CN109793715A

CN109793715A - 一种阿哌沙班口服固体制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN109793715A
Application number: CN201910211152.9A
Authority: CN
Inventors: 许永翔; 赵新慧
Original assignee: Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Current assignee: Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Priority date: 2019-03-15
Filing date: 2019-03-15
Publication date: 2019-05-24
Anticipated expiration: 2039-03-15
Also published as: CN109793715B

Abstract

本发明公开了一种阿哌沙班口服固体制剂，该口服固体制剂包括阿哌沙班、羟丙甲纤维素以及载体辅料，所述载体辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、和助流剂中一种或多种；该口服固体制剂不包括表面活性剂；而且，该制剂的制备方法包括将阿哌沙班和羟丙甲纤维素制成混悬液，然后湿法制粒，制得阿哌沙班口服固体制剂。本发明的阿哌沙班口服固体制剂，在阿哌沙班原料药未经微粉化处理的条件下，其在pH1.0～6.8溶出介质中的溶出度为：5min溶出85％以上，10min溶出90％以上，15min完全溶出。

Description

一种阿哌沙班口服固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及一种阿哌沙班口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班为一种新型口服抗血栓药，为直接和凝血因子Xa结合的可逆性抑制剂，该药物已在欧盟、美国等国家批准上市，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)等适应症。阿哌沙班化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，英文名Apixaban，分子式为C₂₅H₂₅N₅O₄，分子量为459.50，其化学结构如下：

阿哌沙班为白色至淡黄色结晶性粉末，不具引湿性，在二甲亚砜中溶解，在甲醇及乙腈中微溶，在无水乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶。阿哌沙班在生理pH条件下的水中溶解度为40μg/mL。

由于阿哌沙班具有水中几乎不溶的溶解特性，阿哌沙班口服固体制剂要解决的关键问题是，提高阿哌沙班在体内外的溶出速度，从而保证阿哌沙班口服固体制剂的口服生物利用度，因此，现有技术公开了多种改进阿哌沙班体外溶出度的方法和制剂。

龚义等在中国专利申请CN104095823A(公开日2014.10.15)公开了一种阿哌沙班片剂的制备方法，包括(1)将阿哌沙班与水溶性材料混合，再将其粉碎；(2)将步骤(1)中得到的粉碎后的混合物与一种或多种助剂混合，再直接压片。实施例中阿哌沙班片的溶出度为：5min溶出36.8％～59.0％，10min溶出54.4％～88.2％，15min溶出66.4％～93.1％。

高志亮在中国专利申请CN104490841 A(公开日2015.04.08)中公开了一种阿哌沙班片及其制备方法，将阿哌沙班进行微粉化控制粒度范围后，与纤维-乳糖复合物，交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁制成片芯后包衣，10min平均溶出度大于90％；其工艺中采用了API的微粉化技术，增加了API的前处理步骤和损耗，并且处方中添加了助溶剂十二烷基硫酸钠，其粉尘具有较大的眼部、皮肤和呼吸道刺激性，增加操作人员的工作防护风险。

权超等在中国专利申请CN 104490834 A(公开日2015.04.08)中公开了一种阿哌沙班片剂的制备方法，(1)将阿哌沙班、赋形剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂混匀后进行湿法制粒，制得软材用20目筛制粒，所得颗粒经干燥、整粒，后收集20-80目之间的干颗粒；(2)将制好的颗粒与润滑剂混合30min后，压片，片剂的硬度为50-60N。该发明采用处方中加入表面活性剂的方法增加阿哌沙班的溶出度，表面活性剂的种类选择十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、聚乙二醇；此类表面活性剂均具有较大的粘膜刺激性，增加操作人员的工作防护风险。

金晶等在中国专利CN106913528A(公告日2017.07.04)中公开了一种阿哌沙班微丸及其制备方法，由内向外依次为空白丸芯、含药层和包衣层，其中，所述含药层由微粉化阿哌沙班、粘合剂和崩解剂构成，所述阿哌沙班微丸包含：60-84重量份的空白丸芯，2-7重量份的微粉化阿哌沙班；3-10重量份的粘合剂；5-20重量份崩解剂；以及2-8重量份的包衣层。该方法需要将阿哌沙班进行微粉化处理，然后在空白丸芯表面喷雾上药和辅料，填装胶囊。因空白丸芯需要提前制备，工艺和成本增加，且丸芯的比表面积有限，药物的载药量受限，制备工艺损耗量大，载药丸芯的黏连和破碎需要进行多步过筛处理，操作较为繁琐。

严洁等在中国专利CN 107661301 A(公告日2018.02.06)中公开了一种阿哌沙班药物组合物及其制备方法，处方中采用甘露醇和微晶纤维素做为填充剂，其用量按重量百分比计甘露醇20％-30％，微晶纤维素40％-55％。该组合物通过将阿哌沙班与水溶性辅料甘露醇和亲水性辅料微晶纤维素过筛处理来解决阿哌沙班的溶出度问题和压片过程的脆碎度问题。甘露醇虽然为水溶性较好的辅料，但是对于解决难溶性化合物的溶出度问题，由于原料药生产批次不同，初始物理状态(如粒度、堆密度、晶癖等)可能会存在一定的差异，该方法很难具有通用性和重现性。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明人令人惊奇地研发了一种高溶出度的阿哌沙班口服固体制剂。

本发明的目的是提供一种高溶出度的阿哌沙班口服固体制剂。

本发明的另一目的是提供上述口服固体制剂的制备方法。

具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高溶出度阿哌沙班口服固体制剂，该口服固体制剂包括阿哌沙班、羟丙甲纤维素以及载体辅料，这里，所述载体辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、和助流剂中一种或多种；该口服固体制剂不包括表面活性剂；而且，该制剂的制备方法包括将阿哌沙班和羟丙甲纤维素制成混悬液，然后湿法制粒，制得阿哌沙班口服固体制剂。

在本发明的实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述的填充剂可选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、和磷酸氢钙中一种或多种，优选为乳糖、微晶纤维素、和预胶化淀粉中一种或多种，更优选为微晶纤维素。所述填充剂的用量为该口服固体制剂的10重量％～95重量％，优选为30重量％～90重量％。

在本发明的实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或交联聚乙烯吡咯烷酮，优选为交联羧甲基纤维素钠、或低取代羟丙基纤维素，更优选为交联羧甲基纤维素钠。所述崩解剂的用量为2重量％～15重量％，优选为5重量％～10重量％。

在本发明的实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、或硬脂酸，优选为硬脂酸镁、或富马酸硬脂酸钠，更优选为硬脂酸镁。所述润滑剂的用量为0.1～5重量％，优选为0.4％～3重量％。

在本发明的实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述的助流剂选自微粉硅胶、或滑石粉，更优选为微粉硅胶。所述助流剂的用量为0.1～5重量％，优选为0.2％～3重量％。

在本发明的实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂可以为普通片、分散片、胶囊、颗粒剂、或散剂，优选地，为普通片、胶囊或颗粒剂。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种阿哌沙班口服固体制剂，其中，采用超声或高速剪切工艺制备的羟丙甲纤维素和阿哌沙班的混悬液。

在本发明的实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素和阿哌沙班的混悬液是通过如下方式制备的：

a将羟丙甲纤维素溶于水中，配制成羟丙甲纤维素水溶液，然后边搅拌边加入阿哌沙班；

b将步骤a得到的混合物采用超声或高速剪切处理，得到羟丙甲纤维素和阿哌沙班混悬液。

在本发明的实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素和阿哌沙班的混悬液中羟丙甲纤维素选用的粘度范围为：2-5000mPa·s(20℃，2％w/v)，型号包括：E5LV、E15LV、E50LV、K100LV、K4M等。

在本发明的实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素水溶液浓度为0.1％-10％(w/v，g/ml)，优选为0.5％-5％，更优选为1％-3％。

在本发明的实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素和阿哌沙班的混悬液中阿哌沙班与羟丙甲纤维素水溶液的质量比为1∶10-1∶100，优选为1∶12-1∶30，更优选为1∶15-1∶20。

在本发明的实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素和阿哌沙班混悬液中超声的操作参数为：超声频率40-400Hz，超声时间10-60min。

在本发明的实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素和阿哌沙班混悬液中高速剪切的操作参数为：剪切机转速2000～20000转/分钟，剪切时间10-30min。

另一方面，本发明提供了上述阿哌沙班口服固体制剂的制备方法，该方法包括：

(1)将阿哌沙班和羟丙甲纤维素溶液的混悬液与载体辅料采用湿法制粒，经整粒得中间体颗粒；

(2)将中间体颗粒任选地压片、或填充胶囊、或分包装，得到阿哌沙班口服固体制剂。

在一种实施方案中，所述阿哌沙班和羟丙甲纤维素溶液的混悬液经流化床喷雾至流化床腔室载体辅料上，流化干燥，经整粒得到中间体颗粒。

在另一种实施方案中，所述阿哌沙班和羟丙甲纤维素溶液的混悬液与载体辅料混合均匀，经整粒得到中间体颗粒。

在一种实施方案中，所述流化床喷雾的操作参数为：设置流化床的风机频率5～20Hz，进风温度40～75℃，物料温度控制30～70℃，雾化压力0.1～0.3MPa，将阿哌沙班和羟丙甲纤维素的混悬液在搅拌状态下通过蠕动泵喷入流化床内，喷液速度0.3～10g/min，待混悬液喷完后，继续流化状态干燥0.5～4小时，即含药颗粒。

在一种实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂为阿哌沙班片，其中，组分和含量如下：

其中，羟丙甲纤维素溶液的阿哌沙班混悬液制备方法：将羟丙甲纤维素溶于水中(配制浓度2％)搅拌溶解澄清；搅拌条件下加入阿哌沙班，加完后继续搅拌5min得到粗混悬液，将粗混悬液置超声仪中超声30min，得到羟丙甲纤维素溶液的阿哌沙班混悬液；

所述阿哌沙班片的制备方法包括：

(1)采用流化床，将制得的混悬液喷雾至流化床腔室载体辅料(微晶纤维素、内加交联羧甲基纤维素钠)上，流化干燥，得到含药颗粒；

其中，所述流化床喷雾的操作参数为：设置流化床的风机频率5～20Hz，进风温度40～75℃，物料温度控制30～70℃，雾化压力0.1～0.3MPa，将阿哌沙班和羟丙甲纤维素的混悬液在搅拌状态下通过蠕动泵喷入流化床内，喷液速度0.3～10g/min，待混悬液喷完后，继续流化状态干燥0.5～4小时；

(2)将含药颗粒过60目筛，与外加辅料(外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁)混合均匀，得中间体颗粒；

(3)将中间体颗粒压片，即得，片重约80mg。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂为胶囊剂，其中，组分和用量如下：

其中，阿哌沙班和羟丙甲纤维素的混悬液制备方法：将羟丙甲纤维素溶于水中(配制浓度3％)搅拌溶解澄清；搅拌条件下加入阿哌沙班，加完后继续搅拌5min得到粗混悬液，将粗混悬液用高速剪切机10000rpm剪切15min，得到羟丙甲纤维素溶液的阿哌沙班混悬液；

所述阿哌沙班胶囊的制备方法包括：

其中，所述流化床喷雾的操作参数为：设置流化床的风机频率5～20Hz，进风温度40～75℃，物料温度控制30～70℃，雾化压力0.1～0.3MPa，将羟丙甲纤维素溶液的阿哌沙班混悬液在搅拌状态下通过蠕动泵喷入流化床内，喷液速度0.3～10g/min，待混悬液喷完后，继续流化状态干燥0.5～4小时，即含药颗粒；

(2)将含药颗粒过60目筛，与外加辅料(外加交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶)混合均匀，得中间体颗粒；

(3)将中间体颗粒灌装胶囊，即得，每粒灌装量约90mg。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供的阿哌沙班口服固体制剂为颗粒剂，其中，组分和用量如下：

其中，阿哌沙班和羟丙甲纤维素的混悬液制备方法：将羟丙甲纤维素溶于水中(配制浓度4％)搅拌溶解澄清；搅拌条件下加入阿哌沙班，加完后继续搅拌5min得到粗混悬液，将粗混悬液用高速剪切机10000rpm剪切20min，得到阿哌沙班和羟丙甲纤维素溶液的混悬液；

所述阿哌沙班片的制备方法包括：

(3)将中间体颗粒分包装，即得，每袋灌装量约105mg。

与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：对阿哌沙班原料药不需要进行微粉化处理，而且，采用将阿哌沙班均匀分散于羟丙甲纤维素溶液中，采用湿法制粒将阿哌沙班均匀分散在载体辅料上，制成多孔松散状的含药颗粒，使得阿哌沙班口服固体制剂的溶出速度在水及pH1.0-6.8的介质中大幅度改善，从而达到优异的制剂技术效果。

本发明的阿哌沙班口服固体制剂5分钟溶出达85％，10分钟溶出度超过90％以上，15分钟完全溶出。在包装的情况下，加速40℃条件下6个月测试本制备方法下的制剂的溶出度水平维持不变，显示出优异的稳定性。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步描述本发明。对于本领域技术人员而言，根据本发明的教导，采用现有技术对下列实施例进行等同替换式改进仍属于本发明的保护范围。

实施例1

阿哌沙班片

组分和含量：

1.将羟丙甲纤维素溶于水中(配制浓度2％)搅拌溶解澄清；

2.搅拌条件下加入阿哌沙班，加完后继续搅拌5min得到粗混悬液；

3.将粗混悬液置超声仪中超声30min，得到阿哌沙班和羟丙甲纤维素的混悬液。

4.将制得的混悬液采用流化床技术，喷雾至流化床腔室载体辅料(微晶纤维素、内加交联羧甲基纤维素钠)上，设置流化床的风机频率5～20Hz，进风温度40～75℃，物料温度控制30～70℃，雾化压力0.1～0.3MPa，将羟丙甲纤维素溶液的阿哌沙班混悬液在搅拌状态下通过蠕动泵喷入流化床内，喷液速度0.3～10g/min，待混悬液喷完后，继续流化状态干燥0.5～4小时，即含药颗粒。

5.将含药颗粒过60目筛，与外加辅料(外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁)混合均匀，得中间体颗粒；

6.将中间体颗粒压片，即得，片重约80mg。

实施例2

阿哌沙班胶囊

组分和含量：

1.将羟丙甲纤维素溶于水中(配制浓度3％)搅拌溶解澄清；

5.将含药颗粒过60目筛，与外加辅料(外加交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶)混合均匀，得中间体颗粒；

6.将中间体颗粒灌装胶囊，即得，每粒灌装量约90mg。

实施例3

阿哌沙班颗粒剂

1.将羟丙甲纤维素溶于水中(配制浓度4％)搅拌溶解澄清；

2.搅拌条件下加入阿哌沙班，加完后继续搅拌5min得到粗混悬液，将粗混悬液用高速剪切机10000rpm剪切20min，得到阿哌沙班和羟丙甲纤维素溶液的混悬液；

3.采用流化床，将制得的混悬液喷雾至流化床腔室载体辅料(微晶纤维素、内加交联羧甲基纤维素钠)上，设置流化床喷雾的操作参数为：设置流化床的风机频率5～20Hz，进风温度40～75℃，物料温度控制30～70℃，雾化压力0.1～0.3MPa，将羟丙甲纤维素溶液的阿哌沙班混悬液在搅拌状态下通过蠕动泵喷入流化床内，喷液速度0.3～10g/min，待混悬液喷完后，继续流化状态干燥0.5～4小时，即得含药颗粒；

4.将含药颗粒过60目筛，与外加辅料(外加交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶)混合均匀，得中间体颗粒；

5.将中间体颗粒分包装，即得，每袋灌装量约105mg。

对比例1

采用龚义等在中国专利申请CN104095823A中公开的阿哌沙班片制备方法实施例1操作：

处方

原辅料名称	用量(g)
		阿哌沙班	25
乳糖	50
		乳糖	452.5
微晶纤维素	410
		交联羧甲基纤维素钠	40
十二烷基硫酸钠	10
		硬脂酸镁	12.5

1.称取处方量的阿哌沙班和2倍量的乳糖混合均匀。

2.把阿哌沙班乳糖混合物加入粉碎机中粉碎3分钟。

3.把阿哌沙班乳糖混合粉与处方量的乳糖混合均匀。

4.将步骤3得到的混合物与处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合均匀。

5.将步骤4得到的混合物与处方量的硬脂酸镁混合均匀。

6.把5的混合物直接压片，得阿哌沙班片。

对比例2

采用高志亮在中国专利申请CN104490841 A中公开的阿哌沙班片制备方法实施例1操作：

处方

原辅料名称	用量(g)
		阿哌沙班	5
乳糖-纤维素复合物	2
		交联羧甲基纤维素钠	180
十二烷基硫酸钠	6
		硬脂酸镁	2
羟丙基纤维素E+二氧化钛+氧化铁红	8

1.将阿哌沙班进行微粉化处理，控制粒径为D90＜10.0μm，D50＜4.0μm，D10＜3.0μm，得到阿哌沙班微粉。

2.将步骤1制备的阿哌沙班微粉与交联羧甲基纤维素钠180.0g，十二烷基硫酸钠6.0、纤维素-乳糖复合物2.0g过50目筛预混3次，然后加入三维运动混合机内，混合频率30Hz条件下，混合20min，得到混合粉料。

3.将硬脂酸镁2.0g加入步骤2制备的混合粉料，用8mm直径的浅凹冲，50N压力下压片，即得片芯；

4.将羟丙基纤维素E 54.63g、二氧化钛0.08g、氧化铁红3.09g分散于69.4g水中，搅拌均匀，剪切15min，即得包衣液；

5.采用步骤4制备的包衣液在包衣锅中，控制包衣锅的转速为14rpm，片床温度为35℃，进风温度为50℃，喷枪距离为6cm，喷液速度为4rpm，对步骤3制备的片芯进行包衣。包衣增重约4％。

对比例3

采用权超等在中国专利申请CN 104490834 A中公开的阿哌沙班片制备方法实施例1操作：

处方

原辅料名称	用量(g)
		阿哌沙班	10
微晶纤维素	38
		无水乳糖	70
交联羧甲基纤维素钠	2
		十二烷基硫酸钠	2
硬脂酸镁	0.2

1.称取上述处方量的原辅料，除硬脂酸镁外，将所有原辅料混匀后进行湿法制粒，制得软材用20目筛制粒，所得颗粒经干燥、整粒，后收集20目～80目之间的干颗粒。

2.将制好的颗粒与硬脂酸镁混合30min后，压片，片子硬度为50-60N。

对比例4

采用金晶等在中国专利CN106913528A中公开的阿哌沙班片制备方法实施例1操作：

处方

原辅料名称	用量(g)
		阿哌沙班	25
乳糖丸芯	765
		聚维酮	45
微晶纤维素	100
		交联羧甲基纤维素钠	10
欧巴代	38

1.将阿哌沙班原料气流粉碎至D90＝6μm。

2.载药层混悬液配制：量取2250ml水，将聚维酮溶于其中，此时粘合剂浓度约为2.0质量％，再加入处方量粉碎后的阿哌沙班原料、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，搅拌至分散均匀，过60目筛得到载药层混悬液。

3.用多功能流化床进行载药，工艺参数如下：风量100m3/h，供液速度6g/min，雾化压力1.7bar，进风温度50℃，物料温度40℃，隔圈高度10cm；上药结束后流化床干燥30min，参数如下：风量90m3/h，供液速度0g/min，雾化压力1.3bar，进风温度40℃，物料温度30℃，隔圈高度10cm；

4.包衣液配制：称取处方量欧巴代溶于760ml水中，搅拌至分散均匀，过60目筛即得；

5.用流化床包衣，参数如下：风量110m3/h，供液速度10g/min，雾化压力2.0bar，进风温度50℃，物料温度40℃，隔圈高度15cm；包衣结束后流化床干燥，参数如下：风量100m3/h，供液速度0g/min，雾化压力1.3bar，进风温度40℃，物料温度30℃，隔圈高度15cm；干燥30min结束干燥程序，测定水分，填充胶囊，即得。

对比例5

采用严洁等在中国专利CN 107661301 A中公开的阿哌沙班片制备方法实施例1操作：

处方

原辅料名称	用量(g)
		阿哌沙班	4
甘露醇	30
		微晶纤维素	60
交联羧甲基纤维素钠	21.6
		硬脂酸镁	2
微粉硅胶	2.4

1.取阿哌沙班、甘露醇、微晶纤维素过80目筛备用，称取配方量的甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微粉硅胶得辅料混合物，称取配方量的阿哌沙班，以等量递增法与辅料混合物混合均匀，测定混合物含量，计算片重，直接压片，即得。

试验例1

溶出度评价的测定条件及方法

介质：0.05％十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸缓冲盐溶液；

介质体积：900ml

介质温度：37±0.5℃；浆法；

转速：75r/min；

观察点：5分钟、10分钟、15分钟、30分钟时间点的对应溶出度；

上述各处方工艺制得的制剂溶出度测定结果表

试验例2：

实施例1或2的片剂或胶囊在60℃加速6个月后溶出度测定的结果及比较实验表明：采用实施例1的制剂方案制备的固体制剂所达到的溶出度效果在5分钟、10分钟、15分钟和30分钟四个时间点远远高于对比例1-5方法所制备的制剂，具有优异的溶出度效果，从而符合了BCSIII类药物制剂的开发要求。

Claims

1.一种阿哌沙班口服固体制剂，该口服固体制剂包括阿哌沙班、羟丙甲纤维素以及载体辅料，这里，所述载体辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、和助流剂中一种或多种；该口服固体制剂不包括表面活性剂；而且，该制剂的制备方法包括将阿哌沙班和羟丙甲纤维素制成混悬液，然后湿法制粒，制得阿哌沙班口服固体制剂。

2.如权利要求1所述的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述的填充剂可选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、和磷酸氢钙中一种或多种，优选为乳糖、微晶纤维素、和预胶化淀粉中一种或多种，更优选为微晶纤维素；所述填充剂的用量为该口服固体制剂的10重量％～95重量％，优选为30重量％～90重量％；

所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或交联聚乙烯吡咯烷酮，优选为交联羧甲基纤维素钠、或低取代羟丙基纤维素，更优选为交联羧甲基纤维素钠；所述崩解剂的用量为2重量％～15重量％，优选为5重量％～10重量％；

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、或硬脂酸，优选为硬脂酸镁、或富马酸硬脂酸钠，更优选为硬脂酸镁；所述润滑剂的用量为0.1～5重量％，优选为0.4％～3重量％；

所述的助流剂选自微粉硅胶、或滑石粉，更优选为微粉硅胶；所述助流剂的用量为0.1～5重量％，优选为0.2％～3重量％。

3.如权利要求1所述的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述阿哌沙班口服固体制剂为普通片、分散片、胶囊、颗粒剂、或散剂，优选地，为普通片、胶囊或颗粒剂。

4.如权利要求1所述的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素和阿哌沙班的混悬液中羟丙甲纤维素选用的粘度范围为：2-5000mPa·s(20℃，2％w/v)。

5.如权利要求1所述的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素水溶液浓度为0.1％-10％(w/v，g/ml)，优选为0.5％-5％，更优选为1％-3％。

6.如权利要求1所述的阿哌沙班口服固体制剂，其中，所述羟丙甲纤维素和阿哌沙班的混悬液中阿哌沙班与羟丙甲纤维素水溶液的质量比为1∶10-1∶100，优选为1∶12-1∶30，更优选为1∶15-1∶20。

7.如权利要求1至6任一项所述的阿哌沙班口服固体制剂，其中，采用超声或高速剪切工艺制备的羟丙甲纤维素和阿哌沙班的混悬液。

8.如权利要求1至7任一项所述的阿哌沙班口服固体制剂的制备方法，该方法包括：

9.如权利要求8所述的制备方法，其中，步骤(1)所述阿哌沙班和羟丙甲纤维素溶液的混悬液经流化床喷雾至流化床腔室载体辅料上，流化干燥，经整粒得到中间体颗粒。

10.如权利要求8所述的制备方法，其中，步骤(1)所述阿哌沙班和羟丙甲纤维素溶液的混悬液与载体辅料混合均匀，经整粒得到中间体颗粒。