CN109157517A - 一种利伐沙班颗粒剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新的利伐沙班颗粒剂及其制备方法。该颗粒剂重量百分含量组成为利伐沙班1.5%～2.2%、羟丙甲纤维素1.5%～3.5%、一水乳糖92%～96%、胶体二氧化硅0.5%～1.5%、十二烷基硫酸钠0.1%～0.7%。本发明具有工艺简单、批间差异小、水分含量适中、稳定性好的特点，易于产业化生产。

Description

一种利伐沙班颗粒剂及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到药物制剂及其制备方法，具体地涉及一种利伐沙班颗粒剂及制备方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)由拜耳和强生公司联合研发的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂。该药是通过高通量筛选得到的高效唑烷酮类FXa抑制剂作为先导化合物，再从衍生优化得到的一系列唑烷酮类化合物中筛选，最后经药效学、药动学等考察而成为临床候选物。已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。现已在包括中国在内的29个国家获准上市，用于预防成年患者骸关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。理论上，安全性优于以往所有的抗凝剂。2011年7月经过美国FDA批准上市，同时在静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域有一定的治疗效果。利伐沙班通过高选择性直接抑制Xa因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。

利伐沙班在二甲亚砜中溶解，在甲醇或水中几乎不溶。利伐沙班为非pH依赖型药物，在生理pH范围内溶解度无变化。利伐沙班为脂溶性药物，水溶性差，在25℃条件下，水性介质中溶解度仅为5 mg/L～7 mg/L，导致其制剂体外溶出度差，体内生物利用度非常低。

利伐沙班是一种堆密度极小且在水中难溶的药物，采用常规方法制备的颗粒的溶出均不理想。药学上，为了加快溶出，通常需要减小原料粒径和加入大量的崩解剂，以得到迅速崩解和快速溶出的效果。

常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术、环糊精包合技术、固体分散技术及加入大量的表面活性剂等。

现有技术文献

专利文献1：CN 101128205A，将利伐沙班微粉化；

专利文献2：CN 103550165A，制备空白颗粒加利伐沙班微粉化；

专利文献3：CN103877060A，使用粒径<10 μm以下的利伐沙班；

专利文献4：CN1886120A，将利伐沙班微粉化；

专利文献5：CN101321517A，通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态利伐沙班；

专利文献6：W02010/146179A，使用微粉化利伐沙班和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术；

专利文献7：CN102083467B，使用固体分散体技术；

专利文献8；CN104055743B，采用利伐沙班与十二烷基硫酸钠混合，通过其他步骤制得片剂，改善溶出。

由于利伐沙班是高变异性的药物，生物利用度在个体间和个体内的变异系数大于40%，因此，减少制剂批内的差异显得尤其重要。

现有技术中，均未能提供一种体外溶出迅速、稳定性好、批内差异小的颗粒剂及其制备方法。

发明内容

如上所述，探索具有稳定的、降低利伐沙班的批内差异，减少溶出曲线测定时的溶出度的变异性的颗粒剂及其制备方法，是很有意思及意义的课题。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明提供一种利伐沙班颗粒剂，其特征在于：所述的利伐沙班颗粒由以下重量百分含量组成；

利伐沙班 1.5%～2.2%

羟丙甲纤维素 1.5%～3.5%

一水乳糖 92%～96%

胶体二氧化硅 0.5%～1.5%

十二烷基硫酸钠 0.1%～0.7%

总量 100%。

本发明优选以下重量百分含量的利伐沙班颗粒剂的组成；

利伐沙班 1.9%～2.0%

羟丙甲纤维素 2.0%～3.0%

一水乳糖 94%～96%

胶体二氧化硅 0.5%～0.6%

十二烷基硫酸钠 0.1%～0.2%

总量 100%。

上述组成中，利伐沙班为主药、羟丙甲纤维素为粘合剂、一水乳糖为填充剂、

胶体二氧化硅为润滑剂、十二烷基硫酸钠为增溶剂。

本发明，所述的颗粒含水量为2.0%～3.5%，所述的颗粒松密度为0.250 g/mL～0.400 g/mL，振实密度为0.450 g/mL～0.480 g/mL。

本发明还提供了如下的制备方法，包括以下步骤：

①、过筛：将利伐沙班过200目筛，羟丙甲纤维素与一水乳糖过100目筛，其余辅料过80目筛备用；

②、粘合剂的制备：将处方量的羟丙甲纤维素加适量去离子水，溶清，配制成3%的水溶液，后加入处方量的十二烷基硫酸钠，搅拌均匀即得；

③、利伐沙班预处理：将50%的步骤②粘合剂溶液，均匀喷在利伐沙班上，混合制软材，再置湿法制粒机中，制粒5 min，60℃～65℃鼓风干燥，整粒，过筛，备用；

④、混合、制粒：将上述处理过的利伐沙班、一水乳糖加入至流化床内，用剩余50%步骤②的粘合剂一步制粒，40℃～45℃鼓风干燥1～2 h，控制水分含量为2.0%～3.5%停止干燥，取出；

⑤、整粒：控制颗粒松密度为0.250 g/mL～0.400 g/mL，振实密度为0.450 g/mL～0.480 g/mL；

⑥、混合：将颗粒与胶体二氧化硅混合30 min，取样测定含量与干燥失重；

⑦、包装：中间体经检验合格，用复合铝箔袋包装，每袋约490 mg。

利伐沙班是一种堆密度小且在水中难溶的药物。按照常规思路，减小难溶性药物的粒径可以起到加快溶出的作用。但是在实际处方工艺的研究中我们发现利伐沙班堆密度越小，粒度越细，制备出来的颗粒剂溶出批内差异较大。在解决溶出批内差异的探索中，我们发现提高利伐沙班的粒径可以有效降低利伐沙班颗粒的溶出批内差异。但在进一步的探索研究中我们惊奇发现不是单纯提高利伐沙班的粒径就可以有效降低利伐沙班颗粒的批内差异。采用湿法制粒的预处理方式，能更好的降低撷沙坦颗粒溶出曲线的批内差异。

本发明处方中，辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂，其用量为0.1%～0.2%，用量小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合剂中，在湿法制粒过程中加入，则可保证其充分分散在原料药表面，解决利伐沙班原料药疏水性过强的缺点，从而保证颗粒崩解后药粉与溶出介质充分接触，达到加速药物溶出的目的，同时减少溶出曲线测定时的溶出度的变异性，我们尝试了很多种用量及加法方式，最终，采用将十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中，先用50%含增溶剂的粘合剂溶液与利伐沙班制粒，这样制得的利伐沙班微小颗粒，得到较为规整的利伐沙班，减少批内差异，同时大大提高了利伐沙班的溶解度使得体外溶出迅速。

关于粘合剂浓度：减小粘合剂浓度可降低物料的黏性，我们经过大量筛选，典型的如下表：

由此可见，3%粘合剂浓度为最佳。

关于增溶剂十二烷基硫酸钠用量：考察结果见下表；

由此可见，随着增溶剂用量的增加，溶出度并改善不明显，考虑十二烷基硫酸钠的毒性，以最小量为最优。

关于颗粒剂水分：我们已发现具有水分含量为2.0%～3.5%的颗粒剂在长期储存条件下或在40℃/75%相对湿度的加速储存条件下非常稳定，在具体实施例的稳定性研究中有更具体的体现。

本发明，仅仅将原料药利伐沙班进行简单的预处理，得到溶解度增大的规整颗粒，减少了溶出批间的差异性，同时通过合适的含水量，使得产品更加稳定。

以下结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。

具体实施方式

现将参照下述实施例来说明本发明。提供这些实施例仅仅为了例证的目的，本发明决不应该解释为限于这些实施例，而应解释为涵盖根据本文提供的教导而显而易见的任意及所有变化。

实施例1利伐沙班颗粒剂的制备

处方：

利伐沙班 10g

羟丙甲纤维素 5g

一水乳糖 480g

胶体二氧化硅 2.5g

十二烷基硫酸钠 0.5g

制成1000片

制备工艺：

①、过筛：将利伐沙班过200目筛，羟丙甲纤维素与一水乳糖过100目筛，其余辅料过80目筛备用；

②、粘合剂的制备：将处方量的羟丙甲纤维素加适量去离子水，溶清，配制成3%的水溶液，后加入处方量的十二烷基硫酸钠，搅拌均匀即得；

③、利伐沙班预处理：将50%的步骤②粘合剂溶液，均匀喷在利伐沙班上，混合制软材，再置湿法制粒机中，制粒5 min，60℃～65℃鼓风干燥，整粒，过筛，备用；

④、混合、制粒：将上述处理过的利伐沙班、一水乳糖加入至流化床内，用剩余50%步骤②的粘合剂一步制粒，40℃～45℃鼓风干燥1～2 h，控制水分含量为2.0%～3.5%停止干燥，取出；

⑤、整粒：控制颗粒松密度为0.250 g/mL～0.400 g/mL，振实密度为0.450 g/mL～0.480 g/mL；

⑥、混合：将颗粒与胶体二氧化硅混合30 min，取样测定含量与干燥失重；

⑦、包装：中间体经检验合格，用复合铝箔袋包装，每袋约490 mg。

实施例2～7 利伐沙班颗粒剂的制备

处方

制备方法：同实施例1制备方法。

实施例8 理化比较

实施例9溶出度比较

1、参比制剂XARELTO^®（10 mg）转速50 rpm时溶出曲线

2、本发明实施例1（10 mg/袋）转速50 rpm时的溶出曲线

结果表明，本发明，与上市参比完全一致，各时间点的溶出度的变异系数小于10%。

实施例10 加速试验稳定性对比研究

将样品于40℃±2℃、RH75%±5%放置6个月，加速试验考察稳定性，结果如下：

由此可见，本发明的溶出度和上市参比一致，但稳定性比上市参比优秀。

本文已经参照某些实施方案描述了本发明。然而，由于其变体对本领域技术人员而言根据本文所提出的公开内容将变得显而易见，因此，本发明不应被认为仅限于此。举出的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文并入本文中。

Claims (5)

1.一种利伐沙班颗粒剂，其特征在于：所述的利伐沙班颗粒由以下重量百分含量组成；

利伐沙班 1.5%～2.2%

羟丙甲纤维素 1.5%～3.5%

一水乳糖 92%～96%

胶体二氧化硅 0.5%～1.5%

十二烷基硫酸钠 0.1%～0.7%

总量 100%。

2.如权利要求1所述的一种利伐沙班颗粒剂，其特征在于：所述的利伐沙班颗粒由以下重量百分含量组成；

利伐沙班 1.9%～2.0%

羟丙甲纤维素 2.0%～3.0%

一水乳糖 94%～96%

胶体二氧化硅 0.5%～0.6%

十二烷基硫酸钠 0.1%～0.2%

总量 100%。

3.如权利要求1所述的一种利伐沙班颗粒剂，其特征在于：所述的颗粒含水量为2.0%～3.5%。

4.如权利要求1所述的一种利伐沙班颗粒剂，其特征在于：所述的颗粒松密度为0.250g/ml～0.400 g/ml，振实密度为0.450 g/ml～0.480 g/ml。

5.如权利要求1所述的一种利伐沙班颗粒剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

①、过筛：将利伐沙班过200目筛，羟丙甲纤维素与一水乳糖过100目筛，其余辅料过80目筛备用；

②、粘合剂的制备：将处方量的羟丙甲纤维素加适量去离子水，溶清，配制成3%的水溶液，后加入处方量的十二烷基硫酸钠，搅拌均匀即得；

③、利伐沙班预处理：将50%的步骤②粘合剂溶液，均匀喷在利伐沙班上，混合制软材，再置湿法制粒机中，制粒5 min，60℃～65℃鼓风干燥，整粒，过筛，备用；

④、混合、制粒：将上述处理过的利伐沙班、一水乳糖加入至流化床内，用剩余50%步骤②的粘合剂一步制粒，40℃～45℃鼓风干燥1 h～2 h，控制水分含量为2.0%～3.5%停止干燥，取出；

⑤、整粒：控制颗粒松密度为0.250 g/ml～0.400 g/ml，振实密度为0.450 g/ml～0.480 g/ml；

⑥、混合：将颗粒与胶体二氧化硅混合30 min，取样测定含量与干燥失重；

⑦、包装：中间体经检验合格，用复合铝箔袋包装，每袋约490 mg。