KR102265644B1 - 글루코키나아제 활성화제의 경구제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

글루코키나아제 활성화제의 경구제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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후아 메디슨 (상하이) 엘티디.
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Abstract

본 발명은 고체 분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 상기 고체 분산체는 글루코키나아제 활성화제, 이의 동위원소 표지된 유사체, 또는 이의 약학적 염 염 (medicinal salt) 및 고분자 지지체를 함유한다. 본 발명은 또한 상기 고체 분산체 및 부형제를 함유하는 고체 분산체 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 고체 분산체 또는 고체 분산체 조성물을 함유하는, 글루코키나아제 활성화제의 경구 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 글루코키나아제 활성화제의 정제 및 캡슐제, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 고체 분산체, 고체 분산체 조성물 및 정제 및 캡슐제를 포함하는 경구 제제의 용도에 관한 것이며, 이는 선택된 질병 또는 의학적 질환 및 특히 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 내당능 장애, 공복혈당 장애 및 고혈당증으로부터 선택된 하나 이상의 질병의 치료 및/또는 예방에 이용될 수 있다.

Description

글루코키나아제 활성화제의 경구제제 및 이의 제조방법
본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것이고, 특히, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 변형 방출 제형(oral modified release formulation), 이의 제조방법 및 특정 질병을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 개시는 인체에서 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 방출 작용(release behavior)의 조절에 관한 것으로, 더 좋은 효능 및 감소된 부작용을 발휘하기 위한 목적을 달성하기 위함이다. 인체에서 본원에 개시된 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 변형 방출은 질병 치료 동안에 약동학 (pharmacokinetics, PK)과 약력학 (pharmacodynamics, PD)을 일치시킨다 (PK/PD 상관관계). 변형 방출은 인체의 위장관에서 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 변형 방출 및 인체의 소장에서 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 속방출(rapid release)을 포함한다. 본 개시는 고분자 담체의 유형 뿐만 아니라 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 이용되는 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체, 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체의 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 개시는 또한 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 제조방법에 관한 것이다.
본 개시는 선택된 질병 및 의학적 질환, 특히, 제I형 당뇨병(type I diabetes), 제II형 당뇨병(type II diabetes), 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 공복혈당 장애(impaired fasting glucose) 및 고혈당증(hyperglycemia)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형, 고체 분산체 및 고체 분산체 조성물의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 개시는 상기 질병 및 의학적 질환의 치료 및/또는 예방방법에 관한 것으로, 이는 경구 변형 방출 제형을 포함하는 본원에 개시된 경구 제형의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
제II형 당뇨병 및 글루코키나아제 활성화제
당뇨병 (Diabetes mellitus)은 전 세계적으로 널리 퍼진 질병이 되었고, 전 세계에 4억 1500만명의 환자가 존재하며, 중국에는 1억 1000만명의 환자가 존재한다 (International Diabetes Federation, Diabetes Atlas, 2015). 제II형 당뇨병, 즉, 인슐린 비의존성 당뇨병 (non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)은 당뇨병을 앓는 환자 중에서 90%가 넘는 비율을 차지한다. 이는 인슐린 분비 장애(insulin secretion disorder) 및 인슐린 저항성(insulin resistance)으로 인해 야기되는 인체 내 혈당 항상성의 불균형으로부터 기인한 고혈당증, 만성, 대사 기능 장애(hyperglycemic, chronic, metabolic dysfunction)이다. 인체의 혈당 균형은 혈당을 제어하는, 인슐린과 글루카곤을 비롯한 두 호르몬에 의해 주로 조정된다. 글루카곤-유사 펩티드-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)은 인슐린 분비의 조절에 관여하고, 또한 인체 내 혈당 균형에서 중요한 역할을 하는 당뇨병에 대한 분자 인자(molecular factor) 및 치료학적 약물이다. 인슐린과 GLP-1 유사체는 당뇨병의 치료를 위한 중요한 약물이 되었다.
글루코키나아제 (Glucokinase, GK)는 헥소키나아제 이소폼 IV (hexokinase isoform IV)이고 (Colowick, S.P., The hexokinase, in The Enzymes, 3rd ed., Boyer, P.D., Ed., Vol. 9, Academic Press, New York, 1973, chap. 1), 이의 활성의 변화는 글루코스(glucose) 농도에 의해 조절된다. 이는 인체 내 글루코스 농도의 변화를 감지할 수 있고, 인슐린, 글루카곤 및 GLP-1을 포함하는 글루코스 대사의 호르몬의 분비를 조절할 수 있으며, 한편으로는 식사 후 흡수된 글루코스를 간(liver)에서 간 글리코겐(hepatic glycogen)으로 신속하게 전환해서 혈당 균형을 유지한다. 그러므로, 글루코키나아제는 인체 내 혈당 균형의 안정화에 중심적인 역할을 한다. 성인 발병 제II형 당뇨병 (Maturity-onset type II diabetes, MODY-2)은 글루코키나아제 유전자의 기능성 변이(functional mutation)로 인해 야기되는 기능적 손상(functional impairment)으로, 변이된 글루코키나아제가 더 높은 농도의 글루코스로 활성화되도록 만든다. 이는 환자의 섬(islet)에서 글루코스-자극 인슐린 분비 기능을 손상시키고, 간 글리코겐 합성 능력을 감소시켜서 마침내 고혈당증을 야기한다. 연구는 제II형 당뇨병을 앓는 환자의 간과 섬에서 글루코키나아제의 발현 및 기능이 건강한 집단의 구성원 보다 유의하게 더 낮다는 것을 제시했다. 그러므로, 당뇨병 환자에서 글루코키나아제의 활성을 상향-조절하는 것은 내당능 장애(impaired glucose tolerance)로 인해 야기된 고혈당증 및 제II형 당뇨병의 치료에 이롭다.
글루코키나아제는 주로 간에 분포하는데, 이는 상승된 혈당에 반응하여 글루코스의 저장을 위한 간 글리코겐으로 신속히 전환하는 한편, 혈중 글루코스 수준을 낮춘다. 글루코키나아제는 섬의 내분비 세포(endocrine cell), 알파 세포(alpha cell) 및 베타 세포(beta cell)와 소화기관(gut)의 L 세포(L cell)에서 발현되고, 글루코스에 의해 자극되는 글루카곤, 인슐린, 및 GLP-1의 분비를 조절하는 주요한 기능성 단백질이다. 글루코키나아제 활성화제는 이 표적의 특징에 따라 개발되었는데, 글루코스 농도의 변화에 대한 알파 세포, 베타 세포 및 L 세포의 민감도를 개선함으로써 인체 내 혈당 수준을 전신적으로 안정화시키는 것(systematically stabilizing); 글루코스에 의해 조절되는 인슐린, 글루카곤 및 GLP-1의 분비 기능성을 개선하는 것; 간 글루코스 유출을 조절해서 간 글리코겐 합성 및 다른 상승 메커니즘(synergistic mechanism)을 촉진하는 것이 가능하다. 글루코키나아제 활성화제는 제II형 당뇨병 (2형 당뇨병)에 대한 새로운 약물의 개발을 위한 가장 인기있는 표적 중 하나가 되었다 (Matschinsky FM, Nat Rev Drug Discov. 2009, 8(5): 399-416).
글루코키나아제의 감소된 발현 및 기능은 초기 인슐린 분비 장애 및 간 글리코겐 생성 장애를 야기한다. 인슐린을 포함하는, 현재 임상적으로 이용중인 당뇨병에 대한 약물은 이 문제를 해결할 수 없다. 당뇨병 분야에서 충족되어야 할 임상적 필요성이 존재한다. (S)-2-[4-(2-클로로-페녹시)-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-l-일]-4-메틸-펜탄산 [1-((R)-2,3-디히드록시-프로필)-lH-피라졸-3-일]-아미드 (이하, 본원에서 HMS5552로 지칭됨)는 상기 언급된 임상적 필요성을 충족시킬 수 있는 당뇨병 치료를 위한 현재 가장 기대되는 약물이다. 안정성 뿐만 아니라 투여 및 휴대성(portability)의 용이함으로 인해, 경구 고혈당증 약물은 임상적 이용에 대한 첫번째 선택지이다. 또한, 글루코키나아제 활성화제의 신규한 약물은 경구 제형, 특히 경구 고형 제형에 적합하다. 경구 제형은 경구 고형 제형 및 경구 액상 제형으로 분류될 수 있다. 경구 고형 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 로젠지제, 환제 등을 포함한다.
공복 혈당(fasting blood glucose) 및 식후 혈당(postprandial blood glucose)의 조절, 글루코키나아제의 표적 및 메커니즘, 인체 내 이의 분포, 및 혈당 조절 센서의 기능 등을 비롯한, 당뇨병 환자에서 하루 동안의 혈당 변동의 특징을 결합하여, 본 발명의 발명자들은 약동학(PK) 및 약력학(PD)이 일치되는 (PK/PD 상관관계) 글루코키나아제 활성화제에 적합한 경구 제형을 설계 및 제공한다.
글루코키나아제의 주요 표적 기관이 간, 췌장 및 장에 분포하기 때문에, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제에 의한 각 표적 기관을 표적하는 것의 적시의 또는 동시의 활성을 달성하는 것을 고려함으로써 약물의 효능 및 안전성을 보장한다.
본 개시의 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형은 다음에 대해서 설계된다: 1) 위(stomach)에서 적절하게 감소된 방출, 및 소장에서 속방출(rapid release)의 달성; 및 2) 장내 pH 환경을 활용해서 글루코키나아제 활성화제의 방출 및 흡수의 조절. 인간 소장에서의 글루코키나아제 활성화제의 속방출은 소화기관(gut), 섬 및 간 표적 기관에서 약물의 적시의 또는 동시의 도달에 이로운데, 이는 다중-점 표적, 상승적 고혈당증 임상적 이점(multi-point target, synergistic hypoglycemic clinical advantage)을 달성하고, 더 나은 치료학적 효과 및 감소된 독성 또는 부작용을 보인다.
따라서, 본 개시의 한 목적은 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형, 특히, 경구, 변형 방출 제형, 및 이의 제조방법을 제공하는 것으로, 이 제형은 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체 및 부형제를 포함한다.
본 개시의 다른 목적은 글루코키나아제 활성화제를 포함하는 고체 분산체로, 이 고체 분산체의 조성물, 제조방법, 및 고분자 담체의 유형을 포함한다.
본 개시의 다른 목적은 글루코키나아제 활성화제를 포함하는 고체 분산체 조성물로, 본 개시의 고체 분산체 및 부형제를 포함한다.
본 개시의 추가의 목적은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 내당능 장애, 공복혈당 장애 및 고혈당증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병의 치료 및/또는 예방에 대한 방법 및 용도를 제공하는 것으로, 경구, 변형 방출 제형, 고체 분산체 또는 고체 분산체 조성물을 비롯한, 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형을 이용하는 것을 포함한다.
본 개시의 다른 목적은 상세한 설명 및 실시예로부터 통상의 기술자에게 명백해질 것이다.
정의
본원에 이용된 용어 "약(about)"은 특정된 값의 +5%를 의미한다.
중량% (wt%)는 고체 분산체의 전체 중량에 대한 중량 퍼센트를 의미한다.
고체 분산체 (solid dispersion, SD)는 하나 이상의 약제학적 활성 성분을 불활성 애주번트(inactive adjuvant) 또는 담체 내로 분산시킴으로써 생성된 고체 분산체 시스템을 의미한다. 고체 분산체에서, 담체 내 약물은 분자, 콜로이드, 미세결정, 비결정 또는 이들의 혼합물 등의 형태이다 (Naveen Dutt Dixit, Suneel Kumar Niranjan. A REVIEW: SOLID DISPERSION. WORLD JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES, 2014, Vol 3, Issue 9: 238-257). 고형 담체 중 약물 분자의 분포에 따라, 고체 분산체의 유형은 다음을 포함한다: 공동-용융 혼합물(co-melting mixture); 연속 고용체(continuous solid solution)와 불연속 고용체(discontinuous solid solution)를 비롯한 고용체(solid solution); 치환 결정화 용액(substitutional crystallization solution); 갭-형 결정화 용액(gap-type crystallization solution); 비결정 고용체(amorphous solid solution); 유리질 용액(glassy solution), 및 유리질 현탁액(glassy suspension) 등 (Shrawan Baghel, Helen Cathcart, Niall J. O'Reilly. Polymeric Amorphous Solid Dispersions: A Review of Amorphization, Crystallization, Stabilization, Solid-State Characterization, and Aqueous Solubilization of Biopharmaceutical Classification System Class II Drugs. Journal of Pharmaceutical Sciences 105 (2016) 2527-2544). 고체 분산체는 고체 가열 용융 압출(solid hot melt extrusion), 액체 분무 건조(liquid spray drying method) 및 용융-용매법(melt-solvent method) 등에 의해 제조될 수 있다 (T. Vasconcelos, B. Sarmento, P. Costa, Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs, Drug Disc.Today 12 (2007) 1068-1075).
유드라짓(EUDRAGIT)은 통상적으로 폴리아크릴 수지(polyacrylic resin)로 알려진 메타크릴산 공중합체 및 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 합성 약제학적 애주번트(synthetic pharmaceutical adjuvant)의 상품명이다. 폴리아크릴 수지는 이들의 중합 조성물, 비율 및 정도에 따라서 상이한 모델로 분류된다. 이들 중, 유드라짓 E는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트(dimethylaminoethyl methacrylate)와 메타크릴레이트(methacrylate)의 중합체이고; 유드라짓 L은 유리 카르복실(free carboxyl): 에스테르 = 1:1인 메타크릴산(methacrylic acid)과 메틸 메타크릴레이트(methyl methacrylate)의 중합체이며, 유드라짓 S는 유리 카르복실: 에스테르 = 1:2인 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 중합체이다.
용어 "유효량(effective amount)" 또는 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 목적하는 생물학적 결과의 제공에 충분한 제제의 양을 의미한다. 생물학적 결과는 질병의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료학적 용도를 위한 "유효량"은 질병의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 본 명세서에 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 필요량 (necessary amount)이다. 임의의 개별적인 양태에서 적절한 "유효량"은 통상적인 실험을 이용하여 통상의 기술자에 의해 측정될 수 있다. 따라서, 표현 "유효량"은 일반적으로 활성 물질이 치료학적 효과를 갖는 양(quantity)을 의미한다.
본원에서 이용된 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 용어 "예방하다"와 같은 의미이고, 질병 발달의 연기, 질병 발달의 예방, 및/또는 발달할 것이거나 또는 발달할 것으로 예상되는 이러한 증상의 중증도의 감소를 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 이들 용어는 기존 질병 증상의 개선, 추가 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사적 원인(metabolic cause)의 개선 또는 예방, 장애 또는 질병의 저해, 예를 들어, 장애 또는 질병의 발달의 예방, 장애 또는 질병의 완화, 장애 또는 질병의 퇴행(regression)의 야기, 질병 또는 장애로 인해 야기된 질환의 완화, 또는 질병 또는 장애의 증상의 저지를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한-" 또는 "약리학적으로 허용가능한-"에 의해, 이는 생물학적이지 않거나 또는 다르게는 바람직하지 않은 물질, 즉, 최소한의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 또는 이것이 함유되어 있는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개인에게 투여될 수 있는 물질을 의미한다.
본원에 이용된 용어 "피험자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예시는 다음의 포유동물강(mammalian class) 중 임의의 구성원을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 인간, 침팬지와 다른 유인원 및 원숭이 종을 비롯한 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소, 돼지를 비롯한 사육동물(farm animal); 토끼, 개, 및 고양이를 비롯한 가축(domestic animal); 랫트, 마우스 및 기니피그를 비롯한 설치류를 포함하는 실험동물 등. 비-포유동물의 예시는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 개시의 한 양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 고체 분산체의 글루코키나아제 활성제의 활성 성분으로 이용될 수 있는 화합물은 본 개시의 범위에 또한 포함되는 염을 형성할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물에 대한 언급은 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 이용된 용어 "염(들)"은 무기염기 및/또는 유기염기로 형성된 염기성염 뿐만 아니라, 무기산 및/또는 유기산으로 형성된 산성염도 나타낸다. 게다가, 화합물이 피리딘 또는 이미다졸을 비롯하나, 이에 한정되는 것은 아닌 염기성 모이어티(basic moiety), 및 카르복시산을 비롯하나, 이에 한정되는 것은 아닌 산성 모이어티(acidic moiety) 모두를 함유하는 경우에, 양쪽성 이온("내부염")이 형성될 수 있고, 본원에서 이용된 용어 "염(들)"에 포함될 수 있다. 다른 염들이 또한 유용할 수 있으나, 약제학적으로 허용가능한 (즉, 비-독성, 생리학적으로 허용가능한) 염이 바람직하다. 화합물의 염은, 예를 들어, 염이 침전되는 매질을 비롯한 매질에서 또는 수성 매질에서 본원에 개시된 화합물을 당량(equivalent amount)과 같은 상당량의 산 또는 염기와 반응시킴으로써 형성될 수 있다 (반응 후 동결건조).
다양한 화합물 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전약물, 및 이들의 다형체(polymorphs)가 본 개시에 포함되도록 의도된다.
본원에서 이용된 용어가 특정 양태를 기술하는 목적을 위한 것이면서도 제한적인 것으로 의도되지 않았다는 것이 이해될 것이다. 더욱이, 본원에 기술된 방법, 장치 및 물질과 비슷하거나 등가인 임의의 방법, 장치 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에 이용될 수 있으나, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 이제 기술된다.
본원에 이용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼(branched or straight monovalent saturated aliphatic hydrocarbon radical)을 의미한다.
용어 "저급 알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1개 내지 9개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등과 같은 라디칼에 의해 더 예시된다. 특히 바람직한 것은 메틸과 에틸이다.
본원에 이용된 용어 "저급 알케닐"은 단독으로 또는 다른 기와 함께, 올레핀 결합(olefinic bond)을 갖는 1개 내지 9개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 저급 알케닐은 2-프로페닐이다.
용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 10개, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 4개 내지 6개의 탄소 원자의 일가 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼(monovalent mono- or polycarbocyclic radical)을 의미한다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 보밀(bomyl), 아다만틸(adamantyl), 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 인데닐(indenyl) 등을 비롯한 라디칼에 의해 더 예시된다. 바람직한 양태에서, "사이클로알킬"은 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 1개, 2개 또는 3개의 탄소 고리 원자가 N, O 또는 S와 같은 헤테로 원자로 치환된 모노- 또는 폴리사이클릭 포화 고리를 의미한다. 헤테로사이클릴기의 예시는 몰포리닐(morpholinyl), 티오몰포리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥사닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 헤테로사이클릴기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐 또는 테트라히드로피라닐이다. 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 부착은 이들의 탄소 프레임을 또는 적절한 이들의 헤테로 원자(들)을 통할 수 있는데, 아래 실시예 또는 청구항에서 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환기는 결국 더 치환되지 않는다는 것에 유의한다.
용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 6개 내지 12개의 탄소 원자의 방향족 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 이러한 기의 예시는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 1,2-디히드로나프탈렌, 인다닐(indanyl), lH-인데닐(lH-indenyl) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 아릴기는 페닐 또는 나프틸이며, 페닐이 특히 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 고리 헤테로 원자 1개, 2개, 또는 3개를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C로 남아있는 적어도 하나의 방향족 고리를 가지는 5개 내지 12개 원자의 방향족 모노- 또는 폴리사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴기의 하나 이상의 고리 탄소 원자는 카르보닐기로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 고리는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피라닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴(indazolyl), 7-아자인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐(cinnolinyl), 피라졸로[l,5-a]피리딜, 이미다조[l,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤족사지닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 쿠마리닐(coumarinyl), 이소쿠마리닐 및 벤조피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 헤테로아릴기는 1H-피라졸-3-일, 티아졸-2-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일, [1,3,4]티아디아졸-2-일, 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 고리 헤테로 원자 1개, 2개, 또는 3개를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C로 남아있는 적어도 하나의 방향족 고리를 가지는 5개 내지 12개 원자의 방향족 모노- 또는 폴리사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴기의 하나 이상의 고리 탄소 원자는 카르보닐기로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 용어 "저급 알콕시"는 R'-O-기를 의미하는데, 여기서 R'은 저급 알킬이며, 용어 "저급 알킬"은 이전에 주어진 정의를 가진다. 저급 알콕시기의 예시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이고, 바람직하게는 메톡시와 에톡시이다.
용어 "저급 알콕시알킬"은 -R''-O-R'기를 의미하는데, 여기서 R'은 이전에 본원에서 정의된 저급 알킬기를 뜻하고, R"은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌을 비롯한 저급 알킬렌기를 나타낸다. 저급 알콕시알킬기의 예시는 메톡시메틸 또는 2-메톡시-에틸이다.
본원에 이용된 용어 "할로겐"은 불소 라디칼, 염소 라디칼, 브롬 라디칼 또는 요오드 라디칼, 바람직하게는 불소 라디칼, 염소 라디칼 또는 브롬 라디칼, 및 더욱 바람직하게는 불소 라디칼 또는 염소 라디칼을 의미한다.
용어 "저급 할로알킬"은 상기 정의된 저급 알킬기를 의미하며, 저급 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된다. 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이 바람직한 할로겐화 저급 알킬기 중 하나이며, 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
용어 "카르복실"은 -COOH기를 의미하나, 용어 "아미노카르보닐"은 -CO-NH2기를 의미한다.
"저급 알콕시카르보닐"은 -CO-OR'기를 의미하고, 여기서 R'은 저급 알킬이며, 용어 "저급 알킬"은 이전에 주어진 정의를 갖는다. 바람직한 저급 알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐이다.
"저급 알킬티오알킬"은 -R"-S-R'기를 의미하고, 여기서 R'은 상기 정의된 저급 알킬이며, R"은 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 비롯한 저급 알킬렌을 나타낸다. 저급 알킬티오알킬의 예시는 메틸티오메틸 또는 2-메틸티오-에틸이다.
"저급 알콕시카르보닐아미노"는 -NH-CO-OR'기를 의미하고, 여기서 R'은 저급 알킬이다.
용어 "저급 알케닐옥시카르보닐"은 -CO-OR*기를 의미하고, 여기서 R*은 저급 알케닐기이다. 바람직한 "저급 알케닐옥시카르보닐"기는 2-프로펜-1-일옥시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐이다.
본원에서 이용된 용어 "저급 알카노일"은 -CO-R'기를 의미하며, 여기서 R'은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 이전에 주어진 정의를 가진다. 바람직한 저급 알카노일기는 아세틸이다.
활성 성분으로 이용된 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체(optically pure enantiomer), 예를 들어, 라세미체(racemate)와 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체(optically pure diastereoisomer), 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체(diastereoisomeric racemate) 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성형(optically active form)은, 예를 들어, 라세미체의 분할(resolution), 비대칭 합성(asymmetric synthesis) 또는 비대칭 크로마토그래피[카이랄 흡착제(chiral adsorbent) 또는 카이랄 용출제(chiral eluant)를 이용한 크로마토그래피]에 의해 수득될 수 있다. 본 개시는 이러한 형태 모두를 포함한다.
본 개시의 화합물의 투여량은 예를 들어, 투여 방식, 환자의 나이 및 체중, 및 치료될 환자의 질환을 비롯한 많은 인자에 의해 좌우되며, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 담당 의사 또는 수의사에 의해 측정되는 활성 화합물의 이러한 양은 본원 및 청구항에서 "약제학적 유효량"으로 나타나 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물의 투여량은 통상적으로 일일 약 1 내지 약 1000 mg의 범위에 이른다. 바람직하게는, 치료학적 유효량은 일일 약 1 mg 내지 약 500 mg이다.
고체 분산체의 제조방법은 용융법, 용매법, 용매-용융법, 분무 건조법, 동결 건조법, 분쇄법 등을 포함한다. 용융법은 약물을 담체 물질과 혼합 및 용융하고 신속하게 고체로 냉각한 다음 특정 온도에 고체를 둬서 드롭 환제(dropping pill)와 같은 깨지기 쉬운 물질(fragile substance)이 되도록 하는 것을 말한다. 이 방법은 열적으로 안정한 약물 및 낮은 융점 및 PEG, 시트르산, 당 등을 비롯한 유기 용매에서 좋지 못한 용해도를 갖는 담체 물질에 적합하다. 용매법은 또한 공동-침전법(co-precipitation method)으로도 일컬어지는데, 이는 약물과 담체 물질이 동시에 침전되도록 약물과 담체가 유기 용매에서 공동-용해된 다음에 용매가 증발되는 것을 의미한다. 따라서, 약물의 고체 분산체 및 담체 물질은 건조 후에 수득된다. 이 방법은 휘발성(volatile)이고, 열적으로 불안정하며, 유기 용매에 용해성이 있는 담체 물질에 적합하다.
분무 건조는 유동화 기술(fluidized technology)이 건조 액체 물질(drying liquid material)에 적용된 방법이다. 기본적인 원리는 액체 물질 시스템(용액, 현탁액, 에멀젼 등)이 건조 타워(챔버)에서 가스에 의해 분무화되는 것이다(atomizing). 뜨거운 공기와 접촉함으로써, 수분 (용매)은 신속하게 증발되고, 마침내 건조된 산제 생성물(dried powder product)이 수득된다. 이 방법은 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 산제 또는 과립 생성물로 직접적으로 건조시킬 수 있기에, 증발 및 분쇄 절차를 제외할 수 있다.
분무 건조법은 압력 분무 건조(pressure spray drying), 원심 분무 건조(centrifugal spray drying) 및 송풍 분무 건조(airflow spray drying)를 포함한다.
(1) 압력 분무 건조:
ⓛ 원리: 고압 펌프를 이용함으로써, 물질이 70 내지 200 대기압의 아토마이저(건) [atomizer (gun)]로 통과되고, 따라서 획득된 10 내지 200의 미스티 입자(misty particle)가 열 교환을 위한 뜨거운 공기와 직접적으로 접촉되어 건조가 단시간 내에 완료된다.
(2) 원심 분무 건조:
ⓛ 원리: 수평 방향에서 고속으로 회전되는 디스크가 원심력을 용액에 제공해서 이를 높은 속도로 플래싱 아웃(flash out)하게 만들어서 필름, 필라멘트 또는 액적을 형성한다. 디스크의 회전에 의해 생성된 접선 가속도(tangential acceleration) 및 원심력에 의해 생성된 지름 가속도(radial acceleration)와 함께 공기로부터의 마찰(friction), 방해(hindrance) 및 인열(tear)로 인해, 필름, 필라멘트 또는 액적은 나선형의 자취와 함께 결합 속도(combined speed)로 디스크로 이동한다. 나선을 따라 디스크로부터 분출된 후, 액체는 아주 작은 액적들로 분산된 다음에, 액적들은 평균 속도의 디스크의 절단된 지름(chopped diameter)의 방향으로 이동한다. 한편, 액적들은 중력의 작용하에서 낙하한다. 분무된 입자들의 상이한 크기로 인해, 이들의 공기 중 비행 거리는 상이하다. 상이한 거리로 낙하한 입자들은 축(shaft)의 중심에 대해서 대칭인 원통(cylinder)을 형성한다.
(3) 송풍 분무 건조:
ⓛ 원리: 함수 물질(wet material)은 컨베이어를 통해 가열된 자연 공기(heated natural air)와 함께 건조기로 들어간 다음에, 강하게 혼합된다. 큰 열과 물질 전달 영역(mass transfer area)으로 인해, 증발 건조가 단시간 내에 달성된다.
분무 건조법은 식품산업(분유와 같은), 제약산업(한약재의 건조, 고체 분산체 제조, 입자 사이즈 감소 등), 화학산업, 플라스틱 산업 및 세라믹스 생산에서 널리 이용되고 있다.
도 1은 생체 내 글루코키나아제의 분포를 나타내는 그래프이다.
도 2는 50 mg 투여량의 단일 경구 투여 후 제2형 당뇨병 (T2DM)을 앓는 환자와 건강한 피험자(HV)에서 HMS5552 정제의 시간에 따른 혈장 약물 농도 곡선(세미로그)을 나타내는 그래프이다.
도 3은 인간의 공복 소화관에서 HMS5552 50 mg 정제의 시뮬레이션된 평균 용출 및 흡수 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 4는 인간의 공복 소화관의 상이한 부위에서 HMS5552 50 mg 정제의 시뮬레이션된 흡수 분포를 나타내는 그래프이다.
도 5는 각각 pH 1.2, pH 4.5 및 pH 6.8에서, 실시예 13, 비교예 2 및 비교예 4에서 제조된 75mg 정제의 용출 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 6은 pH1.2, pH4.5 및 pH6.8에서, 실시예 18에서 제조된 75mg 코팅된 정제의 용출 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 7은 pH 1.2에서, 실시예 13, 비교예 2 및 비교예 4에서 제조된 75mg 정제의 30분 용출 결과(30 min dissolution result)를 각각 나타내는 히스토그램이다.
도 8은 pH 4.5에서, 실시예 13, 비교예 2 및 비교예 4에서 제조된 75mg 정제의 30분 용출 결과를 각각 나타내는 히스토그램이다.
도 9는 pH 6.8에서, 실시예 13, 비교예 2 및 비교예 4에서 제조된 75mg 정제의 30분 용출 결과를 각각 나타내는 히스토그램이다.
본 개시는 글루코키나아제 화성제의 변형 방출 기법(modified release technique)에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 설계 및 제조에 관한 것이다. 경구 제형, 바람직하게는 경구, 변형 방출 제형, 및 더욱 바람직하게는 경구, 변형 방출, 고형 제형은 인체에서 약동학(pharmacokinetics, PK)이 약력학(pharmacodynamics, PD)과 일치하도록(PK/PD 상관관계), 위액에서 소량으로 방출되나, 신속하게 방출되고, 장관(intestinal tract)에서 서서히 흡수된다. 인체에서 시간 치유(time cure)에 따른 혈장 농도 (C~t 곡선)는 뒤집힌 U자형(inverted U shape)을 갖는다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 고분자 담체를 포함하는 고체 분산체에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제는 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 ( Ia )]
Figure 112019071721114-pct00001
상기 화학식 (Ia)에서,
Z1, Z2, Z3은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬(lower alkyl), 저급 알케닐(lower alkenyl), 히드록시, -NH2, 할로겐, 저급 알콕시(lower alkoxy), -CF3, -OCF3, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH2-아릴, 헤테로아릴, 시아노, 저급 알카노일 (lower alkanoyl), -O-아릴, -O-CH2-아릴, -N(CH3)2, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)-헤테로사이클릴, 또는 히드록시로 일-치환 또는 이-치환된 저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬, 히드록시로 일-치환 또는 이-치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬(lower haloalkyl), 저급 알콕시알킬(lower alkoxyalkyl), 저급 알킬티오알킬(lower alkylthioalkyl), 저급 알콕시, 치환되지 않았거나 할로겐 또는 저급 알킬로 독립적으로 일-치환 또는 이-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 치환되지 않았거나 또는 할로겐으로 독립적으로 일-치환 또는 이-치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이며;
R3은 -저급 알킬-카바모일(lower alkyl-carbamoyl) 또는
상기 화학식 (Ia)에 나타낸 아민기에 고리 탄소 원자를 통해 연결된 치환되지 않았거나 또는 치환된 헤테로아릴이나, 헤테로 원자 중 하나는 질소이고, 이는 연결되어 있는 고리 탄소 원자에 인접해 있으며, 상기 치환된 헤테로아릴은 상기 연결되어 있는 고리 탄소 원자에 인접해 있는 위치 외에 다른 위치에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 독립적으로 치환된다:
저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시카르보닐(lower alkoxycarbonyl), 시아노, 카르복실, 사이클로알킬, 아릴, 2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸(2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl), -N(저급 알킬)2, 2,2-디메틸-[l,3]디옥솔란-4-일(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-yl), -CH2-디메틸-[l,3]디옥솔란(-CH2-dimethyl-[l,3]dioxolane), t-부틸-디메틸-실라닐옥시-에틸(t-butyl-dimethyl-silanyloxy-ethyl), 치환되지 않은 -CH2-아릴, 시아노 또는 알콕시로 치환된 -CH2-아릴, 헤테로사이클릴, -CH2-헤테로사이클릴, -6-(CH2)-2,2-디메틸-[l,3]디옥산-4-일-아세트산 tert-부틸 에스테르 [-6-(CH2)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl-acetic acid tert-butyl ester], 및 히드록시, 할로겐, 알콕시, -N(저급 알킬)2, -NH2, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐옥시카르보닐, 카르복실, 아미노카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐아미노로 독립적으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환된 저급 알킬.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제는 다음 화합물로부터 선택되거나, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화합물 HMS5552 ]
Figure 112019071721114-pct00002
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제는 하기 화합물 HMS5552이거나, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
[화합물 HMS5552 ]
Figure 112019071721114-pct00003
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 1 ( Takeda )]
Figure 112019071721114-pct00004
[화학식 2 ( TTP 399)]
Figure 112019071721114-pct00005
[화학식 3 ( AZD1656 )]
Figure 112019071721114-pct00006
[화학식 4 ( AZD6370 )]
Figure 112019071721114-pct00007
[화학식 5]
Figure 112019071721114-pct00008
[화학식 6]
Figure 112019071721114-pct00009
[화학식 7 (MK-0941)]
Figure 112019071721114-pct00010
[화학식 8]
Figure 112019071721114-pct00011
[화학식 9 (LY2599506)]
Figure 112019071721114-pct00012
[화학식 10 (LY2608204)]
Figure 112019071721114-pct00013
[화학식 11 ( PF -04937319)]
Figure 112019071721114-pct00014
[화학식 12 ( PF -04991532)]
Figure 112019071721114-pct00015
[화학식 13 (R-1675)]
Figure 112019071721114-pct00016
[화학식 14 ( Piragliatin )]
Figure 112019071721114-pct00017
[화학식 15 (RO4597014)]
Figure 112019071721114-pct00018
[화학식 16]
Figure 112019071721114-pct00019
[화학식 17]
Figure 112019071721114-pct00020
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제는 TTP399, PF-04937319, RO4597014 및 LY2608204로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 고분자 담체는 제어 방출 담체이다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 고분자 담체는 폴리아크릴 수지 중합체이다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 고분자 담체는 메타크릴산 공중합체 및 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 고분자 담체는 부틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 클로로트리메틸아미노 에틸 메타크릴레이트의 공중합체; 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 및 메타크릴산 및 부틸 아크릴레이트의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 고분자 담체는 부틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 (1:2:1)의 공중합체; 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 (1:1)의 공중합체; 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 (1:2)의 공중합체; 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 클로로트리메틸아미노 에틸 메타크릴레이트 (1:2:0.2)의 공중합체; 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 클로로트리메틸아미노 에틸 메타크릴레이트 (1:2:0.1)의 공중합체; 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 (2:1)의 공중합체; 메타크릴산 및 부틸 아크릴레이트 (35:65)의 공중합체; 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 (1:1)의 공중합체; 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 (1:1)의 공중합체; 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트(35:65)의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 고분자 담체는 유드라짓으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 고분자 담체는 유드라짓 E, 유드라짓 L, 및 유드라짓 S로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 고분자 담체는 유드라짓 L100, 유드라짓 S 100, 유드라짓 E PO, 유드라짓 E 100 및 유드라짓 L 100-55으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 고분자 담체는 유드라짓 L100, 즉, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트 (1:1)의 음이온 공중합체(anion copolymer)인 A형 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid copolymer A TYPE)이다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제 대 고분자 담체의 중량비는 1:10 내지 10:1이다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제 대 고분자 담체의 중량비는 1:9 내지 9:1, 1:4 내지 4:1, 3:7 내지 7:3, 2:3 내지 3:2, 3:4 내지 4:3, 4:5 내지 5:4 또는 5:6 내지 6:5이다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제 대 고분자 담체의 중량비는 1:1이다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 양은 고체 분산체 10 중량% 내지 90 중량%를 차지한다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 양은 고체 분산체 30 중량% 내지 80 중량%를 차지한다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 양은 고체 분산체 40 중량% 내지 80 중량%를 차지한다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 양은 고체 분산체 50 중량% 내지 80 중량%를 차지한다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 양은 고체 분산체 50 중량%를 차지한다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 고분자 담체의 양은 고체 분산체 10 중량% 내지 90 중량%를 차지한다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체에 관한 것으로, 고체 분산체는 분무 건조에 의해 수득된다.
한 양태에서, 본 개시는 본 개시의 고체 분산체 및 부형제를 포함하는 고체 분산체 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체 조성물에 관한 것으로, 부형제는 희석제, 감미제 또는 향미제, 계면 활성화제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제/부착방지제, 방출 조절제, 안정제, 코팅제, 유화제 및/또는 용해제, 및 향료로 이루어진 하나 이상으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체 또는 고체 분산체 조성물을 포함하는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 글루코키나아제 활성화제의 경구, 변형 방출 제형이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 글루코키나아제 활성화제의 경구, 변형 방출, 고형 제형이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 경구, 변형 방출, 고형 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 로젠지제 및 환제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 경구, 변형 방출, 고형 제형은 정제이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 정제는 본 개시의 고체 분산체, 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 정제에서, 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체의 함량은 1 중량% 내지 90 중량%이고, 충전제의 함량은 1 중량% 내지 95 중량%이며, 결합제의 함량은 0.5 중량% 내지 10 중량%이고, 붕해제의 함량은 0.5 중량% 내지 7.5 중량%이며, 윤활제의 함량은 0.25 중량% 내지 5 중량%이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것이고, 정제에서, 충전제는 규화 미세결정성 셀룰로오스(silicified microcrystalline cellulose), 미세결정성 셀룰로오스 또는 락토오스이고, 결합제는 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈이며, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐 또는 소듐 카르복시메틸 전분이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 또는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것이고, 정제에서, 충전제는 규화 미세결정성 셀룰로오스이고, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이며, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 정제는 코팅된 정제이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 코팅된 정제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 약제학적 글레이즈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 수크로오스, 이산화 티타늄, 카나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 제인 및 오파드라이로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅제를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 코팅된 정제 중 코팅제는 오파드라이이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 코팅된 정제에서, 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체의 함량은 1 중량% 내지 90 중량%이고, 충전제의 함량은 1 중량% 내지 95 중량%이며, 결합제의 함량은 0.5 중량% 내지 10 중량%이고, 붕해제의 함량은 0.5 중량% 내지 7.5 중량%이며, 윤활제의 함량은 0.25 중량% 내지 5 중량%이고, 코팅제의 함량은 1 중량% 내지 10 중량%이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 캡슐제는 젤라틴 캡슐제, 식물 유래의 HPMC 캡슐제, 장용성 캡슐제 (enteric capsule) 또는 연질 캡슐제(soft capsule)이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 캡슐제는 본 개시의 고체 분산체, 충전제 및/또는 결합제, 및/또는 붕해제 및/또는 윤활제를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 캡슐제 제형에서, 고체 분산체의 함량은 1 중량% 내지 90 중량%이고, 충전제의 함량은 5 중량% 내지 95 중량%이며, 결합제의 함량은 0 중량% 내지 10 중량%이고, 붕해제의 함량은 0.5 중량% 내지 7.5 중량%이며, 윤활제의 함량은 0 중량% 내지 5 중량%이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 캡슐제 제형에서, 고체 분산체의 함량은 1 중량% 내지 90 중량%이고, 충전제의 함량은 5 중량% 내지 95 중량%이며, 결합제의 함량은 0.5 중량% 내지 10 중량%이다.
한 양태에서 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 캡슐제 제형에서, 고체 분산체의 함량은 1 중량% 내지 90 중량%이고, 충전제의 함량은 5 중량% 내지 95 중량%이며, 붕해제의 함량은 0.5 중량% 내지 7.5 중량%이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 캡슐제에서, 충전제는 규화 미세결정성 셀룰로오스이고, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이며, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 pH 1.2~4.5에서, 30분째에 <45%의 용출률(dissolution rate), 및 pH 6.0~7.0에서 30분째에 >85%의 용출률을 갖는다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 정제는 pH 1.2~4.5에서, 30분째에 <40%의 용출률, 및 pH 6.0~7.0에서 30분째에 >85%의 용출률을 갖는다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 pH1.2에서, 30분째에 <30%의 용출률, pH4.5에서, 30분째에 <40%의 용출률, 및 pH6.8에서, 30분째에 >85%의 용출률을 갖는 정제이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 정제는 코팅된 정제인데, pH1.2에서, 30분째에 <30%의 용출률, pH4.5에서, 30분째에 <40%의 용출률, 및 pH6.8에서, 30분째에 >85%의 용출률을 갖는다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 pH1.2에서, 30분째에 <45%의 용출률, pH4.5에서, 30분째에 <45%의 용출률, 및 pH6.8에서, 30분째에 >85%의 용출률을 갖는 캡슐제이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 단위 제형에서, 글루코키나아제 활성화제의 양은 약 1mg 내지 약 200mg이고, 추가 양태에서는, 약 2mg 내지 약 150mg이며, 추가 양태에서는, 약 2.5mg 내지 약 150mg이고, 추가 양태에서는, 약 5mg 내지 약 150mg이며, 추가 양태에서는, 약 5mg 내지 약 100mg이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 단위 정제에서, 글루코키나아제 활성화제의 양은 약 1mg 내지 약 200mg, 약 2mg 내지 약 150mg, 약 2.5mg 내지 약 150mg, 약 5mg 내지 약 150mg 또는 약 5mg 내지 약 100mg이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 단위 코팅된 정제에서, 글루코키나아제 활성화제의 양은 약 1mg 내지 약 200mg, 약 2mg 내지 약 150mg, 약 2.5mg 내지 약 150mg, 약 5mg 내지 약 150mg 또는 약 5mg 내지 약 100mg이다.
한 양태에서, 본 개시는 선택된 질병 및 장애, 특히 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 내당능 장애, 공복혈당 장애 및 고혈당증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병 및 장애를 치료 및/또는 예방하는 약제의 제조에서, 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체, 고체 분산체 조성물 또는 경구 제형의 용도에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시는 선택된 질병 및 장애, 특히 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 내당능 장애, 공복혈당 장애 및 고혈당증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병 또는 장애를 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체, 고체 분산체 조성물 또는 경구 제형에 의해 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 본 개시의 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체, 고체 분산체 조성물 또는 경구 제형의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 본 개시의 고체 분산체를 제조하는 방법에 관한 것이며, 이는 용융법(melting method), 용매법(solvent method), 용매-용융법(solvent-melting method), 분무 건조법(spray drying method), 동결 건조법(freeze drying method) 및 분쇄법(grinding method)을 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 본 개시의 고체 분산체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 이는
(1) 고분자 담체(들) 및 글루코키나아제 활성화제(들)를 용매에 용해시키는 단계를 포함하는, 분무 건조의 용액을 제조하는 단계; 및
(2) 분무 건조단계;를 포함하고,
상기 용매는 무수 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 이소부탄올, n-헥산, 벤젠 및 톨루엔, 또는 이들의 혼합물, 또는 상기 용매와 물의 혼합물이다.
특히, 본 개시의 한 양태에서, 고체 분산체를 제조하는 방법에서, 분무 건조 단계에서, 유입 공기(inlet air)의 온도는 90-150℃이고, 유입 공기의 흐름은 0.3-0.5m3/min의 범위에 속하며, 분무화된 가스(atomized gas)의 유량(flow rate)은 10-30L/min이고, 용액 분무의 속도는 5-200mL/min이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체 또는 고체 분산체 조성물 및 부형제를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체는 글루코키나아제 활성화제, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 고분자 담체를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 고분자 담체를 포함하는 고체 분산체에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제는 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (Ia)]
Figure 112019071721114-pct00021
상기 화학식 (Ia)에서,
Z1, Z2, Z3은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬(lower alkyl), 저급 알케닐(lower alkenyl), 히드록시, -NH2, 할로겐, 저급 알콕시(lower alkoxy), -CF3, -OCF3, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH2-아릴, 헤테로아릴, 시아노, 저급 알카노일 (lower alkanoyl), -O-아릴, -O-CH2-아릴, -N(CH3)2, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)-헤테로사이클릴, 또는 히드록시로 일-치환 또는 이-치환된 저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬, 히드록시로 일-치환 또는 이-치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬(lower haloalkyl), 저급 알콕시알킬(lower alkoxyalkyl), 저급 알킬티오알킬(lower alkylthioalkyl), 저급 알콕시, 치환되지 않았거나 할로겐 또는 저급 알킬로 독립적으로 일-치환 또는 이-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 치환되지 않았거나 또는 할로겐으로 독립적으로 일-치환 또는 이-치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이며;
R3은 -저급 알킬-카바모일(lower alkyl-carbamoyl) 또는
상기 화학식 (Ia)에 나타낸 아민기에 고리 탄소 원자를 통해 연결된 치환되지 않았거나 또는 치환된 헤테로아릴이나, 헤테로 원자 중 하나는 질소이고 연결되어 있는 고리 탄소 원자에 인접해 있으며, 상기 치환된 헤테로아릴은 상기 연결되어 있는 고리 탄소 원자에 인접해 있는 위치 외에 다른 위치에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 독립적으로 치환된다:
저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시카르보닐(lower alkoxycarbonyl), 시아노, 카르복실, 사이클로알킬, 아릴, 2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸(2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl), -N(저급 알킬)2, 2,2-디메틸-[l,3]디옥솔란-4-일(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-yl), -CH2-디메틸-[l,3]디옥솔란(-CH2-dimethyl-[l,3]dioxolane), t-부틸-디메틸-실라닐옥시-에틸(t-butyl-dimethyl-silanyloxy-ethyl), 치환되지 않은 -CH2-아릴, 시아노 또는 알콕시로 치환된 -CH2-아릴, 헤테로사이클릴, -CH2-헤테로사이클릴, -6-(CH2)-2,2-디메틸-[l,3]디옥산-4-일-아세트산 tert-부틸 에스테르 [-6-(CH2)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl-acetic acid tert-butyl ester], 및 히드록시, 할로겐, 알콕시, -N(저급 알킬)2, -NH2, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐옥시카르보닐, 카르복실, 아미노카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐아미노로 독립적으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환된 저급 알킬.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제는 하기 화합물 HMS5552로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
[화합물 HMS5552 ]
Figure 112019071721114-pct00022
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제는 하기 화합물 HMS5552거나, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
[화합물 HMS5552 ]
Figure 112019071721114-pct00023
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 1 ( Takeda )]
Figure 112019071721114-pct00024
[화학식 2 ( TTP 399)]
Figure 112019071721114-pct00025
[화학식 3 ( AZD1656 )]
Figure 112019071721114-pct00026
[화학식 4 ( AZD6370 )]
Figure 112019071721114-pct00027
[화학식 5]
Figure 112019071721114-pct00028
[화학식 6]
Figure 112019071721114-pct00029
[화학식 7 (MK-0941)]
Figure 112019071721114-pct00030
[화학식 8]
Figure 112019071721114-pct00031
[화학식 9 (LY2599506)]
Figure 112019071721114-pct00032
[화학식 10 (LY2608204)]
Figure 112019071721114-pct00033
[화학식 11 ( PF -04937319)]
Figure 112019071721114-pct00034
[화학식 12 ( PF -04991532)]
Figure 112019071721114-pct00035
[화학식 13 (R-1675)]
Figure 112019071721114-pct00036
[화학식 14 ( Piragliatin )]
Figure 112019071721114-pct00037
[화학식 15 (RO4597014)]
Figure 112019071721114-pct00038
[화학식 16]
Figure 112019071721114-pct00039
[화학식 17]
Figure 112019071721114-pct00040
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제는 TTP399, PF-04937319, RO4597014 및 LY2608204로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 고분자 담체는 제어 방출 담체이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 고분자 담체는 폴리아크릴 수지 중합체이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 고분자 담체는 메타크릴산 공중합체 및 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 고분자 담체는 부틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 클로로트리메틸아미노 에틸 메타크릴레이트의 공중합체; 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산 및 부틸 아크릴레이트의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 고분자 담체는 부틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 (1:2:1)의 공중합체; 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 (1:1)의 공중합체; 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 (1:2)의 공중합체; 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 클로로트리메틸아미노 에틸 메타크릴레이트 (1:2:0.2)의 공중합체; 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 클로로트리메틸아미노 에틸 메타크릴레이트 (1:2:0.1)의 공중합체; 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 (2:1)의 공중합체; 메타크릴산 및 부틸 아크릴레이트 (35:65)의 공중합체; 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 (1:1)의 공중합체; 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 (1:1)의 공중합체; 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트(35:65)의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 고분자 담체는 유드라짓으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 고분자 담체는 유드라짓 E, 유드라짓 L, 및 유드라짓 S로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 고분자 담체는 유드라짓 L100, 유드라짓 S 100, 유드라짓 E PO, 유드라짓 E 100 및 유드라짓 L 100-55로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 고분자 담체는 A형 메타크릴산 공중합체이고, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트 (1:1)의 음이온 공중합체인 유드라짓 L100이다. 한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 양은 고체 분산체 10 중량% 내지 90 중량%를 차지한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 양은 고체 분산체 30 중량% 내지 80 중량%를 차지한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 양은 고체 분산체 40 중량% 내지 80 중량%를 차지한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 양은 고체 분산체 50 중량% 내지 80 중량%를 차지한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 양은 고체 분산체 50 중량%를 차지한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 고분자 담체의 양은 고체 분산체 10 중량% 내지 90 중량%를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 고체 분산체는 분무 건조에 의해 수득된다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 부형제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 희석제; 감미제 또는 향미제; 계면 활성화제; 충전제; 결합제; 붕해제; 윤활제; 활택제/부착방지제; 방출 조절제; 안정제; 코팅제; 유화제 및/또는 용해제 및 향료.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 글루코키나아제 활성화제의 경구, 변형 방출 제형이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 글루코키나아제 활성화제의 경구, 변형 방출, 고형 제형이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 경구, 변형 방출, 고형 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 로젠지제 및 환제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 본 개시의 고체 분산체, 및/또는 충전제, 및/또는 결합제, 및/또는 붕해제, 및/또는 윤활제를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 글루코키나아제 활성화제의 경구, 변형 방출, 고형 제형은 정제이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 정제는 본 개시의 고체 분산체, 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 정제에서, 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체의 함량은 1 중량% 내지 90 중량%이고, 충전제의 함량은 1 중량% 내지 95 중량%이며, 결합제의 함량은 0.5 중량% 내지 10 중량%이고, 붕해제의 함량은 0.5 중량% 내지 7.5 중량%이며, 윤활제의 함량은 0.25 중량% 내지 5 중량%이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 정제에서, 충전제는 규화 미세결정성 셀룰로오스(silicified microcrystalline cellulose), 미세결정성 셀룰로오스 또는 락토오스이고, 결합제는 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈이며, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐 또는 소듐 카르복시메틸 전분이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 또는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 정제에서, 충전제는 규화 미세결정성 셀룰로오스이고, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이며, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 정제는 코팅된 정제이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 코팅된 정제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 약제학적 글레이즈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 수크로오스, 이산화 티타늄, 카나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 제인 및 오파드라이로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅제를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 코팅된 정제 중 코팅제는 오파드라이이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 코팅된 정제에서, 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체의 함량은 1 중량% 내지 90 중량%이고, 충전제의 함량은 1 중량% 내지 95 중량%이며, 결합제의 함량은 0.5 중량% 내지 10 중량%이고, 붕해제의 함량은 0.5 중량% 내지 7.5 중량%이며, 윤활제의 함량은 0.25 중량% 내지 5 중량%이고, 코팅제의 함량은 1 중량% 내지 10 중량%이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 캡슐제는 젤라틴 캡슐제, 식물 유래의 HPMC 캡슐제, 장용성 캡슐제 (enteric capsule) 또는 연질 캡슐제(soft capsule)이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 캡슐제는 본 개시의 고체 분산체, 충전제 및/또는 결합제 및/또는 붕해제 및/또는 윤활제를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 캡슐제에서, 고체 분산체의 함량은 1 중량% 내지 90 중량%이고, 충전제의 함량은 5 중량% 내지 95 중량%이며, 결합제의 함량은 0 중량% 내지 10 중량%이고/이거나, 붕해제의 함량은 0.5 중량% 내지 7.5 중량%이며/이거나, 윤활제의 함량은 0 중량% 내지 5 중량%이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 캡슐제에서, 충전제는 규화 미세결정성 셀룰로오스이고, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이며, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 pH 1.2~4.5에서, 30분째에 <45%의 용출률(dissolution rate), 및 pH 6.0~7.0에서 30분째에 >85%의 용출률을 갖는다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 pH 1.2~4.5에서, 30분째에 <40%의 용출률, 및 pH 6.0~7.0에서 30분째에 >85%의 용출률을 갖는 정제이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 pH1.2에서, 30분째에 <30%의 용출률, pH4.5에서, 30분째에 <40%의 용출률, 및 pH6.8에서, 30분째에 >85%의 용출률을 갖는 정제이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 정제는 pH1.2에서, 30분째에 <30%의 용출률, pH4.5에서, 30분째에 <40%의 용출률, 및 pH6.8에서, 30분째에 >85%의 용출률을 갖는 코팅된 정제이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 이는 pH1.2에서, 30분째에 <45%의 용출률, pH4.5에서, 30분째에 <45%의 용출률, 및 pH6.8에서, 30분째에 >85%의 용출률을 갖는 캡슐제이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 단위 제형에서, 글루코키나아제 활성화제의 양은 약 1mg 내지 약 200mg이고, 한 양태에서는, 약 2mg 내지 약 150mg이며, 한 양태에서는, 약 2.5mg 내지 약 150mg이고, 한 양태에서는, 약 5mg 내지 약 150mg이며, 한 양태에서는, 약 5mg 내지 약 100mg이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 단위 정제에서, 글루코키나아제 활성화제의 양은 약 1mg 내지 약 200mg, 약 2mg 내지 약 150mg, 약 2.5mg 내지 약 150mg, 약 5mg 내지 약 150mg 또는 약 5mg 내지 약 100mg이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 관한 것으로, 단위 코팅된 정제에서, 글루코키나아제 활성화제의 양은 약 1mg 내지 약 200mg, 약 2mg 내지 약 150mg, 약 2.5mg 내지 약 150mg, 약 5mg 내지 약 150mg 또는 약 5mg 내지 약 100mg이다.
한 양태에서, 본 개시는 선택된 질병 및 장애, 특히 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 내당능 장애, 공복혈당 장애 및 고혈당증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병 및 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서, 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 용도에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시는 선택된 질병 및 장애, 특히 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 내당능 장애, 공복혈당 장애 및 고혈당증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병 및 장애를 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형에 의해 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 개시의 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
한 양태에서, 본 개시는 고체 분산체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 이는
(1) 고분자 담체 및 글루코키나아제 활성화제를 용매에 용해시키는 단계를 포함하는, 분무 건조의 용액을 제조하는 단계; 및
(2) 분무 건조단계;를 포함하고,
용매는 무수 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 이소부탄올, n-헥산, 벤젠 및 톨루엔, 또는 이들의 혼합물, 또는 용매와 물의 혼합물이다.
특히, 분무 건조 단계에서, 유입 공기의 온도는 90-150℃이고, 유입 공기의 유량은 0.3-0.5m3/min의 범위에 속하며, 분무화된 가스(atomized gas)의 유량은 10-30L/min이고, 용액 분무의 속도는 5-200mL/min이다.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 제조방법에 관한 것으로, 이는 하기 단계를 포함한다:
(1) 칭량 및 체질단계: 이용 전에 윤활제가 체질되는, 각 성분의 규정량(prescriptive amount)을 칭량하는 단계;
(2) 과립화 단계: a. 과립내 충전제(intragranular filler), 고체 분산체 및 결합제를 습식 과립화기(wet granulator)로 추가하고, 미리 설정된 파라미터(preset parameter)에 따라 예비혼합(premixing)하며, 칭량된 순수(pure water)를 습식 과립화에 추가한 다음에, 배출(discharging) 후, 과립제를 밀(mill)에 의해 습식 과립화하고, 건조 (박스형 건조 또는 유동층 건조)한 다음에, 과립제를 밀에 의해 건식 과립화 하는 단계; 또는 b. 과립내 충전제 및 고체 분산체를 습식 과립화기로 추가하고, 미리 설정된 파라미터에 따라 예비혼합하여, 결합제의 제조된 용액을 습식 과립화에 추가한 다음에, 배출 후, 과립제를 밀에 의해 습식 과립화하고, 건조 (박스형 건조 또는 유동층 건조)한 다음에, 과립제를 밀에 습식 과립화하고, 건조 (박스형 건조 또는 유동층 건조)한 다음에, 과립제를 밀에 의해 건식 과립화 하는 단계;
(3) 혼합단계: 실제로 수득된 과립제를 칭량하고, 과립외 충전제(extragranular filler), 붕해제 및 윤활제를 비례하여 추가하여, 혼합하는 단계; 및
(4) 압축단계(pressing): 혼합된 과립제를 회전식 타정기(rotary tablet press)로 로딩하고 가압(compress)을 시작하는 단계.
한 양태에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 코팅된 정제를 제조하는 방법에 관한 것으로, 하기 단계를 포함한다:
(1) 글루코키나아제 활성화제의 정제를 제조하는 단계;
(2) 코팅 용액을 제조하는 단계: 균일한 교반(agitation)하에서 코팅 현탁액을 제조하는 단계; 및
(3) 코팅단계: 글루코키나아제 활성화제의 정제를 칭량하고, 코팅 팬(coating pan)으로 추가하며, 이 코팅 용액을 분무해서 정제를 코팅한 다음에, 코팅된 정제를 배출하는 단계.
또한, 본 개시는 동위원소로 표지된 글루코키나아제 활성화제에 관한 것으로, 이는 하나 이상의 원자가 통상 자연계에서 발견되는 원자량 또는 질량수(mass mumber)와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된다는 사실을 제외하면, 본원에 나열된 글루코키나아제 활성화제와 동일하다. 본 개시의 화합물로 포함될 수 있는 동위원소의 예시는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 비롯한 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다.
어떤 동위원소로 표지된 화합물 (예, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정(substrate tissue distribution assay)에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 이들의 제조 및 검출성(detectability)의 용이함에 대해서 특히 바람직하다. 또한, 중수소 (즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소와의 치환은 더 큰 대사 안정성(metabolic stability) [예, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 필요량 (dosage requirement)]으로부터 야기되는 치료학상의 이점을 제공할 수 있기에, 몇몇 상황들에서 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 이하의 도식 및/또는 실시예에서 개시된 절차와 유사한 절차에 의해 비-동위원소 표지된 시약을 적절하게 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
본 개시의 한 양태에서, 경구 변형 방출 제형은 경구 고형 제형 및 경구 액상 제형이다.
본 개시의 한 양태에서, 경구, 고형 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 로젠지제 및 환제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 양태에서, 정제는 코팅된 정제이다.
다른 측면에서, 본 개시는 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체 및 부형제를 포함하는, 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체 조성물에 관한 것으로, 이 부형제는 희석제, 예를 들어, 정제 및/또는 캡슐제용 희석제; 감미제 또는 향미제; 항산화제; 계면 활성화제; 충전제; 결합제; 붕해제, 예를 들어, 정제용 붕해제; 윤활제, 예를 들어, 정제 및/또는 캡슐제용 윤활제; 활택제/부착 방지제; 방출 조절제; 안정제; 코팅제; 착색제; 킬레이트제; 유화제 및/또는 용해제; 향미제 및 향료; 및 고분자 담체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시에서, 본원에 개시된 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체 조성물은 직접적으로 이용될 수 있거나, 또는 이는 치료 또는 예방의 필요에 따라 상이한 제형으로 만들어질 수 있다.
본원에 개시된 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 로젠지제 및 환제를 비롯한 다양한 제형으로 제조될 수 있고, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 제형은 혼합단계, 과립화 과정, 캡슐제 충전 또는 압축 및 코팅을 비롯한 제형화 단계에 의해 제조될 수 있다.
본 개시의 한 양태는 본 개시의 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체를 제조하는 방법이고, 이 방법은 분무 건조법, 유동층 건조법, 용매법, 가열 용융 압출법 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시의 한 양태는 분무 건조법에 의해 제조된 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체이고, 이 방법의 단계는 하기를 포함한다:
(1) 고분자 담체 및 글루코키나아제 활성화제를 용매 중에 용해시키는 단계를 포함하는, 분무 건조의 용액을 제조하는 단계; 및
(2) 용액의 분무속도 (spray rate) 뿐만 아니라, 유입 공기의 온도 및 양, 분무화된 가스 스트림 (atomizing gas stream)의 유량 및 압력 등을 제어하는 분무 건조 단계.
본 개시의 양태에서, 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체용 용매는 알칸올(alkanol), 에스테르, 니트릴, 사이클로알칸, 방향족 탄화수소, 케톤 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 용매는 무수 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 이소부탄올, n-헥산, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이는 단일 용매 또는 혼합 용매, 또는 유기 용매(들)과 물의 혼합물일 수 있다.
본 개시의 추가 양태에서, 이는 선택된 질병 및 장애, 특히 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 내당능 장애, 공복혈당 장애 및 고혈당증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병 및 장애를 본 개시의 글루코키나아제 활성화제의 제형 또는 고체 분산체에 의해 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이는 본 개시의 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 추가 양태에서, 이는 선택된 질병 및 장애, 특히 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 내당능 장애, 공복혈당 장애 및 고혈당증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병 및 장애를 치료 및/또는 예방하는 약제의 제조에서 조성물을 포함하는 제형 또는 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체의 용도에 관한 것이다.
본원에 개시된 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체에서 이용된 글루코키나아제 활성화제의 양은 고체 분산체의 전체 중량에 기초한, 약 1 중량% 내지 약 99 중량%에 이르는 범위에서 변할 수 있다. 한 양태에서, 글루코키나아제 활성화제의 함량의 범위는 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 약 25 중량%, 약 26 중량%, 약 27 중량%, 약 28 중량%, 약 29 중량%, 약 30 중량%, 약 31 중량%, 약 32 중량%, 약 33 중량%, 약 34 중량%, 약 35 중량%, 약 36 중량%, 약 37 중량%, 약 38 중량%, 약 39 중량%, 약 40 중량%, 약 41 중량%, 약 42 중량%, 약 43 중량%, 약 44 중량%, 약 45 중량%, 약 46 중량%, 약 47 중량%, 약 48 중량%, 약 49 중량%, 약 50 중량%, 약 51 중량%, 약 52 중량%, 약 53 중량%, 약 54 중량%, 약 55 중량%, 약 56 중량%, 약 57 중량%, 약 58 중량%, 약 59 중량%, 약 60 중량%, 약 61 중량%, 약 62 중량%, 약 63 중량%, 약 64 중량%, 약 65 중량%, 약 66 중량%, 약 67 중량%, 약 68 중량%, 약 69 중량%, 약 70 중량%, 약 71 중량%, 약 72 중량%, 약 73 중량%, 약 74 중량%, 약 75 중량%, 약 76 중량%, 약 77 중량%, 약 78 중량%, 약 79 중량%, 약 80 중량%, 약 81 중량%, 약 82 중량%, 약 83 중량%, 약 84 중량%, 약 85 중량%, 약 86 중량%, 약 87 중량%, 약 88 중량%, 약 89 중량%, 약 90 중량%, 약 91 중량%, 약 92 중량%, 약 93 중량%, 약 94 중량%, 약 95 중량%, 약 96 중량%, 약 97 중량%, 약 98 중량% 또는 약 99 중량%, 또는 이들 사이의 임의의 하위 범위이다. 한 양태에서, 글루코키나아제 활성화제의 양 범위(amount range)는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%이다. 추가 양태에서, 글루코키나아제 활성화제의 양 범위는 약 2 중량% 내지 약 40 중량%이다. 추가 양태에서, 글루코키나아제 활성화제의 양 범위는 약 30 중량% 내지 약 60 중량%이다. 추가 양태에서, 글루코키나아제 활성화제의 양 범위는 약 60 중량% 내지 약 80 중량%이다. 추가 양태에서, 글루코키나아제 활성화제의 양 범위는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%이다. 추가 양태에서, 글루코키나아제 활성화제의 양 범위는 약 80 중량% 내지 약 100 중량%이다.
글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체에 이용되는 고분자 담체의 양은 고체 분산체의 전체 중량에 기초한, 약 1 중량% 내지 약 99 중량%의 범위 내에서 변할 수 있다. 한 양태에서, 고분자 담체의 함량의 범위는 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 약 25 중량%, 약 26 중량%, 약 27 중량%, 약 28 중량%, 약 29 중량%, 약 30 중량%, 약 31 중량%, 약 32 중량%, 약 33 중량%, 약 34 중량%, 약 35 중량%, 약 36 중량%, 약 37 중량%, 약 38 중량%, 약 39 중량%, 약 40 중량%, 약 41 중량%, 약 42 중량%, 약 43 중량%, 약 44 중량%, 약 45 중량%, 약 46 중량%, 약 47 중량%, 약 48 중량%, 약 49 중량%, 약 50 중량%, 약 51 중량%, 약 52 중량%, 약 53 중량%, 약 54 중량%, 약 55 중량%, 약 56 중량%, 약 57 중량%, 약 58 중량%, 약 59 중량%, 약 60 중량%, 약 61 중량%, 약 62 중량%, 약 63 중량%, 약 64 중량%, 약 65 중량%, 약 66 중량%, 약 67 중량%, 약 68 중량%, 약 69 중량%, 약 70 중량%, 약 71 중량%, 약 72 중량%, 약 73 중량%, 약 74 중량%, 약 75 중량%, 약 76 중량%, 약 77 중량%, 약 78 중량%, 약 79 중량%, 약 80 중량%, 약 81 중량%, 약 82 중량%, 약 83 중량%, 약 84 중량%, 약 85 중량%, 약 86 중량%, 약 87 중량%, 약 88 중량%, 약 89 중량%, 약 90 중량%, 약 91 중량%, 약 92 중량%, 약 93 중량%, 약 94 중량%, 약 95 중량%, 약 96 중량%, 약 97 중량%, 약 98 중량%, 또는 약 99 중량%, 또는 이에 포함되는 이들의 임의의 하위 범위이다. 본 개시의 한 양태에서, 고분자 담체의 함량의 범위는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%이다. 추가 양태에서, 함량의 범위는 약 2 중량% 내지 약 40 중량%이다. 추가 양태에서, 함량의 범위는 약 30 중량% 내지 약 60 중량%이다. 추가 양태에서, 함량의 범위는 약 60 중량% 내지 약 80 중량%이다. 추가 양태에서, 함량의 범위는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%이다. 추가 양태에서, 함량의 범위는 약 80 중량% 내지 약 100 중량%이다.
바람직하게는, 본 개시의 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체에서, 글루코키나아제 활성화제의 함량의 범위는 고체 분산체의 전체 중량에 기초한, 30-60 중량%이고, 고분자 담체의 함량의 범위는 고체 분산체의 전체 중량에 기초한, 40-70 중량%이다.
더욱 바람직하게는, 본 개시의 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체에서, 글루코키나아제 활성화제의 함량의 범위는 고체 분산체의 전체 중량에 기초한, 40-60 중량%이고, 고분자 담체의 함량의 범위는 고체 분산체의 전체 중량에 기초한, 40-60 중량%이다.
본 개시의 한 양태에서, 고체 분산체 중 고분자 담체는 아크릴산 (또는 메타크릴산 및 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등을 비롯한 이들의 에스테르) (단량체)의 중합으로부터 유래되거나, 또는 아크릴산 및 메타크릴산 (또는 메틸에스테르, 에틸에스테르, 디메틸아미노에틸에스테르 등을 비롯한 이들의 에스테르)을 이용하여 특정한 비율의 두 단량체의 중합 [이원 중합(binary polymerization)] 또는 세 단량체의 중합 [삼원 중합(ternary polymerization)]으로부터 유래되는 중합체 화합물인 폴리프로필렌 수지계 중합체(polypropylene resin-based polymer)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시의 고체 분산체에 이용되는 고분자 담체는 부틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 클로로트리메틸아미노 에틸 메타크릴레이트의 공중합체; 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체; 및 메타크릴산 및 부틸 아크릴레이트의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱이, 고분자 담체는 부틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 (1:2:1)의 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 (1:1)의 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 (1:2)의 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 클로로트리메틸아미노 에틸 메타크릴레이트 (1:2:0.2)의 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 클로로트리메틸아미노 에틸 메타크릴레이트 (1:2:0.1)의 공중합체, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 (2:1)의 공중합체, 메타크릴산 및 부틸 아크릴레이트 (35:65)의 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 (1:1)의 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 (35:65)의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱이, 고분자 담체는 유드라짓 E, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 유드라짓 RL 및 유드라짓 RS를 비롯한 유드라짓이고, 유드라짓 E는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 메타크릴레이트의 공중합체를 비롯한 다른 중성(neutral) 메타크릴레이트 및 디메틸아미노 메타크릴레이트의 중합에 의해 생성되며; 유드라짓 L과 유드라짓 S는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트, 유리 카르복실 : 에스테르=1:1 또는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트, 유리 카르복실 : 에스테르=1:2를 비롯한 다양한 비율의 메타크릴산과 메타크릴레이트의 중합에 의해 생성되고; 유드라짓 RL과 유드라짓 RS 유형은 일부 사차 아민기(quaternary amine group)를 함유하는 아크릴산 및 메타크릴레이트의 공중합체로, 10% 사차 아민기를 함유하는 아크릴산 및 메타크릴레이트의 공중합체 및 5% 사차 아민기를 함유하는 아크릴산 및 메타크릴레이트의 공중합체를 포함한다.
더욱이, 고분자 담체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
유드라짓 E PO를 포함하는, 부틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 (1:2:1)의 공중합체인 유드라짓 E100;
메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트 (1:1)의 음이온 공중합체인 A형 메타크릴산 공중합체인 유드라짓 L100; 및
메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트 (1:2)의 공중합체인 유드라짓 S100.
또한, 본 개시의 글루코키나아제 활성화제의 제형 및 고체 분산체 조성물에 이용되는 추가의 부형제의 예시는 정제 및/또는 캡슐제용 희석제와 같은 희석제; 감미제 또는 향미제; 항산화제; 계면 활성화제; 충전제; 결합제; 정제용 붕해제와 같은 붕해제; 정제 및/또는 캡슐제용 윤활제와 같은 윤활제; 활택제/부착방지제; 방출 조절제; 안정제; 코팅제; 착색제; 킬레이트제; 유화제 및/또는 용해제; 및 향미제 및 향료를 포함하나, 이에 한정되지 않는다는 것이 이해될 수 있다.
본 개시에 이용하기에 적합한 희석제의 예시는 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 만니톨, 솔비톨, 규화 미세결정성 셀룰로오스를 비롯한 셀룰로오스, 소듐 사카린, 글루코스 및/또는 글리신을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 더욱이, 상기 나열된 것들 외에도, 본 개시에 적합한 정제 및/또는 캡슐제 희석제는 칼슘 카보네이트, 칼슘 하이드로젠 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 셀룰로오스 파우더, 글루칸 결합제(glucan binding agent), 프럭토오스, 카올린(kaolin), 전분, 전호화 전분(pregelatinized starch), 압축성 당(compressible sugar) 및 정제당(confectionery sugar), 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 개시에 적합한 감미제 또는 향미제의 예시는 에센셜 오일, 수용성 추출물, 당, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 알도스, 케토스, 덱스트로스, 말토오스, 락토오스, 글루코스, 프럭토오스, 수크로오스, 만니톨 자일리톨, D-솔비톨, 에리트리톨, 펜티톨, 헥시톨, 말리톨, 아세설팜 포타슘, 탈린, 글리시리진(glycyrrhizin), 수크랄로스(sucralose), 아스파탐, 사카린, 소듐 사카린, 소듐 시클라메이트 (sodium cyclamate), 유제닐 포르메이트 알데히드 착향료(eugenyl formate aldehyde flavoring), 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 항산화제의 예시는 α-토코페롤, 아스코르브산, 아스코빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 부틸레이티드 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸레이티드 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 티오글리세롤, 포타슘 메타바이설파이트(potassium metabisulfite), 프로피온산, 프로필 갈레이트(propyl gallate), 소듐 아스코르베이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트 및 소듐 설파이트, 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 계면 활성화제의 예시는 라우릴 설페이트 디에탄올 암모늄 염(lauryl sulfate diethanol ammonium salt)과 같은 알킬 설페이트의 염; 칼슘 도데실벤젠술포네이트와 같은 알킬 아릴 술포네이트; 노닐페놀-C18 에톡실레이트와 같은 알킬페놀-옥시알킬렌 첨가물; 트리데실 알코올-C16 에톡실레이트와 같은 알코올-알킬렌 옥사이드 첨가물; 소듐 스테아레이트와 같은 소프(soap); 디부틸 나프탈렌 소듐과 같은 알킬나프날렌-술포네이트; 소듐 비스(2-에틸헥실)술포숙시네이트와 같은 술포숙시네이트의 디알킬 에스테르; 솔비톨 올리에이트(sorbitol oleate)와 같은 솔비톨 에스테르; 라우릴 메틸 - 암모늄 클로라이드와 같은 사차 암모늄; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트와 같은 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르; 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체; 모노알킬 포스페이트의 염 및 디알킬 포스페이트의 염; 대두유(soybean oil), 유채유(rapeseed oil), 올리브유(olive oil), 피마자유(castor oil), 해바라기유(sunflower oil), 코코넛유(coconut oil), 옥수수유(corn oil), 면실유(cottonseed oil), 아마인유(linseed oil), 팜유(palm oil), 땅콩유(peanut oil), 홍화유(safflower oil), 참기름(sesame oil), 동유(tung oil) 등을 비롯한 식물성 오일; 및 상기 식물성 오일의 에스테르 및 이들의 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 충전제의 예시는 미세결정성 셀룰로오스 또는 리그노셀룰로오스(lignocellulose) (미세결정성 셀룰로오스 및 규화 미세결정성 셀룰로오스를 포함)를 비롯한 셀룰로오스 유도체, 락토오스, 무수 락토오스 또는 락토오스 모노하이드레이트, 수크로오스, 전분, 전호화 전분, 덱스트로스, 만니톨 [만니톨 펄리톨 SD 200(mannitol Pearlitol SD 200)을 포함], 프럭토스, 자일리톨, 솔비톨, 옥수수 전분, 변형된 옥수수 전분, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate), 칼슘 설페이트를 비롯한 무기염, 덱스트린/글루코스 결합제, 말토덱스트린(maltodextrin), 압축성 당 및 다른 공지된 상용화제(compatibilizer) 또는 충전제/또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 결합제의 예시는 카르복시메틸셀룰로오스 (소듐 카르복시메틸셀룰로오스를 포함), 히드록시프로필 셀룰로오스 (히드록시프로필 셀룰로오스 EXF를 포함), 옥수수 전분, 전호화 전분, 변형된 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈 (polyvinyl pyrrolidone, PVP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (hydroxypropylmethyl cellulose, HPMC) (히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2208을 포함), 락토오스, 아라비아 검, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 및 카나우바 왁스, 파라민 왁스, 세틸 왁스(cetyl wax), 폴리에틸렌 또는 미세결정성 왁스 및 다른 통상적인 결합제를 비롯한 왁스 결합제(wax binder) 및/또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 더욱이, 상기 결합제 외에도, 본 개시에 이용하기에 적합한 정제 결합제(tablet binder)는 알긴산, 미세결정성 셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 액상 글루코스, 구아 검, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈 및 시럽, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 붕해제의 예시는 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 전분, 감자 전분, 전호화 전분, 옥수수 전분, 소듐 카르복시메틸 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 미세결정성 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스(low substituted hydroxypropyl cellulose) 및 다른 공지된 붕해제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 붕해제의 몇몇 특정한 형태들은 본원에 기술된 제형에 이용하기에 적합하다. 예를 들어, 임의 등급(any grade)의 크로스포비돈이 이용될 수 있으며, 예를 들어, 크로스포비돈 XL-10을 포함하고 콜리돈 CL®(Kollidon CL®), 폴리플라스돈 XL®(Polyplasdone XL®), 콜리돈 CL-M®(Kollidon CL-M®), 폴리플라스돈 XL-10®(Polyplasdone XL-10®) 및 폴리플라스돈 INF-10®(Polyplasdone INF-10®)로부터 선택된다. 더욱이, 상기 붕해제 외에도, 본 개시의 정제에 이용하기에 적합한 붕해제는 알긴산, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전호화 전분, 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 윤활제의 예시는 마그네슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 카나우바 왁스, 스테아르산, 팔미트산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 팔미트산, 미리스트산 및 수소화 식물성 오일 및 지방 및 다른 공지된 윤활제 및/또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 더욱이, 상기-언급된 윤활제 외에도, 본 개시의 정제 및/또는 캡슐제에 이용하기에 적합한 윤활제는 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 경 미네랄 오일(light mineral oil), 폴리에틸렌 글리콜, 하드-정제된 스테아르산(hard-purified stearic acid), 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 활택제 및/또는 부착방지제의 예시는 실리카, 콜로이달 실리카, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크 및 집합 실리케이트(aggregated silicate) 및 수화 실리카(hydrated silica)를 비롯한 다른 형태의 실리카를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 방출 조절제(release modifier)의 예시는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올 (polyvinyl alcohol, PVA), 에틸셀룰로오스, 메타크릴산(에스테르) 중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 검, 셀룰로오스 에테르, 단백질-유래 물질, 나일론, 아크릴 수지, 폴리락트산, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 피롤리돈 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 안정제는 올레산을 비롯한 지방산 및 이의 소듐 염, 콜산(cholic acid) 및 디옥시 콜산, 스테아르아미드(stearamide)를 비롯한 양이온성 지질(cationic lipid), 및 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 인지질 산(phospholipids acid) 및 포스파티딜 글리세롤(phosphatidyl glycerol)을 비롯한 음이온성 안정제(anionic stabilizer), 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 한 양태에서, 안정제는 올레산이다.
본 개시에 적합한 코팅제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 약제학적 글레이즈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 수크로오스, 이산화 티타늄, 카나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 제인 및 오파드라이 03K12429와 같은 오파드라이 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 착색제는 카라멜(caramel), 붉은색 착색제(red colorant), 노란색 착색제(yellow colorant), 검은색 착색제(black colorant) 또는 이들의 배합물(blends), 페릭 옥사이드 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 킬레이트제는 에틸렌디아민 테트라아세트산 및 염 (ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA), 에데트산, 겐티스산 에탄올마이드, 옥시퀴놀린 설페이트 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 유화제 및/또는 용해제는 아카시아, 콜레스테롤, 디에탄올아민, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 알코올, 레시틴, 모노-글리세리드 및 디-글리세리드, 모노에탄올아민, 올레산, 올레일 알코올, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 35 피마자유, 폴리옥시에틸렌 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20(polysorbate 20), 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소듐 아우릴 설페이트, 소듐 스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 스테아르산, 트리에탄올아민, 유화 왁스(emulsifying wax) 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 적합한 향미제 및 향료는 아네톨(anethole), 벤즈알데히드, 에틸 바닐린, 멘톨(menthol), 메틸 살리실레이트, 모노소듐 글루타메이트, 오렌지꽃유(orange flower oil), 페퍼민트, 페퍼민트유, 페퍼민트 주정제(peppermint spirit), 장미유, 강한 장미수(stronger rose water), 티몰, 톨루 발삼 팅크제(tolu balsam tincture), 바닐라, 바닐라 팅크제, 바닐린 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 개시에 이용하기에 적합한 용매는 아세톤, 알코올, 무수 에탄올, 희석 알코올(dilute alcohol), 펜텐 하이드레이트, 벤질 벤조에이트, 부탄올, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 옥수수유, 면실유, 에틸 아세테이트, 글리세린, 헥산디올(hexanediol), 이소프로판올, 메탄올, 디클로로메탄, 메틸 이소부틸 케톤, 미네랄 오일, 땅콩유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜, 참기름, 주사용 수, 주사용 멸균 수, 멸균 헹굼 수(sterile rinse water), 순수(pure water) 및 이들의 배합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정한 적용에 따라서, 단위 투여 제형 중 활성 화합물의 양은 약 1 mg 내지 약 200 mg, 또는 바람직하게는 약 2 mg 내지 약 150 mg, 더욱 바람직하게는 약 2.5 mg 내지 약 150 mg, 및 더욱 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 150 mg으로 변할 수 있거나 변화할 수 있다.
특히, 본 개시의 단위 정제 중 클루코키나아제 활성화제의 함량은 약 1 mg 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 2 mg 내지 약 150 mg, 및 더욱 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 100 mg이다.
본 발명은 첨부되는 도면 및 특정 양태를 참조하여 더 기술될 것이나, 본 발명이 이 양태에 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 기술을 기반으로 행해진 다양한 변형 및 치환은 본 발명의 범위 내에 있다.
[ 실시예 ]
글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체의 제조
본 개시에 이용된 화학제는 일본 소재의 신-에츠(Shin-Etsu), 독일 소재의 에보닉(Evonik), 미국 소재의 J.T.베이커 (J.T.Baker), 중국 소재의 SCR, 미국 소재의 애쉬랜드 (Ashland), 미국 소재의 FMC, 독일 소재의 JRS, 미국 소재의 칼라콘(Colorcon), 캡슈젤(Capsugel), 바스프(BASF), 중국 소재의 전싱(Zhenxing) 등을 비롯한 회사에서 시판중이었다. 생산 장비 및 분석 테스트 장비 등은 싸토리우스(Sartorius), 닉콘(Nikon), 심파텍(Sympatec), 브루커(Bruker), 기 니로(Gea Niro), 코쉬(Korsch), 에르웨카(Erweka), 에질런트(Agilent), 캐나다 소재의 쿼드로 엔지니어링(Quadro Engineering); 미국 소재의 워터스(Warters); 미국 소재의 TA; 스위스 소재의 소택스(SOTAX); 델라웨어, 뉴어크 소재의 메틀러 토레도 인스트루먼트(Mettler Toledo Instrument)를 비롯한 회사에서 시판중이었다.
I. 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체의 제조
1.1 분무 건조에 이용된 고체 분산체의 용액의 제조
[ 실시예 1. (활성 성분 대 고분자 담체의 중량비는 1:9)]
6.75g의 유드라짓 L100 (독일 소재의 에보닉)을 칭량했고, 스터링(stirring)하에 무수 에탄올 (J.T.베이커)에 추가했다. 이를 완전히 용해시킨 후에, 0.75g의 화합물 HMS5552를 추가했다. 충분한 양의 무수 에탄올을 추가한 후에, 스터링을 지속하여 노란색 내지 오렌지 색인 50 ml의 용액을 수득하였다.
[ 실시예 2. (활성 성분 대 고분자 담체의 중량비는 3:7)]
5.25g의 유드라짓 L100 (독일 소재의 에보닉)을 칭량했고, 스터링하에서 무수 에탄올 (J.T.베이커)에 추가했다. 이를 완전히 용해시킨 후에, 2.25g의 화합물 HMS5552를 추가했다. 충분한 양의 무수 에탄올을 추가한 후에, 스터링을 지속하여 노란색 내지 오렌지 색인 50 ml의 용액을 수득하였다.
[ 실시예 3. (활성 성분 대 고분자 담체의 중량비는 5:5)]
3.75g의 유드라짓 L100 (독일 소재의 에보닉)을 칭량했고, 스터링하에서 무수 에탄올 (J.T.베이커)에 추가했다. 이를 완전히 용해시킨 후에, 3.75g의 화합물 HMS5552를 추가했다. 충분한 양의 무수 에탄올을 추가한 후에, 스터링을 지속하여 노란색 내지 오렌지 색인 50 ml의 용액을 수득하였다.
[ 실시예 4. (활성 성분 대 고분자 담체의 중량비는 7:3)]
2.25g의 유드라짓 L100 (독일 소재의 에보닉)을 칭량했고, 스터링하에서 무수 에탄올 (J.T.베이커)에 추가했다. 이를 완전히 용해시킨 후에, 5.25g의 화합물 HMS5552를 추가했다. 충분한 양의 무수 에탄올을 추가한 후에, 스터링을 지속하여 노란색 내지 오렌지 색인 50 ml의 용액을 수득하였다.
[ 실시예 5. (활성 성분 대 고분자 담체의 중량비는 8:2)]
1.5g의 유드라짓 L100 (독일 소재의 에보닉)을 칭량했고, 스터링하에서 무수 에탄올 (J.T.베이커)에 추가했다. 이를 완전히 용해시킨 후에, 6g의 화합물 HMS5552를 추가했다. 충분한 양의 무수 에탄올을 추가한 후에, 스터링을 지속하여 노란색 내지 오렌지 색인 50 ml의 용액을 수득하였다.
[ 실시예 6. (활성 성분 대 고분자 담체의 중량비는 9:1)]
0.75g의 유드라짓 L100 (독일 소재의 에보닉)을 칭량했고, 스터링하에서 무수 에탄올 (J.T.베이커)에 추가했다. 이를 완전히 용해시킨 후에, 6.75 g의 화합물 HMS5552를 추가했다. 충분한 양의 무수 에탄올을 추가한 후에, 스터링을 지속하여 노란색 내지 오렌지 색인 50 ml의 용액을 수득하였다.
[ 실시예 7. (활성 성분 대 고분자 담체의 중량비는 6:4)]
3.0 g의 유드라짓 L100 (독일 소재의 에보닉)을 칭량했고, 스터링하에서 무수 에탄올 (J.T.베이커)에 추가했다. 이를 완전히 용해시킨 후에, 4.5 g의 화합물 HMS5552를 추가했다. 충분한 양의 무수 에탄올을 추가한 후에, 스터링을 지속하여 노란색 내지 오렌지 색인 50 ml의 용액을 수득하였다.
[ 실시예 8. (활성 성분 대 고분자 담체의 중량비는 4:6)]
4.5g의 유드라짓 L100 (독일 소재의 에보닉)을 칭량했고, 스터링하에서 무수 에탄올 (J.T.베이커)에 추가했다. 이를 완전히 용해시킨 후에, 3.0 g의 화합물 HMS5552를 추가했다. 충분한 양의 무수 에탄올을 추가한 후에, 스터링을 지속하여 노란색 내지 오랜지 색인 50 ml의 용액을 수득하였다.
[ 실시예 9. (활성 성분 대 고분자 담체의 중량비는 5:5)]
187.5 g의 유드라짓 L100 (독일 소재의 에보닉)을 칭량했고, 무수 에탄올 (중국 소재의 전싱)에 추가했다. 이를 완전히 용해시킨 후에, 187.5 g의 화합물 HMS5552를 추가했다. 충분한 양의 무수 에탄올을 추가한 후에, 스터링을 지속하여 노란색 내지 오렌지색인 2500ml의 용액을 수득하였다.
1.2 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체의 제조
상기 제조된 용액을 분무 건조하여 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체를 제조하였다. 수득된 고체 분산체에 부여된 번호(numbering)는 상기 실시예에 부여된 번호에 대응한다. 본 개시에 적합한 분무 건조 장치는 니로 기 프로세스 엔지니어링 Inc. (Niro GEA Process Engineering Inc.), 뷰키 래보테크닉 AG (Buchi Labortechnik AG), 프로셉트(ProCept) 및 SPX 언하이드로스(SPX ANHYDROUS) 회사에 의해 생산된 분무 건조 장치를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 액적이 장치 벽(device wall)에 도달함에 따라, 이들이 충분히 건조되도록, 분무 건조는 적절한 건조 가스(dry gas)의 유입 공기 온도, 유입량(inlet amount), 주입 속도(feed rate), 및 분무화 압력(atomization pressure)을 선택함으로써 수행될 수 있다. 이는 건조된 액적이 본질적으로 고형이고 미세 분말의 형태라는 것을 확실히 할 수 있는데, 이는 벽에 붙지 않아서, 사이클론(cyclone)에서 수집하기에 어렵지 않다. 생성되는 산제를 이차 건조(secondary drying)해서 생성물이 품질 요건(quality requirement)을 충족하는 것을 확실히 한다.
분무 건조에 의한 글루코키나아제 활성화제의 고체 분산체의 제조를 위한 생산 방법의 기술(description)
고체 분산체를 상기 실시예 1-8에서 제조된 용액을 분무 건조함으로써 제조하였는데, 분무 건조기(spray dryer)의 유입 공기온도는 90-150℃였고, 유입 공기의 유량은 0.3-0.5 m3/min였으며, 송풍(air flow)의 유량은 15-30 L/min였고, 상기 용액의 분무속도(spray rate)은 5-7 mL/min였다. 고체 분산체 1-8을 분무 건조에 의해 수득하였다.
고체 분산체를 상기 실시예 9에서 제조된 용액을 분무 건조함으로써 제조하였는데, 분무 건조기의 유입 공기 온도는 90-150℃였고, 유입 공기의 유량은 20-30 kg/h였으며, 송풍의 유량은 3-30 kg/h였고, 상기 용액의 분무속도는 5-200 mL/min였다. 고체 분산체 9를 분무 건조에 의해 수득하였다.
상기 기술된 프로세스에 따라 고체 분산체 1-9를 제조하였으며, 다음과 같았다:
고체 분산체 1 중 화합물 HMS5552의 질량 백분율은 10%였고; 고체 분산체 2 중 화합물 HMS5552의 질량 백분율은 30%였으며; 고체 분산체 3 중 화합물 HMS5552의 질량 백분율은 50%였고; 고체 분산체 4 중 화합물 HMS5552의 질량 백분율은 70%였으며; 고체 분산체 5 중 화합물 HMS5552의 질량 백분율은 80%였고; 고체 분산체 6 중 화합물 HMS5552의 질량 백분율은 90%였으며; 고체 분산체 7 중 화합물 HMS5552의 질량 백분율은 60%였고; 고체 분산체 8 중 화합물 HMS5552의 질량 백분율은 40%였으며; 고체 분산체 9 중 화합물 HMS5552의 질량 백븐율은 50%였다.
II. 글루코키나아제 활성화제의 정제의 제조
코팅된 정제는 표제 "글루코키나아제 활성화제의 정제의 제조"에서 기술된 제형, 또는 별도의 제형을 이용하여 제조될 수 있다. 코팅 필름은 주로 경도(hardness)를 증가시키고, 내습성(moisture resistance)을 용이하게 하며, 미학적 외관(aesthetic appearance)을 증가시키고, 연하(swallowing)를 용이하게 하는 등의 기능을 한다. 글루코키나아제 활성화제의 코팅된 정제의 제조단계는 다음을 포함한다:
(1) 글루코키나아제 활성화제의 정제를 제조하는 단계, 제형 및 제조방법은 상기 기술된 바와 같았다.
(2) 코팅 용액을 제조하는 단계: 15 중량%의 고체 함량의 코팅 현탁액을 스터링하에서 제조하였고, 균일하게 스터링하였다.
(3) 코팅단계: 정제의 코어(core)를 코팅 팬(coating pan)으로 칭량했다. 코팅 베드(coating bed)의 온도가 30-60℃에 도달한 후에, 코팅이 시작되었다. 표적 코팅(target coating)의 증량(weight gain)은 2 중량% 내지 4 중량%이고, 목적하는 증량을 달성한 후에, 코팅 용액의 분무를 중단하였다. 코팅 베드가 25-30℃로 냉각된 후에, 정제가 방출되었다.
이 방법에 따라서, 하기 투여량의 글루코키나아제 활성화제의 코팅된 정제를 제조하였다. 이러한 코팅된 정제의 제형은 아래에 나열된다.
[ 실시예 10. 5 mg 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 5mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00083
[ 실시예 11. 100 mg 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 100mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00084
[ 실시예 12. 25 mg 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 25mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00085
[ 실시예 13. 75 mg 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 75mg이다]
Figure 112020135609673-pct00086
[ 실시예 14. 25 mg 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 25mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00087
[ 실시예 15. 50mg 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 50mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00088
[ 실시예 16. 100mg 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 100mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00089
III. 글루코키나아제 활성화제의 코팅된 정제의 제조
코팅된 정제는 표제 "글루코키나아제 활성화제의 정제의 제조"에 기술된 제형, 또는 별도의 제형을 이용하여 제조될 수 있다. 코팅 필름은 주로 경도를 증가시키고, 내습성(moisture resistance)을 용이하게 하며, 미학적 외관(aesthetic appearance)을 증가시키고, 연하(swallowing)를 용이하게 하는 등의 기능을 한다. 글루코키나아제 활성화제의 코팅된 정제의 제조단계는 다음을 포함한다:
(1) 글루코키나아제 활성화제의 정제를 제조하는 단계, 제형 및 제조방법은 상기 기술된 바와 같았다.
(2) 코팅 용액을 제조하는 단계: 15 중량%의 고체 함량을 갖는 코팅 현탁액을 스터링하에서 제조하였고, 균일하게 스터링하였다.
(3) 코팅단계: 정제의 코어(core)를 코팅 팬(coating pan)으로 칭량했다. 코팅 베드(coating bed)의 온도가 30-60℃에 도달한 후에, 코팅이 시작되었다. 표적 코팅의 증량은 2 중량% 내지 4 중량%이고, 목적하는 증량을 달성한 후에, 코팅 용액의 분무를 중단하였다. 코팅 베드가 25-30℃로 냉각된 후에, 정제가 방출되었다.
이 방법에 따라서, 하기 투여량의 글루코키나아제 활성화제의 코팅된 정제를 제조하였다. 이러한 코팅된 정제의 제형은 아래에 나열된다.
[ 실시예 17. 50mg 코팅된 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 50mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00090
[ 실시예 18. 75mg 코팅된 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 75mg이다]
Figure 112020135609673-pct00091
IV. 글루코키나아제 활성화제의 캡슐제의 제조
캡슐제의 제조방법1 :
(1) 칭량 및 체질단계: 사용 전에, 제형 중 성분을 칭량 및 체질하였다;
(2) 과립화 단계: 과립내 미세결정성 셀룰로오스, 고체 분산체 (상기 제조된 고체 분산체 9) 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 습식 과립화기에 넣었고(wet granulator), 미리 설정된 파라미터에 따라 예비혼합하였으며, 칭량된 순수 (pure water)를 습식 과립화에 추가하였다. 배출 후에, 과립제를 밀(mill)에 의해 습식 과립화하였고, 2-3 중량%의 LOD로 건조시킨 다음에, 밀에 의해 건식 과립화하였다(dry granulating).
(3) 캡슐제 충전단계: 캡슐제를 과립제로 충전했다. 본 개시에 이용하기에 적합한 캡슐제 쉘 유형(capsule shell type)은 다음과 같다: 동물 유래의 젤라틴 캡슐제, 식물 유래의 HPMC 캡슐제, 장용 캡슐제, 연질 캡슐제 등.
[ 실시예 19. 50mg 캡슐제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 50mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00092
캡슐제의 제조방법 2:
(1) 칭량 및 체질단계: 사용 전에, 제형 중 성분을 칭량 및 체질하였다;
(2) 캡슐제 충전단계: 캡슐제를 혼합된 산제(mixed powder)로 직접 충전하였다. 본 개시에 이용하기에 적합한 캡슐제 쉘 유형은 다음과 같다: 동물 유래의 젤라틴 캡슐제, 식물 유래의 HPMC 캡슐제, 장용 캡슐제 등.
[ 실시예 20. 50mg 캡슐제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 50mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00093
[ 실시예 21. 25mg 캡슐제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 25mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00094
V. 비교예
실시예 12 및 실시예 13에서의 고체 분산체 9를 화합물 HMS5552의 활성 약제학적 성분으로 대체하였고, 제형 중 미세결정성 셀룰로오스의 양을 조정하였으며, 다른 성분 및 이들의 비율이 변화하지 않도록 유지하였고, 글루코키나아제 활성화제의 정제에 대해서 상기 제조방법을 이용함으로써 비교예 1 및 비교예 2를 제조하였다.
[ 비교예 1. 25mg 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 25mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00095
[ 비교예 2. 75mg 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 75mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00096
실시예 12 및 실시예 13에서의 고체 분산체 9를 화합물 HMS5552의 활성 약제학적 성분, 및 유드라짓 L100으로 대체하였고, 다른 성분 및 이들의 비율은 변화하지 않도록 유지하였으며, 글루코키나아제 활성화제의 정제에 대해서 상기 제조방법을 이용함으로써 비교예 3 및 비교예 4를 제조하였다.
[ 비교예 3. 25mg 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 25mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00097
[ 비교예 4. 75mg 정제의 제형 (1000의 정제에 기초함), 즉, 활성 성분의 양은 75mg이다.]
Figure 112020135609673-pct00098
다른 투여량 또는 강도(strength)의 글루코키나아제 활성화제의 정제가 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
VI. 테스트
1. 인체 내 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 약동학
상기 실시예에서 또는 상기 기술된 실시예와 동일한 방법으로 제조된 정제를 이용하였다. 단일 상승 용량(Single Ascending Dose, SAD) 테스트에서, 건강한 피험자에서 5 mg, 10mg, 15 mg, 25mg, 35mg 및 50 mg의 단일 경구 투여량의 활성 성분의 투여 후에, 1.25-2.5 시간의 평균 피크 시간(average peak time) 후에, 일정한 감소를 수반하며, 활성 성분의 혈장 농도가 빠르게 증가했고, 최종 제거 반감기는 약 4.5-7.5 시간이었다.
상기 실시예에서 또는 상기 기술된 실시예와 동일한 방법으로 제조된 정제를 이용하였다. 다중 상승 용량(Multiple Ascending Dose, MAD) 테스트에서, 제2형 당뇨병(T2DM)을 앓는 환자에게 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 및 200 mg의 단일 경구 투여량의 활성 성분의 투여 후에, 1.5-2 시간의 평균 피크 시간(average peak time) 후에, 일정한 감소를 수반하며, 활성 성분의 혈장 농도가 빠르게 증가했고, 최종 제거 반감기는 약 6.8-8.6 시간이었는데, 이는 건강한 피험자의 반감기와 유의한 차이를 가지지 않았다; 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg으로 일일 이회, 5.5일의 연속일 동안 경구 투여되어 일정한 상태를 달성하는 경우에, 피크 혈장 농도에 도달하는 평균 시간은 1.5-3 시간이었고, 최종 제거 반감기는 약 7.7-10.3시간이었다. T2DM 환자에 단일 투여되는 경우와 비교하여, 혈장 노출(plasma exposure)은 기본적으로 축적이 없었다 (축적 비율 범위는 1-1.8이다).
50 mg의 활성 성분의 강도로 실시예 12에서 제조된 화합물 HMS5552의 정제, 즉, 25 mg의 활성 성분이 있는 2개의 정제를 건강한 피험자 (HV) 및 T2DM 환자(T2DM)에 단일 경구 투여한 후에, 시간에 따른 단일 경구 투여 후 혈장 약물 농도 곡선이 도 2에 제시된다.
2. PBPK 모델에서 시뮬레이션된 인간 장관(intestinal tract)에서 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 흡수
공복의 건강한 피험자에서 50 mg의 단일 투여량의 HMS5552 정제의 경구 투여 후에, Simcyp 소프트웨어(Simcyp software)를 이용하여 PBPK 모델을 입증해서 인간 장관에서 흡수 정도 및 화합물 HMS5552의 흡수 정도 및 주요 흡수 부위를 시뮬레이션하였다.
도 3은 50 mg의 단일 투여량의 경구 제형이 공복의 건강한 인간에게 투여된 후에 PBPK 모델에서 시뮬레이션된, 장에서 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형의 평균 용출률 및 흡수 프로파일을 나타내는 그래프이다. 이 도면에서 보이는 대로, 글루코키나아제 활성화제의 경구 제형은 30분 후 90% 이상의 용출률을 수반하며 장에서 빠르게 용해된다; 용출률에 비해서, 글루코키나아제 활성화제는 완전히 흡수되었으나, 경미하게 느린 방식인데, 투여 후 약 2-3시간 후에 흡수 정체기 (absorption plateau)에 도달한다. 이 결과는, 인간에서 글루코키나아제 활성화제에 대한 임상적으로 관찰된 피크 혈장 시간(peak plasma time)과 일치하는데, 이는 이 모델이 인체에서 글루코키나아제 활성화제의 용출률 및 흡수의 좋은 예측을 제공할 수 있다는 것을 시사한다.
도 4는 50 mg의 단일 투여량이 공복의 건강한 인간에 투여되는 경우에 PBPK 모델에서 시뮬레이션된, 인간 장의 상이한 부분에서 글루코키나아제 활성화제의 흡수 분율(absorption fraction)을 나타낸다. 인체에서 HMS5552 정제의 단일 투여 후에, 주요 흡수 부위가 장의 전단(anterior end)의 십이지장(duodenum), 공장(jejunum)의 세그먼트 I 및 공장의 세그먼트 II에 위치한다는 것이 관찰될 수 있었다. 세 부분의 전체 흡수 분율은 0.8이었는데, 이는 전체 흡수 백분율 (0.92)의 87%를 차지하는 것이다.
3. 시험관 내 용출 테스트
중국 약전(Chinese Pharmacopoeia) (2010년판)의 패들 방법(paddle method)에 따라서, 정제 및 캡슐제의 용출률을 테스트했는데, 이는 pH1.2 및/또는 pH4.5 및/또는 pH6.8의 세 상이한 용출 매질에서, 각각 5분, 10분, 20분, 30분, 45분 및 60분에서의 용출의 테스트에 이용되었다. HPLC 분석을 위해, 각각 5 ml의 샘플을 취했다.
상기 테스트에 따라서, 5 투여 강도(five dosage strength)의 상기 정제 및 캡슐제를 이들 용출에 대해서 테스트하였고, 그 결과를 아래에 나타냈다.
[표 1: 실시예 12에서 제조된 25mg 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00057
[표 2: 실시예 10에서 제조된 5mg 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00058
[표 3: 실시예 17에서 제조된 50mg 코팅된 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00059
[표 4: 실시예 18에서 제조된 75mg 코팅된 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00060
[표 5: 실시예 11에서 제조된 100mg 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00061
[표 6: 실시예 21에서 제조된 25mg 캡슐제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00062
[표 7: 실시예 13에서 제조된 75mg 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00063
[표 8: 실시예 14에서 제조된 25mg 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00064
[표 9: 실시예 15에서 제조된 50mg 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00065
[표 10: 실시예 16에서 제조된 100mg 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00066
[표 11: 비교예 1에서 제조된 25mg 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00067
[표 12: 비교예 2에서 제조된 75mg 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00068
[표 13: 비교예 3에서 제조된 25mg 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00069
[표 14: 비교예 4에서 제조된 75mg 정제의 용출률 ]
Figure 112019071721114-pct00070
결론:
본 개시의 고체 분산체 기법에 의해 제조된 경구 제형은 상이한 pH에서 유의하게 상이한 용출률을 갖는데, 이와 대조적으로, 통상적인 방법에 의해 제조된 정제는 이런 특성을 보이지 않는다. 도 5에 나타낸 대로, 정제의 제조방법 및 조성은 동일하거나 또는 비슷하나, 화합물 HMS5552의 상이한 형태는 경구 제형인 활성 성분 HMS5552, 즉, 순수한 HMS5552 산제 (비교예 2) 또는 HMS5552 + 유드라짓 L100의 단순 혼합물(비교예 4) 또는 고체 분산체 형태 (실시예 13)의 상이한 용출률을 야기한다.
상기 차이점은 본 개시의 고체 분산체 기법에 의해 제조된 정제의 용출이 pH-의존성이라는 것을 나타낸다. 즉, 30분에서의 용출률이 pH 1.2~4.5에서는 45% 이하이고, 30분에서의 용출률이 pH 6.0~7.0에서 85% 이상이다 (표 1-10).
더욱이, 도 7-9에서 보이는 대로, 비교예 2 및 비교예 4에서 제조된 정제는 pH 1.2, pH 4.5 및 pH 6.8에서, 비슷한 30분에서의 용출률을 갖는다. 반면, 본 개시의 고체 분산체 기법에 의해 제조된 실시예 13의 정제는 pH 1.2, pH 4.5, 및 pH 6.8에서 각각 16.2%, 24.6%, 및 88.6%의 30분에서의 용출률을 갖는다.

Claims (75)

  1. 글루코키나아제 활성화제 (glucokinase activator), 또는 이의 동위원소 표지된 유사체(isotope labeled analogue) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 고분자 담체 (polymer carrier);를 포함하는, 고체 분산체 (solid dispersion)로서, 상기 글루코키나아제 활성화제는 하기 화합물 HMS5552이거나, 또는 이의 동위원소 표지된 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
    화합물 HMS5552
    Figure 112020135609673-pct00073

    상기 고분자 담체는 몰비(molar ratio) 기준으로 유리 카르복실(free carboxyl): 에스테르 = 1:1인, 메타크릴산(methacrylic acid)과 메틸 메타크릴레이트(methyl methacrylate)의 중합체이고,
    상기 동위윈소 표지된 유사체는 하나 이상의 원자가 자연계에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수(mass number)와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 것으로, 포함될 수 있는 동위원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl로부터 선택된 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함하는 것인, 고체 분산체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 담체는 유드라짓 L100 (Eudragit L100)인, 고체 분산체.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 글루코키나아제 활성화제 대 고분자 담체의 중량비(weight ratio)는 1:10 내지 10:1, 1:9 내지 9:1, 1:4 내지 4:1, 3:7 내지 7:3, 2:3 내지 3:2, 3:4 내지 4:3 또는 4:5 내지 5:4인, 고체 분산체.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 글루코키나아제 활성화제 대 고분자 담체의 중량비는 5:6 내지 6:5인, 고체 분산체.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 글루코키나아제 활성화제 대 고분자 담체의 중량비는 1:1인, 고체 분산체.
  6. 제1항에 기재된 고체 분산체 및 부형제를 포함하는, 고체 분산체 조성물.
  7. 글루코키나아제 활성화제의 정제로서, 상기 정제는 제1항에 기재된 고체 분산체; 및 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상;을 포함하고, 상기 정제 중 고체 분산체의 함량은 1 중량% 내지 90 중량%이고, 상기 충전제의 함량은 1 중량% 내지 95 중량%이며, 상기 결합제의 함량은 0.5 중량% 내지 10 중량%이고, 상기 붕해제의 함량은 0.5 중량% 내지 7.5 중량%이며, 상기 윤활제의 함량은 0.25 중량% 내지 5 중량%이고,
    단위 정제(unit tablet) 중 글루코키나아제 활성화제의 양은 약 5mg 내지 약 200mg인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 120mg 내지 180mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 33.1mg 내지 151.6mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 1.4mg 내지 27.5mg, 크로스카멜로오스 소듐 1.4mg 내지 20.6mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.7mg 내지 13.8mg을 포함하고, 상기 고체 분산체에서, 화합물 HMS5552 대 고분자 담체의 중량비는 1:1인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 150mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 112.5mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 7.5mg, 크로스카멜로오스 소듐 2.5mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.5mg을 포함하고, 화합물 HMS5552의 고체 분산체는 화합물 HMS5552를 75mg 포함하는 것인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 170mg 내지 230mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 2.5mg 내지 71.9mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 1.2mg 내지 24.5mg, 크로스카멜로오스 소듐 1.2mg 내지 18.4mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.6mg 내지 12.3mg을 포함하고, 상기 고체 분산체에서, 화합물 HMS5552 대 고분자 담체의 중량비는 1:1인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 200mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 32.5mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 7.5mg, 크로스카멜로오스 소듐 2.5mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.5mg을 포함하고, 화합물 HMS5552의 고체 분산체는 화합물 HMS5552를 100mg 포함하는 것인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 40mg 내지 60mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 188.0mg 내지 276.0mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 1.6mg 내지 32.0mg, 크로스카멜로오스 소듐 1.6mg 내지 24.0mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.8mg 내지 16.0mg을 포함하고, 상기 고체 분산체에서, 화합물 HMS5552 대 고분자 담체의 중량비는 1:1인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 50mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 257.5mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 7.5mg, 크로스카멜로오스 소듐 2.5mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.5mg을 포함하고, 화합물 HMS5552의 고체 분산체는 화합물 HMS5552를 25mg 포함하는 것인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  14. 제7항에 있어서,
    상기 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 40mg 내지 60mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 188.0mg 내지 276.0mg, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 1.6mg 내지 32.0mg, 소듐 전분 글리콜레이트 1.6mg 내지 24.0mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.8mg 내지 16.0mg을 포함하고, 상기 고체 분산체에서, 화합물 HMS5552 대 고분자 담체의 중량비는 1:1인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 50mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 239.6mg, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 16.0mg, 소듐 전분 글리콜레이트 11.2mg 및 마그네슘 스테아레이트 3.2mg을 포함하고, 화합물 HMS5552의 고체 분산체는 화합물 HMS5552를 25mg 포함하는 것인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  16. 제7항에 있어서,
    상기 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 170mg 내지 230mg, 락토오스 모노하이드레이트(lactose monohydrate) 2.5mg 내지 71.9mg, 폴리비닐피롤리돈 1.2mg 내지 24.5mg, 크로스카멜로오스 소듐 1.2mg 내지 18.4mg 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 0.6mg 내지 12.3mg을 포함하고, 상기 고체 분산체에서, 화합물 HMS5552 대 고분자 담체의 중량비는 1:1인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 200mg, 락토오스 모노하이드레이트 27.5mg, 폴리비닐피롤리돈 12.5mg, 크로스카멜로오스 소듐 5.0mg 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 5.0mg을 포함하고, 화합물 HMS5552의 고체 분산체는 화합물 HMS5552를 100mg 포함하는 것인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  18. 제7항에 있어서,
    상기 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 100mg, 미세결정성 셀룰로오스 183.5mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 7.5mg, 크로스카멜로오스 소듐 6.0mg 및 마그네슘 스테아레이트 3.0mg을 포함하고, 화합물 HMS5552의 고체 분산체는 화합물 HMS5552를 50mg 포함하는 것인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  19. 제7항에 있어서,
    상기 정제는 코팅된 정제인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 코팅된 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 80mg 내지 120mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 112.5mg 내지 216.3mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 1.5mg 내지 30.0mg, 크로스카멜로오스 소듐 1.5mg 내지 22.5mg, 마그네슘 스테아레이트 0.8mg 내지 15.0mg 및 오파드라이(Opadry) 3.0mg 내지 30.0mg을 포함하고, 상기 고체 분산체에서, 화합물 HMS5552 대 고분자 담체의 중량비는 1:1인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 코팅된 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 100mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 187.5mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 7.5mg, 크로스카멜로오스 소듐 2.5mg, 마그네슘 스테아레이트 2.5mg 및 오파드라이 9mg을 포함하고, 화합물 HMS5552의 고체 분산체는 화합물 HMS5552를 50mg 포함하는 것인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 코팅된 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 120mg 내지 180mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 33.1mg 내지 151.6mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 1.4mg 내지 27.5mg, 크로스카멜로오스 소듐 1.4mg 내지 20.6mg, 마그네슘 스테아레이트 0.7mg 내지 13.8mg 및 오파드라이 2.75 mg 내지 27.5mg을 포함하고, 상기 고체 분산체에서 화합물 HMS5552 대 고분자 담체의 중량비는 1:1인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 코팅된 정제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 150mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 112.5mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 7.5mg, 크로스카멜로오스 소듐 2.5mg, 마그네슘 스테아레이트 2.5mg 및 오파드라이 8.25mg을 포함하고, 화합물 HMS5552의 고체 분산체는 화합물 HMS5552를 75mg 포함하는 것인, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  24. 글루코키나아제 활성화제의 캡슐제로서, 상기 캡슐제는 제1항에 기재된 고체 분산체; 및 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질;을 포함하고, 상기 고체 분산체의 함량은 1 중량% 내지 90 중량%이고, 상기 충전제의 함량은 5 중량% 내지 95 중량%이며, 상기 결합제의 함량은 0 중량% 내지 10 중량%이고, 상기 붕해제의 함량은 0.5 중량% 내지 7.5 중량%이며, 상기 윤활제의 함량은 0 중량% 내지 5 중량%이고,
    단위 제형(unit formulation)에서, 글루코키나아제 활성화제의 함량은 약 5mg 내지 약 200mg인, 글루코키나아제 활성화제의 캡슐제.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 캡슐제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 80mg 내지 120mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 150.0mg 내지 218.5mg, 및 크로스카멜로오스 소듐 1.5mg 내지 22.5mg을 포함하고, 상기 고체 분산체에서, 화합물 HMS5552 대 고분자 담체의 중량비는 1:1인, 글루코키나아제 활성화제의 캡슐제.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 캡슐제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 100mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 192.5mg, 및 크로스카멜로오스 소듐 7.5mg을 포함하고, 화합물 HMS5552의 고체 분산체는 화합물 HMS5552를 50mg 포함하는 것인, 글루코키나아제 활성화제의 캡슐제.
  27. 제24항에 있어서,
    상기 캡슐제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 80mg 내지 120mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 129.8mg 내지 196.1mg, 및 히드록시프로필 셀룰로오스 1.4mg 내지 27.8mg을 포함하고, 상기 고체 분산체에서, 화합물 HMS5552 대 고분자 담체의 중량비는 1:1인, 글루코키나아제 활성화제의 캡슐제.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 캡슐제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 100mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 170mg, 및 히드록시프로필 셀룰로오스 7.5mg을 포함하고, 화합물 HMS5552의 고체 분산체는 화합물 HMS5552를 50mg 포함하는 것인, 글루코키나아제 활성화제의 캡슐제.
  29. 제24항에 있어서,
    상기 캡슐제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 40mg 내지 60mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 217.5mg 내지 258.5mg, 및 크로스카멜로오스 소듐 1.5mg 내지 22.5mg을 포함하고, 상기 고체 분산체에서, 화합물 HMS5552 대 고분자 담체의 중량비는 1:1인, 글루코키나아제 활성화제의 캡슐제.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 캡슐제는 화합물 HMS5552의 고체 분산체 50mg, 규화 미세결정성 셀룰로오스 247.5mg, 및 크로스카멜로오스 소듐 2.5mg을 포함하고, 화합물 HMS5552의 고체 분산체는 화합물 HMS5552를 25mg 포함하는 것인, 글루코키나아제 활성화제의 캡슐제.
  31. 제7항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, pH 1.2~4.5에서 30분째에 45% 미만의 용출률(dissolution) 및 pH 6.0~7.0에서 30분째에 85% 초과의 용출률을 갖는, 글루코키나아제 활성화제의 정제.
  32. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, pH 1.2~4.5에서 30분째에 45% 미만의 용출률(dissolution) 및 pH 6.0~7.0에서 30분째에 85% 초과의 용출률을 갖는, 글루코키나아제 활성화제의 캡슐제.
  33. 제I형 당뇨병(type I diabetes), 제II형 당뇨병(type II diabetes), 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 공복혈당 장애(impaired fasting glucose) 및 고혈당증(hyperglycemia)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병을 치료하거나 또는 예방하기 위한 약제로서, 상기 약제는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 고체 분산체, 제6항에 기재된 고체 분산체 조성물, 제7항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 정제 또는 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 기재된 캡슐제를 포함하는 것인, 약제.
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