WO2017121340A1 - 阿哌沙班固体组合物及其制备方法 - Google Patents

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binder
povidone
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黄启彪
黄心
黄芳芳
游劲松
赵锋
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广东东阳光药业有限公司
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • Apixaban is a known compound having the following structure:
  • apixaban is 4,5,6,7-tetrahydro-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-piperidine- 1-yl)phenyl]-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide (CAS name) or 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6- [4-(2-Oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide (IUPAC name).
  • Apixaban is disclosed in U.S. Patent No. 6,967,208 and U.S. Patent Application Publication No. 2012/0087978, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
  • Apixaban has the use of a factor Xa inhibitor, which has been developed for oral administration in a variety of indications requiring the use of antithrombotic agents, for example in patients after hip or knee surgery and Prevention of stroke in atrial fibrillation or for the treatment of venous thrombosis.
  • the present invention provides a novel apixaban solid composition and a method of producing the same.
  • the inventors have surprisingly found that the apixaban solid composition proposed in the present application has a faster dissolution rate and a higher dissolution rate than the prior art, and the stability of the product is higher, and the inventors have found that The method for producing the apixaban solid composition of the present application is simple in operation, reliable in quality, and more suitable for commercial production.
  • the invention proposes a solid composition of apixaban.
  • the solid composition comprises apixaban, apixaban the D 90 particle size greater than 89 ⁇ m.
  • the inventors were consciously surprised to find that the particle size D 90 of apixaban is more than 89 ⁇ m, which can greatly overcome the limitation of scale production by small particle size apixaban, greatly reduce the production cost, and is suitable for industrial production.
  • the solid composition of apixaban described in the present application has good granulation property and good compressibility, and the tableting process is stable and controllable, and the process reproducibility is also high.
  • the solid composition of apixaban according to the examples of the present invention has a faster dissolution rate and a higher dissolution rate than the existing apixaban formulation, and the stability of the product is higher.
  • Significant advantage is provided.
  • the above solid composition of apixaban may further have at least one of the following additional technical features:
  • the solid composition of apixaban is obtained by wet granulation.
  • the inventors have found that the particle size D 90 is greater than 89 ⁇ m of apixaban in combination with the wet granulation process, the granulation and compressibility of the solid composition are better, the dissolution rate and dissolution are higher, and the stability of the product is higher.
  • the solid composition of apixaban further comprises a binder.
  • the inventors have found that the solid composition of apixaban has better granulation, better compressibility and higher process reproducibility in combination with the binder.
  • the particle size D 90 of apixaban is greater than 89 ⁇ m.
  • the particle diameter D 90 of apixaban may be not less than 90 ⁇ m, preferably not less than 100 ⁇ m, more preferably not less than 150 ⁇ m, and further, according to an embodiment of the present invention, The particle size D 90 of the penzaban may be no greater than 550 microns, preferably no greater than 400 microns.
  • the apixaban has a particle diameter D 90 of not less than 100 ⁇ m and not more than 550 ⁇ m.
  • the inventors have found that the particle size D 90 of apixaban is not less than 100 ⁇ m and not more than 550 ⁇ m, and the action of the binder makes the dissolution rate and dissolution rate of the solid composition of apixaban of the embodiment of the invention higher, and The stability of the product is higher.
  • the binder is povidone.
  • the inventors have found that the use of the binder povidone makes the particles granulated and compressible, the tableting process is stable and controllable, the process reproducibility is better, and the process is more stable.
  • the acidic substance is acetic acid.
  • the inventors have found that the dissolution rate of the solid composition of apixaban has a significant advantage when the binder is provided in the form of dissolution in acetic acid.
  • the binder is present in the acetic acid in an amount of from 0.02 g/mL to 0.5 g/mL.
  • the inventors have found that when the binder is in the range of 0.02 g/mL to 0.5 g/mL in glacial acetic acid, the product dissolves faster and the dissolution platform is normal.
  • the filler is corn starch, pregelatinized starch, composite starch, anhydrous lactose, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl Methylcellulose, mannitol, maltitol, inositol, xylitol, lactitol or any combination thereof.
  • the filler is a mixture of anhydrous lactose and microcrystalline cellulose.
  • the anhydrous lactose is contained in an amount of from 33.50% to 63.50%, and the microcrystalline cellulose is contained in an amount of from 24.00% to 54.00%, based on the total weight of the solid composition.
  • the surfactant is contained in an amount of from 0.50% to 4.00%, based on the total weight of the solid composition.
  • the lubricant is magnesium stearate.
  • the invention provides a solid composition of apixaban.
  • the solid composition comprises: 2.50 parts by weight of apixaban, 33.50-63.50 parts by weight of anhydrous lactose, 24.00-54.00 parts by weight of microcrystalline cellulose, 2.00-8.00 parts by weight Croscarmellose sodium, 2.00-8.00 parts by weight of povidone, 0.50-4.00 parts by weight of sodium lauryl sulfate, 0.50-2.50 parts by weight of magnesium stearate, wherein the apixa
  • the particle size D 90 of the shift is greater than 89 ⁇ m.
  • the invention provides a solid composition of apixaban.
  • the solid composition comprises: 2.50% apixaban, 33.50% anhydrous lactose, 54.00% microcrystalline cellulose, 4.00% cross-linked carboxylic acid, based on the total weight of the solid composition.
  • the invention provides a solid composition of apixaban.
  • the solid composition comprises: 2.50% apixaban, 42.00% anhydrous lactose, 39.00% microcrystalline cellulose, 8.00% cross-linked carboxy based on the total weight of the solid composition.
  • the invention provides a method of preparing an apixaban composition.
  • the method comprising: apixaban wet granulation process, in order to obtain a binder solution, apixaban the D 90 particle size greater than 89 ⁇ m.
  • the preparation of the apixaban composition by the method according to the embodiment of the present invention can greatly overcome the limitation of the small-size apixaban on the scale production, is more suitable for industrial scale production, and the particle granulation and compressibility of the composition. Better, the tableting process is stable and controllable, the process reproducibility is good, and the process is more stable.
  • the resulting apixaban composition is prepared by the method according to the embodiment of the present invention, has a faster dissolution rate and a higher dissolution rate than the existing apixaban formulation, and the stability of the product is more remarkable. Advantage.
  • the binder is present in the wetting agent in an amount from 0.02 g/mL to 0.5 g/mL.
  • the inventors have found that when the binder is present in the humectant in the range of from 0.02 g/mL to 0.5 g/mL, the product dissolves faster and the dissolution platform is normal.
  • the temperature after the pre-heat treatment is from 35 ° C to 50 ° C.
  • the inventors have found that the spraying is carried out under the above conditions, and the uniformity and compressibility of the particles can be further ensured.
  • the inventors discovered through actual investigation that the inventors found that the temperature after the pre-heat treatment is lower than 35 ° C, the material is too wet, and it is easy to collapse; the temperature is higher than 50 ° C, the fine powder is more, and the compressibility is worse.
  • the spraying is carried out at a spray rate of 5 to 60 g/min.
  • the inventors found that the spray speed is higher than 60g/min, and the liquid addition is too fast.
  • the material is easy to agglomerate, the coarse particles are more after drying, the compressibility is deteriorated, and the content of the finished product is uniform.
  • the degree will also be affected; while the spray speed is lower than 5g/min, the liquid addition is too slow, the wettability of the material is affected, so that the fine powder will be more, the compressibility will be worse, and the finished product will be even.
  • the degree will also be affected.
  • the invention provides a method of preparing an apixaban composition.
  • the method comprising: (1) the apixaban and wetting agents dissolved in the binder, so as to obtain a binder solution, apixaban the D 90 particle size greater than 89 ⁇ m
  • the wetting agent is acetic acid or DMSO
  • the binder is povidone
  • the binder is contained in the wetting agent in an amount of 0.02 g / mL - 0.5 g / mL
  • (2) will be filled a disintegrant, a disintegrant and a surfactant are added to the high shear wet granulator and subjected to a premixing treatment
  • the pre-mixed product sprayed with the binder solution is subjected to granulation treatment under conditions of 5 to 60 g/min, and the plasmi
  • the present invention provides a pharmaceutical composition of apixaban comprising apixaban and optionally a filler, a disintegrant, a binder, a surfactant, and a lubricant, wherein apixaban
  • the particle size D 90 is greater than 89 ⁇ m.
  • the inventors were consciously surprised to find that the particle size D 90 of apixaban is greater than 89 ⁇ m, which can greatly overcome the limitation of scale production by small particle size apixaban, and at the same time, with the action of the binder, the particles are granulated and compressible.
  • the sex is better, the tableting process is stable and controllable, and the process reproducibility is also higher.
  • the solid composition of apixaban according to the examples of the present invention has a faster dissolution rate and a higher dissolution rate than the existing apixaban formulation, and the stability of the product is higher.
  • the active ingredient apixaban D 90 particle size greater than 89 ⁇ m wherein the active ingredient apixaban D 90 particle size greater than 89 ⁇ m.
  • the active ingredient apixaban particle diameter D 90 of not less than 100 ⁇ m and not more than 550 ⁇ m.
  • the active ingredient apixaban particle diameter D 90 of not less than 150 ⁇ m and not more than 400 ⁇ m.
  • the active ingredient apixaban particle diameter D 90 is equal to 100 ⁇ m, 150 ⁇ m, 200 ⁇ m or 300 ⁇ m.
  • the solid composition of apixaban further comprises a filler, a disintegrant, a surfactant, and a lubricant.
  • the disintegrant is sodium carboxymethyl starch, crospovidone, croscarmellose sodium, croscarmellose sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose Or any combination of them. Preference is given to croscarmellose sodium.
  • the content of the disintegrant is from 2.00% to 8.00%, and the quality of the product is optimal.
  • the surfactant is sodium lauryl sulfate, sodium dodecyl sulfate, Tween, Span, or any combination thereof.
  • Sodium lauryl sulfate is preferred.
  • the product is optimal when the content of the surfactant is 0.50% to 4.00% by weight percentage.
  • the lubricant is stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, palmitoyl stearate, sodium stearyl fumarate, canola Oil, hydrogenated vegetable oil, mineral oil sodium lauryl sulfate, magnesium oxide, micronized silica gel, silicone oil, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, sodium phenylate, talc, or any combination thereof.
  • Magnesium stearate is preferred.
  • the content of the lubricant is 0.50% by weight percent At -2.50%, the product is optimal.
  • the present invention provides a solid composition of apixaban, which comprises: 2.50 parts by weight of apixaban, 33.50-63.50 parts by weight of anhydrous lactose, and 24.00-54.00 parts by weight of microcrystalline fibers. , 2.00-8.00 parts by weight of croscarmellose sodium, 2.00-8.00 parts by weight of povidone, 0.50-4.00 parts by weight of sodium lauryl sulfate; 0.50-2.50 parts by weight of magnesium stearate wherein said apixaban D 90 particle size greater than 89 ⁇ m.
  • apixaban based on the total weight of the solid composition of the apixaban, it comprises 2.50% of apixaban, 33.50%-63.50% of anhydrous lactose, and 24.00%-54.00% of microcrystalline cellulose.
  • the particle size D 90 of the shift is greater than 89 ⁇ m.
  • the solid composition comprises apixaban 2.50%, anhydrous lactose 48.50%, microcrystalline cellulose 39.00%, croscarmellose sodium 4.00%, povidone 3.00%, Sodium lauryl sulfate 2.00% and magnesium stearate 1.00%.
  • the solid composition comprises apixaban 2.50%, anhydrous lactose 63.50%, microcrystalline cellulose 24.00%, croscarmellose sodium 4.00%, povidone 3.00% Sodium dodecyl sulfate 2.00% and magnesium stearate 1.00%.
  • the solid composition comprises apixaban 2.50%, anhydrous lactose 33.50%, microcrystalline cellulose 54.00%, croscarmellose sodium 4.00%, povidone 3.00% Sodium dodecyl sulfate 2.00% and magnesium stearate 1.00%.
  • the solid composition comprises apixaban 2.50%, anhydrous lactose 47.50%, microcrystalline cellulose 39.00%, croscarmellose sodium 2.00%, povidone 8.00% Sodium lauryl sulfate 0.50% and magnesium stearate 0.50%.
  • the solid composition comprises apixaban 2.50%, anhydrous lactose 42.00%, microcrystalline cellulose 39.00%, croscarmellose sodium 8.00%, povidone 2.00% Sodium dodecyl sulfate 4.00% and magnesium stearate 2.50%.
  • the apixaban solid composition provided by the present invention is in the form of a tablet, a capsule or a granule.
  • the apixaban solid composition provided by the invention has good stability, good content uniformity, and effectively improves the safety of administration; the dissolution rate is fast, and the dissolution of the drug and the absorption in the body can be effectively increased.
  • the invention provides a method of preparing an apixaban composition.
  • the method comprising: apixaban wet granulation, apixaban the D 90 particle size greater than 89 ⁇ m.
  • the wet granulation is carried out by dissolving apixaban and a binder in a wetting agent in order to obtain a binder solution.
  • the preparation of the apixaban composition by the method according to the embodiment of the present invention can greatly overcome the limitation of large-scale apixaban on scale production, is more suitable for industrial scale production, and the particle granulation and compressibility of the composition.
  • the resulting apixaban composition is prepared by the method according to the embodiment of the present invention, has a faster dissolution rate and a higher dissolution rate than the existing apixaban formulation, and the stability of the product is more remarkable. Advantage.
  • the ratio of the binder to the wetting agent is from 0.02 g/mL to 0.5 g/mL.
  • a lubricant is added, and the granules obtained after the granulation are subjected to total mixing.
  • the temperature of the material is from 35 ° C to 50 ° C.
  • step (2) the atomization pressure is adjusted to be 0.5 to 2.0 bar, and the liquid discharge rate is 3.0 to 20.0 g/min.
  • the filler is corn starch, pregelatinized starch, composite starch, anhydrous lactose, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyl Promethylcellulose, mannitol, maltitol, inositol, xylitol, lactitol or any combination thereof.
  • the disintegrant is sodium carboxymethyl starch, crospovidone, croscarmellose sodium, croscarmellose sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose or Any combination of them.
  • the surfactant is sodium lauryl sulfate, sodium dodecyl sulfate, Tween, Span, or any combination thereof.
  • the lubricant is stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, palmitoyl stearate, sodium stearyl fumarate, canola Oil, hydrogenated vegetable oil, mineral oil sodium lauryl sulfate, magnesium oxide, micronized silica gel, silicone oil, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, sodium phenylate, talc, or any combination thereof.
  • Embodiments of the present invention are described in detail below.
  • the embodiments described below are illustrative only and are not to be construed as limiting the invention.
  • the examples described below are all set to degrees Celsius unless otherwise stated. Where the specific techniques or conditions are not indicated in the examples, the techniques described in the literature in the field are described. Or conditions or according to product specifications. The reagents or instruments used are not indicated by the manufacturer, and are conventional products that can be obtained commercially.
  • the inventors investigated the effect of the granulation process on the dissolution rate of the formulation under the condition that the particle size D 90 of apixaban was 300 ⁇ m.
  • Table 2 shows the API particle size, wetting agent and granulation process of Formulations 1-3.
  • Granulation The mixture obtained in the step (4) is added to a dry granulator, and after the parameters are adjusted, granulation is started.
  • the key process parameters are set as follows: horizontal screw speed is 10 ⁇ 30rpm, vertical screw speed is 250rpm, pressure roller speed is 6rpm, pressure roller pressure is 20 ⁇ 30bar, pressure roller spacing is 2mm, and the horizontal pressure roller is used to crush The speed is 2000 rpm and the screen model is 0065;
  • step 6 the total mixed particles obtained in step 6 are tableted, the tablet weight is 200 mg, and the target hardness is 90N;
  • step (3) adding anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium lauryl sulfate to a fluidized bed for preheating, and then spraying the adhesive obtained in step (2)
  • the solution is started and granulation begins.
  • the atomizing pressure is set to 0.7 Bar
  • the spraying speed is 7 g/min
  • the material temperature is 42 ° C
  • the air inlet amount and the inlet air temperature are set according to the fluidization state of the material and the material temperature;
  • step (6) tableting: the total mixed particles of step (5) are tableted, the tablet weight is 200 mg, and the hardness is 90N;
  • step (6) tableting: the total mixed particles of step (6) are tableted, the tablet weight is 200 mg, and the target hardness is 90N;
  • Sampling position at the midpoint of the blade tip to the liquid level, 10 mm from the inner wall of the vessel wall.
  • Run time 6 min (about 1.5 times the retention time of apixaban).
  • Table 3 shows the dissolution profile of prescription 1-3 (%)
  • the inventors examined the effect of the type of humectant on the dissolution rate of the formulation under the condition that the particle size D 90 of apixaban was 92 ⁇ m.
  • Table 4 shows the API particle size, wetting agent and granulation process for Formulations 4-6.
  • the dissolution conditions are the same as in the first embodiment,
  • Table 5 shows the dissolution curve (%) of the prescription 4-6
  • the inventors also examined the dissolution rate of the composition obtained by using DMSO as a wetting agent.
  • the inventors have found that the dissolution rate is fast when DMSO is used as the wetting agent and glacial acetic acid is used as the wetting agent.
  • the inventors investigated the effect of the dose ratio of povidone/glacial acetic acid on the dissolution rate of the formulation under the condition that the particle size D 90 of apixaban was 150 ⁇ m.
  • Table 6 shows the API particle size, wetting agent and granulation process of prescription 7-11
  • Table 7 shows the dissolution curve of prescription 7-11 (%)
  • the concentration of the agent below 0.02g/mL does not affect the quality of the obtained product; when the binder concentration is higher than 0.5g/mL, it is limited by the solubility of the binder, such as povidone PVP, at this time part of the binder If PVP is not dissolved, it is in a suspended state.
  • the pulverization process has a large loss on the drug substance, and the yield thereof is generally between 80% and 90%.
  • the pulverization it is necessary to take a sample for full inspection and release, and at the same time, to check the stability, it is necessary to consume more raw materials, so Greatly increase the production cost; once again, the crushing process needs to consume a lot of water, electricity, gas, energy consumption is too high, and also requires multi-person operation. It takes a lot of time to install equipment and cleaning equipment, so more manpower is needed. Material resources.
  • the pulverized bulk drug is generally prone to agglomeration and must be used in powder form, and thus is not conducive to commercial continuous production. Table 8 lists the loss rates when pulverizing different particle sizes:
  • Each batch of registered batch products consumes 2.88kg of the raw material drug apixaban. If the bulk drug with a particle size of 10-89 ⁇ m is used in the production of the drug, it needs to be crushed by the universal crusher first, and the loss rate of the raw material drug is at least 10%, so at least a budget of 0.32kg is required; and because the sampling process is required for sampling in the pulverization step, and the sample is properly sampled, it is necessary to have a budget of 0.1kg to 0.5kg (the amount of 1-5 batches per pulverization, each smash The sampling sample is 0.5kg). If the energy consumption of the pulverization process and the human consumption are included, the cost of the drug substance will increase by at least 17% to 31%, not counting the equipment depreciation.
  • the preparation process for prescriptions 12 and 13 is as follows:
  • the dissolution conditions are the same as in the first embodiment,
  • Table 10 shows the dissolution profiles (%) of prescriptions 2, 3, 6, 8, 12, and 13,
  • the inventors examined the stability of the apixaban composition obtained by the production method of the examples of the present invention.
  • the specific method is as follows:
  • the apixaban tablets were extracted with acetonitrile-ultra-pure water (50:50) solution and detected by high performance liquid chromatography with the main component external standard method.
  • the dissolution test was carried out by the USP first method paddle method, and was detected by high performance liquid chromatography with the main component external standard method.
  • Injection volume 15 ⁇ L
  • Running time 10min (about 1.5 times of the retention time of the main peak of apixaban);
  • Injection volume 10 ⁇ L
  • Table 10 shows the contents of apixaban in prescriptions 2, 3, 6, 8, 12 and 13
  • Table 11 shows the contents of related substances in prescriptions 2, 3, 6, 8, 12 and 13.
  • the apixaban particle size is 150 ⁇ m
  • Glacial acetic acid was weighed at a concentration of 22.5% (g/mL) of povidone, and apixaban bulk drug having a particle diameter of 200 ⁇ m and povidone were sequentially added thereto, and dissolved by stirring to obtain a binder solution.
  • the anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium lauryl sulfate was preheated into a fluidized bed, and when the temperature of the material reached 42 ° C, the liquid discharge was started. Dry at the end of the spray until the product LOD and acetic acid residue are below the quality standard.
  • the 032R screen was sized, then magnesium stearate was added for total mixing and tableting. The obtained plain tablet was coated to obtain a target product.
  • the prescription 16 and its preparation weighing are shown in Table 14.
  • the apixaban particle size is 200 ⁇ m
  • Glacial acetic acid was weighed at a concentration of 20% (g/mL) of povidone, and apixaban bulk drug having a particle diameter of 200 ⁇ m and povidone were sequentially added thereto, and dissolved by stirring to obtain a binder solution.
  • the anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium lauryl sulfate was preheated into a fluidized bed, and when the temperature of the material reached 42 ° C, the liquid discharge was started. Dry at the end of the spray until the product LOD and acetic acid residue are below the quality standard.
  • the obtained dry granules were sized by a 032R sieve, and then magnesium stearate was added for total mixing, and tableting was carried out.
  • the obtained plain tablet was coated to obtain a target product.
  • the prescription 17 and its preparation weighing are shown in Table 15.
  • the apixaban particle size is 200 ⁇ m
  • Glacial acetic acid was weighed to have a povidone concentration of 15% (g/mL), and apixaban bulk drug having a particle diameter of 200 ⁇ m and povidone were sequentially added thereto, and dissolved by stirring to obtain a binder solution.
  • the anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium lauryl sulfate was preheated into a fluidized bed, and when the temperature of the material reached 42 ° C, the liquid discharge was started. Dry at the end of the spray until the product LOD and acetic acid residue are below the quality standard.
  • the obtained dry granules were sized by a 032R sieve, and then magnesium stearate was added for total mixing, and tableting was carried out.
  • the obtained plain tablet was coated to obtain a target product.
  • Glacial acetic acid was weighed at a concentration of 22.5% (g/mL) of povidone, and a mixture of apixaban and povidone having a particle diameter of 89 ⁇ m was sequentially added thereto, and stirred and dissolved to obtain a binder solution.
  • the anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium lauryl sulfate was preheated into a fluidized bed, and when the temperature of the material reached 42 ° C, the liquid discharge was started. Dry at the end of the spray until the product LOD and acetic acid residue are below the quality standard.
  • the obtained dry granules were sized by a 032R sieve, and then magnesium stearate was added for total mixing, and tableting was carried out.
  • the obtained plain tablet was coated to obtain a target product.
  • the inventors studied the properties of the apixaban tablets obtained in Example 6.
  • the dissolution conditions were the same as in Example 1, in which Table 17 shows the dissolution profiles (%) of the prescriptions 14-18.

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Abstract

一种阿哌沙班的固体组合物及其制备方法，所述方法包括将阿哌沙班进行湿法制粒，所述阿哌沙班的粒径D 90大于89μm。

Description

阿哌沙班固体组合物及其制备方法
优先权信息
本申请请求2016年01月12日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为201610018516.8、201610018594.8的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及阿哌沙班固体组合物及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班(API)为具有以下结构的已知化合物：
Figure PCTCN2017070911-appb-000001
阿哌沙班的化学名称为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(CAS名称)或1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(IUPAC名称)。
阿哌沙班披露于美国专利6,967,208和美国专利申请公开2012/0087978和2013/0045245，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。阿哌沙班具有凝血因子Xa抑制剂的用途，将其开发为用于需要使用抗血栓药的多种适应症的口服给药方式，例如在进行髋部或膝部外科手术后的患者中以及在心房纤颤中预防卒中，或用于治疗静脉血栓形成。
目前，药剂领域用来提高药物稳定性和溶出速率的常用方法有以下这些：成盐，降低药物粒径，采用非水性溶剂/共溶剂，制备成乳剂或自微乳剂，环糊精包合，采用热力学不稳定的晶型或制备成固体分散体等。
然而，阿哌沙班制剂的药物组成和制备方法还有待进一步研究。
发明内容
本申请是基于发明人对以下问题和事实的发现而提出的：
目前市场上的阿哌沙班片，生产设备造价昂贵，物料可压性损失较大，对产品的均一 性带来了较大的风险，同时颗粒可压性较差。根据美国专利申请公开2013/0045245报道，使用湿法制粒方法制备的制剂以及使用大颗粒的阿哌沙班药物制备的制剂产生并非最佳的体内吸收，这可产生质量控制的挑战，因此，其开发了具有小于89微米的D90(90％体积)的阿哌沙班颗粒，这说明该药物制剂对原料要求很高，使得原料药生产工艺更复杂。
本发明提供了一种新颖的阿哌沙班固体组合物以及生产此固体组合物的方法。发明人惊喜地发现，本申请所提出的阿哌沙班固体组合物具有相对于现有技术的更快的溶出速率及更高的溶出度，且产品的稳定性更高，同时发明人发现，本申请的生产阿哌沙班固体组合物的方法操作简单、质量可靠，更适合于商业化生产。
基于此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种阿哌沙班的固体组合物。根据本发明的实施例，所述固体组合物包括阿哌沙班，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。发明人惊喜地发现，阿哌沙班的粒径D90大于89μm，可大大克服小粒径阿哌沙班对规模生产的限制，大大缩减生产成本，适宜工业化生产。本申请所述的阿哌沙班的固体组合物颗粒成粒性、可压性好，压片过程稳定可控，工艺重现性也高。更重要的是，本发明实施例的阿哌沙班的固体组合物具有相比于现有阿哌沙班制剂的更快的溶出速率及更高的溶出度，且产品的稳定性更高的显著优势。
根据本发明的实施例，上述阿哌沙班的固体组合物还可以进一步具有如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述阿哌沙班的固体组合物是通过湿法制粒获得的。发明人发现，粒径D90大于89μm阿哌沙班配合湿法制粒工艺，固体组合物的成粒性、可压性更好，溶出速率及溶出度更高，且产品的稳定性更高。
根据本发明的实施例，所述阿哌沙班的固体组合物进一步包括黏合剂。发明人发现，配合黏合剂，阿哌沙班的固体组合物颗粒成粒性、可压性更好，工艺重现性更高。
根据本发明的实施例，阿哌沙班的粒径D90大于89μm。例如，根据本发明的具体实施例，阿哌沙班的粒径D90可以不小于90微米，优选不小于100微米，更有选地不小于150微米，另外，根据本发明的实施例，阿哌沙班的粒径D90可以不大于550微米，优选不大于400微米。
根据本发明的实施例，所述阿哌沙班的粒径D90不小于100μm且不大于550μm。发明人发现，阿哌沙班的粒径D90不小于100μm且不大于550μm，配合粘合剂的作用，使得发明实施例的阿哌沙班的固体组合物溶出速率及溶出度更高，且产品的稳定性更高。
根据本发明的实施例，所述阿哌沙班的粒径D90不小于150μm且不大于400μm。发明人发现，阿哌沙班的粒径D90不小于150μm且不大于400μm，配合粘合剂的作用，使得发明实施例的阿哌沙班的固体组合物溶出速率及溶出度更高，且产品的稳定性更高。
根据本发明的实施例，所述粘合剂为聚维酮。发明人发现，采用黏合剂聚维酮，会使得颗粒成粒性、可压性更好，压片过程稳定可控，工艺重现性更好，工艺更加稳定。
根据本发明的实施例，基于所述固体组合物的总重量，所述粘合剂的含量为2.00％- 8.00％。发明人发现，固体组合物中黏合剂的用量控制在2.00％-8.00％，产品溶出更快且溶出平台正常。
根据本发明的实施例，所述黏合剂是以溶解于酸性物质或DMSO中的形式提供的。发明人通过筛选实验发现，黏合剂是以溶解于酸性物质或DMSO中的形式提供，更有利于阿哌沙班的固体组合物的溶出。
根据本发明的实施例，所述酸性物质为乙酸。发明人发现，当黏合剂以溶解于乙酸的形式提供，阿哌沙班的固体组合物的溶出速率具有显著优势。
根据本发明的实施例，所述黏合剂在所述乙酸中含量为0.02g/mL～0.5g/mL。发明人发现，当黏合剂在冰乙酸中含量为0.02g/mL～0.5g/mL范围内时，产品溶出更快且溶出平台正常。
根据本发明的具体实施例，所述阿哌沙班的固体组合物进一步包括填充剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。发明人惊喜地发现，阿哌沙班的粒径D90大于89μm，可大大克服小粒径阿哌沙班对规模生产的限制，在配合粘合剂的同时，进一步配合填充剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂的作用，使得颗粒成粒性、可压性进一步提高，所得组合物的稳定性、溶出速率及溶出度也进一步提高。
根据本发明的具体实施例，所述填充剂为玉米淀粉、预胶化淀粉、复合淀粉、无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、木糖醇、乳糖醇或它们的任意组合。
根据本发明的具体实施例，所述填充剂为无水乳糖和微晶纤维素的混合物。
根据本发明的再一具体实施例，基于所述固体组合物的总重量，所述无水乳糖的含量为33.50％-63.50％，所述微晶纤维素的含量为24.00％-54.00％。
根据本发明的具体实施例，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
根据本发明的再一具体实施例，基于所述固体组合物的总重量，所述崩解剂的含量为2.00％-8.00％。
根据本发明的具体实施例，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，
根据本发明的再一实施例，基于所述固体组合物的总重量，所述表面活性剂的含量为0.50％-4.00％。
根据本发明的具体实施例，所述润滑剂为硬脂酸镁。
根据本发明的再一具体实施例，基于所述固体组合物的总重量，所述润滑剂的含量为0.50％-2.50％。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种阿哌沙班的固体组合物。根据本发明的实施例，所述固体组合物包含：2.50重量份的阿哌沙班、33.50-63.50重量份的无水乳糖、24.00-54.00重量份的微晶纤维素、2.00-8.00重量份的交联羧甲基纤维素钠、2.00-8.00重量份的聚维酮、0.50-4.00重量份的十二烷基硫酸钠、0.50-2.50重量份的硬脂酸镁，其中，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。本发明实施例的阿哌沙班的固体组合物可大大克服小 粒径阿哌沙班对规模生产的限制，2.50％阿哌沙班同时配合上述比例的填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂的作用，尤其是粘合剂的作用，使得颗粒成粒性、可压性更好，压片过程稳定可控，工艺重现性也更高。本发明实施例的阿哌沙班的固体组合物具有制备工艺简单，适于规模生产，且相比于现有阿哌沙班制剂的具有更快的溶出速率及更高的溶出度，且产品的稳定性更高的显著优势。
根据本发明的实施例，上述阿哌沙班的固体组合物还可以进一步具有如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述阿哌沙班的粒径D90不小于100μm且不大于550μm。发明人发现，阿哌沙班的粒径D90不小于100μm且不大于550μm，配合上述用量的填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂的共同作用，尤其是上述用量的粘合剂的作用，使得发明实施例的阿哌沙班的固体组合物溶出速率及溶出度更高，且产品的稳定性更高。
根据本发明的实施例，所述阿哌沙班的粒径D90不小于150μm且不大于400μm。发明人发现，阿哌沙班的粒径D90不小于150μm且不大于400μm，配合上述用量的填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂的共同作用，尤其是上述用量的粘合剂的作用，使得发明实施例的阿哌沙班的固体组合物溶出速率及溶出度更高，且产品的稳定性更高。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种阿哌沙班的固体组合物。根据本发明的实施例，基于所述固体组合物的总重量，所述固体组合物包含：2.50％阿哌沙班、48.50％无水乳糖、39.00％微晶纤维素、4.00％交联羧甲基纤维素钠、3.00％聚维酮、2.00％十二烷基硫酸钠和1.00％硬脂酸镁，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种阿哌沙班的固体组合物。根据本发明的具体实施例，基于所述固体组合物的总重量，所述固体组合物包含：2.50％阿哌沙班、63.50％无水乳糖、24.00％微晶纤维素、4.00％交联羧甲基纤维素钠、3.00％聚维酮、2.00％十二烷基硫酸钠和1.00％硬脂酸镁，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
在本发明的第五方面，本发明提出了一种阿哌沙班的固体组合物。根据本发明的具体实施例，基于所述固体组合物的总重量，所述固体组合物包含：2.50％阿哌沙班、33.50％无水乳糖、54.00％微晶纤维素、4.00％交联羧甲基纤维素钠、3.00％聚维酮、2.00％十二烷基硫酸钠和1.00％硬脂酸镁，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
在本发明的第六方面，本发明提出了一种阿哌沙班的固体组合物。根据本发明的具体实施例，基于所述固体组合物的总重量，所述固体组合物包含：阿哌沙班2.50％、无水乳糖47.50％、微晶纤维素39.00％、交联羧甲基纤维素钠2.00％、聚维酮8.00％、十二烷基硫酸钠0.50％和硬脂酸镁0.50％，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
在本发明的第七方面，本发明提出了一种阿哌沙班的固体组合物。根据本发明的具体实施例，基于所述固体组合物的总重量，所述固体组合物包含：2.50％阿哌沙班、42.00％无水乳糖、39.00％微晶纤维素、8.00％交联羧甲基纤维素钠、2.00％聚维酮、4.00％十二烷基硫酸钠和2.50％硬脂酸镁，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
根据本发明具体实施例的上述阿哌沙班的固体组合物，具有相对于现有技术溶出速率及溶出度更高，且产品的稳定性更高的显著优势。
根据本发明的具体实施例，所述固体组合物可为片剂、胶囊剂或颗粒剂。采用上述的制剂形式，有利于固体组合物在患者体内的溶出以及活性成分的吸收。
在本发明的第八方面，本发明提出了一种制备阿哌沙班组合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将阿哌沙班进行湿法制粒处理，以便获得粘合剂溶液，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。利用根据本发明实施例的方法制备阿哌沙班组合物，可大大克服小粒径阿哌沙班对规模生产的限制，更加适合工业化规模生产，且组合物的颗粒成粒性、可压性更好，压片过程稳定可控，工艺重现性好，工艺更稳定。利用根据本发明实施例的方法制备所得阿哌沙班组合物，具有相比于现有阿哌沙班制剂的更快的溶出速率及更高的溶出度，且产品的稳定性更高的显著优势。
根据本发明的实施例，上述制备阿哌沙班组合物的方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述湿法制粒是通过如下方式进行的：将阿哌沙班和粘合剂溶于润湿剂，以便获得粘合剂溶液。发明人发现，湿法制粒配合黏合剂，所得阿哌沙班的固体组合物颗粒成粒性、可压性更好，工艺重现性更高。
根据本发明的实施例，所述润湿剂为乙酸或DMSO。发明人通过筛选实验发现，润湿剂为乙酸或DMSO，所得阿哌沙班的固体组合物的溶出速率更高。
根据本发明的实施例，所述粘合剂为聚维酮。发明人发现，采用黏合剂聚维酮，会使得颗粒成粒性、可压性更好，压片过程稳定可控，工艺重现性更好，工艺更加稳定。
根据本发明的实施例，所述阿哌沙班的粒径D90不小于100μm且不大于550μm。发明人发现，将粒径D90不小于100μm且不大于550μm的阿哌沙班和粘合剂溶于润湿剂，所得固体组合物溶出速率及溶出度更高，且产品的稳定性更高。
根据本发明的实施例，所述阿哌沙班的粒径D90不小于150μm且不大于400μm。发明人发现，将粒径D90不小于150μm且不大于400μm的阿哌沙班和粘合剂溶于润湿剂，所得固体组合物溶出速率及溶出度更高，且产品的稳定性更高。
根据本发明的实施例，所述粘合剂在所述润湿剂中的含量为0.02g/mL-0.5g/mL。发明人发现，当黏合剂在湿润剂中含量为0.02g/mL-0.5g/mL范围内时，产品溶出更快且溶出平台正常。
根据本发明的具体实施例，所述制备阿哌沙班组合物的方法进一步包括：将填充剂、崩解剂和表面活性剂加入流化床中并进行预热处理；向预热处理后产物中喷射所述粘合剂溶液；将喷射有所述粘合剂溶液的所述预热处理后产物进行干燥处理，以便获得干颗粒；将所述干颗粒进行整粒处理；以及向整粒后所得颗粒中加入润滑剂并进行总混处理。发明人发现，利用上述制备阿哌沙班组合物的工艺，相比于干法制粒工艺，所得产品具有更快的溶出速率及更高的溶出度，产品质量提高。
根据本发明的再一具体实施例，所述预热处理后温度为35℃～50℃。发明人发现，所述喷射在上述条件下进行，可进一步保证颗粒的均一性，可压性。且发明人通过实际考察发现，发明人发现，预热处理后温度低于35℃，物料太湿，容易塌床；温度高于50℃，细粉偏多，可压性会变差。
根据本发明的再一具体实施例，所述喷射是在雾化压力为0.5-2.0bar，喷液速度为3.0-20.0g/min的条件下进行的。发明人发现，所述喷射在上述条件下进行，可进一步保证颗粒的均一性，可压性。且发明人通过实际考察发现，雾化压力高于2.0bar，容易造成喷雾干燥，成粒性会变差，且会造成物料的不规则流化；雾化压力低于0.5bar，液滴太大，制得颗粒更粗；喷液速度高于20.0g/min，物料过湿，制得颗粒更粗，且容易塌床；喷液速度低于3.0g/min，可造成喷雾干燥，制得颗粒细粉量也会偏多。
根据本发明的具体实施例，所述制备阿哌沙班组合物的方法进一步包括：将填充剂、崩解剂和表面活性剂加入高剪切湿法制粒机中并进行预混处理；向预混处理后产物中喷射所述粘合剂溶液，以便获得湿颗粒；将所述湿颗粒加入流化床中进行干燥处理，以便获得干颗粒；将所述干颗粒进行整粒处理；以及向整粒后所得颗粒中加入润滑剂并进行总混处理。发明人发现，利用上述制备阿哌沙班组合物的工艺，相比于干法制粒工艺，所得产品具有更快的溶出速率及更高的溶出度，产品质量提高。
根据本发明的再一具体实施例，所述喷射是在喷液速度为5～60g/min的条件下进行的。发明人发现，喷液速度高于60g/min，加液过快，在粘合剂的作用下，物料易结块，干燥后粗颗粒偏多，可压性会变差，同时成品的含量均匀度也会受影响；而喷液速度低于5g/min，加液过慢，物料的润湿性受影响，从而制得颗粒细粉会偏多，可压性会变差，成品的含量均匀度也会受影响，同时，喷液速度过慢，加液时间会延长，影响生产效率。因此将喷液速度控制在5～60g/min，可进一步提高成粒性、可压性，制粒效率也会进一步提高。
根据本发明的具体实施例，所述方法还可以进一步包括对总混处理后产物进行压片和包衣处理。进行压片处理可避免组合物立即与胃肠接触而降低药效，进行包衣处理可有效将组合物隔绝空气,防潮避光，产品的稳定性进一步提高。
在本发明的第九方面，本发明提出了一种制备阿哌沙班组合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)将阿哌沙班和粘合剂溶于润湿剂，以便获得粘合剂溶液，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm，所述润湿剂为乙酸或DMSO，所述粘合剂为聚维酮所述粘合剂在所述润湿剂中的含量为0.02g/mL-0.5g/mL；(2)将填充剂、崩解剂和表面活性剂加入流化床中并进行预热处理，预热处理后温度为35℃～50℃；(3)向预热处理后产物中喷射所述粘合剂溶液，所述喷射是在雾化压力为0.5-2.0bar，喷液速度为3.0-20.0g/min的条件下进行的，将喷射有所述粘合剂溶液的所述预热处理后产物进行干燥处理，以便获得干颗粒；(4)将所述干颗粒进行整粒处理；(5)向整粒后所得颗粒中加入润滑剂并进行总混处理；以及(6)对总混处理后产物进行压片和包衣处理。利用根据本发明实施例的方法制备阿哌沙班组合物，可大大克服小粒径阿哌沙班对规模生产的限制，更加适合工 业化规模生产，且组合物的颗粒成粒性、可压性更好，压片过程稳定可控，工艺重现性好，工艺更稳定。利用根据本发明实施例的方法制备所得阿哌沙班组合物，具有相比于现有阿哌沙班制剂的更快的溶出速率及更高的溶出度，且产品的稳定性更高的显著优势。
在本发明的第十方面，本发明提出了一种制备阿哌沙班组合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)将阿哌沙班和粘合剂溶于润湿剂，以便获得粘合剂溶液，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm，所述润湿剂为乙酸或DMSO，所述粘合剂为聚维酮所述粘合剂在所述润湿剂中的含量为0.02g/mL-0.5g/mL；(2)将填充剂、崩解剂和表面活性剂加入高剪切湿法制粒机中并进行预混处理；(3)向预混处理后产物中喷射所述粘合剂溶液，所述喷射是在喷液速度为5～60g/min的条件下进行的，将喷射有所述粘合剂溶液的预混处理后产物进行制粒处理，所述质粒处理的时间为3～5min，以便获得湿颗粒；(4)将所述湿颗粒加入流化床中进行干燥处理，以便获得干颗粒；(5)将所述干颗粒进行整粒处理；(6)向整粒后所得颗粒中加入润滑剂并进行总混处理；以及(7)对总混处理后产物进行压片和包衣处理。利用根据本发明实施例的方法制备阿哌沙班组合物，可大大克服小粒径阿哌沙班对规模生产的限制，更加适合工业化规模生产，且组合物的颗粒成粒性、可压性更好，压片过程稳定可控，工艺重现性好，工艺更稳定。利用根据本发明实施例的方法制备所得阿哌沙班组合物，具有相比于现有阿哌沙班制剂的更快的溶出速率及更高的溶出度，且产品的稳定性更高的显著优势。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
D90，即90％累积粒度体积分布数，是指一个样品的累计粒度体积分布数达到90％时所对应的粒径，或者说小于D90这个值的颗粒体积占颗粒体积总数的90％。本发明颗粒的粒径(粒度)分布可通过激光衍射来确定。在如下实施例中，阿哌沙班原料药的粒径(粒度)分布使用型号为Mastersizer 2000的Malvern激光粒度分析仪来测量。测量时，取供试品适量至自动干法进样器中，平行测量3次，取平均结果。
阿哌沙班的固体组合物
一方面，本发明提供一种阿哌沙班的药物组合物，其包括阿哌沙班以及任选地填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂，其中阿哌沙班的粒径D90大于89μm。发明人惊喜地发现，阿哌沙班的粒径D90大于89μm，可大大克服小粒径阿哌沙班对规模生产的限制，同时配合粘合剂的作用，使得颗粒成粒性、可压性更好，压片过程稳定可控，工艺重现性也更高。更重要的是，本发明实施例的阿哌沙班的固体组合物具有相比于现有阿哌沙班制剂的更快的溶出速率及更高的溶出度，且产品的稳定性更高的显著优势。
根据本发明的实施例，其中活性成分阿哌沙班的粒径D90大于89μm。在一实施方案中，活性成分阿哌沙班的粒径D90大于等于100μm且不大于550μm。在另一实施方案中，活性成分阿哌沙班的粒径D90大于等于150μm且不大于400μm。还在一实施方案中，活性成分阿哌沙班的粒径D90等于100μm、150μm、200μm或300μm。
根据本发明的具体实施例，所述阿哌沙班的固体组合物进一步包括填充剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。
在一实施方案中，所述填充剂为玉米淀粉、预胶化淀粉、复合淀粉、无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、木糖醇、乳糖醇或它们的任意组合。优选无水乳糖和微晶纤维素的混合物。更优选无水乳糖DCL-21AN和微晶纤维素PH 101的混合物。其中，按照重量百分数计算，所述无水乳糖的含量为33.50％-63.50％，和所述微晶纤维素的含量为24.00％-54.00％时，产品的质量最优。
在另一实施方案中，所述粘合剂为预胶化明胶、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糖粉、淀粉浆、明胶或它们的任意组合。优选聚维酮。更优选聚维酮K29/32。其中，按照重量百分数计算，所述粘合剂的含量为2.00％-8.00％时，产品的质量最优。
在另一实施方案中，所述述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或它们的任意组合。优选交联羧甲基纤维素钠。其中，按照重量百分数计算，所述崩解剂的含量为2.00％-8.00％时，产品的质量最优。
在另一实施方案中，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温、司盘或它们的任意组合。优选十二烷基硫酸钠。其中，按照重量百分数计算，所述表面活性剂的含量为0.50％-4.00％时，产品最优。
在另一实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、低芥酸菜子油、氢化植物油、矿物油十二烷基硫酸钠、氧化镁、微粉硅胶、硅酮油、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯基酸钠、滑石粉或它们的任意组合。优选硬脂酸镁。其中，按照重量百分数计算，所述润滑剂的含量为0.50％ -2.50％时，产品最优。
另一方面，本发明提供一种阿哌沙班的固体组合物，其中，包含：2.50重量份的阿哌沙班、33.50-63.50重量份的无水乳糖、24.00-54.00重量份的微晶纤维素、2.00-8.00重量份的交联羧甲基纤维素钠、2.00-8.00重量份的聚维酮、0.50-4.00重量份的十二烷基硫酸钠；0.50-2.50重量份的硬脂酸镁，其中，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。换句话说，按照重量百分数计算，基于所述阿哌沙班的固体组合物的总重量，包含阿哌沙班2.50％、无水乳糖33.50％-63.50％、微晶纤维素24.00％-54.00％、交联羧甲基纤维素钠2.00％-8.00％、聚维酮2.00％-8.00％、十二烷基硫酸钠0.50％-4.00％和硬脂酸镁0.50％-2.50％，其中阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
在一实施方案中，所述的固体组合物包含阿哌沙班2.50％、无水乳糖48.50％、微晶纤维素39.00％、交联羧甲基纤维素钠4.00％、聚维酮3.00％、十二烷基硫酸钠2.00％和硬脂酸镁1.00％。
在另一实施方案中，所述的固体组合物包含阿哌沙班2.50％、无水乳糖63.50％、微晶纤维素24.00％、交联羧甲基纤维素钠4.00％、聚维酮3.00％、十二烷基硫酸钠2.00％和硬脂酸镁1.00％。
在另一实施方案中，所述的固体组合物包含阿哌沙班2.50％、无水乳糖33.50％、微晶纤维素54.00％、交联羧甲基纤维素钠4.00％、聚维酮3.00％、十二烷基硫酸钠2.00％和硬脂酸镁1.00％。
在另一实施方案中，所述的固体组合物包含阿哌沙班2.50％、无水乳糖47.50％、微晶纤维素39.00％、交联羧甲基纤维素钠2.00％、聚维酮8.00％、十二烷基硫酸钠0.50％和硬脂酸镁0.50％。
在另一实施方案中，所述的固体组合物包含阿哌沙班2.50％、无水乳糖42.00％、微晶纤维素39.00％、交联羧甲基纤维素钠8.00％、聚维酮2.00％、十二烷基硫酸钠4.00％和硬脂酸镁2.50％。
本发明提供的阿哌沙班固体组合物，其制剂形式为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
本发明提供的阿哌沙班固体组合物，稳定性好，含量均匀性好，有效提高用药安全性；溶出速率快，能有效增加药物的溶出及在体内的吸收。
本发明提供的阿哌沙班固体组合物，不同于原研或者其他仿制药公司的制剂，对原料药粒径范围大于89μm，因此，可大大克服小粒径阿哌沙班对规模生产的限制，可以简化原料药生产工艺，更适合于商业化生产。
制备阿哌沙班组合物的方法
再一方面，本发明提出了一种制备阿哌沙班组合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：将阿哌沙班进行湿法制粒，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。根据本发明的具体实施例，所述湿法制粒是通过如下方式进行的：将阿哌沙班和粘合剂溶于润湿剂，以便获得粘合剂溶液。利用根据本发明实施例的方法制备阿哌沙班组合物， 可大大克服小粒径阿哌沙班对规模生产的限制，更加适合工业化规模生产，且组合物的颗粒成粒性、可压性更好，压片过程稳定可控，工艺重现性好，工艺更稳定。利用根据本发明实施例的方法制备所得阿哌沙班组合物，具有相比于现有阿哌沙班制剂的更快的溶出速率及更高的溶出度，且产品的稳定性更高的显著优势。
在一具体实施方案中，所述润湿剂为乙酸或DMSO。在另一具体实施例中，所述粘合剂可采用聚维酮。
在另一实施方案中，所述粘合剂与所述润湿剂的比值为0.02g/mL-0.5g/mL。
进一步地，本发明所述方法包括：
(1)将阿哌沙班和粘合剂溶于润湿剂中配制粘合剂溶液；
(2)将填充剂、崩解剂和表面活性剂加入流化床中预热，到达设定的物料温度后，喷射上述粘合剂溶液，喷液结束后，干燥，得到干颗粒；
(3)将所得干颗粒进行整粒；
(4)加入润滑剂，对整粒后所得颗粒进行总混。
在一实施方案中，步骤(2)中，所述物料温度为35℃-50℃。
在另一实施方案中，步骤(2)中，调节雾化压力为0.5-2.0bar，喷液速度为3.0-20.0g/min。
在另一实施方案中，步骤(2)可替换为：
(2-1)将填充剂、崩解剂和表面活性剂加入高剪切湿法制粒机中预混，然后喷射上述粘合剂溶液，制备得到湿颗粒；
(2-2)将所述湿颗粒加入流化床中干燥。
更进一步地，本发明所述方法还包括(5)压片和(6)包衣两个步骤。
其中，在另一实施方案中，所述填充剂为玉米淀粉、预胶化淀粉、复合淀粉、无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、木糖醇、乳糖醇或它们的任意组合。
在另一实施方案中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或它们的任意组合。
在另一实施方案中，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温、司盘或它们的任意组合。
在另一实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、低芥酸菜子油、氢化植物油、矿物油十二烷基硫酸钠、氧化镁、微粉硅胶、硅酮油、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯基酸钠、滑石粉或它们的任意组合。
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。下面所描述的实施例，除非另有说明，所有的温度定为摄氏度。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技 术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下面简写词的使用贯穿本发明
g   克
mL   毫升
μL   微升
h   小时
min   分钟
s   秒
在实施例1～5中，处方1-13的各组分含量如表1所示。
表1：
Figure PCTCN2017070911-appb-000002
实施例1对制粒工艺的考察
在本实施例中，发明人在阿哌沙班的粒径D90为300微米的条件下，考察了制粒工艺对制剂溶出速率的影响。其中表2显示了处方1-3的API粒径、润湿剂及制粒工艺。
表2：
Figure PCTCN2017070911-appb-000003
1、处方1的制备方法
(1)配料：按上述处方量，精密称定；
(2)过筛：将除硬脂酸镁以外的其他物料混合过筛，筛网型号为032R，转速1440rpm；
(3)混合1：将步骤(2)所得的过筛后的物料，加入混合桶内，转速10rpm，混合10min；
(4)混合2：将内加硬脂酸镁过30目筛，加入步骤(3)所得混合物中，转速10rpm，混合5min；
(5)制粒：将步骤(4)所得混合物加入干法制粒机中，调节好参数后，开始制粒。关键工艺参数设置如下所示：水平螺杆转速为10～30rpm，垂直螺杆转速为250rpm，压辊转速为6rpm，压辊压力为20～30bar，压辊间距为2mm，采用横浅纹压轮，粉碎速度为2000rpm，筛网型号为0065；
(6)总混：将外加硬脂酸镁过30目筛，加入步骤5所得混合物中，转速10rpm，混合时间5min；
(7)压片：将步骤6所得总混颗粒进行压片，片重200mg，目标硬度90N；
(8)包衣：将步骤7所得素片进行包衣，包衣增重3.0％。
2、处方2的制备方法
(1)配料：按照表1所示处方量，精密称定；
(2)粘合剂配制：按表2所示聚维酮/润湿剂的用量量取润湿剂，然后将称量好的阿哌沙班、聚维酮溶入冰乙酸中，搅拌至均匀的溶液，备用；
(3)制粒：将无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入流化床内预热，然后喷入步骤(2)所得的粘合剂溶液，开始制粒。设置雾化压力为0.7Bar，喷液速度为7g/min，物料温度为42℃，进风量及进风温度根据物料流化状态和物料温度来设置；
(4)整粒：将步骤(3)所得干颗粒进行整粒，筛网型号为032R；
(5)总混：加入外加硬脂酸镁，对步骤(4)颗粒进行总混，转速10rpm，混合时间5min；
(6)压片：将步骤(5)总混颗粒进行压片，片重200mg，硬度90N；
(7)包衣：将步骤(6)所得素片用进行包衣，包衣增重3.0％。
3、处方3的制备方法
(1)配料：按表1所示处方量，精密称定；
(2)粘合剂配制：按表2所示聚维酮/润湿剂的用量量取润湿剂，然后将称量好的阿哌沙班、聚维酮溶入冰乙酸中，搅拌至均匀的溶液，备用；
(3)制粒：将无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入高剪切湿法制粒机中预混5min，然后喷入步骤(2)所得的粘合剂溶液，喷液速度控制在5～60g/min，喷液结束后，开始制粒，制粒时间为3min；
(4)干燥：将步骤(3)所得湿颗粒加入流化床中干燥，干燥终点物料温度控制在50℃，LOD控制在2％以下；
(5)整粒：将步骤(4)所得干颗粒进行整粒，筛网型号为032R；
(6)总混：加入外加硬脂酸镁，对步骤(5)颗粒进行总混，转速10rpm，混合时间5min；
(7)压片：将步骤(6)总混颗粒进行压片，片重200mg，目标硬度90N；
(8)包衣：将步骤(7)所得素片进行包衣，包衣增重3.0％。
4、溶出曲线
溶出条件
方法：桨法，75rpm；
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲溶液+0.05％十二烷基硫酸钠(SDS)，900±9mL(临用前DISTEK溶媒制备仪37℃脱气)；
介质温度：37.0±0.5℃；
取样时间：5、10、15、20、30、45、60min；
取样体积：2mL；
取样位置：在桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯壁内壁10mm处。
色谱条件
仪器：HPLC
检测波长：UV280nm
色谱柱：Agilent ZORBAX RX-C8，4.6mm×150mm，5μm
或Welch Ultimate XB-C8，4.6mm×150mm，5μm
流动相：(0.01mol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节pH值至3.8)-乙腈(60:40)
柱温：25℃
流速：1.0mL/min
进样量：80μL
运行时间：6min(约为阿哌沙班保留时间的1.5倍)。
其中，表3显示了处方1-3的溶出曲线(％)
表3：处方1-3的溶出曲线(％)
处方 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
处方1 12 18 23 28 31 32 32
处方2 37 82 93 98 100 101 101
处方3 33 64 90 93 97 99 100
结论：处方2和3分别采用流化床湿法制粒和高剪切湿法制粒，从表中数据可以看出，其溶出速率明显快于处方1，15min已经超过90％，且溶出平台接近100％。因此适宜采用湿法制粒，效果最优。
实施例2润湿剂种类的考察
在本实施例中，发明人在阿哌沙班的粒径D90为92微米的条件下，考察了湿润剂种类对制剂溶出速率的影响。其中表4显示了处方4-6的API粒径、润湿剂及制粒工艺。
表4：
Figure PCTCN2017070911-appb-000004
1、处方4-6的制备工艺
(1)配料：按照表1所示处方量精密称定；
(2)粘合剂配制：按表4所示聚维酮/润湿剂的用量量取水、乙醇或冰乙酸，然后将称量好的阿哌沙班、聚维酮溶入润湿剂中，搅拌，备用；
后续步骤同处方2制备方法中的步骤(3)-(7)。
2、溶出曲线
溶出条件同实施例1，
其中，表5显示了处方4-6的溶出曲线(％)，
表5：处方4-6的溶出曲线(％)
处方 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
处方4 9 17 23 28 35 41 41
处方5 8 15 22 27 34 39 40
处方6 34 82 91 98 99 100 100
结论：从处方4～6采用流化床制粒的处方来看，处方6使用冰乙酸作为润湿剂，其溶出速率明显要快于处方4和处方5，且溶出平台接近100％；因此，采用冰乙酸作为润湿剂，15min溶出度大于90％，且溶出平台正常，接近100％，因此本项目采用冰乙酸作为润湿剂，效果最优。
同时，发明人也考察了DMSO作为湿润剂下所得组合物溶出速率，发明人发现，采用DMSO作为湿润剂与采用冰乙酸作为润湿剂，其溶出速率均很快。
实施例3润湿剂用量的考察
在本实施例中，发明人在阿哌沙班的粒径D90为150微米的条件下，考察了聚维酮/冰乙酸用量比对制剂溶出速率的影响。其中，表6显示了处方7-11的API粒径、润湿剂及制粒工艺
表6：
Figure PCTCN2017070911-appb-000005
1、处方7-11的制备工艺
(1)配料：按照表1所示处方量精密称定；
(2)粘合剂配制：按表6所示聚维酮/冰乙酸的用量量取冰乙酸，然后将称量好的阿哌沙班、聚维酮溶入冰乙酸中，搅拌至均匀的溶液，备用；
后续步骤同处方2制备方法中的步骤(3)-(7)。
3、溶出曲线
溶出条件同实施例1
其中，表7显示了处方7-11的溶出曲线(％)
表7：处方7-11的溶出曲线(％)
处方 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
处方7 36 79 92 98 100 101 100
处方8 38 81 94 98 98 99 98
处方9 35 79 90 95 98 100 101
处方10 40 83 97 99 100 101 101
处方11 34 77 88 94 97 99 99
结论：从处方7～11的溶出结果来看，溶出曲线均相似，15min溶出均大于85％，溶出平台正常，均接近100％；因此，当粘合剂在润湿剂中含量为0.02～0.5g/mL范围内时，产品溶出快且溶出平台正常，符合质量标准。另外。发明人发现，当粘合剂在湿润剂中的浓度低于0.02g/mL时，粘合剂溶液用量过大，制粒时间明显延长，耗时耗能，不适合工业化大生产，但粘合剂浓度低于0.02g/mL并不影响所得产品的质量；当粘合剂浓度高于0.5g/mL时，受限于粘合剂，如聚维酮PVP的溶解度，此时部分粘合剂如PVP未溶解呈混悬状态。
实施例4API粒径的考察
1、API粒径对物料成本影响的考察
本申请所要求保护的阿哌沙班的固体组合物中的活性成份采用的是粒径D90大于89μm的阿哌沙班。而如果采用粒径D90小于或等于89μm的阿哌沙班制备阿哌沙班固体组合物，需要对阿哌沙班原料药进行粉碎，此时物料成本就会大幅增加，具体体现在：首先，需要采购粉碎机，一般选择万能粉碎机，其造价昂贵；如果要得到粒径非常小(如小于等于10μm)的原料药，则需要采购气流粉碎机进行微粉化，造价更昂贵。其次，粉碎工序对原料药的损耗较大，其收率一般在80％～90％之间，且粉碎后需要取样全检放行并同时考察稳定性，则需要消耗更多的原料药，因此会极大的增加生产成本；再次，粉碎工序需要消耗大量水、电、气，能耗过高，同时还需要多人操作，安装设备、清洗设备也需要大量时间，因此，需要更多的人力以及物力。最后，粉碎后的原料药一般容易结块，必须现粉现用，因此，不利于商业化的连续性生产。表8中列出了将不同粒径API粉碎时的损耗率：
表8：
粉碎前粒径 粉碎后粒径 粉碎机类型 原料药损耗率
360 58 万能粉碎机 10％
360 8 气流粉碎机粉碎机 18％
150 30 万能粉碎机 13％
150 4 气流粉碎机粉碎机 20％
每生产一批注册批产品需消耗原料药阿哌沙班2.88kg，生产药品时若使用粒径在10-89μm之间的原料药，则需先用万能粉碎机粉碎，原料药损耗率至少为10％，故至少需多预算0.32kg；又因为粉碎步骤中需取样进行检测，并适当留样，故又需多预算0.1kg～0.5kg(每次粉碎1-5批的用量，每次粉碎取样留样量为0.5kg)，如果算上粉碎过程的能耗以及人耗，则原料药成本至少会增加17％～31％，还不算设备折旧费。同理可证，如果使用粒径小于10μm的原料药，则原料药成本更会陡增28％～42％。由此 可见，采用粒径D90大于89μm的阿哌沙班原料药进行制粒具有极大的成本优势。
2、API粒径对溶出速率影响的考察
在本实施例中，发明人在聚维酮/冰乙酸的用量为0.2g/mL的条件下，考察了不同粒径API对制剂的溶出速率的影响。
表9：处方2、3、6、8、12和13的API粒径、润湿剂及制粒工艺
Figure PCTCN2017070911-appb-000006
处方12和13的制备过程如下所述：
(1)配料：按照表1所示处方量，精密称定；
(2)粘合剂配制：按表9所示聚维酮/冰乙酸的用量量取冰乙酸，然后将称量好的阿哌沙班、聚维酮溶入冰乙酸中，搅拌至均匀的溶液，备用；
后续步骤同处方2制备方法中的步骤(3)-(7)或者同处方3制备方法中的步骤(3)-(8)。
溶出条件同实施例1，
其中，表10显示了处方2、3、6、8、12和13的溶出曲线(％)，
表10：处方2、3、6、8、12和13的溶出曲线(％)
处方 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
处方2 37 82 93 98 100 101 101
处方3 33 64 90 93 97 99 100
处方6 34 82 91 98 99 100 100
处方8 36 79 92 98 100 101 100
处方12 39 85 97 98 98 99 98
处方13 36 83 93 96 98 99 99
由表10可以看出，在API粒径D90大于89μm的前提下，不管采用湿法制粒还是 流化床制粒工艺，成品溶出速率均达到快速溶出，溶出平台均接近100％。
实施例5稳定性考察
在本实施例中，发明人考察了利用本发明实施例的制备方法所得的阿哌沙班组合物的稳定性。具体方法如下所述：
将阿哌沙班薄膜衣片采用HDPE瓶进行包装，内加一袋2g硅胶干燥剂，每瓶放60片，于40℃/75％RH下进行加速稳定性实验考察，于0天、1月、2月、3月取样检测含量、有关物质、溶出。
处理后阿哌沙班片用乙腈-超纯水(50:50)溶液提取，采用高效液相色谱仪检测，以主成分外标法计算。溶出检测采用USP第一法桨法测定，采用高效液相色谱仪检测，以主成分外标法计算。从而得出处理后阿哌沙班片中阿哌沙班的含量和有关物质的含量。
阿哌沙班含量
色谱条件
仪器：高效液相色谱仪(UV检测器)；
色谱柱：Agilent ZORBAX RX-C8，250mm×4.6mm，5μm；
检测波长：280nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：25℃；
进样量：15μL；
运行时间：10min(约为阿哌沙班主峰保留时间的1.5倍)；
有关物质含量
色谱条件
仪器：高效液相色谱仪(UV检测器)
色谱柱：Agilent ZORBAX RX-C8，4.6mm×250mm，5μm；
检测波长：280nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：20℃；
进样量：10μL；
运行时间：48min。
其中，表10显示了处方2、3、6、8、12和13中阿哌沙班含量，表11显示了处方2、3、6、8、12和13中有关物质的含量
表10：
处方 0月(％) 1个月(％) 2个月(％) 3个月(％)
处方2 100 100.5 100.3 100.7
处方3 99.3 99.6 100.5 100.1
处方6 99.5 99.9 99.3 99.6
处方8 99.2 98.4 98.3 99.5
处方12 97.8 98.7 99.3 99.0
处方13 99.1 100.2 99.3 99.5
表11：
Figure PCTCN2017070911-appb-000007
Figure PCTCN2017070911-appb-000008
加速稳定性试验数据显示了粒径大于89μm API制备得到的制剂在各时间点含量正常，且波动较小，非常稳定；有关物质在加速三个月与0天相比，均未有明显增长，说明产品质量稳定可控。
实施例6
在实施例1～4所获得的制备方法的前提下，发明人进一步对组合物的处方进行了筛选。具体如下所述：
处方14及其制备称取量如表12所示。
表12：
Figure PCTCN2017070911-appb-000009
Figure PCTCN2017070911-appb-000010
其中，阿哌沙班粒径为150μm
按聚维酮浓度为22.5％(g/mL)称取冰乙酸，并向其中依次加入粒径为150μm的阿哌沙班原料药和聚维酮，搅拌溶解，得到粘合剂溶液。将无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入流化床内预热，物料温度到达42℃，开始喷液。喷液结束后干燥，直至产品LOD及乙酸残留低于质量标准。将所得干颗粒用032R筛网进行整粒，之后加入硬脂酸镁进行总混，并压片。对所得素片进行包衣，得到目标产品。
处方15及其制备称取量如表13所示。
表13：
Figure PCTCN2017070911-appb-000011
其中，阿哌沙班粒径为200μm
按聚维酮浓度为22.5％(g/mL)称取冰乙酸，并向其中依次加入粒径为200μm的阿哌沙班原料药和聚维酮，搅拌溶解，得到粘合剂溶液。将无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入流化床内预热，物料温度到达42℃时，开始喷液。喷液结束后干燥，直至产品LOD及乙酸残留低于质量标准。将所得干颗粒用 032R筛网进行整粒，之后加入硬脂酸镁进行总混，并压片。对所得素片进行包衣，得到目标产品。
处方16及其制备称取量如表14所示。
表14：
Figure PCTCN2017070911-appb-000012
其中，阿哌沙班粒径为200μm
按聚维酮浓度为20％(g/mL)称取冰乙酸，并向其中依次加入粒径为200μm的阿哌沙班原料药和聚维酮，搅拌溶解，得到粘合剂溶液。将无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入流化床内预热，物料温度到达42℃时，开始喷液。喷液结束后干燥，直至产品LOD及乙酸残留低于质量标准。将所得干颗粒用032R筛网进行整粒，之后加入硬脂酸镁进行总混，并压片。对所得素片进行包衣，得到目标产品。
处方17及其制备称取量如表15所示。
表15：
Figure PCTCN2017070911-appb-000013
Figure PCTCN2017070911-appb-000014
其中，阿哌沙班粒径为200μm
按聚维酮浓度为15％(g/mL)称取冰乙酸，并向其中依次加入粒径为200μm的阿哌沙班原料药和聚维酮，搅拌溶解，得到粘合剂溶液。将无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入流化床内预热，物料温度到达42℃时，开始喷液。喷液结束后干燥，直至产品LOD及乙酸残留低于质量标准。将所得干颗粒用032R筛网进行整粒，之后加入硬脂酸镁进行总混，并压片。对所得素片进行包衣，得到目标产品。
处方18及其制备称取量如表16所示。
表16：
Figure PCTCN2017070911-appb-000015
Figure PCTCN2017070911-appb-000016
阿哌沙班粒径为300μm
按聚维酮浓度为22.5％(g/mL)称取冰乙酸，并向其中依次加入粒径为89μm的阿哌沙班原料药和聚维酮，搅拌溶解，得到粘合剂溶液。将无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入流化床内预热，物料温度到达42℃时，开始喷液。喷液结束后干燥，直至产品LOD及乙酸残留低于质量标准。将所得干颗粒用032R筛网进行整粒，之后加入硬脂酸镁进行总混，并压片。对所得素片进行包衣，得到目标产品。
在本实施例中，发明人对实施例6所得阿哌沙班片的性质进行了研究。
1、溶出试验
溶出条件同实施例1，其中，表17显示了处方14～18的溶出曲线(％)
表17：处方14～18的溶出曲线(％)
处方 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
处方14 38 81 94 98 98 99 98
处方15 39 85 97 98 98 99 98
处方16 37 82 93 98 100 101 101
处方17 33 64 90 93 97 99 100
处方18 41 83 96 101 101 102 102
2、稳定性试验
表18：处方18的稳定性数据
Figure PCTCN2017070911-appb-000017
Figure PCTCN2017070911-appb-000018
由表17和表18可以看出，利用实施例1～4筛选优化所得的制备方案制得的阿哌沙班片，如处方14～18，稳定性好，并且溶出速率快，15min时即可大于等于90％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (41)

  1. 一种阿哌沙班的固体组合物，其特征在于，包括阿哌沙班，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
  2. 根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述阿哌沙班的固体组合物是通过湿法制粒获得的。
  3. 根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述阿哌沙班固体组合物进一步包括粘合剂。
  4. 根据权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述阿哌沙班的粒径D90不小于100μm且不大于550μm。
  5. 根据权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮。
  6. 根据权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，基于所述固体组合物的总重量，所述粘合剂的含量为2.00％-8.00％。
  7. 根据权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述粘合剂是以溶解于酸性物质或DMSO中的形式提供的。
  8. 根据权利要求7所述的固体组合物，其特征在于，所述酸性物质为乙酸。
  9. 根据权利要求8所述的固体组合物，其特征在于，所述粘合剂在所述乙酸中含量为0.02g/mL-0.5g/mL。
  10. 根据权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述阿哌沙班的固体组合物进一步包括填充剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。
  11. 根据权利要求10所述的固体组合物，其特征在于，所述填充剂为玉米淀粉、预胶化淀粉、复合淀粉、无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、木糖醇、乳糖醇或它们的任意组合。
  12. 根据权利要求10所述的固体组合物，其特征在于，所述填充剂为所述无水乳糖和所述微晶纤维素的混合物。
  13. 根据权利要求12所述的固体组合物，其特征在于，基于所述固体组合物的总重量，所述无水乳糖的含量为33.50％-63.50％，所述微晶纤维素的含量为24.00％-54.00％。
  14. 根据权利要求10所述的固体组合物，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
  15. 根据权利要求14所述的固体组合物，其特征在于，基于所述固体组合物的总重量，所述崩解剂的含量为2.00％-8.00％。
  16. 根据权利要求10所述的固体组合物，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
  17. 根据权利要求16所述的固体组合物，其特征在于，基于所述固体组合物的总重量， 所述表面活性剂的含量为0.50％-4.00％。
  18. 根据权利要求10所述的固体组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
  19. 根据权利要求18所述的固体组合物，其特征在于，基于所述固体组合物的总重量，所述润滑剂的含量为0.50％-2.50％。
  20. 一种阿哌沙班的固体组合物，其特征在于，
    包含：2.50重量份的阿哌沙班，33.50-63.50重量份的无水乳糖，24.00-54.00重量份的微晶纤维素，2.00-8.00重量份的交联羧甲基纤维素钠，2.00-8.00重量份的聚维酮，0.50-4.00重量份的十二烷基硫酸钠以及0.50-2.50重量份的硬脂酸镁，其中，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
  21. 根据权利要求20所述的固体组合物，其特征在于，所述阿哌沙班的粒径D90不小于100μm且不大于550μm。
  22. 一种阿哌沙班的固体组合物，其特征在于，基于所述固体组合物的总重量，所述固体组合物包含：2.50％阿哌沙班，48.50％无水乳糖，39.00％微晶纤维素，4.00％交联羧甲基纤维素钠，3.00％聚维酮，2.00％十二烷基硫酸钠和1.00％硬脂酸镁，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
  23. 一种阿哌沙班的固体组合物，其特征在于，基于所述固体组合物的总重量，所述固体组合物包含：2.50％阿哌沙班，63.50％无水乳糖，24.00％微晶纤维素，4.00％交联羧甲基纤维素钠，3.00％聚维酮，2.00％十二烷基硫酸钠和1.00％硬脂酸镁，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
  24. 一种阿哌沙班的固体组合物，其特征在于，基于所述固体组合物的总重量，所述固体组合物包含：2.50％阿哌沙班，33.50％无水乳糖，54.00％微晶纤维素，4.00％交联羧甲基纤维素钠，3.00％聚维酮，2.00％十二烷基硫酸钠和1.00％硬脂酸镁，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
  25. 一种阿哌沙班的固体组合物，其特征在于，基于所述固体组合物的总重量，所述固体组合物包含：阿哌沙班2.50％，无水乳糖47.50％，微晶纤维素39.00％，交联羧甲基纤维素钠2.00％，聚维酮8.00％，十二烷基硫酸钠0.50％和硬脂酸镁0.50％，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
  26. 一种阿哌沙班的固体组合物，其特征在于，基于所述固体组合物的总重量，所述固体组合物包含：2.50％阿哌沙班，42.00％无水乳糖，39.00％微晶纤维素，8.00％交联羧甲基纤维素钠，2.00％聚维酮，4.00％十二烷基硫酸钠和2.50％硬脂酸镁，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
  27. 根据权利要求1～26任一项所述的固体组合物，其特征在于，所述固体组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
  28. 一种制备阿哌沙班组合物的方法，其特征在于，包括：
    将阿哌沙班进行湿法制粒处理，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。
  29. 根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述湿法制粒是通过如下方式进行的：
    将阿哌沙班和粘合剂溶于润湿剂，以便获得粘合剂溶液。
  30. 根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述润湿剂为乙酸或DMSO。
  31. 根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮。
  32. 根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述阿哌沙班的粒径D90不小于100μm且不大于550μm。
  33. 根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述粘合剂在所述润湿剂中的含量为0.02g/mL-0.5g/mL。
  34. 根据权利要求29所述的方法，其特征在于，进一步包括：
    将填充剂、崩解剂和表面活性剂加入流化床中并进行预热处理；
    向预热处理后产物中喷射所述粘合剂溶液；
    将喷射有所述粘合剂溶液的所述预热处理后产物进行干燥处理，以便获得干颗粒；
    将所述干颗粒进行整粒处理；以及
    向整粒后所得颗粒中加入润滑剂并进行总混处理。
  35. 根据权利要求34所述的方法，其特征在于，预热处理后温度为35℃～50℃。
  36. 根据权利要求34所述的方法，其特征在于，所述喷射是在雾化压力为0.5-2.0bar，喷液速度为3.0-20.0g/min的条件下进行的。
  37. 根据权利要求29所述的方法，其特征在于，进一步包括：
    将填充剂、崩解剂和表面活性剂加入高剪切湿法制粒机中并进行预混处理；
    向预混处理后产物中喷射所述粘合剂溶液，以便获得湿颗粒；
    将所述湿颗粒加入流化床中进行干燥处理，以便获得干颗粒；
    将所述干颗粒进行整粒处理；以及
    向整粒后所得颗粒中加入润滑剂并进行总混处理。
  38. 根据权利要求37所述的方法，其特征在于，所述喷射是在喷液速度为5～60g/min的条件下进行的。
  39. 权利要求34或37所述的方法，其特征在于，进一步包括对总混处理后产物进行压片和包衣处理。
  40. 一种制备阿哌沙班组合物的方法，其特征在于，包括：
    (1)将阿哌沙班和粘合剂溶于润湿剂，以便获得粘合剂溶液，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm，所述润湿剂为乙酸或DMSO，所述粘合剂为聚维酮所述粘合剂在所述润湿剂中的含量为0.02g/mL-0.5g/mL；
    (2)将填充剂、崩解剂和表面活性剂加入流化床中并进行预热处理，预热处理后温度为35℃～50℃；
    (3)向预热处理后产物中喷射所述粘合剂溶液，所述喷射是在雾化压力为0.5-2.0bar，喷液速度为3.0-20.0g/min的条件下进行的，将喷射有所述粘合剂溶液的所述预热处理后 产物进行干燥处理，以便获得干颗粒；
    (4)将所述干颗粒进行整粒处理；
    (5)向整粒后所得颗粒中加入润滑剂并进行总混处理；以及
    (6)对总混处理后产物进行压片和包衣处理。
  41. 一种制备阿哌沙班组合物的方法，其特征在于，包括：
    (1)将阿哌沙班和粘合剂溶于润湿剂，以便获得粘合剂溶液，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm，所述润湿剂为乙酸或DMSO，所述粘合剂为聚维酮所述粘合剂在所述润湿剂中的含量为0.02g/mL-0.5g/mL；
    (2)将填充剂、崩解剂和表面活性剂加入高剪切湿法制粒机中并进行预混处理；
    (3)向预混处理后产物中喷射所述粘合剂溶液，所述喷射是在喷液速度为5～60g/min的条件下进行的，将喷射有所述粘合剂溶液的预混处理后产物进行制粒处理，所述制粒处理的时间为3～5min，以便获得湿颗粒；
    (4)将所述湿颗粒加入流化床中进行干燥处理，以便获得干颗粒；
    (5)将所述干颗粒进行整粒处理；
    (6)向整粒后所得颗粒中加入润滑剂并进行总混处理；以及
    (7)对总混处理后产物进行压片和包衣处理。
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