CN102920654A

CN102920654A - 缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102920654A
Application number: CN2012104563961A
Authority: CN
Inventors: 王思玲; 姜同英; 孙长山; 马秋平
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2012-11-14
Filing date: 2012-11-14
Publication date: 2013-02-13
Anticipated expiration: 2032-11-14
Also published as: CN102920654B

Abstract

缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂及其制备方法，本发明属于纳米药物制剂领域，公开了缬沙坦纳米混悬液和喷雾干燥粉末及其制备方法。所述缬沙坦纳米混悬剂由缬沙坦质量份1份，稳定剂质量份0.1～1份，喷干保护剂质量份10～100份组成，采用反溶媒沉淀法和/或高压匀质法和/或酸碱中和法结合喷雾干燥技术制备而成。喷雾干燥粉末中药物粒子大小减小到纳米级，极大提高了缬沙坦的亲水性、体外溶出度和生物利用度。此粉末可直接或与赋形剂进一步加工成为片剂、胶囊剂等。制备工艺简单，产品质量稳定，容易实现产品化。

Description

缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及缬沙坦纳米混悬剂及其喷雾干燥固化后的粉末，本发明还公开了其制备方法。

背景技术

缬沙坦（分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃，分子量：435.53化学名：（S）-N-（1-氧代戊基-N-[[2，-（1H-5-四氮唑基）][1,1-联苯基]-4-]甲基）缬氨酸）是第一个非肽类口服有效的血管紧张素受体的拮抗剂，在受体水平上高选择高效能的阻断血管紧张素与受体AT1的结合、阻断血管紧张素

介导的生理效应。其能抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生良好的降压作用，适用于各种类型的轻、中度高血压，尤其适用于肾脏损害所致继发性高血压。缬沙坦不作用于血管紧张素转换酶、肾素和其它受体，不抑制与血压和钠平衡有关的离子通道；对血管紧张素转换酶没有抑制作用，不影响体内缓激肽水平，因而导致咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂。缬沙坦降低升高的血压，不影响心律，不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。

缬沙坦由于疗效确切，临床上已被开发成胶囊剂、片剂和分散片。缬沙坦属于水难溶性药物，且溶解度具有pH依赖性。普通制剂溶出慢，生物利用度低，平均生物利用度仅为23%，而且有较大的个体间及个体内的差异。

为解决上述问题，本发明利用纳米混悬技术结合喷雾干燥固化将缬沙坦纳米混悬液及其喷干粉中的药物粒子大小减小到纳米级，增大了药物粒子的表面积，加快了药物在不同pH溶出介质中的溶出速率，减小药物溶出度的pH依赖性，增加药物对胃肠道的粘附性，提高药物的生物利用度。以缬沙坦为主药的喷雾干燥纳米混悬剂至今未见报道。

发明内容

本发明的主要内容是：

1、提供粒径均一、稳定的缬沙坦纳米混悬液；

2、提供制备缬沙坦纳米混悬液的方法；

3、提供一种具有高溶出度和生物利用度的喷雾干燥缬沙坦纳米混悬剂；

4、提供缬沙坦纳米混悬液喷雾干燥固化的方法。

本发明所提供的缬沙坦纳米混悬液由缬沙坦1份，稳定剂0.5～1份，水100～500份组成。

所述的稳定剂选自离子型的表面活性剂或非离子型的表面活性剂，所述的离子型表面活性剂选自明胶、阿拉伯胶、十二烷基硫酸钠、胆酸钠、卵磷脂、白蛋白中的一种或任意几种的混合物；非离子型表面活性剂选自胆固醇、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、尤特奇E100、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、β-环糊精、羟丙基-β环糊精、泊洛沙姆中的一种或任意几种的混合物，优选泊洛沙姆407。

所述稳定剂的质量浓度 1mg/ml～10mg/ml。

水优选为双蒸水。

本发明还提供了缬沙坦纳米混悬液的制备方法。

第一种制备缬沙坦纳米混悬液的方法是反溶媒沉淀法，步骤如下：

（1）取缬沙坦溶于有机溶液中，形成一定溶液A；

（2）将稳定剂溶于水中，形成溶液B；

（3）将A液快速加入B液中，制得纳米混悬液。

所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、N-甲基吡咯烷酮中的一种或任意几种的混合物。

更具体的，步骤（3）按如下方法操作：将溶液B置于探头超声或者高速剪切或磁力搅拌条件下，快速将溶液A注入，继续超声或者剪切1～5分钟，得到稳定的缬沙坦纳米混悬液。

制备纳米混悬液的第二种方法是：取适量缬沙坦和稳定剂加入双蒸水中，在磁力搅拌、超声或高剪切的条件下充分分散，然后移入高压匀质机中在200～1000bar条件下循环5～25次，制得纳米混悬液。

制备纳米混悬液的第三种方法是：取缬沙坦溶于一定浓度的碱性溶液中，形成A液；取稳定剂溶于制一定浓度的酸性溶液中，形成B液；在磁力搅拌、超声、或者高剪切的条件下，将A液快速加入B液中，制得纳米混悬液。碱性溶液优选氢氧化钠，酸性溶液优选盐酸。

针对缬沙坦疏水性强、溶解度低、溶出速度慢、生物利用度低的特点，将缬沙坦的粒径减小到纳米级别，申请人在纳米混悬液的基础上制备了一种缬沙坦纳米混悬液的喷雾干燥粉末，其制备方法如下：

将上述制备的缬沙坦纳米混悬液，加入一定量的喷干保护剂混合均匀，在一定条件下喷雾干燥制得缬沙坦喷雾干燥纳米混悬粉末。

所述喷干保护剂包括水溶性的糖类和多元醇类、水溶性聚合物类和其他类，选自葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、喷雾干燥乳糖、麦芽糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、aerosil? 200、aerosil? 300、磷酸二氢钙、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、可溶性淀粉中的一种或几种的混合物，优选aerosil?200。

本发明制备的缬沙坦纳米混悬液外观半透明，泛明显的淡蓝色乳光，粒径均一、稳定，粒径平均值在100nm以下，稳定剂用量少，降低了辅料用量，且制备方法较其它纳米混悬液相比更为简单，只需反溶媒沉淀法或者酸碱中和法或者高压均质法一步即可完成。将缬沙坦纳米混悬液制备成混悬剂，所制备的喷雾干燥粉末流动性好，疏松，孔隙率高，比表面积大，亲水性好，在粉末中药物以无定形状态存在，复溶速度快。在几种溶出介质中的体外溶出度较原料药显著提高。与市售制剂相比，显著提高其大鼠体内的生物利用度。制备方法简单，容易实现产业化。

附图说明

图1 实施例1制备的缬沙坦纳米混悬液的粒径分布图。由图上可见，纳米混悬液粒径分布均匀，粒径在70～300nm之间，平均粒径155nm。

图2是实施例2制备的缬沙坦纳米混悬液的粒径分布图。由图可见，纳米混悬液的粒径分布均匀，粒径分布在30～170nm之间，平均粒径为68nm。

图3 是实施例7所述缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂的DSC曲线图。由图上可见，缬沙坦原料药在100℃有一尖锐的吸热峰，而缬沙坦喷雾干燥纳米混悬制剂在100℃的吸热峰消失，说明药物以无定形状态存在。

图4是缬沙坦原料药在不同溶出介质中的溶出度。

图5是实施例10所述缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂在不同溶出介质中的溶出度图。由图上可见，与原料药相比，在4种不同的溶出介质中，自制制剂的溶出度明显加快，5分钟内溶出度均达80%以上，溶出度对pH值的依赖性降低。

图6是实施例11灌胃给予SD大鼠缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂与市售制剂代文?体内的血浆药物浓度-时间曲线（给药剂量10mg/kg）。相对于商品片剂，制备制剂（实施例3）生物利用度明显提高。制剂组的口服给药达峰时间明显提前（由1.25h提前至0.79h），并且口服生物利用度显著提高（由45.08μg/ml h提高至101.27μg/ml h）（n=6）。

具体实施方式

实施例1

称取缬沙坦原料药1g，加入10ml甲醇中溶解，形成溶液A。另取泊洛沙姆407 500mg，加入500ml双蒸水中溶解，形成溶液B。将溶液B置于500rpm的磁力搅拌条件，然后快速将A液注入，继续搅拌10分钟，得到泛蓝色乳光的缬沙坦纳米混悬液。此混悬液经马尔文激光粒度仪测定平均粒径为155nm，见附图1。

实施例2

称取缬沙坦原料药1g、泊洛沙姆407 1g加入100ml双蒸水中高剪切充份预分散，然后移入高压均质中进行高压均质，条件为500bar压力循环15次，得到泛蓝色乳光的缬沙坦纳米混悬液。此混悬液经马尔文激光粒度仪测定平均粒径为68nm，见附图2。

实施例3

称取缬沙坦原料药1.2g, 加入10ml氢氧化钠溶液（0.6mol/L）使其溶解，形成溶液A。另取 600mg泊洛沙姆407溶于300ml盐酸溶液中（0.2mol/L），形成溶液B。将B置于磁力搅拌下，然后快速将A液注入，继续搅拌十分钟，得到纳米混悬液。

实施例4

称取缬沙坦原料药1g,加入10ml 乙醇中溶解，形成溶液A。另取400mg泊洛沙姆 407和100mg 胆酸钠，加入300ml双蒸水中溶解，形成溶液B。将溶液B置于3000rpm的高速剪切条件下，然后快速将A液注入，继续剪切3分钟，得到纳米混悬液。

实施例5

称取缬沙坦原料药1g，加入10mlN-甲基吡咯烷酮使其溶解，形成溶液A。另取 600mg 尤特奇E100加入300ml 0.3%醋酸溶液中溶解，形成溶液B。将溶液B置于500rpm磁力搅拌下，然后快速将A溶液注入，继续搅拌10分钟，制得纳米混悬液。

实施例6

称取缬沙坦原料药1g、十二烷基硫酸钠200mg、羟丙基-β环糊精500mg 加入300ml水中在10000rmp 高剪切条件下充分分散20分钟（间歇操作）。然后将此混悬液移入高压匀质机内，条件为200bar循环5次，500bar循环15次，1000bar循环10次，得到纳米混悬液。

实施例7

取实施例1或实施例2中制备的纳米混悬液200ml，加入aerosil 200? 2g,磁力搅拌充份分散，然后喷雾干燥得到流动性良好的喷雾干燥缬沙坦纳米混悬剂。喷雾干燥条件为入口温度120℃，干燥空气流量0.5m³/min，进液速度400ml/h，雾化压力180 kPa。粉末真空干燥12h然后置于放有变色硅胶的干燥器中保存。

实施例8

取实施例1-4中制备的纳米混悬液200ml,加入1g甘露醇和1g聚乙烯吡咯烷酮，磁力搅拌使其溶解，然后喷雾干燥得到流动性良好的纳米混悬喷干粉末。喷雾干燥条件如下：入口温度90℃，干燥空气流量0.8³/min，进液速度100ml/h,雾化压力160kPa。粉末真空干燥12h后置于干燥器中保存。

实施例9

取实施例1-4中制备的纳米混悬液200ml,加入3g喷雾干燥乳糖，磁力搅拌使其溶解，然后喷雾干燥得到流动性良好的粉末。喷雾干燥条件如下：入口温度120℃，干燥空气流量0.6³/min，进液速度300ml/h,雾化压力180kPa。粉末真空干燥12h后置于干燥器中保存。

实施例10

取实施例7中的缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂约含缬沙坦80mg若干份，按照2010版《中国药典》二部附录溶出度测定法第二法，进行体外溶出度实验。溶出介质分别为pH1.2、pH4.0缓冲液、蒸馏水与pH6.8缓冲液1000ml，温度37.0±0.2℃，搅拌桨转速100rpm。于实验开始后的3，5，10，15，20，30，45，60min取样5ml，经220nm微孔滤膜过滤，续滤液适当稀释后用可见-紫外分光光度计在250nm处测定吸收值。按相同的方法，测定原料药在4种溶出介质中的溶出度。

实施例11

SD大鼠12只，体重220g±20g，随机分为2组。实验前禁食12h，然后分别灌胃给予市售缬沙坦胶囊（商品名代文?）以及实施例7所述的喷雾干燥缬沙坦纳米混悬剂，给药剂量为10mg/kg。分别于0.17，0.33，0.50，0.75，1.00，1.50，2.00，4.00，8.00，12.00，24.00h大鼠眼眶取血500μl，置于涂有肝素的离心管中，10000rpm离心10min，分离得到血浆。血浆处理后进HPLC分析。计算后得到各时间点的血浆药物浓度，绘制血浆药物浓度-时间曲线图，经DAS 2.1软件计算药动学参数。

Claims

1.一种缬沙坦纳米混悬液，含有如下组分及质量分数：

缬沙坦 1份

稳定剂 0.5～1份

双蒸水 100～400份。

2.权利要求1所述的缬沙坦纳米混悬液，其特征在于，稳定剂选自离子型的表面活性剂或非离子型的表面活性剂；所述的离子型表面活性剂选自明胶、阿拉伯胶、十二烷基硫酸钠、胆酸钠、卵磷脂、白蛋白中的一种或任意几种的混合物；非离子型表面活性剂选自胆固醇、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、β-环糊精、羟丙基-β环糊精、泊洛沙姆中的一种或任意几种的混合物，优选泊洛沙姆407。

3.权利要求1所述的缬沙坦纳米混悬液，其特征在于，加入喷干保护剂混合均匀，喷雾干燥制得缬沙坦喷雾干燥纳米混悬粉末。

4.权利要求3所述的缬沙坦纳米混悬液，其特征在于，喷干保护剂包括水溶性的糖类和多元醇类、水溶性聚合物类和其他类，选自葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、喷雾干燥乳糖、麦芽糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、aerosil? 200、aerosil? 300、磷酸二氢钙、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、可溶性淀粉中的一种或几种的混合物，优选aerosil?200。

5.如权利要求1所述的缬沙坦纳米混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下方法：

方法一；

（1）将缬沙坦溶于有机溶剂中，形成溶液A；

（2）将稳定剂溶于水中，形成溶液B；

（3）将A液快速加入B液中，制得纳米混悬液；

方法二：

或将缬沙坦和稳定剂分散于水中，混合形成混悬液A；

将混悬液A移入高压匀质机内匀质，得到稳定的缬沙坦纳米混悬液；

方法三：

（1）将缬沙坦溶解于氢氧化钠溶液中，形成溶液A；

（2）将稳定剂溶于盐酸溶液中，形成溶液B；

（3）将溶液B置于探头超声或者高速剪切条件下，快速将溶液A注入，继续超声或者剪切1～5分钟，得到稳定的缬沙坦纳米混悬液。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，方法一中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、N-甲基吡咯烷酮中的一种或任意几种的混合物；步骤（3）中，将溶液B置于探头超声或者高速剪切或磁力搅拌条件下，快速将溶液A注入，继续超声或者剪切1～5分钟，得到稳定的缬沙坦纳米混悬液。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，方法二的步骤（1）中通过磁力搅拌或者高速剪切1～2小时混合；步骤（2）中匀质压力200～1000bar,循环次数1～20次。

8.权利要求5所述的缬沙坦纳米混悬液的制备方法，其特征在于，方法三所述步骤（1）中的氢氧化钠溶液的摩尔浓度为0.1～2mol/L，所述步骤（2）中的盐酸溶液的摩尔浓度为0.1～2mol/L。

9.缬沙坦纳米混悬剂，其特征在于，将权利要求8制备的缬沙坦纳米混悬液加入喷干保护剂，磁力搅拌或高速剪切1～2小时，得到混悬液A；喷雾干燥除去混悬液A中的水分，得到干燥、流动性良好的喷雾干燥缬沙坦纳米混悬剂。

10.如权利要求9所述的纳米混悬剂的制备方法，其特征在于，喷雾干燥的入口温度90～120℃,出口温度40～70℃，干燥空气流量0.4～0.8m³/min,雾化压力160～200kPa,进液速度100～500ml/h。