CN106937943A - 一种培哚普利及其盐的soluplus复合物固体分散体及其制备 - Google Patents

一种培哚普利及其盐的soluplus复合物固体分散体及其制备 Download PDF

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陈亚
顾明
朱春艳
蒋鹏
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Abstract

本发明涉及培哚普利及其药学上可接受的盐的聚乙烯基己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物

Description

一种培哚普利及其盐的soluplus复合物固体分散体及其制备
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种培哚普利固体分散体及其制备方法。
背景技术
血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotesion Converting Enzyme Inhibitors，ACEI)，是上世纪80年代发展起来的一类新型和应用最广的抗高血压药和抗充血性心力衰竭药物。培哚普利(perindopril)是八十年代初开始研制的第三代强效、长效的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。培哚普利在体内水解为其活性代谢物培哚普利拉发挥疗效。其降压机理为阻断血管紧张素Ⅰ转化为有活性的血管
紧张素Ⅱ、减少神经末梢释放去甲肾上腺素和血管内皮细胞形成，抑制缓激肽降解，增加缓激肽和扩血管的前列腺素的形成。培哚普利的降压效果明显且耐受性好,不仅能有效地降低血压,而且能逆转与高血压相关的血管异常、减小心血管发病率和死亡率。因此，培哚普利在高血压的治疗及心血管疾病的防治中具有重要作用
培哚普利的水溶性很差，严重影响了药物的溶出、吸收和体内生物利用度。培哚普利叔丁胺盐、培哚普利精氨酸盐的出现，药物的溶解度有所提高，但溶解度未有大幅提高，药物的口服生物利用度还是不高，因此，需要通过适合的工艺技术，大幅度提高药物的溶解度，进一步改善培哚普利的口服生物利用度。
对于难溶性药物或溶出度不理想的药物，可以通过降低药物的粒径、增加比表面积、改善药物的分散状态，加速药物的溶出。采用固体分散体技术，能够将药物高度分散于载体材料中，形成分子、胶体、微晶或无定形的分散状态，可大大改善药物的溶出和吸收，从而提高生物利用度。
是德国巴斯夫公司2009年推出的新型药用载体，是专门为固体分散技术设计的一款骨架聚合物。由13％聚乙二醇(PEG)6000、57％乙烯基己内酰胺和30％乙酸乙烯酯组成。其中，亲水性的PEG6000作为主链，亲脂性的乙酸乙烯酯与乙烯基己内酰胺随机共聚作为侧链。因此，具两亲性，既能溶于水性溶液，又能溶于有机溶剂。不同于传统增溶剂，通过在水中形成胶束而对药物起到增溶作用。由于其亲水性和非离子型，故溶解度不随胃肠道pH而改变。基于显著的抑制药物晶体的生长和聚聚作用以及增溶能力，因此，通过制备固体分散体，能够有效的改善难溶性药物的溶解度和溶出度，提高药物的口服生物利用度。
发明内容
培哚普利的溶解度很低，制成盐后有所改善，但仍然不能满足迅速溶出的要求，因此，可以采用共研磨法制备固体分散体，共研磨法是将药物与一定比例载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需要加溶剂而借助机械力降低药物的结晶度、增加表面积、改善可润湿性等促进难溶性药物的溶出的方法。具体制备操作如下：将培哚普利及其盐与一定比例的或可加入稀释剂(和崩解剂)混合后，放入球磨机中共研磨即可
采用球磨机对培哚普利和进行共研磨，药物和辅料混合更加均匀，极大的提高了药物溶出速度。
本发明的药物包括培哚普利及其药学上可接受的盐，即培哚普利叔丁胺盐和培哚普利精氨酸盐。
本发明的固体分散体中，培哚普利及其药学上可接受的盐与的重量比为1：1～1：100。
本发明的固体分散体，可以填装胶囊，或加入微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁等赋形剂，制备片剂。
具体实施方式
实施例1
第一步：培哚普利固体分散体的制备
将培哚普利或培哚普利叔丁胺盐或精氨酸盐与过筛混合均匀，放置到球磨机中研磨12小时以上，得到均匀细小的固体分散体粉末。
第一步：口服片剂或胶囊剂的制备
将第一步得到的固体分散体粉末，填装胶囊制备成胶囊剂，或加入崩解剂、稀释剂等制备成片剂。
实施例2
培哚普利固体分散体在水中的溶解度
参照《中国药典》2015版二部，测定培哚普利及其药学上可接受盐的水中溶解度，结果见表1，由表可知，与培哚普利相比，培哚普利叔丁胺盐和培哚普利精氨酸盐的水溶性明显增加，而将培哚普利制备成固体分散体后，水溶性大幅提高。
表1不同形式的培哚普利在水中溶解度比较
实施例3
培哚普利叔丁胺盐片剂的制备
原辅料粉碎过80目筛，按处方量将药物和混合均匀后，共研磨制备固体分散体；将制备的固体分散体过80目筛，加入填充剂微晶纤维素、稀释剂乳糖、润滑剂硬脂酸镁等，混合均匀，粉末直接压片。具体片剂处方见表2
表2培哚普利片的处方组成
培哚普利叔丁胺盐片剂的溶出度测定
取培哚普利叔丁胺盐片剂，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以0.Olmol/L盐酸溶液900ml为溶出介质；照溶出度与释放度测定法(通则0931第三法)，以O.Olmol/L盐酸溶液200m l为溶出介质。转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，弃去初滤液10ml，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每lm l中约含培哚普利叔丁胺10μg的溶液，作为供试品溶液；另取培哚普利叔丁胺对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lm l中约含10μg的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，除进样量为50μl外，照含量测定项下方法测定，计算出每片的溶出量。结果见表3，由表可知，培哚普利叔丁胺盐普通片剂(未添加制备固体分散体)的溶出度只有80.1％，而哚普利叔丁胺盐固体分散体片剂的溶出度达到了99.6％。
表3不同形式的培哚普利溶出度结果
因此，采用作为载体材料制备培哚普利固体分散体而制备的制剂溶出度更高。

Claims (6)

1.培哚普利及其药学上可接受的盐的固体分散体的制备以及制剂过程中可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1的固体分散体，其特征在于：培哚普利药学上可接受的盐为培哚普利叔丁胺盐、培哚普利精氨酸盐。
3.根据权利要求1的固体分散体，其特征在于：固体分散体的载体材料为
4.根据权利要求1的固体分散体中，培哚普利及其药学上可接受的盐与的重量比为1：1～1：100。
5.根据权利要求1的固体分散体的制备，其特征在于：将溶出度低的培哚普利采用湿法研磨技术制备固体分散体，以增加药物的分散程度，提高溶出度。
6.根据权利要求1的固体分散体，其特征在于：通过添加适宜的赋形剂、崩解剂、润滑剂等，可以制备成颗粒剂、片剂或胶囊剂。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101332191A (zh) * 2008-07-10 2008-12-31 沈阳药科大学 一种稳定的培哚普利叔丁胺盐片剂及其制备方法
EP2760474A1 (en) * 2011-09-26 2014-08-06 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Formulations based on solid dispersions
CN106456539A (zh) * 2013-12-31 2017-02-22 阿森迪亚制药有限责任公司 疏水性化合物的药物组合物

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