释肠溶剂，与喂食对比例1所提供的替米考星预混剂喂食另一100公斤的猪只，猪只日龄相同，健康状态相近，喂食相同量的替米考星试剂，拌料检测24小时内的血药浓度情况：结果显示替米考星缓释肠溶剂比市面普通替米考星预混剂，口感更好，血药浓度维持时间比常规替米考星预混剂多2.5小时。

按照相同的操作条件检验实施例2-6，所得结果与实施例1相同。试验例2

本试验例提供实施例1-6所得的替米考星缓释肠溶剂的稳定性检测及其数据。

参照农业部兽药审评中心《兽用化学药物稳定性指导原则》，对替米考星固体分散体进行加速试验研究，将实施例1制备的替米考星缓释肠溶颗粒样品共三批(编号分别为A、B、C)，按市售包装、将3批样品放置于综合药品稳定性试验箱中，在温度40±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，按规定分别于第0、1、2、3、6个月末取样检查一次，考察有关项目，与0月的性状、鉴别、溶出度和含量检测结果进行对比，以0月替米考星预混剂的含量为标示量100.0％计算。结果如表1所示：

表1、实施例1所提供的替米考星缓释肠剂加速试验数据

从上表可以看出，替米考星预混剂的性状、鉴别、溶出度和含量等指标均符合规定，稳定性较好。

以同样的方法对实施例2-5所得替米考星缓释肠溶剂做加速试验，所得任意时期产品都为类白色颗粒，粒度是24目～30目；其他数据如表2所示：

表2、实施例2-5所提供的替米考星缓释肠剂加速试验数据

试验例3

本试验例提供实施例1-6所得的替米考星缓释肠溶剂的适口性试验检测及数据。

药物组1-6:实施例1-6所提供的替米考星缓释肠溶剂；

对照组:利用替米考星原料制备的替米考星颗粒(由对比例1提供)；

空白组：不添加药物。

方法：80头、30日龄健康断奶仔猪随机分成8组，每组10头，分别为对照组、空白组、药物组1-6组，药物组1为实施例1所提供的替米考星缓释肠溶剂，药物组2为实施例2所提供的替米考星缓释肠溶剂，药物组3为实施例3所提供的替米考星缓释肠溶剂，药物组4为实施例4所提供的替米考星缓释肠溶剂，药物组5为实施例5所提供的替米考星缓释肠溶剂，药物组6为实施例6所提供的替米考星缓释肠溶剂，对照组为利用替米考星原料制备的替米考星常规颗粒(由对比例1提供)，空白组不添加药物。两组药物组每公斤饲料添加1g药物，共计连续饲喂10天，记录仔猪的增重情况。

表3试验组分组及给药情况

表4替米考星预混剂饲喂仔猪10天后的增重效果

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (2)

1.一种替米考星缓释肠溶剂，其特征在于，其配方如下：替米考星23kg，聚维酮K30溶液20kg，载体70kg，所述载体为52kg玉米淀粉、13kg微晶纤维素和5kg羧甲基淀粉钠的混合物，绿色包衣剂溶液30kg；其中，所述聚维酮K30溶液是聚维酮K30与纯化水按照质量比例1:4.5配制而得的溶液，所述绿色包衣剂溶液是绿色包衣剂与纯化水按照质量比例5:1配制而得的溶液，所述绿色包衣剂为羟丙基甲基纤维素。

2.制备如权利要求1所述的替米考星缓释肠溶剂的方法，其特征在于，步骤如下：

1)混合

将载体预先混合均匀，在槽型混合机中先加入1/2-1/3的载体，再加入替米考星，最后加入余下的载体，混合搅拌10分钟；将聚维酮K30溶液缓缓加入槽型混合机中，边加边搅拌，混合搅拌30分钟；

2)制粒和滚圆

将上述混合物料在E－100C轴向双螺杆球面挤出机中进行湿法制粒——挤出圆满条状物料；在S-700型滚圆机上滚圆，使素丸的圆整度良好，为下一步包衣作好准备；

3)干燥

取出滚圆的微丸在WBF-200型流化床系统中，干燥1小时；

4)过筛

将干燥好的颗粒置于震荡筛中过筛，进行筛分，留下24目及以下粒径的颗粒；

5)包衣和干燥

将过完筛的颗粒置于WBF-200型流化床系统中，将绿色包衣剂溶液缓缓通入流化床中，进行包衣；包衣剂温度设定为40℃，包衣干燥时间设置为1.5小时。