CN115590856A - 一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法，属于药物制备技术领域。在其制备过程中，将活性组分利伐沙班分散于羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠的水溶液中，再以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，使得十二烷基硫酸钠均匀包裹在利伐沙班的表面，不需要对利伐沙班进行微粉化处理，就可以促进利伐沙班快速溶出，提高了溶出效率，并控制所得颗粒的粒径，D90在100～250μm范围内，D50在75～90μm范围内，在提高溶出速度的同时，能够降低产品含量不均匀的风险，同时所得颗粒也具有良好的流动性，便于灌装。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，以及由该制备方法制成的药物组合物。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)由拜耳和强生公司联合研发的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂。利伐沙班通过高选择性直接抑制Xa因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。现已在包括中国在内的29个国家获准上市，用于预防成年患者骸关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。
利伐沙班是一种堆密度极小且在水中难溶的药物，采用常规方法制备的颗粒的溶出均不理想。药学上，为了加快溶出,通常需要减小原料粒径和加入大量的崩解剂，以得到迅速崩解和快速溶出的效果。常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术、环糊精包合技术、固体分散技术及加入大量的表面活性剂等。
专利WO2021069345A1采用反溶剂法制备纳米级利伐沙班。专利CN103705520A将利伐沙班湿法粉碎后再制粒。专利CN105267150A先将利伐沙班气流粉碎后再制粒。专利CN110946835A制备固体分散体。上述专利均需将利伐沙班粒径控制在较低范围内或对利伐沙班进行相关前处理以达到快速溶出的效果，生产成本较高，工艺复杂。而专利CN109157517A公开的利伐沙班颗粒剂，仅能使10mg规格产品最终溶出量达到90％以上，溶出效果不佳。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，将活性组分利伐沙班分散于羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠的水溶液中，再以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，不需要对利伐沙班进行微粉化处理，就可以促进利伐沙班快速溶出，具有良好的流动性，便于灌装。
本发明的另一个目的是提供由上述方法制备得到的含有利伐沙班的药物组合物。
本发明的技术方案如下：
一种含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到制粒液；
(2)将步骤(1)中得到的制粒液，以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒；
(3)将步骤(2)中所得颗粒，与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到含有利伐沙班的药物组合物。
实验发现，在制备含有利伐沙班的药物组合物的过程中，其各组分的加入顺序影响药物组合物的均匀度、溶出速度。本发明在制备过程中，先将活性组分利伐沙班分散于羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠的水溶液中，再以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，使得十二烷基硫酸钠均匀包裹在利伐沙班的表面，不需要对利伐沙班进行微粉化处理，就可以促进利伐沙班快速溶出，提高了溶出效率。相对于其他流化床造粒的方式，采用本发明的这种方式不仅可以提高制剂的溶出速度，还可以有效提升各制剂的含量均匀度。
在本发明中，上述提及的含有利伐沙班的药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班1.5～2.5份，羟丙甲纤维素0.2～0.8份，十二烷基硫酸钠0.02～0.09份，乳糖一水合物93.5～99.5份，胶态二氧化硅0.5～1.5份。
在一种优选方案中，对于本发明而言，上述提及的含有利伐沙班的药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班1.9～2.1份，羟丙甲纤维素0.5～0.7份，十二烷基硫酸钠0.04～0.08份，乳糖一水合物95.5～97.5份，胶态二氧化硅0.8～1.2份。
在一种更优选方案中，对于本发明而言，上述提及的含有利伐沙班的药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班2份，羟丙甲纤维素0.6份，十二烷基硫酸钠0.06份，乳糖一水合物96.34份，胶态二氧化硅1份。
在本发明中，将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到制粒液，其中，羟丙甲纤维素与纯化水的重量比为1:40～70，可以但不局限于1:40、1:41、1:42、1:43、1:44、1:45、1:46、1:47、1:48、1:49、1:50、1:51、1:52、1:53、1:54、1:55、1:56、1:57、1:58、1:59、1:60、1:61、1:62、1:63、1:64、1:65、1:66、1:67、1:68、1:69或1:70，为了获得更好的效果，羟丙甲纤维素与纯化水的重量比为1:45～65，特别优选地，羟丙甲纤维素与纯化水的重量比为1:60。
对于本发明而言，将在步骤(2)中，在制粒时，控制所得颗粒的粒径D90为100～250μm，优选为120～180μm；控制所得颗粒的粒径D50为75～90μm。
本发明还涉及采用上述方法制备得到的含有利伐沙班的药物组合物。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，将活性组分利伐沙班分散于羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠的水溶液中，再以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，使得十二烷基硫酸钠均匀包裹在利伐沙班的表面，不需要对利伐沙班进行微粉化处理，就可以促进利伐沙班快速溶出，提高了溶出效率，通过控制所得颗粒的粒径，D90在100～250μm范围内，D50在75～90μm范围内，在提高溶出速度的同时，所得颗粒也具有良好的流动性，便于灌装。
具体实施方式
以下通过具体实施例与对比例对本发明作进一步解释说明，但这并非是对本发明的限制。本领域的专业技术人员根据本发明的基本思想，可以进行任何修改、等同替换或改进，均应包含在本发明的范围之内。
实施例1
一种含有利伐沙班颗粒剂的药物组合物，其中，药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班2份，羟丙甲纤维素0.6份，十二烷基硫酸钠0.06份，乳糖一水合物96.34份，胶态二氧化硅1份，它包括如下步骤：
(1)将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到制粒液；
(2)将步骤(1)中得到的制粒液，以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，所得颗粒的粒径为：D90为123.4μm，D50为77.9μm；
(3)将步骤(2)中所得颗粒，与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到含有利伐沙班的药物组合物。
实施例2
一种含有利伐沙班颗粒剂的药物组合物，其中，药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班2份，羟丙甲纤维素0.6份，十二烷基硫酸钠0.06份，乳糖一水合物96.34份，胶态二氧化硅1份，它包括如下步骤：
(1)将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到制粒液；
(2)将步骤(1)中得到的制粒液，以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，所得颗粒的粒径为：D90为154.0μm，D50为80.4μm；
(3)将步骤(2)中所得颗粒，与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到含有利伐沙班的药物组合物。
对比例1
一种含有利伐沙班颗粒剂的药物组合物，其中，药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班2份，羟丙甲纤维素0.6份，十二烷基硫酸钠0.06份，乳糖一水合物96.34份，胶态二氧化硅1份，它包括如下步骤：
(1)将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到制粒液；
(2)将步骤(1)中得到的制粒液，以流化床顶喷制粒的方式喷入由乳糖一水合物与十二烷基硫酸钠混合后所得的混合物中进行制粒，所得颗粒的粒径为：D90为150.5μm，D50为78.2μm；
(3)将步骤(2)中所得颗粒，与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到含有利伐沙班的药物组合物。
对比例2
一种含有利伐沙班颗粒剂的药物组合物，其中，药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班2份，羟丙甲纤维素0.6份，十二烷基硫酸钠0.06份，乳糖一水合物96.34份，胶态二氧化硅1份，它包括如下步骤：
(1)将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，得到制粒液；
(2)将步骤(1)中得到的制粒液，以流化床顶喷制粒的方式喷入由乳糖一水合物和利伐沙班混合后所得混合物中进行制粒，所得颗粒的粒径为：D90为160.3μm，D50为83.1μm；
(3)将步骤(2)中所得颗粒，与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到含有利伐沙班的药物组合物。
对比例3
一种含有利伐沙班颗粒剂的药物组合物，其中，药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班2份，羟丙甲纤维素0.6份，十二烷基硫酸钠0.06份，乳糖一水合物96.34份，胶态二氧化硅1份，它包括如下步骤：
(1)将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到制粒液；
(2)将步骤(1)中得到的制粒液，以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，所得颗粒的粒径为：D90为350.3μm，D50为178.4μm；
(3)将步骤(2)中所得颗粒，与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到含有利伐沙班的药物组合物。
对比例4
一种含有利伐沙班颗粒剂的药物组合物，其中，药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班2份，羟丙甲纤维素0.6份，十二烷基硫酸钠0.06份，乳糖一水合物96.34份，胶态二氧化硅1份，它包括如下步骤：
(1)将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到制粒液；
(2)将步骤(1)中得到的制粒液，以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒，所得颗粒的粒径为：D90为D90为87.8μm，D50为48.9μm；
(3)将步骤(2)中所得颗粒，与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到含有利伐沙班的药物组合物。
对比例5
按照专利CN 109157517A中实施例1中，由以下质量的组分制成1000片，规格为15mg：利伐沙班15g，羟丙甲纤维素7.5g，一水乳糖720g，胶体二氧化硅3.75g，十二烷基硫酸钠0.75g，其制备方法包括如下步骤：
(1)过筛：将利伐沙班过200目筛，羟丙甲纤维素与一水乳糖过100目筛，其余辅料过80目筛备用；
(2)粘合剂的制备：将处方量的羟丙甲纤维素加适量去离子水，溶清，配制成3％的水溶液，后加入处方量的十二烷基硫酸钠，搅拌均匀即得；
(3)利伐沙班预处理：将50％的步骤②粘合剂溶液，均匀喷在利伐沙班上，混合制软材，再置湿法制粒机中，制粒5min，60℃～65℃鼓风干燥，整粒，过筛，备用；
(4)混合、制粒：将上述处理过的利伐沙班、一水乳糖加入至流化床内，用剩余50％步骤②的粘合剂一步制粒，40℃～45℃鼓风干燥1～2h，控制水分含量为2.0～3.5％停止干燥，取出；
(5)整粒：控制颗粒松密度为0.250g/mL～0.400g/mL，振实密度为0.450g/mL～0.480g/mL；
(6)混合：将颗粒与胶体二氧化硅混合30min，取样测定含量与干燥失重；
(7)包装：中间体经检验合格，用复合铝箔袋包装。
实施例和对比例的效果对比
对本发明实施例的利伐沙班的粒径、颗粒休止角、溶出度等方面进行检测，以对本发明各实施例的效果进行进一步的阐述和验证，其中，参比制剂是日本上市的利伐沙班颗粒，商品名Xarelto，对比结果如下：
表1各实施例及对比例颗粒性质
注：N/A表示未进行相关检测
表2各实施例及对比例在0.1％SDS-pH4.5介质中溶出情况
实施例1～2与对比例1对比结果表明，当制粒液中无表面活性剂十二烷基硫酸钠，而是在流化床制粒时加入时，产品溶出速率下降，溶出效果不佳。
实施例1～2与对比例2对比结果表明，当原料药利伐沙班不加入制粒液中，而在流化床制粒时加入时，中间体含量RSD较大，表明所得产品的均匀度较差，另外产品溶出速率较慢，溶出效果不佳。
实施例1～2与对比例3～4对比结果表明，在对比例4中，当制备颗粒粒径过细，休止角太高，表明颗粒流动性下降，不利于灌装。在对比例3中，当颗粒粒径过大时溶出速率下降，溶出效果不佳。故应将制备颗粒的粒径控制在本发明保护的范围内。
Claims (10)
1.一种含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到制粒液；
(2)将步骤(1)中得到的制粒液，以流化床顶喷制粒的方式喷入乳糖一水合物中进行制粒；
(3)将步骤(2)中所得颗粒，与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到含有利伐沙班的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述含有利伐沙班的药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班1.5～2.5份，羟丙甲纤维素0.2～0.8份，十二烷基硫酸钠0.02～0.09份，乳糖一水合物93.5～99.5份，胶态二氧化硅0.5～1.5份。
3.根据权利要求2所述的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述含有利伐沙班的药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班1.9～2.1份，羟丙甲纤维素0.5～0.7份，十二烷基硫酸钠0.04～0.08份，乳糖一水合物95.5～97.5份，胶态二氧化硅0.8～1.2份。
4.根据权利要求3所述的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述含有利伐沙班的药物组合物由以下重量份的组分制成：利伐沙班2份，羟丙甲纤维素0.6份，十二烷基硫酸钠0.06份，乳糖一水合物96.37份，胶态二氧化硅1份。
5.根据权利要求1所述的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述羟丙甲纤维素与纯化水的重量比为1:40～70。
6.根据权利要求1所述的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述羟丙甲纤维素与纯化水的重量比为1:45～65。
7.根据权利要求1所述的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述羟丙甲纤维素与纯化水的重量比为1:60。
8.根据权利要求1所述的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，在制粒时，控制所得颗粒的粒径D90为100～250μm，优选为120～180μm。
9.根据权利要求1所述的含有利伐沙班的药物组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，在制粒时，控制所得颗粒的粒径D50为75～90μm。
10.权利要求1-9中任一项所述的制备方法制成的含有利伐沙班的药物组合物。
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