CN113209024A - 疏水性化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型固体分散体药物组合物及该组合物的制备方法与组成成分。该组合物由疏水性化合物(弱碱性、中性和/或非离子型或弱酸性化合物),水溶性载体、pH敏感型载体(肠溶性载体或胃溶性载体(可溶于胃液但不溶于肠液,例如Eudragi t E)),和/或药学上可接受的表面活性剂组成,可提高化合物在低pH和中性pH水介质中的溶解度/溶出度,提供相对pH独立的溶出度曲线。
Description
本申请是申请号为2014800755048、申请日为2014年12月30日、发明名称为“疏水性化合物的药物组合物”的专利的分案申请。
优先权声明:
本申请要求优先权为2013年12月31日申请,专利号14/585,700的美国正式发明专利申请(于2014年12月30日申请)和专利号61/922,180的美国临时专利申请(于2013年12月31日申请)全部通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及用于提高疏水性活性药物成分(API)在胃肠道(GI)中的溶解度和生物利用度、及降低API在胃肠道吸收不稳定性的固体分散体组合物。
发明背景
疏水性API的制剂研发极具挑战。如果API在生物pH范围的水溶液中难溶,则会使其吸收不稳定且效率低下,从而影响疗效。
研究表明固体分散体可用于提高疏水性药物的溶解度与生物利用度。有多种载体与技术可将疏水性API制备成不同形态的固体分散体。为提高药物溶解度,可将疏水性API分散在水溶性或pH敏感型载体等载体中,制备成固体分散体。
Nakamichi等在U.S.Pat.No.5,456,923公开了一种新型固体分散体制备工艺,该发明使用热熔挤出技术,以水溶性载体制备疏水性药物的固体分散体;
Miyajima等在U.S.Pat.No.4,983,593公开了一种由二氢吡啶与肠溶性载体羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)的溶剂化物组成的药物组合物。
然而,在制备固体分散体过程中仅仅使用一种聚合物作为载体,可能难以解决API的溶解度问题。例如,将API分散于水溶性载体中所得的固体分散体,可能因为水溶性载体过快从骨架中溶出而导致API在水溶液中出现过饱和现象,进而导致API在溶出介质中重结晶,最终降低生物利用度。将API分散于肠溶性载体中,API在pH较低的胃液中溶出极少,主要原因是肠溶性载体可能延缓了药物吸收,难以维持治疗浓度。除此之外因食物或患者个体差异引起的胃肠液pH值变化而导致API溶出度变化,也会引起药代动力学特征的不稳定性。
将API分散于仅在pH<5时溶解的胃溶性载体(如Eudragit E)中形成固体分散体,载体在pH>5的肠液中析出,将会引起药物吸收/生物利用度及药代动力学特征的改变。
难溶的弱酸弱碱性药物溶解度呈pH依赖性,在胃肠道环境的溶解度广泛。例如,依曲康唑为弱碱性药物,pKa 3.7(碱性),在胃液中的溶解度为3.5mg/mL,在肠液中为0.2μg/mL;双氯芬酸为弱酸性药物,pKa 4.0(酸性),在胃液中的溶解度为1μg/mL,在中性肠液中为1113μg/mL(钠盐形式)。因此,将疏水性API分散于可溶性载体中,以提高其在水溶液中的溶解度;或将弱碱性API分散于pH敏感型载体如肠溶性载体中,以提高其在高pH溶液中的溶解度;或将弱酸性API分散于仅在pH<5时溶解的胃溶性载体(如Eudragit E、壳聚糖)中,以提高其在低pH溶液中的溶解度。
将API分散于水溶性载体中,提高API浓度,使API在胃肠道中处于过饱和状态,可能导致API在小肠吸收前重结晶(Kai,et al.,Chem.Pharm.Bull.44(3)568-571(1996))。此外,使用水溶性载体无法改变酸碱性药物的pH依赖的溶出度曲线。
将弱碱性API分散于pH敏感型肠溶性载体中,尽管肠溶性载体可能可以维持API在肠液中的高饱和状态,但由于载体在胃内pH环境的难溶性,初始阶段药物在胃液中的释放会延缓或减少,API的初始溶出度未能达到有效治疗浓度,从而延缓药物的吸收。此外,不同时间或餐前餐后同一/不同患者的胃肠道pH不同,肠溶性载体分散体的药物吸收可能存在较大差异。
将弱碱性API分散于仅在胃液pH条件可溶而在肠液pH条件难溶的pH敏感型胃溶性载体中,其在胃液中的初始溶解度会因此而提高。然而,载体在肠液中的难溶性可导致药物沉淀析出,并对其吸收和生物利用度产生不良影响。此外,载体在胃液pH条件下的快速溶解导致API高度过饱和,并导致其在肠道吸收前重结晶。
有研究表明由于潜在的药物-聚合物相互作用或形成络合物,某些pH敏感型载体可维持中性或非离子型药物在胃肠道的过饱和状态。但使用pH敏感型载体如肠溶性或胃溶性载体,可导致中性或非离子型药物的溶出曲线呈pH依赖性。由于不同患者或不同时间或同一患者的不同病情状态所致的胃肠道pH各异,这可能会导致药物吸收曲线高度差异化。因此,目前还需要制定难溶性药物的药物组合物方案。
发明摘要
本发明中的药物组合物解决了前述问题,与以往发明不同的是,采用至少一个可溶性载体及至少一个pH敏感型载体和/或药学可接受的表面活性剂,来制备难溶性API的固体分散体骨架,如弱碱性API、弱酸性API和中性/非离子型API,其溶解度/溶出度在上述组合物中显著提高并且pH依赖性相对降低。因此,本发明采用的方法可使药物通过胃肠道(生理pH 1.0-8.0)的释放过程稳定且可重复并持续进行。
采用至少一个水溶性及至少一个pH敏感型载体与药学可接受的表面活性剂,来制备pH敏感型载体的均一分散体骨架,通过下列方法克服了前述分散体采用单一载体的缺陷:1)使API溶解度的pH敏感性最小化及稳定其在胃肠液中的溶解度;2)减少载体在胃肠液中溶解度的pH敏感性。独到之处在于,将这些pH敏感型载体(肠溶性和胃溶性)以特定比例分散于水溶性载体,达到其通过胃肠道的增溶效果,使其以分子或胶体状态在胃肠液中保持溶解/悬浮,从而保证其对API在不同溶出条件下的最大增溶效果。
由于pH敏感性载体溶解/悬浮在水溶性载体中,维持了API在胃肠道的可溶状态,二者和/或药学可接受的表面活性剂制备的固体分散体,API在胃肠液中的溶出曲线都得到改善。两亲性药学可接受的表面活性剂提高API的润湿性,提高其溶出速率,改善API和pH敏感型载体的溶解/悬浮状态。
附图简述:
图1是采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)制备的普拉格雷固体分散体在pH 1.2(0.1N盐酸)和pH 6.8(磷酸盐缓冲液)条件下的溶出度测定结果。
图5是采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)制备的氯吡格雷固体分散体在pH 1.2(0.1N盐酸)和pH 6.8(磷酸盐缓冲液)条件下的溶出度测定结果。
图6是采用HPMC、HPMCAS和吐温80制备的氯吡格雷固体分散体在pH 1.2和pH 6.8条件下的溶出度测定结果。
图11是采用胃溶性丙烯酸共聚物(Evonik公司的EPO或Eudragit)和乙烯吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物(Evonik公司的PVPVA 64或VA 64)制备的双氯芬酸固体分散体在pH 1.2和pH 6.8条件下的溶出度测定结果。
图12是采用肠溶性载体(HPMCAS)和HPMC 603制备的双氯芬酸固体分散体在pH1.2和pH 6.8条件下的溶出度测定结果。
图18是采用Eudragit E和HPMC制备的布洛芬固体分散体在pH 1.2和pH 6.8条件下的溶出度测定结果。
图19是采用HPMCAS和HPMC制备的布洛芬固体分散体在pH 1.2和pH 6.8条件下的溶出度测定结果。
图20是采用HPMC 603制备的阿哌沙班固体分散体在pH 1.2和pH 6.8条件下的溶出度测定结果。
图21是采用HPMCAS制备的阿哌沙班固体分散体在pH 1.2和pH 6.8条件下的溶出度测定结果。
图22是采用HPMC 603和HPMCAS制备的阿哌沙班固体分散体在pH 1.2和pH 6.8条件下的溶出度测定结果。
详细说明本发明中的药物组合物提供了疏水性活性药物成分(API)或组合物通过胃肠道的pH非依赖性溶解度和连续溶出度曲线。采用水溶性载体、pH敏感型载体和/或药学可接受的表面活性剂制备固体分散体,旨在提高API的溶解度/溶出度,适用于在pH 6.8条件下溶解度低于1mg/mL的弱碱性化合物、在pH 1.2条件下溶解度低于1mg/mL的弱酸性化合物,以及在任何生理pH 1.0-8.0条件下溶解度低于1mg/mL的中性或非离子型化合物。
固体分散体指的是小分子或载体(通常直径小于10μm)分散于载体骨架中,和/或至少一个固态载体。
活性药物成分(API)等同于新化学实体、药品、化合物、药物等。
疏水性API是指25℃时生理pH条件下溶解度低于1mg/mL的API。通过加入最大量药物至250mL水溶液(pH 1-7.4,涵盖胃肠道生理条件),来测定API的溶解度。若可溶解的API低于250mg,则该API为疏水性药物。
弱碱性药物指的是任何在水介质中不能完全结合质子的弱碱性新化学实体、药品或活性药物成分,包括碱、药物盐、多晶型、立体异构体、溶剂化物、酯及其混合物。本发明中的一实施例,组合物的弱碱性化合物指经测量或计算的pKa小于14的化合物。另一实施例,组合物的弱碱性化合物指pKa小于14、生理pH条件下溶解度呈pH依赖性且随pH增加而减少的化合物。另一实施例,组合物的弱碱性化合物指pKa 0.0-10.0、生理pH条件(1.0-8.0)下溶解度呈pH依赖性且在pH 6.0-8.0附近溶解度较低的化合物。另一实施例,弱碱性化合物指在pH 6.8条件下溶解度低于1mg/mL的化合物。另一实施例,弱碱性化合物包括至少含一个碱性氮原子的化合物。另一实施例,弱碱性化合物指pKa小于14、在pH 6.8条件下溶解度低于1mg/mL的化合物。另一实施例,弱碱性化合物指pKa小于14、至少含一个碱性氮原子的化合物。另一实施例,弱碱性化合物指pKa小于14、在pH 6.8条件下溶解度低于1mg/mL且至少含一个碱性氮原子的化合物。该类活性药物分子包括但不限于镇痛药、降压药、抗焦虑药、抗凝血药、抗惊厥药、抗糖尿病药、降血糖药、减充血剂、抗组胺药、消炎药、止咳药、抗肿瘤药、β-受体阻滞剂、抗风湿药、抗炎药、抗精神病药、促认知药、抗动脉粥样硬化药、减肥药、壮阳药、抗感染药、安眠药、抗帕金森药、抗阿尔茨海默症药、抗抑郁药、抗病毒药、磷酸酶抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、CNS(中枢神经系统)兴奋剂、多巴胺受体激动剂、镇吐药、胃肠病用药、精神障碍药、阿片受体激动剂、阿片受体拮抗剂、抗癫痫药、组胺H2拮抗剂、平喘药、平滑肌松弛药和骨骼肌松弛药。镇痛药的实施例包括罗非昔布、塞来昔布、吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、海洛因、哌替啶、曲马朵、丁丙诺啡;降压药包括哌唑嗪、硝苯地平、乐卡地平、苯磺酸氨氯地平、曲马唑嗪和多沙唑嗪;抗焦虑药的实施例包括盐酸羟嗪、劳拉西泮、丁螺环酮、普拉西泮、利眼宁、眠尔通、奥沙西泮、盐酸三氟拉嗪、氯草酸钾、地西泮;抗凝血药的实施例包括阿昔单抗、埃替非巴肽、替罗非班、拉米非班、氯吡格雷、噻氯匹定、双香豆素、肝素及华法林;抗癫痫药的实施例包括苯巴比妥、甲苯巴比妥、氧异安定、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、非尔氨酯、卡巴咪嗪、奥卡西平、氨己烯酸、普罗加比、噻加宾、托吡酯、加巴喷丁、普加巴林、乙妥英、苯妥英、美芬妥因、磷苯妥英、乙甲双酮、三甲双酮、乙恶二酮、贝克拉胺、普里米酮、布瓦西坦、左乙拉西坦、塞曲西坦、乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺、乙酰唑胺、硫噻嗪、醋甲唑胺、唑尼沙胺、拉莫三嗪、苯丁酰脲、苯乙酰脲、丙戊酰胺及戊诺酰胺;抗糖尿病药的实施例包括瑞格列奈、那格列奈、二甲双胍、苯乙双胍、罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、米格列醇、阿卡波糖、艾塞那肽、维达列汀和西格列汀;降血糖药的实施例包括甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲、甲磺氮草脲、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和氯磺丙脲;减充血剂的实施例包括伪麻黄碱、苯肾上腺素和羟甲唑啉;抗组胺的药实施例包括美吡拉敏、安他唑啉、苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯马斯汀、茶苯海明、非尼拉敏、氯苯吡胺、左旋氯苯吡胺、溴苯那敏、曲普利啶、苯甲嗪、氯环嗪、羟嗪、氯苯甲嗪、异丙嗪、异丁嗪、赛庚啶、阿扎他定和酮替芬;止咳药的实施例包括右美沙芬、诺司卡品、乙吗啡及可待因;抗肿瘤药的实施例包括苯丁酸氮芥、环己亚硝脲、妥布氯唑和棘霉素;抗炎药的实施例包括倍他米松、氢化波尼松、阿司匹林、吡罗昔康、伐地考昔、卡洛芬、塞来昔布、氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-环丙基-l-烯}-N-羟基脲;抗肿瘤药的实施例包括放线菌素、更生霉素、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、博来霉素、普卡霉素和丝裂霉素;β-受体阻滞剂的实施例包括阿普洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、奈比洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、拉贝洛尔和布他沙明;抗风湿药的实施例包括阿达木单抗、咪唑硫嘌呤、氯喹、羟化氯喹、环孢霉素、D-青霉胺、依那西普、金硫丁二钠、金诺芬、英夫利昔、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素、柳氮磺吡啶;抗炎药的实施例包括甾体和非甾体抗炎药如氢化可的松、强的松、氢化波尼松、甲基强的松龙、地塞米松、倍他米松、曲安奈德、倍氯米松、醛固酮、对乙酰氨基酚、阿莫西林、贝诺酯、二氟尼柳、法斯拉明、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘普酮、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、卡洛芬、酮洛酸、甲芬那酸、保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、磺吡酮、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、塞来昔布、依托昔布、罗美昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、伐地昔布和尼美舒利;抗精神病药的实施例包括伊潘立酮、氯氮平、奥氮平、盐酸磺哌噻吨、氟司必林、利培酮和五氟利多;促认知药的实施例包括安帕金;抗动脉粥样硬化药、心血管药和/或降胆固醇药的实施例包括阿托伐他汀钙、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀;减肥药的实施例包括左旋苯丙胺、右芬氟拉明、氟苯丙胺、苯丁胺、奥利司他、阿卡波糖和利莫那班;壮阳药的实施例包括西地那非和枸橼酸西地那非;抗感染药的实施例包括抗菌药、抗病毒药、抗原虫药、驱肠虫药和抗真菌药包括羧苄西林茚满钠、盐酸巴氨西林、醋竹桃霉素、盐酸强力霉素、氨苄西林、青霉素G、阿奇霉素、氧四环素、米诺环素、红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、阿昔洛韦、奈非那韦、利巴韦林、苯扎氯铵、氯己定、益康唑、曲康唑、氟康唑、伏立康唑、灰黄霉素、甲硝唑、噻苯咪唑、奥芬达唑、莫仑太尔、磺胺甲基异恶唑;安眠药的实施例包括阿法沙龙和依托咪酯;抗帕金森药的实施例包括左旋多巴、溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗、硫丙麦角林和司来吉兰;抗胆碱能药如苯海索、甲磺酸苯扎托品、普环啶、比哌立登及二乙异丙嗪;抗组胺药如苯海拉明和邻甲苯海拉明;及金刚烷胺;抗阿尔茨海默症药的实施例包括多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、他克林;抗菌药的实施例包括米诺环素、利福平、红霉素、萘夫西林、头孢唑啉、亚胺培南、氨曲南、庆大霉素、磺胺甲恶唑、万古霉素、环丙沙星、甲氧苄氨嘧啶、甲硝哒唑、克林霉素、替考拉宁、莫匹罗星、阿奇霉素、克拉霉素、氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星、萘啶酸、司帕沙星、培氟沙星、氨氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、特拉沙星、妥舒沙星、克林沙星、舒巴坦、克拉维酸、两性霉素B、氟康唑、依曲康唑、酮康唑、制霉菌素;抗抑郁药的实施例包括异噁唑酰肼、苯乙肼、苯环丙胺;抗病毒药的实施例包括齐多夫定(AZT)、地达诺新(双脱氧肌苷,ddl)、斯他夫定(d4T)、扎西他滨(双脱氧胞苷,ddC)、奈韦拉平、拉米夫定(益平维,3TC)、沙奎那韦(因服雷)、利托那韦(诺韦)、茚地那韦(佳息患)、地拉夫定(地拉韦啶);磷酸酶抑制剂的实施例包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲基氨基}-3-氧-l-(苯基甲基)丙基-l H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(lS)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R,4S)-二羟基-l-吡咯烷基-)-3-丙氧基]酰胺;胆固醇酯转移蛋白抑制剂的实施例包括[2R,4S]4-[(3,5-二三氟甲基-苄基)-甲酯基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯、[2R,4S]4-[乙酰-(3,5-二三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯、[2R,4S]4-[(3,5-二三氟甲基-苄基)-甲酯基-氨基]-2-乙氧基丙烯-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯;CNS(中枢神经系统)兴奋剂的实施例包括咖啡因和哌甲酯;多巴胺受体激动剂的实施例包括卡麦角林和普拉克索;镇吐药的实施例包括多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、多潘立酮、氟哌利多、茶苯海明、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺和阿立必利;胃肠病用药的实施例包括洛哌丁胺和西沙必利;精神障碍药的实施例包括氯丙嗪、硫利达嗪、普鲁氯嗪、氟哌啶醇、阿普唑仑、阿米替林、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、氯二氮平、西酞普兰、氯氮平、地西泮、氟西汀、氟奋乃静、氟伏沙明、羟嗪、氯羟去甲安定、洛沙平、米氮平、吗啉吲酮、奈法唑酮、去甲替林、奥氮平、帕罗西汀、苯乙肼、奎硫平、利培酮、舍曲林、甲哌硫丙硫蒽、苯环丙胺、曲唑酮、文拉法辛和齐拉西酮;阿片受体激动剂的实施例包括二氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮、吗啡、羟考酮和羟吗啡酮;阿片受体拮抗剂的实施例包括纳曲酮;抗癫痫药的实施例包括丙戊酸钠、硝西泮、苯妥英;组胺H2拮抗剂的实施例包括法莫替丁、尼扎替丁、西咪替丁、雷尼替丁;平喘药的实施例包括沙丁胺醇、孟鲁司特钠;平滑肌松弛药的实施例包括尼可地尔、伊潘立酮和氯硝西泮;和骨骼肌松弛药的实施例包括地西泮、劳拉西泮、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、美他沙酮、邻甲苯海明、泮库溴铵、替扎尼定、双环胺、可乐定和加巴喷丁。以上指出的药物包括药物的游离形式及其药学可接受的盐、溶剂化物、酯和前药。
弱酸性药物指的是任何在水介质中不能完全提供质子的弱酸性新化学实体、药品或活性药物成分,包括酸、药物盐、多晶型、立体异构体、溶剂化物、酯及其混合物。本发明中的一实施例,组合物的弱酸性化合物指经测量或计算的pKa小于14的化合物。另一实施例,组合物的弱酸性化合物指pKa小于14、生理pH条件下溶解度呈pH依赖性且随pH减少而减少的化合物。另一实施例,组合物的弱酸性化合物指pKa 0.0-10.0、生理pH条件(1.0-8.0)下溶解度呈pH依赖性且在pH 1.0-2.0附近溶解度较低的化合物。另一实施例,弱酸性化合物指在pH 1.0-2.0条件下溶解度低于1mg/mL的化合物。另一实施例,弱碱性化合物包括至少含一个酸性官能团的化合物。另一实施例,弱酸性化合物指pKa小于14、在pH 1.2条件下溶解度低于1mg/mL的化合物。另一实施例,弱酸性化合物指pKa小于14、至少含一个酸性官能团的化合物。另一实施例,弱酸性化合物指pKa小于14、在pH 1.2条件下溶解度低于1mg/mL且至少含一个酸性官能团的化合物。该类活性药物分子的代表包括但不限于对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、乙酰唑胺、维A酸、阿伐斯汀、氨苄西林、熊果苷、壬二酸、过氧化苯甲酰、咖啡酸、氯噻嗪、氯磺丙脲、环匹罗司、环丙沙星、色甘酸、依他尼酸、阿魏酸、呋塞米、氢醌、布洛芬、曲酸、甲氨蝶呤、青霉胺、青霉素、戊巴比妥、苯巴比妥米那、苯妥英、培哚普利、丙硫氧嘧啶、雷贝拉唑、视黄酸、利塞膦酸、水杨酸、磺胺醋酰、磺胺苯、磺胺苯酰、磺溴嘧啶、磺胺氯达嗪、磺胺西汀、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺胍诺、磺胺林、磺胺甲二唑、磺胺甲恶唑、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺噻唑、茶碱、硫辛酸、6,8-二巯基辛酸(二氢硫辛酸)、甲苯磺丁脲、三氯生、咪唑丙烯酸、熊去氧胆酸和华法林。以上指出的药物包括药物的游离形式及其药学可接受的盐、溶剂化物、酯和前药。
中性或非离子型药物所指的新化学实体、药品或活性药物成分,包括多晶型、立体异构体、溶剂化物、酯及其混合物。本发明中组合物的中性或非离子型化合物,指pH小于14时呈中性或不含电离官能团的化合物。在一实施例,组合物的中性或非离子型化合物指在pH-2–14.0条件下溶解度呈pH非依赖性的化合物。另一实施例,中性/非离子型化合物指在pH 0.0-10.0条件下溶解度呈pH非依赖性的化合物。另一实施例,中性或非离子型化合物指在pH 1.0-8.0条件下溶解度呈pH非依赖性的化合物。另一实施例,中性或非离子型化合物指在pH 1.0-8.0条件下溶解度呈pH非依赖性且在此条件下溶解度低于1mg/mL的化合物。
本发明中的水溶性载体包含在pH小于14的水介质中可溶的载体,可为离子型或带极性或带电官能团的中性载体,不包含不溶但可膨胀的载体如交联聚丙烯酸本发明中适用的水溶性载体包括但不限于以下:N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物,尤其是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物,如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物、月桂酰聚氧甘油酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物如市售聚乙二醇聚氧丙烯嵌段共聚物或聚乙二醇聚丙二醇(Poloxamer)、纤维素酯和纤维素醚;尤其是甲基纤维素、羟烷基纤维素尤其是羟丙基纤维素、羟烷基纤维素尤其是羟丙基甲基纤维素、高分子聚氧烯烃如聚氧乙烯和聚环氧丙烷及环氧乙烷和氧化丙烯共聚物,聚(丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、乙酸乙烯酯如乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物,部分水解的聚乙酸乙烯酯(即部分皂化的“聚乙烯醇”),聚乙烯醇、寡-及多糖如角叉菜胶、半乳甘露聚糖及黄原胶或其混合物。
pH敏感型载体包含以下肠溶性和胃溶性载体:
本发明中肠溶性载体在胃肠道的溶解度呈pH依赖性,在胃液中(或在pH 1-4左右)不可溶,但在肠液中(pH>5)可溶。本发明中的肠溶性载体包括但不限于纤维素衍生物如邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP-50或HPMCP-55)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、碱溶性丙烯酸共聚物(L系列及S系列)、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、海藻酸盐、羧甲基纤维素(CMC)或上述载体的组合。
本发明中胃溶性载体在胃肠道的溶解度呈pH依赖性,在胃液中(或在pH 1-4左右)可溶,但若pH升高如在肠液中(pH>5)不可溶。本发明中的肠溶性载体包括但不限于甲基丙烯酸共聚物(如EudragitEudragit),Eudragit E100(即甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)-甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1),是一种基于(2-二甲氨基乙基)-甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,平均分子质量约为150,000),壳聚糖及其衍生物(由随机分布的β-(1-4)连接的D-氨基葡萄糖(脱乙酰基单元)和N-乙酰氨基葡萄糖(乙酰化单元)组成的线性多糖,来自经碱性氢氧化钠加工的虾及其他甲壳动物),或其他至少含一阳离子官能团的高分子聚合物,或上述聚合物的组合。
本发明中药学可接受的表面活性剂指药学可接受的离子或非离子表面活性剂。本发明中表面活性剂是两性化合物,对API在溶液中起到增溶作用,提高API在制剂中的润湿性和溶解度。本发明中表面活性剂包括但不限于以下:月桂酰聚氧甘油酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物市售如多库酯钠、聚乙二醇-26甘油市售如Renex聚硬脂酸氧乙烯、琥珀酸d-α-生育酚聚乙二醇1000(维生素E TPGS)、聚乙二醇烷基醚,如聚氧乙烯十二烷基醚、聚乙二醇十六烷基醚、聚乙二醇十八烷基醚、聚乙二醇烷基芳香基醚,如聚乙二醇壬烷基醚、聚乙二醇辛烷基芳香基醚;脂肪酸聚乙二醇酯,如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200月桂酸酯、PEG-300月桂酸酯、PEG-400月桂酸酯、PEG-300脂肪酸聚甘油酯、PEG-300二甘油酸酯;二元醇脂肪酸单酯,如丙二醇单月桂酸酯蔗糖脂肪酸酯,如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯;或山梨醇酐脂肪酸单酯如山梨醇月桂酸酯、山梨醇单油酸酯、山梨醇单棕榈酸酯、山梨醇硬脂酸酯、蓖麻油聚乙二醇醚衍生物,如三乙膦酸聚氧乙烯甘油酯或聚氧乙烯35蓖麻油(EL.)或十八烷基聚氧乙烯甘油如聚乙烯40甘油氢化蓖麻油(RH 40)或聚乙烯甘油60氢化蓖麻油(RH 60);或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物,又名聚乙二醇聚环氧丙烷醚嵌段共聚物或聚乙二醇聚丙二醇,如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆388、泊洛沙姆407;或聚乙二醇山梨醇酐单脂肪酸酯,如聚乙二醇山梨醇酐单油酸酯(80)、聚乙二醇山梨醇酐单硬脂酸酯(60)、聚乙二醇山梨醇酐单棕榈酸酯、聚乙二醇山梨醇酐月桂酸酯(20),或上述聚合物的混合物。
本发明中的水相环境通常指体内胃肠液和体外的试验水相培养基,更具体地说指的是:(1)若是体内水相环境且pH为1.0-2.0,胃;(2)若是体内水相环境且pH为6.0-8.0,肠;依据本发明其组成可以在体内试验或,更简单地进一步在体外试验,据以下本发明的范围内进一步公开讨论:
水相环境非漏槽条件溶解指的是化合物在上述测定水相环境中的总浓度,高于在水介质的溶解度。
本发明中的一个实施例,固体分散体组合物包含水溶性和肠溶性载体,运用于弱碱性API的制备制剂时,可提高pH相对非依赖性API的溶解度,水溶性载体与肠溶性载体的重量比为9.5:0.5-0.5:9.5。在该实例中,采用水溶性载体与pH敏感型载体,运用共沉淀、直接压片、电子自旋、挤出滚圆、冷冻干燥、碾磨、熔体挤出、研磨、溶液蒸发、超临界流体和湿法制粒技术制备疏水性碱性API的固体分散体。
本发明中包含于药物组合物的疏水性API将达到临床疗效剂量,该领域研究人员知道有效剂量。本发明中API与水溶性载体/肠溶性载体的重量比为(0.001:99.99)-(99:1)。
本发明中药物组合物可能以直径小于10μm的结晶状或无定形API分散体形式存在于水溶性和肠溶性载体基质中,或API以分子形式分散于水溶性和肠溶性载体混合基质中。这种情况下API以无定形状态存在,可通过X-射线衍射分析(XRD)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)及差示扫描量热法(DSC)表征。
在另一实施例中,考虑到非pH依赖性API的溶解度问题,采用水溶性载体、肠溶性载体和药学可接受的表面活性剂制备疏水性弱碱性API的固体分散体剂型。辅料包括水溶性载体和药学可接受的表面活性剂,和肠溶性载体;这二者的重量比为9.5:0.5-0.5:9.5,水溶性载体和药学可接受的表面活性剂的重量比为0.01:1-1:0.01。
在该实例中,采用水溶性载体、药学可接受的表面活性剂和肠溶性载体,通过混合、共沉淀、直接压片、电子自旋、挤出滚圆、冷冻干燥、碾磨、熔体挤出、研磨、溶液蒸发、超临界流体和湿法制粒技术制备疏水性API的固体分散体。
在该实例中,API与水溶性载体、肠溶性载体和表面活性剂/类表面活性剂聚合物的重量比为(0.001:99.99)-(99:1)。
本发明中药物组合物包含水溶性载体、肠溶性和表面活性剂以及疏水性弱碱性API,可通过但不限于以下方式制备:
1)将直径小于10微米的结晶状API与两种或多种载体和/或表面活性剂形成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等制备技术)进行机械混合。
2)将直径小于10微米的无定形API与两种或多种载体和/或表面活性剂形成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等制备技术)进行机械混合。
3)将直径小于10微米的结晶状或无定型API以固态分散于两种或多种载体和/或表面活性剂混合物的基质中。
4)将直径小于10微米的结晶状或无定型API以固态分散于共聚混合物基质中,并将表面活性剂作为外相添加。
本发明的另一实施例中,采用水溶性载体和肠溶性载体制备疏水性弱酸性API的固体分散体剂型来解决弱酸性药物的pH依赖性的溶解度问题。亲水载体和胃溶性载体的重量比为9.5:0.5-0.5:9.5。
在该实例中,采用水溶性载体和胃溶性载体,通过共沉淀、直接压片、电子自旋、挤出滚圆、冷冻干燥、碾磨、熔体挤出、研磨、溶液蒸发、超临界流体和湿法制粒技术制备疏水性API的固体分散体。
本发明中包含于药物组合物的疏水性API将达到临床疗效剂量,该领域研究人员知道有本发明中药物组合物可能以直径小于10μm的晶体API分散体形式,或无定形API分散体形式存在于水溶性和胃溶性载体基质中,或API以分子形式分散于水溶性和胃溶性载体混合基质中。这种情况下API以无定形状态存在,可通过X-射线衍射分析(XRD)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)及差示扫描量热法(DSC)表征。
在另一实施例中,考虑到pH依赖性API的溶解度问题,采用水溶性载体、胃溶性载体和药学可接受的表面活性剂,制备疏水性弱酸性API的固体分散体剂型。辅料包括水溶性载体和药学可接受的表面活性剂,和胃溶性载体。这二者的重量比为9.5:0.5-0.5:9.5,水溶性载体和药学可接受的表面活性剂的重量比为0.01:1-1:0.01。
在该实施例中,采用水溶性载体、药学可接受的表面活性剂和胃溶性载体,通过混合、共沉淀、直接压片、电子自旋、挤出滚圆、冷冻干燥、碾磨、熔体挤出、研磨、溶液蒸发、超临界流体和湿法制粒技术,制备疏水性API的固体分散体。
在该实施例中,API与水溶性载体、胃溶性载体和表面活性剂/类表面活性剂载体的重量比为(0.001:99.99)-(99:1)之间。
本发明中药物组合物包含水溶性载体、胃溶性载体和表面活性剂以及疏水性弱酸性API,可通过但不限于以下方式制备:
1)将直径小于10微米的结晶状API与两种或多种载体和/或表面活性剂形成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等技术)进行机械混合。
2)将直径小于10微米的无定形API与两种或多种载体和/或表面活性剂形成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等技术)进行机械混合。
3)将直径小于10微米的结晶状或无定型API以固态分散于载体和/或表面活性剂混合的基质中,或
4)将直径小于10微米的结晶状或无定型API以固态分散于共聚混合物基质中,并将表面活性剂作为外相添加。
本发明中的一个实施例,固体分散体组合物整合了水溶性和pH敏感型载体,运用于疏水性中性/离子型API的剂型时,可提高API非pH依赖性的溶解度,水溶性载体与pH敏感型载体的重量比为9.5:0.5-0.5:9.5。
在该实施例中,采用水溶性载体与pH敏感型载体,运用共沉淀、直接压片、电子自旋、挤出滚圆、冷冻干燥、碾磨、熔体挤出、研磨、溶液蒸发、超临界流体和湿法制粒技术制备疏水性API的固体分散体。
本发明中包含于药物组合物的疏水性API将达到临床疗效剂量,该领域研究人员知道API的临床疗效剂量。本发明中水溶性载体与pH敏感型载体的重量比为(0.001:99.99)-(99:1)。
本发明中药物组合物可能以直径小于10μm的结晶状或无定形API分散体形式存在于水溶性和肠溶性载体基质中,或API以分子形式分散于水溶性和肠溶性载体混合基质中。这种情况下API以无定形状态存在,可通过X-射线衍射分析(XRD)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)及差示扫描量热法(DSC)表征。
在另一实施例中,考虑到非pH依赖性API的溶解度问题,采用水溶性载体、pH敏感型载体和药学可接受的表面活性剂制备疏水性API的固体分散体剂型。辅料包括水溶性载体和药学可接受的表面活性剂,pH敏感型载体;这二者的重量比为9.5:0.5-0.5:9.5,水溶性载体和药学可接受的表面活性剂的重量比为0.01:1-1:0.01。
在该实例中,采用水溶性载体、药学可接受的表面活性剂和pH敏感型载体,通过混合、共沉淀、直接压片、电子自旋、挤出滚圆、冷冻干燥、碾磨、熔体挤出、研磨、溶液蒸发、超临界流体和湿法制粒技术制备疏水性API的固体分散体。
在该实例中,API与水溶性载体、pH敏感型载体和表面活性剂/类表面活性剂载体的重量比为(0.001:99.99)-(99:1)。
本发明中药物组合物包含水溶性载体、pH敏感型载体和表面活性剂以及疏水性弱碱性API,可通过但不限于以下方式制备:
1)将直径小于10微米的结晶状API与两种或多种上述载体和/或表面活性剂形成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等技术)进行机械混合。
2)将直径小于10微米的无定形API与两种或两种以上载体和/或表面活性剂形成的固体分散体(如喷雾干燥、热熔挤出、冻干等)进行机械混合。
3)将直径小于10微米的结晶状或无定型API以固态分散于载体和/或表面活性剂混合物的基质中。或
4)将直径小于10微米的结晶状或无定型API以固态分散于共聚混合物基质中,并将表面活性剂作为外相添加。
本发明的目的之一:
1、一种固体分散体,由至少一种疏水性碱性化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体,一种肠溶性载体,和/或至少一种药学上可接受的表面活性剂组成。
其中,在未被制备成所述的固体分散体之前,疏水性碱性化合物在pH 0.0-10.0范围内至少具有一个pKa(碱性),在pH 1.0-8.0水相环境中具有pH-依赖的溶解度,在pH6.0-8.0水相环境中最低溶解度<1.0mg/mL。
其中,根据权利要求1所述的固体分散体,其特征在于以固态形式将肠溶性载体分散于API、水溶性载体和/或表面活性剂固体分散体骨架中;
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,以致疏水性碱性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均有一定量的溶解;对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶解度测试,在90min或其后取样点,固体分散体在pH 6.0-8.0水相环
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶解度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH 1.0-2.0与pH 6.0-8.0中的溶解度比例小于2.0。
本发明旨在提供一种疏水性化合物含量在0-95%(w/w)的固体分散体.
本发明旨在提供一种水溶性载体和/或药学上可接受的表面活性剂组合物与肠溶性载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、1:9-1:1、1:1-9:1或1:2-5:1的固体分散体
本发明旨在提供一种表面活性剂与水溶性载体重量比为0.1:9.9-9.9:0.1的固体分散体。
本发明旨在提供一种上述固体分散体,其中水相环境为胃肠液。
本发明旨在提供一种上述固体分散体,其中水相环境为一种体外试验介质。
本发明旨在提供一种上述固体分散体,其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶解度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH 1.0-2.0与pH 6.0-8.0中的溶解度比例小于1.5或小于1.25。
本发明旨在提供一种固体分散体,在水相环境中对固体分散体、API原料药进行非漏槽条件溶解度测试,固体分散体中的API在pH6.0-8.0水相环境中的溶解度应高于原料药。
2、本发明的另一目的在于提供一种固体分散体,由至少一种疏水性碱性化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体和一种肠溶性载体组成;
其中,在未被制备成所述的固体分散体之前,疏水性碱性化合物至少具有一个pKa(碱性)在pH 0.0-10.0范围内,在pH 1.0-8.0水相环境中具有pH-依赖的溶解度,在pH 6.0-8.0水相环境中溶解度最低(<1.0mg/mL);
其中,所述的固体分散体,其特征在于将肠溶性载体分散于API、水溶性载体的固体分散体基质中;
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体占有一定比例,以致疏水性碱性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均可有一定量的溶解;在水相环境中对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体在pH 6.0-8.0水相环境中的溶出度至少为原料药2倍。
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体占有一定比例,对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH1.0-2.0与pH 6.0-8.0中的溶出度比例小于2.0。
本发明旨在提供一种疏水性化合物含量在0-95%(w/w)的固体分散体
本发明旨在提供一种水溶性载体与肠溶性载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、1:9-1:1、1:1-9:1或1:2-5:1的固体分散体。
本发明旨在提供一种上述固体分散体,其中所述的水相环境为胃肠液。
本发明旨在提供一种上述固体分散体,其中水相环境为一种体外试验介质。
本发明旨在提供一种载体占有一定比例的固体分散体,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH 1.0-2.0与pH 6.0-8.0中的溶出度比例小于1.5或者小于1.25。
本发明旨在提供一种固体分散体,在水相环境中对固体分散体、API原料药进行非漏槽条件溶出度测试,固体分散体中API在pH6.0-8.0中的溶出度应高于原料药。
3、本发明的另一目的在于提供一种固体分散体,由至少一种疏水性碱性化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体、一种肠溶性载体及一种药学上可接受的表面活性剂组成
其中,在未被制备成所述的固体分散体之前,疏水性碱性化合物至少具有一个pKa(碱性)在pH 0.0-10.0范围内,在pH 1.0-8.0水相环境中具有pH-依赖的溶解度,在pH 6.0-8.0水相环境中溶解度最低(<1.0mg/mL)
其中,根据权利要求3所述的固体分散体,其特征在于以固态形式将肠溶性载体分散于API、水溶性载体、表面活性剂的固体分散体骨架中
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体和表面活性剂占有一定比例,以致疏水性碱性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均可有一定量的溶解;在水相环境中对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体在pH 6.0-8.0水相环境中的溶出度至少为API原料药2倍。
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体、表面活性剂占有一定比例,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH 1.0-2.0与pH 6.0-8.0中的溶出度比例小于2.0。
本发明旨在提供一种疏水性化合物含量在0-95%(w/w)的固体分散体
本发明旨在提供一种水溶性载体、药学上可接受的表面活性剂组合物与肠溶性载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、1:9-1:1、1:1-9:1或1:2-5:1的固体分散体。
本发明旨在提供一种表面活性剂与水溶性载体重量比为0.1:9.9-9.9:0.1的固体分散体。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为胃肠液。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为一种体外试验介质。
本发明旨在提供一种载体、表面活性剂占有一定比例的固体分散体,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH 1.0-2.0与pH 6.0-8.0中的溶出度比例小于1.5或小于1.25。
本发明旨在提供一种固体分散体,在水相环境中对固体分散体、API原料药进行非漏槽条件溶出度测试,固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH6.0-8.0水相环境中的溶出度应高于原料药。
本发明旨在提供一种上述固体分散体,根据权利要求1-3任意一项所述,其制备方法如下:
a).将直径小于10微米的结晶状API与两种或多种上述载体和/或表面活性剂形成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等技术)进行机械混合。
b).将直径小于10微米的无定型API与两种或多种上述载体和/或表面活性剂形成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等技术)进行机械混合。
c).将上述直径小于10微米的结晶状或无定型API分散于两种或多种载体和/或表面活性剂混合物的固体基质中
d).将上述直径小于10微米的结晶状或无定型API分散于上述两种或多种载体固体基质中,并将表面活性剂作为外相添加
本发明旨在提供一种固体分散体,其特征在于所述肠溶载体选自但不限于纤维素衍生物,如邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP-50或HPMCP-55)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、碱溶性丙烯酸共聚物(L系列及S系列)、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、海藻酸盐、羧甲基纤维素(CMC)或上述载体的组合。
本发明旨在提供一种的固体分散体,其特征在于所述水溶性载体选自但不仅限于N-乙烯基酰胺衍生物的均聚物和共聚物衍生物,特别是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物,例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP),N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物市售如环氧乙烷、环氧丙烷嵌段共聚物,也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇,如泊洛沙姆、月桂酰聚氧甘油酯纤维素酯和纤维素醚;特别是甲基纤维素、羟烷基纤维素,特别是羟丙基纤维素、羟烷基纤维素,特别是羟丙基甲基纤维素、高分子聚环氧烷如氧化聚乙烯和聚丙烯氧化物和氧化乙烯和环氧丙烷的共聚物,醋酸乙烯聚合物如醋酸乙烯酯和丁烯酸共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯(也被称为“部分皂化的聚乙烯醇”)、聚乙烯醇、寡糖和多糖,如卡拉胶、半乳甘露聚糖和黄原胶中的一种或多种混合物。
本发明旨在提供一种的固体分散体包含至少一种药学可接受的表面活性剂的固体分散体,其特征在于所述药学可接受的表面活性剂选自但不仅限于聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、亚烷基二醇脂肪酸单酯、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸单酯酰聚乙二醇甘油酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物多库酯钠、聚乙二醇-26甘油(Renex)、聚氧乙烯单硬脂酸酯,D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(vitamin E TPGS),氧乙烯烷基醚,聚乙二醇脂肪酸酯,烷撑二醇脂肪酸单酯,蔗糖脂肪酸酯,脱水山梨醇脂肪酸单酯,脱水山梨醇硬脂酸酯,聚氧乙烯蓖麻油衍生物,或硬脂酸聚氧乙烯丙氧基或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物,也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇,如或聚氧乙烯山梨糖醇的单脂肪酸酯,例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的一种或多种以任意比例混合的混合物。
本发明旨在提供一种固体分散体,任意一项所述的药学可接受辅料制备出可用于哺乳动物口服的药物制剂。
4、本发明的另一目的在于提供一种固体分散体,由至少一种疏水性酸性化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体、一种肠溶性载体和/或一种药学上可接受的表面活性剂组成;
其中,在未被制备成权利要求4所述的固体分散体之前,疏水性酸性化合物至少具有一个pKa(酸性)在0.0-10.0之间,在pH 1.0-8.0水相环境中具有pH-独立溶解度,在pH1.0-2.0水相环境中溶解度最低(<1.0mg/mL)
其中,所述的固体分散体,其特征在于以固态形式将胃溶性载体分散于API、水溶性载体、表面活性剂的固体分散体基质中;
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,以致疏水性酸性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均可有一定量的溶解;在水相环境中对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体在pH1.0-2.0中的溶出度至少为原料药2倍。
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性酸性化合物在pH 6.0-8.0与pH 1.0-2.0中的溶出度比例小于2.0。
本发明旨在提供一种疏水性化合物含量在0-95%w/w的固体分散体
本发明旨在提供一种水溶性载体和/或药学上可接受的表面活性剂组合物与胃溶性载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、4:1-9:1、1:9-7:3或1:2-5:1的固体分散体。
本发明旨在提供一种表面活性剂与水溶性载体重量比为0.1:9.9-9.9:0.1的固体分散体。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为胃肠液。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为一种体外实验介质。
本发明旨在提供一种在处方中载体和/或表面活性剂占有一定比例的固体分散体,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性酸化合物在pH 6.0-8.0与pH1.0-2.0中的溶出度比例小于1.5或小于2.5。
本发明旨在提供一种固体分散体,对固体分散体、API原料药进行非漏槽条件溶出度测试,固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH1.0-2.0中的溶出度应高于原料药。
5、本发明的另一目的在于提供一种固体分散体,由至少一种疏水性酸性化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体和一种胃溶性载体组成;
其中,在未被制备成权利要求5所述的固体分散体之前,疏水性酸性化合物至少具有一个pKa(酸性)在pH 0.0-10.0范围内,在pH 1.0-8.0水相环境中具有pH-独立溶解度,在pH 1.0-2.0水相环境中溶解度较低(<1.0mg/mL),
其中,根据权利要求5所述的固体分散体,其特征在于在将胃溶性载体分散于API与水溶性载体的固体分散体骨架中,
其中,根据权利要求5所述的固体分散体,其特征在于其中载体占有一定比例,以致疏水性酸性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均有一定量的溶解;在水相环境中对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体在pH1.0-2.0中的溶出度至少为原料药2倍。
其中,根据权利要求5所述的固体分散体,其特征在于其中载体占有一定比例,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性酸性化合物在pH 6.0-8.0与pH 1.0-2.0中的溶出度比例小于2.0。
本发明旨在提供一种疏水性化合物含量在0-95%(w/w)的固体分散体。
本发明旨在提供一种水溶性载体与胃溶性载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、4:1-9:1、1:9-7:3或1:2-5:1的固体分散体。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为胃肠液。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为一种体外实验介质。
本发明旨在提供一种载体占有一定比例的固体分散体,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性酸化合物在pH 6.0-8.0与pH1.0-2.0中的溶出度比例小于1.5或小于1.25。
本发明旨在提供一种固体分散体,在水相环境中对固体分散体、API原料药进行非漏槽条件溶出度测试,固体分散体中的疏水性酸性化合物在pH1.0-2.0中的溶出度应高于原料药。
6、本发明的另一目的在于提供一种固体分散体,由至少一种疏水性酸性化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体、一种胃溶性载体组成、一种药学上可接受的表面活性剂组成;
其中,在未被制备成权利要求6所述的固体分散体之前,疏水性酸性化合物在pH0.0-10.0范围内至少具有一个pKa(酸性),在pH 1.0-8.0水相环境中具有pH-依赖的溶解度,在pH 1.0-2.0水相环境中溶解度最低(<1.0mg/mL),
其中,所述的固体分散体,其特征在于以固态形式将肠溶性载体分散于API、水溶性载体、表面活性剂的固体分散体骨架中;
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体、表面活性剂占有一定比例,以致疏水性酸性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均有一定量的溶解;在水相环境中对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体在pH1.0-2.0中的溶出度至少为原料药2倍。
其中,根据权利要求6所述的固体分散体,其特征在于其中载体、表面活性剂占有一定比例,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性酸性化合物在pH 6.0-8.0与pH 1.0-2.0中的溶出度比例小于2.0。
本发明旨在提供一种疏水性化合物含量在0-95%(w/w)的固体分散体。
本发明旨在提供一种水溶性载体和药学上可接受的表面活性剂组合物与胃溶性载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、4:1-9:1、1:9-7:3或1:2-5:1的固体分散体。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为胃肠液。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为一种体外试验介质。
本发明旨在提供一种载体、表面活性剂占有一定比例的固体分散体,对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性酸化合物在pH 6.0-8.0与pH1.0-2.0中的溶出度比例小于1.5或小于1.25。
本发明旨在提供一种固体分散体,对固体分散体、API原料药进行非漏槽条件溶解度测试,固体分散体中的疏水性酸性化合物在pH1.0-2.0中的溶解度应高于原料药。
本发明旨在提供一种的固体分散体,其制备方法如下:
a).将直径小于10微米的结晶状API与两种或多种上述载体和/或表面活性剂形成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等技术)进行机械混合。
b).将直径小于10微米的无定型API与两种或多种上述载体和/或表面活性剂形成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等技术)进行机械混合。
c).将上述直径小于10微米的结晶状或无定型API分散于两种或多种载体和/或表面活性剂混合物的固体基质中,或
d).将上述直径小于10微米的结晶状或无定型API分散于上述两种或多种载体固体基质中,并将表面活性剂作为外相添加。
本发明旨在提供一种的固体分散体,其特征在于所述胃溶载体选自甲基丙烯酸共聚物衍生物(如EudragitEudragit),Eudragit E100(即甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)-甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1),是一种基于(2-二甲氨基乙基)-甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,平均分子质量约为150,000),壳聚糖及其衍生物(由随机分布的β-(1-4)连接的D-氨基葡萄糖(脱乙酰基单元)和N-乙酰氨基葡萄糖(乙酰化单元)组成的线性多糖),或其他至少含一阳离子官能团的高分子聚合物,或上述聚合物的组合。
本发明旨在提供一种的固体分散体,其特征在于所述水溶性载体选自N-乙烯基酰胺均聚物和共聚物衍生物,特别是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物,例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP),N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物市售如环氧乙烷、环氧丙烷嵌段共聚物,也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇,如泊洛沙姆、月桂酰聚氧甘油酯纤维素酯和纤维素醚;特别是甲基纤维素、羟烷基纤维素,特别是羟丙基纤维素、羟烷基纤维素,特别是羟丙基甲基纤维素、高分子聚环氧烷如氧化聚乙烯和聚丙烯氧化物和氧化乙烯和环氧丙烷的共聚物,醋酸乙烯聚合物如醋酸乙烯酯和丁烯酸共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯(也被称为“部分皂化的聚乙烯醇”)、聚乙烯醇、寡糖和多糖,如卡拉胶、半乳甘露聚糖和黄原胶中的一种或多种混合物。
本发明旨在提供一种的固体分散体包含至少一种药学可接受的表面活性剂的固体分散体,其特征在于所述药学可接受的表面活性剂选自聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、亚烷基二醇脂肪酸单酯、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸单酯酰聚乙二醇甘油酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物多库酯钠、聚乙二醇-26甘油(Renex)、聚氧乙烯单硬脂酸酯,D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(vitamin E TPGS),氧乙烯烷基醚,聚乙二醇脂肪酸酯,烷撑二醇脂肪酸单酯,蔗糖脂肪酸酯,脱水山梨醇脂肪酸单酯,脱水山梨醇硬脂酸酯,聚氧乙烯蓖麻油衍生物,或硬脂酸聚氧乙烯丙氧基或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物,也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇,如或聚氧乙烯山梨糖醇的单脂肪酸酯,例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯(
本发明旨在提供一种的固体分散体与任意一项所述的药学可接受辅料制备出可用于哺乳动物口服的药物制剂。
7、本发明的另一目的在于提供一种固体分散体,由至少一种疏水性中性或非离子型化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体、一种pH敏感型载体、一种药学上可接受的表面活性剂组成。
其中,在未被制备成权利要求7所述的固体分散体之前,疏水性中性或非离子型化合物在pH 1.0-12.0范围内并没有可检测(或可估算)的pKa,在pH 1.0-8.0水相环境中具有pH-独立溶解度,在pH 1.0-8.0水相环境中溶解度较低(<1.0mg/mL)
其中,所述的固体分散体,其特征在于以固态形式将pH敏感型载体以固态形式分散于API、水溶性载体和/或表面活性剂的固体分散体骨架中。
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,以致疏水性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均有一定量的溶解;在水相环境中对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体在pH1.0-8.0中的溶出度至少为原料药2倍。
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性酸性化合物在pH 6.0-8.0与pH 1.0-2.0中的溶出度比例在0.5-2.0之间。本发明旨在提供一种疏水性化合物含量在0-95%(w/w)的固体分散体
本发明旨在提供一种水溶性载体和药学上可接受的表面活性剂组合物与pH敏感型载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、4:1-9:1、1:9-7:3或1:2-5:1的固体分散体。
本发明旨在提供一种表面活性剂与水溶性载体重量比为0.1:9.9-9.9:0.1的固体分散体。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为胃肠液。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为体外试验介质。
本发明旨在提供一种载体和/或表面活性剂占有一定比例的固体分散体,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性化合物在pH 6.0-8.0与pH1.0-2.0中的溶出度比例在0.6-1.5或0.8-1.25之间。
本发明旨在提供一种固体分散体,在水相环境中对固体分散体、API原料药进行非漏槽条件溶出度测试,固体分散体中的疏水性化合物在pH1.0-8.0中的溶出度应高于原料药。
8、本发明的另一目的在于提供一种固体分散体,由至少一种疏水性中性、非离子型化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体、一种pH敏感型载体组成,其中,在未被制备成所述的固体分散体之前,疏水性中性、非离子型化合物在pH1.0-12.0范围内并没有可检测(或可估算)的pKa,在pH 1.0-8.0水相环境中具有pH-独立溶解度,在pH 1.0-8.0水相环境中溶解度较低(<1.0mg/mL)
其中,所述的固体分散体,其特征在于以固态形式将pH敏感型载体分散于API、水溶性载体的固体分散体骨架中,
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,以致疏水性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均有一定量的溶解;在水相环境中对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体在pH1.0-8.0中的溶出度至少为料药2倍。
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性酸性化合物在pH 6.0-8.0与pH 1.0-2.0中的溶出度比例在0.5-2.0之间。
本发明旨在提供一种疏水性化合物含量在0-95%(w/w)的固体分散体。
本发明旨在提供一种水溶性载体和药学上可接受的表面活性剂组合物与pH敏感型载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、1:9-7:3、4:1-9:1或1:2-5:1的固体分散体。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为胃肠液。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为体外实验介质。
本发明旨在提供一种在处方中载体和/或表面活性剂占有一定比例的固体分散体,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性化合物在pH 6.0-8.0与pH1.0-2.0中的溶出度比例在0.6-1.5或0.8-1.25之间。
本发明旨在提供一种固体分散体,在水相环境中对固体分散体、API原料药进行非漏槽条件溶出度测试,固体分散体中的疏水性化合物在pH1.0-8.0中的溶出度应高于原料药。
9、本发明的另一目的在于提供一种固体分散体,由至少一种疏水性中性、非离子型化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体、一种pH敏感型载体、一种药学上可接受的表面活性剂组成,
其中,在未被制备成所述的固体分散体之前,疏水性中性、非离子型化合物在pH1.0-12.0范围内并没有可检测(或可估算)的pKa,在pH 1.0-8.0水相环境中具有pH-独立溶解度,溶解度最低<1.0mg/mL,
其中,所述的固体分散体,其特征在于以固态形式将pH敏感型载体分散于API、水溶性载体和表面活性剂的固体分散体基质中,
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,以致疏水性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均有一定量的溶解;在水相环境中对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体在pH1.0-8.0中的溶出度至少为原料药2倍。
其中,所述的固体分散体,其特征在于其中载体和表面活性剂占有一定比例,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性化合物在pH 6.0-8.0与pH 1.0-2.0中的溶出度比例在0.5-2.0之间。
本发明旨在提供一种疏水性化合物含量在0-95%w/w的固体分散体。
本发明旨在提供一种水溶性载体和药学上可接受的表面活性剂组合物与pH敏感型载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、1:9-7:3、4:1-9:1或者1:2-5:1的固体分散体。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为胃肠液。
本发明旨在提供一种固体分散体,其中所述的水相环境为体外实验介质。
本发明旨在提供一种在处方中载体和/或表面活性剂占有一定比例的固体分散体,在水相环境中对其进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性化合物在pH 6.0-8.0与pH1.0-2.0中的溶出度比例在0.6-1.5或者0.8-1.25之间。
本发明旨在提供一种固体分散体,对固体分散体、API原料药进行非漏槽条件溶出度测试,固体分散体中的疏水性化合物在pH1.0-8.0中的溶出度应高于原料药。
本发明旨在提供一种的固体分散体,其制备方法如下:
1).将直径小于10微米的结晶状API与两种或多种上述载体和/或表面活性剂形成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等技术)进行机械混合。
2).将直径小于10微米的无定型API与两种或多种上述载体和/或表面活性剂形成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等技术)进行机械混合。
3).将上述直径小于10微米的结晶状或无定型API分散于两种或多种载体和/或表面活性剂混合物的固体基质中,或
4).将上述直径小于10微米的结晶状或无定型API分散于上述两种或多种载体固体基质中,并将表面活性剂作为外相添加。
本发明旨在提供一种的固体分散体,其特征在于所述pH敏感型载体选自甲基丙烯酸共聚物衍生物(如EudragitEudragit),Eudragit E100(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)-甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1),是一种基于(2-二甲氨基乙基)-甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,平均分子质量约为150,000),壳聚糖及其衍生物(由随机分布的β-(1-4)连接的D-氨基葡萄糖(脱乙酰基单元)和N-乙酰氨基葡萄糖(乙酰化单元)组成的线性多糖),或其他至少含一阳离子官能团的高分子聚合物,或上述聚合物的组合;纤维素衍生物,例如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP-50或HPMCP-55),醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、碱溶性丙烯酸共聚物(系列和系列)、邻苯二甲酸二聚醋酸乙烯酯(PVAP)、海藻酸盐、羧甲基纤维素(CMC),或它们的一种或多种混合物。
本发明旨在提供一种的固体分散体,其特征在于所述水溶性载体选自但不仅限于N-乙烯基酰胺的均聚物和共聚物衍生物,特别是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物,例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP),N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物市售如环氧乙烷、环氧丙烷嵌段共聚物,也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇,如泊洛沙姆、月桂酰聚氧甘油酯纤维素酯和纤维素醚;特别是甲基纤维素、羟烷基纤维素,特别是羟丙基纤维素、羟烷基纤维素,特别是羟丙基甲基纤维素、高分子聚环氧烷如氧化聚乙烯和聚丙烯氧化物和氧化乙烯和环氧丙烷的共聚物,醋酸乙烯聚合物如醋酸乙烯酯和丁烯酸共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯(也被称为“部分皂化的聚乙烯醇”)、聚乙烯醇、寡糖和多糖,如卡拉胶、半乳甘露聚糖和黄原胶中的一种或多种混合物。
本发明旨在提供一种的固体分散体,包含至少一种药学可接受的表面活性剂的固体分散体,其特征在于所述药学可接受的表面活性剂选自聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、亚烷基二醇脂肪酸单酯、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸单酯酰聚乙二醇甘油酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物多库酯钠、聚乙二醇-26甘油(Renex)、聚氧乙烯单硬脂酸酯,D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(vitamin E TPGS),氧乙烯烷基醚,聚乙二醇脂肪酸酯,烷撑二醇脂肪酸单酯,蔗糖脂肪酸酯,脱水山梨醇脂肪酸单酯,脱水山梨醇硬脂酸酯,聚氧乙烯蓖麻油衍生物,或硬脂酸聚氧乙烯丙氧基或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物,也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇,如或聚氧乙烯山梨糖醇的单脂肪酸酯,例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的一种或多种以任意比例混合的混合物。
本发明旨在提供一种的固体分散体与任意一项所述的药学可接受辅料制备出可用于哺乳动物口服的药物制剂。
下面结合实施例、标准实施例对本发明作进一步详细的描述,但发明的实施方式不限于此。
实施例1(对比实施例)
普拉格雷——疏水性、弱碱性API,将627.44mg普拉格雷溶解于100mL甲醇中,制备成浓度约为6.25mg/mL的普拉格雷储备液。量取20.8mL普拉格雷储备液,加搅拌边加入到10g 5%(w/w)羟丙甲纤维素(HPMC 603,信越化学工业株式会社提供)甲醇溶液中。然后转移至培养皿中,在70℃电热板上加热至溶剂完全蒸发,形成薄膜。移取薄膜并收集至玻璃小瓶中。
实施例2(对比实施例)
将625.14mg普拉格雷溶解100mL甲醇中,制备成浓度约为6.25mg/mL的普拉格雷储备液。将12.5g(由BASF提供)溶解于100.14g甲醇中,制备成溶液。称取7.5g溶液至烧杯中,加搅拌边加入37.5mL普拉格雷储备液。然后转移至培养皿中,在70℃电热板上加热至溶剂完全蒸发,形成薄膜。移取薄膜并收集至玻璃小瓶中。
实施例3
将250.42mg普拉格雷溶解于25mL甲醇中,并称取5.336g 12.5%(w/w)羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS-LF,信越化学工业株式会社提供)甲醇溶液、2.664g 12.5%(w/w)甲醇溶液至同一烧杯中,持续搅拌,制备成载体溶液。将普拉格雷溶液加入其中,并转移至培养皿中,在70℃电热板上加热至溶剂完全蒸发,形成薄膜。移取薄膜并收集至玻璃小瓶中。
实施例4
将156.25mg普拉格雷溶解于25ml甲醇中,制备成普拉格雷溶液。称取3.14g 5%(w/w)HPMC 603甲醇溶液、2.50g 12.5%(w/w)HPMCAS-LF甲醇溶液、1.25g 12.5%(w/w)甲醇溶液至同一烧杯中,持续搅拌,制备成载体溶液。将普拉格雷溶液加入其中,并转移至培养皿中,在电热板上持续加热至溶剂完全蒸发,形成薄膜。移取薄膜并收集至玻璃小瓶中。
实施例5(对比实施例)
将625.14mg普拉格雷溶解于100mL甲醇中,并转移至培养皿中,在70℃电热板上加热至溶剂完全蒸发,形成薄膜。移取薄膜并收集至玻璃小瓶中。此实施例是用于对照的参比样品。
实施例6(对比实施例)
氯吡格雷——疏水性、弱碱性API,制备浓度为~1mg/mL的氯吡格雷乙醇储备液、浓度为~2mg/mL的HPMC 603乙醇溶液。将氯吡格雷乙醇储备液、HPMC 603乙醇溶液移取至同一微量离心管,涡旋,制备成2:8(w/w)的氯吡格雷-HPMC固体分散体。将微量离心管敞口放置于个人蒸发系统(EZ-2 Plus(Genevac,Stone Ridge,NY))中,设置为低沸点混合物,最高温度设为60℃。当溶剂完全蒸发后,取出微量离心管,立即冷却。
实施例7
按照实施例6所描述的步骤制备氯吡格雷-HPMC 603-HPMCAS-LF-Tween 80乙醇溶液(重量比大约为2:4:4:0.5);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例8(对比实施例)
按照实施例6所述的步骤制备氯吡格雷-Eudragit EPO乙醇溶液(重量比大约为2:8);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例9(对比实施例)
按照实施例6所描述的步骤制备氯吡格雷-Eudragit EPO-Soluplus乙醇溶液(重量比大约为2:2:6);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例10(对比实施例)
按照实施例6所描述的步骤制备疏水性酸性API双氯芬酸-Eudragit E(Evonik提供)乙醇溶液(重量比大约为2:8);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例11(对比实施例)
按照实施例6所描述的步骤制备双氯芬酸-PVPVA 64(Kollidon VA 64,BASF提供)乙醇溶液(重量比大约为2:8);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例12
按照实施例6所描述的步骤制备双氯芬酸-Eudragit E-PVPVA 64(Kollidon VA64,BASF提供)乙醇溶液(重量比大约为2:4:4);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例13(对比实施例)
按照实施例6所描述的步骤制备双氯芬酸-HPMCAS(LF)-HPMC603乙醇溶液(重量比大约为2:4:4);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例14(对比实施例)
按照实施例6所描述的步骤制备疏水性酸性API布洛芬-Eudragit E(Evonik提供)乙醇溶液(重量比大约为2:8);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例15(对比实施例)
实施例16
实施例17
实施例18
实施例19
按照实施例6所描述的步骤制备布洛芬-Eudragit E-HPMC 603乙醇溶液(重量比大约为2:2:6);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例20(对比实施例)
按照实施例6所描述的步骤制备布洛芬-HPMCAS(LF)-HPMC 603乙醇溶液(重量比大约为2:4:4);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例21(对比实施例)
按照实施例6所描述的步骤制备布洛芬-HPMCAS(LF)乙醇溶液(重量比大约为2:8);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例22(对比实施例)
按照实施例6所描述的步骤制备中性/非离子型API阿哌沙班-HPMC 603乙醇溶液(重量比大约为2:8);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例23
按照实施例6所描述的步骤制备阿哌沙班-HPMCAS-LF-HPMC 603乙醇溶液(重量比大约为2:1.3:6.5);使用Genevac溶剂蒸发器进行真空干燥制得干燥薄膜。
实施例24
使用微溶解实验方法(Curatolo et.al.(Pharm.Res.26(6)1419-1431 2009))对实施例(实施例1-4)、标准实施例(实施例5)进行溶出度测试。对于每份样品,分别取1.5~3mg于离心管中,加入1.5mL溶出介质(pH 1.2 0.1N盐酸溶液或pH6.8磷酸盐缓冲液),涡旋1min(非漏槽条件,药物所处释放介质的浓度远大于其饱和浓度)。将离心管静置6min后离心1min,移取一小部分(25to 50μL)上清液至HPLC进样瓶中。在每个时间点分别收集样品(溶出度实验中pH 1.2取样时间点为0,5,10,15,20,30,60,90和120minutes、pH 6.8取样时间点为0,5,10,20,30,60,90,120和180minutes)。每份样品用乙腈等比稀释。样品采集与制备后,采用HPLC(Agilent 100 series HPLC,Agilent,Santa Clara,CA,色谱条件:ZorbaxSB-C8色谱柱、检测波长254nm,UV检测器)对普拉格雷在溶出度实验中的溶出度进行测定。
实施例25
普拉格雷是一种疏水性弱碱性化合物(pKa=5.48),具有较高的pH依赖性,在水中溶解度较低(0.00237mg/mL)(资料来源:Drugbank)。普拉格雷溶出度实验的结果可见实施例1-5的图1-4。通过图1(实施例1)和2(实施例2)可知,将普拉格雷与水溶性载体(HPMC-图1和-图2)制备成固体分散体,普拉格雷在pH 1.2、pH6.8溶液中的溶出度差异巨大,可达400倍。
当制剂由相同的API与一种水溶性载体和一种肠溶性载体(HPMCAS-LF)组成时,经过90min的溶出度实验,API在pH 1.2、pH 6.8中的溶出度差异显著减小(如图3(实施例3)),熔融无定形态普拉格雷可使API在pH 6.8中的溶出度提高20-30倍。
实施例4中,当制剂由相同的API、HPMC603、肠溶性载体(HPMCAS-LF)组成时,经过90min的溶出度实验,普拉格雷在pH 1.2、pH 6.8中的溶出度显著提高(如图4)。相比于实验初始阶段,在实验进行90min后,普拉格雷从固体分散体的熔合无定型载体中溶出,API在pH 6.8中的溶出度至少提高30倍。
实施例26
使用实施例24中所述的微溶解实验方法对实施例(实施例6-7)进行溶出度测试。溶出介质中总载药量2mg/mL(非漏槽条件)。使用HPLC(Agilent 100 series HPLC,Agilent,Santa Clara,CA,色谱条件:Shinwa Ultron ES-OVM,5μm色谱柱、检测波长220nm,UV检测器)对氯吡格雷在溶出介质中的浓度进行测定。作为对比研究,使用实施例20中所描述的微溶解实验方法、相同的HPLC方法对实施例(实施例8-9)进行溶出度测试。由于用于比较的制剂溶出度较低,溶出介质中总载药量为0.1mg/mL(非漏槽条件)。
实施例27
氯吡格雷是一种疏水性弱碱性化合物(pKa=4.5),具有较高的pH依赖性(资料来源:FDA),在pH6.8溶液中溶出度较低(0.014mg/mL),在pH 1.2溶液中溶出度为5.2mg/mL。氯吡格雷溶出度实验的结果可见实施例6-7的图5-6。
如图5(实施例6)所示,将氯吡格雷与一种水溶性载体(HPMC)制备成固体分散体,其溶出度在不同pH溶液中差异较大,在90min取样点时,药物在pH 6.8中溶出度为1.3%(0.026mg/mL),在pH 1.2中溶出度为93.6%(1.87mg/mL)。在相同取样时间点,药物溶出度的差异可达72倍。与氯吡格雷原料药相比,将药物与HPMC制备成固体分散体,药物在pH6.8的溶出度增加不超过2倍。
如图6(实施例7)所示,当制剂由相同的API、水溶性载体(HPMC)、肠溶性载体(HPMCAS-LF)、表面活性剂(Tween 80)组成时,在90min取样点时,不但药物在pH1.2(89.2%,1.78mg/mL,已溶解)与pH 6.8(62.4%,1.24mg/mL,已溶解)的溶出度差距已缩小到小于1.5倍;而且与氯吡格雷-HPMC固体分散体、氯吡格雷原料药相比,药物在pH 6.8中的溶出度分别增长了48倍、89倍。
出于比较实施例8-9的目的,制备氯吡格雷(弱碱性化合物)-胃溶型载体-Eudragit EPO和/或水溶性载体的固体分散体,并进行实验。由于该组合降低了药物的溶解度,与实施例6-7(溶解度为2mg/mL)相比,实施例8-9总目标药物浓度仅为0.1mg/mL。如图7(氯吡格雷:EPO=2:8)(实施例8)、Fig.8(氯吡格雷:EPO:=2:2:6)(实施例9)所示,在90min取样点时,不但每个处方的药物溶出度在pH 1.2、pH 6.8具有显著差异;而且相比于氯吡格雷原料药在pH 6.8中的溶出度(0.014mg/mL),实施例8中的氯吡格雷在pH 6.8中的溶出度大幅下降(0.0084mg/mL),实施例9中的氯吡格雷在pH 6.8中的溶出度并没有显著提高(0.03mg/mL)。
实施例28
使用实施例24中所描述的微溶解实验方法对实施例(实施例10-13)进行溶出度测试。溶出介质中总载药量0.1mg/mL(非漏槽条件)。采集样品并进行制备,使用HPLC(Agilent100 series HPLC,Agilent,Santa Clara,CA,色谱条件:Synergi Polar-RP色谱柱、检测波长272nm,UV检测器)对双氯芬酸在溶出介质中的溶出度进行测定。
实施例29
双氯芬酸是一种疏水性弱酸性化合物(pKa=4.15),在水溶液中溶出度为2.37μg/mL,具有较高的pH依赖性(资料来源:Drugbank),在低pH溶液中溶出度较低,随着pH的增加逐步升高。双氯芬酸溶出度实验的结果可见实施例10-13的图9-12。
如图9(实施例10)、图10(实施例11)所示,将双氯芬酸与胃溶性载体(Eudragit E(EPO)-图9或水溶性载体PVPVA64-图10制备成固体分散体,并不能改变双氯芬酸的pH依赖型溶出度曲线(双氯芬酸在pH1.2中的溶出度低于pH6.8)。将药物与Eudraigt E制备成固体分散体,药物在pH 1.2中的溶出度仅有少量增加,但在20min取样点时,药物在pH 6.8中的溶出度下降10%(~10%(10μg/mL)。另外,由于Eudragit E在pH 6.8中难溶,双氯芬酸与Eudraigt E制备成固体分散体可造成药物在pH 6.8中的溶出度下降(图10)。
如图10所示,将双氯芬酸与PVPVA-64制备成固体分散体,其在pH 6.8与pH 1.2中的溶出度差异较大,高达11倍。将药物与单独一种载体制备成的固体分散体,与原料药相比,药物在pH 1.2中的溶出度仅增长了3-4倍。
当制剂由相同的API、水溶性载体(PVPVA-64)、胃溶性载体(Eudragit E)组成时,如图11(实施例12)所示,在稳态时不但药物在pH 1.2与pH 6.8中溶出度较为接近,且在pH1.2中的溶出度比双氯芬酸原料药增长了13倍。
出于比较实施例的目的,制备双氯芬酸(弱酸性化合物)-肠溶性载体(HPMCAS_LF)-水溶性载体(HPMC 603)固体分散体,并进行实验。实验结果如图12(双氯芬酸:HPMCAS:HPMC=2:4:4)(实施例13)所示,在60-120minutes取样点时,不但药物在pH 1.2与pH 6.8中的溶出度具有显著不同;与双氯芬酸原料药相比,药物在pH 1.2中的溶出度并未显著增加(6μg/mL)。
实施例30
使用实施例24中所描述的微溶解实验方法对实施例(实施例14-20)进行溶出度测试。溶出介质中总载药量2mg/mL(非漏槽条件)。采集样品并进行制备,使用HPLC(Agilent100 series HPLC,Agilent,Santa Clara,CA,色谱条件:Synergi Polar-RP C18,4μm色谱柱、检测波长254nm,UV检测器)对布洛芬在溶出介质中的溶出度进行测定。
实施例31
布洛芬是一种疏水性弱酸性化合物(pKa=4.85),在水溶液中溶出度较低(21μg/mL),具有高度pH依赖性(资料来源:Drugbank),在低pH溶液中溶出度较低,随着pH的增加逐步升高。布洛芬溶出度实验的结果可见实施例14-20中的图13-19。
如图13(实施例14)所示,将布洛芬与胃溶型载体(Eudragit E-图13)制备成固体分散体,虽然药物在pH 1.2中的溶出度显著增加,但布洛芬在pH 6.8与pH 1.2中的溶出度依然差异较大。
如图14(实施例15)所示,将布洛芬与水溶型载体(Soluplus-图14)制备成固体分散体,布洛芬在pH 6.8与pH 1.2中的溶出度依然差异较大,且在pH 1.2中的溶出度并未显著增加。在90min取样点时,Soluplus固体分散体中布洛芬在pH 6.8与pH
1.2中的溶出度差异为18倍(图14)。
如图15(实施例16)所示,当制剂由相同的API与水溶性载体(Soluplus)、胃溶性载体(Eudragit E)(载体重量比1:1)组成时,不但药物在pH 1.2与pH 6.8中溶出度差异小于1.3倍;而且与双氯芬酸原料药相比,药物在pH 1.2中的溶出度提高了近50倍。
如图17(实施例16)与图18(实施例17)所示,当固体分散体中进一步添加水溶性载体(HPMC 603)或表面活性剂(Span 20)时,药物可以维持溶出度pH独立性(在pH
6.8与pH 1.2中的溶出度比小于1.5)(Eudragit E/Soluplus/HPMC(重量比2:1:1)-图16,Eudragit E/Soluplus/Span 20(重量比1:1:0.25-图17)。
如图19(实施例18)所示,当制剂由相同的API、水溶性载体(HPMC)、胃溶性载体(Eudragit E)(载体重量比Eudragit E:HPMC=1:3)组成时,可观察到布洛芬的溶出度具有pH独立性。而且与布洛芬原料药相比,药物在pH 1.2中的溶出度增长了53倍。
出于比较实施例的目的,制备布洛芬(弱酸性化合物)-肠溶性载体(HPMCAS_LF)-水溶性载体(HPMC 603)固体分散体,并进行实验。实验结果如图19(实施例20)(布洛芬:HPMCAS:HPMC=2:4:4)所示,在60-120minutes取样点时,不但药物在pH 1.2与pH6.8中的溶出度具有显著不同;与原料药(0.021mg/mL)相比,固体分散体中药物在pH1.2中的溶出度并未显著增加(0.086mg/mL)。
实施例32
使用实施例24中所描述的微溶解实验方法对实施例(实施例21-23)进行溶出度测试。溶出介质中总载药量0.1mg/mL(非漏槽条件)。采集并制备样品,使用HPLC(Agilent 100series HPLC,Agilent,Santa Clara,CA,色谱条件:Synergi Polar-RP C18,4μm色谱柱、检测波长280nm,UV检测器)对阿哌沙班在溶出介质中的浓度进行测定。
实施例33
阿哌沙班是一种疏水性化合物,在pH 0.0-10.0范围内并没有可检测的pKa(或非电离化官能团)(资料来源:Drugbank),在水溶液中溶解度较低(40-50μg/mL),具有pH依赖性,在生理学范围pH 1.0-8.0中溶解度极低。阿哌沙班溶出度实验的结果可见实施例21-23中的图20-22。
如图20(实施例21)所示,将阿哌沙班与肠溶性载体(HPMCAS-LF-图20)制备成固体分散体,阿哌沙班溶出度在pH 6.8中显著增加。然而,由于HPMCAS为肠溶性载体,在90min取样点时阿哌沙班在pH 1.2中溶出度小于40%,且在两种pH溶出介质(pH
1.2、pH 6.8)中的溶出度显著不同。
如图21(实施例22)所示,阿哌沙班是一种非离子型化合物,其原料药溶解度具有pH独立性,将阿哌沙班与水溶性pH独立性载体(HPMC 603-图21)制备成固体分散体,其在两种pH溶液中溶出度相近。但在90min取样点时,阿哌沙班固体分散体在pH1.2和pH 6.8中的溶出度均相对较低(小于55%)。
如图22所示,当制剂由相同的API、水溶性载体(HPMC)、肠溶性载体(HPMCAS-LF)组成时,如图18(实施例19)所示,不但药物在pH 1.2与pH 6.8中溶出度差异小于1.1倍;且阿哌沙班固体分散体在两种pH条件下均实现完全快速的溶出。
Claims (18)
1.一种固体分散体,由至少一种疏水性碱性化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体和一种肠溶性载体组成,固体分散体可选择性地加入至少一种药学上可接受的表面活性剂;
其中,在未被制备成权利要求1所述的固体分散体之前,疏水性碱性化合物至少具有一个pKa(碱性)在pH 0.0-10.0范围内,在pH 1.0-8.0水相环境中具有pH-依赖的溶解度,在pH6.0-8.0水相环境中最低溶解度小于1.0mg/mL;
其中,根据权利要求1所述的固体分散体,其特征在于以固态形式将肠溶性载体分散于固体状态的API、水溶性载体和/或表面活性剂固体分散体骨架中
其中,根据权利要求1所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,以致疏水性碱性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均可有一定量的溶解;在水相环境中对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体在pH1.0-2.0和6.0-8.0中的溶出度至少为原料药的2倍。
其中,根据权利要求1所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH 1.0-2.0与pH 6.0-8.0中的溶出度比例小于2.0。
2.根据权利要求1所述的固体分散体,其特征在于所述的固体分散体中,水溶性载体和/或药学上可接受的表面活性剂组合物与肠溶性载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、1:9-1:1、1:1-9:1和1:2-5:1之间。
3.根据权利要求1所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性碱性化合物在pH 1.0-2.0与pH 6.0-8.0中的溶出度比例小于1.5或小于1.25。
5.一种固体分散体,由至少一种疏水性酸性化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体、一种胃溶性载体组成,选择性地加入至少一种药学上可接受的表面活性剂;
其中,在未被制备成权利要求10所述的固体分散体之前,疏水性酸性化合物至少具有一个pKa(酸性)在pH 0.0-10.0范围内,在pH 1.0-8.0水相环境中具有pH-依赖的溶解度,在pH 1.0-2.0水相环境中最低溶解度小于1.0mg/mL
其中,根据权利要求10所述的固体分散体,其特征在于以固态形式将胃溶型载体分散于的API、水溶性载体和/或表面活性剂固体分散体基质中,
其中,根据权利要求10所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,以致疏水性酸性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均可有一定量的溶解;对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体在pH1.0-2.0中的溶出度至少为原料药的2倍。
其中,根据权利要求10所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,90min取样点后,固体分散体中的疏水性酸性化合物在pH6.0-8.0与pH1.0-2.0中的溶出度比例小于2.0。
6.根据权利要求5所述的固体分散体,其特征在于所述的固体分散体中水溶性载体和/或药学上可接受的表面活性剂组合物与胃溶性载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、4:1-9:1、1:9-7:3、1:2-5:1。
7.根据权利要求5所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,在水相环境中对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性酸性化合物在pH 6.0-8.0与pH1.0-2.0中的溶出度比例小于1.5甚至小于1.25。
9.一种固体分散体,由至少一种疏水性中性、非离子型化合物(API)、一种药学上可接受的水溶性载体、一种pH敏感型载体组成,可选择性地加入至少一种药学上可接受的表面活性剂
其中,在未被制备成所述的固体分散体之前,疏水性中性、非离子型化合物在pH 1.0-12.0范围内并没有可检测(或可估算)的pKa,在pH1.0-8.0水相环境中具有pH-独立溶解度,在pH 1.0-8.0水相环境中最低溶解度小于1.0mg/mL,
其中,根据所述的固体分散体,其特征在于以固态形式将pH敏感型载体分散于API、水溶性载体和/或表面活性剂组成的固体分散体基质中,
其中,根据所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,以致疏水性化合物在pH1.0-2.0、pH6.0-8.0均可有一定量的溶解;对API原料药、固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体在pH 1.0-8.0中的溶出度至少为原料药2倍。
其中,根据所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,对其进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性化合物在pH 1.0-2.0与pH 6.0-8.0中的溶出度比例应在0.5-2.0。
10.根据权利要求1,5,9所述的固体分散体,其特征在于所述的固体分散体中疏水性化合物含量在0-95%w/w。
11.根据权利要求9所述的固体分散体,其特征在于所述的固体分散体中水溶性载体和/或药学上可接受的表面活性剂组合物与pH敏感型载体重量比为0.5:9.5-9.5:0.5、1:9-7:3、4:1-9:1和1:2-5:1。
12.根据权利要求1,5,9所述的固体分散体,其特征在于所述的固体分散体中表面活性剂与水溶性载体重量比为0.01:9.99-9.99:0.01。
13.其中,根据权利要求9所述的固体分散体,其特征在于其中载体和/或表面活性剂占有一定比例,对固体分散体进行非漏槽条件溶出度测试,在90min或其后取样点,固体分散体中的疏水性化合物在pH 6.0-8.0与pH1.0-2.0中的溶出度比例应在0.6-1.5或0.8-1.25。
14.根据权利要求1,5,9所述的固体分散体,其制备方法如下:
a).将直径小于10微米的结晶状API与两种或多种上述载体和/或表面活性剂组成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等制备技术)进行机械混合,
b).将直径小于10微米的无定型API与两种或多种上述载体和/或表面活性剂组成的固体分散体(如通过喷雾干燥、热熔挤出、冷冻干燥等制备技术)进行机械混合,
c).将上述直径小于10微米的结晶状或无定型API分散于两种或多种载体和/或表面活性剂混合物的固体基质中,或
d).将上述直径小于10微米的结晶状或无定型API分散于上述两种或多种载体固体基质中,并将表面活性剂作为外相添加。
15.根据权利要求9所述的固体分散体,其特征在于所述pH敏感型载体选自甲基丙烯酸共聚物衍生物(如EudragitEudragit),Eudragit E100(即甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)-甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1),是一种基于(2-甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,平均分子质量约为150,000),壳聚糖及其衍生物(由随机分布的β-(1-4)连接的D-氨基葡萄糖(脱乙酰基单元)和N-乙酰氨基葡萄糖(乙酰化单元)组成的线性多糖),或其他至少含一阳离子官能团的高分子聚合物,或上述聚合物的组合;纤维素衍生物,例如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP-50或HPMCP-55),醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、碱溶性丙烯酸共聚物(L系列和S系列)、邻苯二甲酸二聚醋酸乙烯酯(PVAP)、海藻酸盐、羧甲基纤维素(CMC),或其中一种或多种混合物。
16.根据权利要求1,5,9所述的固体分散体,其特征在于所述水溶性载体选自N-乙烯基酰胺衍生物的均聚物和共聚物衍生物,特别是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物,例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP),N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物市售如环氧乙烷、环氧丙烷嵌段共聚物,也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇,如泊洛沙姆、月桂酰聚氧甘油酯纤维素酯和纤维素醚;特别是甲基纤维素、羟烷基纤维素,特别是羟丙基纤维素、羟烷基纤维素,特别是羟丙基甲基纤维素、高分子聚环氧烷如氧化聚乙烯和聚丙烯氧化物和氧化乙烯和环氧丙烷的共聚物,醋酸乙烯聚合物如醋酸乙烯酯和丁烯酸共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯(也被称为“部分皂化的聚乙烯醇”)、聚乙烯醇、寡糖和多糖,如卡拉胶、半乳甘露聚糖和黄原胶中的一种或多种混合物。
17.根据权利要求1,5,9所述的固体分散体,包含至少一种药学可接受的表面活性剂,其特征在于所述药学可接受的表面活性剂选自聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、亚烷基二醇脂肪酸单酯、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸单酯酰聚乙二醇甘油酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物多库酯钠、聚乙二醇-26甘油(Renex)、聚氧乙烯单硬脂酸酯,D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(vitamin E TPGS),氧乙烯烷基醚,聚乙二醇脂肪酸酯,烷撑二醇脂肪酸单酯,蔗糖脂肪酸酯,脱水山梨醇脂肪酸单酯,脱水山梨醇硬脂酸酯,聚氧乙烯蓖麻油衍生物,或硬脂酸聚氧乙烯丙氧基或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物,也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇,如或聚氧乙烯山梨糖醇的单脂肪酸酯,例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯(80)的一种或多种以任意比例混合的混合物。
18.根据权利要求1、5或9所述的固体分散体,制备可用于哺乳动物口服的药物制剂。
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