CN113730369B - 一种阿哌沙班片剂组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿哌沙班片剂组合物及其制备方法，包括片芯和包衣，所述片芯含有以下重量百分含量的组分：阿哌沙班2.5%，乳糖50%‑52%，微晶纤维素31.5%‑41.5%，交联羧甲基纤维素钠4.5%‑5.5%，十二烷基硫酸钠0.5%‑1.5%，聚维酮2.8%‑3.2%，硬脂酸镁0.5%‑1.5%；采用湿法制粒法制备阿哌沙班片，制备过程中混合、整粒的工艺参数优化，提高片剂的溶出度、含量均匀度、提高稳定性，获得药物作用显著质量稳定的阿哌沙班片剂；本发明的阿哌沙班片剂组合物生产工艺简单，工艺耐受性好；溶出批内均一性较好，溶出在四种溶出介质中5min溶出批内均一性RSD小于15％，10min以后均小于10％。

Description

一种阿哌沙班片剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种阿哌沙班片剂组合物及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)，是一种高选择性、可逆的直接凝血因子Xa抑制剂；适用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者；预防静脉血栓栓塞事件。
Figure BDA0002510003050000011
目前，全球每年进行的人工关节置换手术约180～200万例，在西方发达国家人工关节的置换率为千分之一，即1000人中就有1人置换过人工关节，在美国每年开展的人工关节置换手术不少于20万例。20世纪90年代Stalberg SN和Hul RD即报道人工全髋关节置换术(THR)未行预防性治疗者，下肢深静脉血栓形成(DVT)发生率高达92％，肺栓塞(PE)为42％，而使用低分子量肝素(LMWH)行预防治疗者，DVT发生率仍高达30％，PE为8.3％。
2010年3月，《柳叶刀》杂志发表的一项名为ADVANCE-2的研究，试验从27个国家125家医院入选3057例膝关节置换患者。结果显示，阿哌沙班比依诺肝素更加有效地预防膝关节置换手术后患者发生静脉血栓栓塞，口服简便有利于提高患者依从性，而且不会增加出血的危险。
然而由于阿哌沙班为白色至淡黄色结晶性粉末，在水中溶解度为0.030mg/ml,在pH1.2-pH6.8水溶液的溶解度为0.027-0.032mg/ml，水中溶解度低，且水溶解性不受pH值的影响，且阿哌沙班片剂规格为2.5mg、5mg，主药活性成分含量较低，因此阿哌沙班片剂存在着溶出速度慢、体外溶出度低、含量不均匀等问题，对药物的疗效有很大影响。
片剂的溶出度、含量均匀度、稳定性是判断片剂质量的重要指标。阿哌沙班片剂由片芯和包衣组成，其中片芯由阿哌沙班原料药与片芯辅料制备而成，而且目前阿哌沙班片剂的制备方法有干法制粒和湿法制粒等，因此如何从阿哌沙班原料药的预处理、片芯辅料的种类及含量的选择、制备过程中工艺参数等方面提高片剂的溶出度、含量均匀度、提高稳定性，获得药物作用显著质量稳定的阿哌沙班片剂，是我们需要解决的技术问题。
发明内容
本发明发明人致力于研究阿哌沙班片剂组合物及其制备工艺，在研究中出乎意料地发现一种提高片剂的溶出度、含量均匀度、提高稳定性的阿哌沙班片剂组合物及其制备工艺。
首先，本发明提供了一种阿哌沙班片剂组合物，包括片芯和包衣，所述片芯含有以下重量百分含量的组分：阿哌沙班2.5％，乳糖50％-52％，微晶纤维素31.5％-41.5％，交联羧甲基纤维素钠4.5％-5.5％，十二烷基硫酸钠0.5％-1.5％，聚维酮2.8％-3.2％，硬脂酸镁0.5％-1.5％。
进一步的，所述的聚维酮为聚维酮K30。
进一步的，阿哌沙班的粒径为的D90不高于20微米；D90不低于5微米。
进一步的，所述的微晶纤维素为微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102的混合物，更进一步的，微晶纤维素PH101的重量百分含量为21.5％-31.5％，微晶纤维素PH102量百分含量为5.0-15.0％。
进一步的，所述的微晶纤维素PH101的平均粒径为50-80微米；微晶纤维素PH102的平均粒径为100-150微米。
进一步的，所述的微晶纤维素PH101存在于阿哌沙班颗粒内，即采用“内加法”与阿哌沙班、乳糖等一起制粒得到，所述的微晶纤维素PH102存在于阿哌沙班颗粒外。
进一步的，所述的阿哌沙班片剂组合物中含有主药阿哌沙班2.5-5.0mg，优选2.5mg、5.0mg。
在本发明的一个实施方案中，所述片芯含有以下重量百分含量的组分：阿哌沙班2.5％，乳糖51％，微晶纤维素PH101 26.5％，微晶纤维素PH102 10％，交联羧甲基纤维素钠5.0％，十二烷基硫酸钠1.0％，聚维酮K30 3.0％，硬脂酸镁1.0％。
进一步的，本发明提供了上述阿哌沙班片剂组合物的制备方法。
一种阿哌沙班片剂组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
处方组成为：
Figure BDA0002510003050000031
制备方法为:
(1)原辅料的准备：粘合剂的配制：配制7-10％的聚维酮K30的水溶液；(2)预混、湿法制粒：将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；
(3)干燥：50-55℃将颗粒干燥至水分低于3.0％；
(4)整粒：将干燥后的颗粒加入整理机中整粒，转速为450-750rpm；
(5)混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为7-11转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合10-20分钟；
(6)压片：压片压力为5-15KN，片剂硬度为2-6Kgf；
(7)包衣：包薄膜衣，得到阿哌沙班片。
进一步的，所述的步骤(2)预混、湿法制粒的工艺参数为：
Figure BDA0002510003050000032
所述的rpm为每分钟的转数。
进一步的，所述的步骤(4)整粒，整粒后颗粒的粒径分布为：
粒径分布 百分比
20目以上(％) 1-2％
20-45目(％) 5-8％
45-60目(％) 1.2-2％
60-100目(％) 3.5-5％
100-140目(％) 14-18％
140-160目(％) 22-24％
160-200目(％) 35-42％
200目以下(％) 8-11％
进一步的，所述的步骤(5)混合中，混合转速为8-10转/分钟，混合15-18分钟。
在本发明的一个实施方案中，所述的步骤(2)预混、湿法制粒的工艺参数为：
Figure BDA0002510003050000041
在本发明的另一个实施方案中，所述的步骤(4)整粒，整粒后颗粒的粒径分布为：
粒径分布 百分比
20目以上(％) 1-2％
20-45目(％) 5-8％
45-60目(％) 1.2-2％
60-100目(％) 3.5-5％
100-140目(％) 14-18％
140-160目(％) 22-24％
160-200目(％) 37-40％
200目以下(％) 8-11％
本发明通过阿哌沙班粒径范围、辅料微晶纤维素的粒径范围等，采用湿法制粒法制备阿哌沙班片，制备过程中混合、整粒的工艺参数优化，提高片剂的溶出度、含量均匀度、提高稳定性，获得药物作用显著质量稳定的阿哌沙班片剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的阿哌沙班片剂组合物，疗效确定、质量稳定，与参比制剂质量与疗效一致，能很好的做到仿制药对原研药的替代作用，降低医疗费用。
(2)本发明的阿哌沙班片剂组合物生产工艺简单，工艺耐受性好。
(3)本发明的阿哌沙班片剂组合物溶出批内均一性较好，溶出在四种溶出介质中5min溶出批内均一性RSD小于15％，10min以后均小于10％。
附图说明：
图1：本发明实施例1-2制得的阿哌沙班片剂组合物及参比制剂在pH1.2的盐酸溶液中的溶出曲线对比图。
图2：本发明实施例1-2制得的阿哌沙班片剂组合物及参比制剂在pH4.5的醋酸盐缓冲溶液中的溶出曲线对比图。
图3：本发明实施例1-2制得的阿哌沙班片剂组合物及参比制剂在pH6.8磷酸盐的缓冲溶液中的溶出曲线对比图。
图4：本发明实施例1-2制得的阿哌沙班片剂组合物及参比制剂在水溶液中的溶出曲线对比图。
具体实施方式
本发明公开了一种阿哌沙班片剂组合物及制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物制剂的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
参比制剂：生产厂商为Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company，上市许可持有人为Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG；商品名为Eliquis，规格为2.5mg；批号AAV8321。
含量均匀度：照《中国药典》2015年版四部含量均匀度检查法(通则0941法)
溶出实验方法：照《中国药典》2015年版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)。
实施例1：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000061
制备方法：
(1)、原辅料的准备
①粘合剂的配制：配制7.2％聚维酮K30的水溶液；
②微晶纤维素PH101的平均粒径为65微米；PH102的平均粒径为130微米；阿哌沙班的D90为6.2微米；
(2)、预混、湿法制粒
将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002510003050000062
(3)、干燥：50-55℃干燥至水分1.6％；
(4)、整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒，转速为600rpm；整理后，颗粒的粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上(％) 1.0％
20-45目(％) 6.8％
45-60目(％) 1.7％
60-100目(％) 4.9％
100-140目(％) 16.3％
140-160目(％) 22.7％
160-200目(％) 37.9％
200目以下(％) 8.7％
(5)、混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为10转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合15分钟；
(6)、压片：压片压力为9KN，片剂硬度为4.1-4.2Kgf；
(7)、包衣：包薄膜衣，得到2.5mg阿哌沙班片。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度符合要求，溶出曲线结果如下：
Figure BDA0002510003050000071
实施例2：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000081
制备方法：
(1)、原辅料的准备
①粘合剂的配制：配制7.2％聚维酮K30的水溶液；
②微晶纤维素PH101的平均粒径为65微米；PH102的平均粒径为130微米；阿哌沙班的D90为6.2微米；
(2)、预混、湿法制粒
将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002510003050000082
(3)、干燥：50-55℃干燥至水分1.8％；
(4)、整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒，转速为600rpm；整理后，颗粒的粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上(％) 1.1％
20-45目(％) 5.6％
45-60目(％) 1.4％
60-100目(％) 3.9％
100-140目(％) 15.2％
140-160目(％) 23.5％
160-200目(％) 39.5％
200目以下(％) 9.8％
(5)、混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为10转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合15分钟；
(6)、压片：压片压力为12KN，片剂硬度为4.5-4.8Kgf；
(7)、包衣：包薄膜衣，得到5mg阿哌沙班片。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度符合要求，溶出曲线结果如下：
Figure BDA0002510003050000091
实施例3：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000101
制备方法：
(1)、原辅料的准备
①粘合剂的配制：配制8.0％聚维酮K30的水溶液；
②微晶纤维素PH101的平均粒径为65微米；PH102的平均粒径为130微米；阿哌沙班的D90为6.2微米；
(2)、预混、湿法制粒：
将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002510003050000102
(3)、干燥：50-55℃干燥至水分1.4％；
(4)、整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒，转速为500rpm；整理后，颗粒的粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上(％) 1.1％
20-45目(％) 7.5％
45-60目(％) 1.0％
60-100目(％) 4.4％
100-140目(％) 15.3％
140-160目(％) 23.2％
160-200目(％) 38.3％
200目以下(％) 9.2％
(5)、混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为10转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合18分钟；
(6)、压片：压片压力为8KN，片剂硬度为3.5-4.0Kgf；
(7)、包衣：包薄膜衣，得到2.5mg阿哌沙班片。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度符合要求，溶出曲线结果如下：
Figure BDA0002510003050000111
实施例4：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000121
制备方法：
(1)、原辅料的准备
①粘合剂的配制：配制8.0％聚维酮K30的水溶液；
②微晶纤维素PH101的平均粒径为65微米；PH102的平均粒径为130微米；阿哌沙班的D90为6.2微米；
(2)、预混、湿法制粒
将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002510003050000122
(3)、干燥：50-55℃干燥至水分1.4％；
(4)、整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒，转速为500rpm；整理后，颗粒的粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上(％) 1.0％
20-45目(％) 7.5％
45-60目(％) 1.9％
60-100目(％) 4.5％
100-140目(％) 14.7％
140-160目(％) 23.2％
160-200目(％) 38.1％
200目以下(％) 9.1％
(5)、混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为10转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合18分钟；
(6)、压片：压片压力为11KN，片剂硬度为4.2-4.4Kgf；
(7)、包衣：包薄膜衣，得到5mg阿哌沙班片。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度符合要求，溶出曲线结果如下：
Figure BDA0002510003050000131
实施例5：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000141
制备方法：
(1)、原辅料的准备
①粘合剂的配制：配制9.0％聚维酮K30的水溶液；
②微晶纤维素PH101的平均粒径为70微米；PH102的平均粒径为125微米；阿哌沙班的D90为6.0微米；
(2)、预混、湿法制粒
将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002510003050000142
(3)、干燥：50-55℃干燥至水分2.0％；
(4)、整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒，转速为700rpm；整理后，颗粒的粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上(％) 1.1％
20-45目(％) 5.5％
45-60目(％) 2.0％
60-100目(％) 4.0％
100-140目(％) 15.5％
140-160目(％) 23.7％
160-200目(％) 37.4％
200目以下(％) 10.8％
(5)、混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为8转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合20分钟；
(6)、压片：压片压力为7KN，片剂硬度为2.9-3.5Kgf；
(7)、包衣：包薄膜衣，得到2.5mg阿哌沙班片。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度符合要求，溶出曲线结果如下：
Figure BDA0002510003050000151
实施例6：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000161
制备方法：
(1)、原辅料的准备
①粘合剂的配制：配制9.1％聚维酮K30的水溶液；
②微晶纤维素PH101的平均粒径为70微米；PH102的平均粒径为125微米；阿哌沙班的D90为6.0微米；
(2)、预混、湿法制粒
将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002510003050000162
(3)、干燥：50-55℃干燥至水分2.1％；
(4)、整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒，转速为600rpm；整理后，颗粒的粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上(％) 1.1％
20-45目(％) 8.0％
45-60目(％) 1.4％
60-100目(％) 3.9％
100-140目(％) 14.4％
140-160目(％) 22.4％
160-200目(％) 39.9％
200目以下(％) 8.9％
(5)、混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为10转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合20分钟；
(6)、压片：压片压力为11KN，片剂硬度为4.0-4.4Kgf；
(7)、包衣：包薄膜衣，得到5mg阿哌沙班片。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度符合要求，溶出曲线结果如下：
Figure BDA0002510003050000171
实施例7：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000181
制备方法：
(1)、原辅料的准备：
①粘合剂的配制：配制10.0％聚维酮K30的水溶液；
②微晶纤维素PH101的平均粒径为65微米；PH102的平均粒径为130微米；阿哌沙班的D90为6.2微米；
(2)、预混、湿法制粒
将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002510003050000182
(3)、干燥：50-55℃干燥至水分2.0％；
(4)、整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒，转速为500rpm；整理后，颗粒的粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上(％) 1.1％
20-45目(％) 7.8％
45-60目(％) 2.0％
60-100目(％) 3.8％
100-140目(％) 15.8％
140-160目(％) 23.4％
160-200目(％) 36.9％
200目以下(％) 9.2％
(5)、混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为8转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合15分钟；
(6)、压片：压片压力为9KN，片剂硬度为4.2-4.4Kgf；
(7)、包衣：包薄膜衣，得到2.5mg阿哌沙班片。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度符合要求，溶出曲线结果如下：
Figure BDA0002510003050000191
实施例8：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000201
制备方法：
(1)、原辅料的准备
①粘合剂的配制：配制8.6％聚维酮K30的水溶液；
②微晶纤维素PH101的平均粒径为70微米；PH102的平均粒径为125微米；阿哌沙班的D90为6.0微米；
(2)、预混、湿法制粒
将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；；预混、湿法制粒参数如下:
Figure BDA0002510003050000202
(3)、干燥：50-55℃干燥至水分1.7％；
(4)、整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒，转速为700rpm；整理后，颗粒的粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上(％) 1.0％
20-45目(％) 5.8％
45-60目(％) 1.7％
60-100目(％) 4.3％
100-140目(％) 15.6％
140-160目(％) 22.1％
160-200目(％) 40.7％
200目以下(％) 8.8％
(5)、混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为8转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合20分钟；
(6)、压片：压片压力为8KN，片剂硬度为3.6-3.9Kgf；
(7)、包衣：包薄膜衣，得到2.5mg阿哌沙班片。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度符合要求，溶出曲线结果如下：
Figure BDA0002510003050000211
实施例9：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000221
制备方法：
(1)、原辅料的准备
①粘合剂的配制：配制10.0％聚维酮K30的水溶液；
②微晶纤维素PH101的平均粒径为75微米；PH102的平均粒径为140微米；阿哌沙班的D90为6.0微米；
(2)、预混、湿法制粒
将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002510003050000222
(3)、干燥：50-55℃干燥至水分2.5％；
(4)、整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒，转速为700rpm；整理后，颗粒的粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上(％) 1.0％
20-45目(％) 7.5％
45-60目(％) 1.6％
60-100目(％) 3.7％
100-140目(％) 17.6％
140-160目(％) 22.9％
160-200目(％) 35.9％
200目以下(％) 9.8％
(5)、混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为7转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合20分钟；
(6)、压片：压片压力为5KN，片剂硬度为2.1-2.8Kgf；
(7)、包衣：包薄膜衣，得到2.5mg阿哌沙班片。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度符合要求，溶出曲线结果如下：
Figure BDA0002510003050000231
实施例10：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000241
制备方法：
(1)、原辅料的准备
①粘合剂的配制：配制7.0％聚维酮K30的水溶液；
②微晶纤维素PH101的平均粒径为52微米；PH102的平均粒径为108微米；阿哌沙班的D90为19.2微米；
(2)、预混、湿法制粒：
将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002510003050000242
(3)、干燥：50-55℃干燥至水分1.2％；
(4)、整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒，转速为500rpm；整理后，颗粒的粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上(％) 1.9％
20-45目(％) 6.5％
45-60目(％) 1.2％
60-100目(％) 4.7％
100-140目(％) 14.2％
140-160目(％) 23.6％
160-200目(％) 38.9％
200目以下(％) 9.0％
(5)、混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为11转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合10分钟；
(6)、压片：压片压力为10KN，片剂硬度为4.9-5.5Kgf；
(7)、包衣：包薄膜衣，得到2.5mg阿哌沙班片。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度符合要求，溶出曲线结果如下：
Figure BDA0002510003050000251
由实施例1-10可知：本发明提供的阿哌沙班片含量均匀度符合要求，溶出较快，与参比制剂相比，溶出曲线f2因子均不低于60，优选不低于70，且5分钟取样点的溶出量相对标准偏差不得超过20％，优选不超过15％，更优选不超过10％，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不超过10％。
对比例1：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：阿哌沙班、乳糖、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁同实施例1，微晶纤维素的用量见下表：
Figure BDA0002510003050000261
制备方法：同实施例1，但步骤(4)整理后粒径分布与实施例1不同。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
①对比例1-1：含量均匀度符合要求，溶出曲线不符合要求，如下：
Figure BDA0002510003050000262
②对比例1-2：在步骤(2)的湿法制粒过程中，变成湿的大球，制粒失败。
③对比例1-3：含量均匀度不符合要求。
④对比例1-4：含量均匀度不符合要求。
⑤对比例1-5：含量均匀度不符合要求。
⑥对比例1-6：含量均匀度不符合要求。
由实施例1-10及对比例1可知，不同型号的微晶纤维素、微晶纤维素的加入方式及粒径范围等影响终产品阿哌沙班片含量均匀度及溶出；本发明提供的阿哌沙班片剂组合物含量均匀度符合要求，溶出较快，与参比制剂体外等效。
对比例2：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000271
制备方法：同实施例1，但步骤(4)整理后粒径分布与实施例1不同。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度符合要求，溶出曲线不符合要求，结果如下：
Figure BDA0002510003050000272
对比例3：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000281
制备方法：同实施例1，但步骤(4)整理后粒径分布与实施例1不同。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度符合要求，溶出曲线不符合要求，结果如下：
Figure BDA0002510003050000282
/>
由实施例1-10及对比例2、对比例3可知，片芯处方中的微晶纤维素的用量影响阿哌沙班的溶出，当使用微晶纤维素用量较少时，溶出变慢，与参比制剂相差较大；本发明提供的阿哌沙班片剂组合物含量均匀度符合要求，溶出较快，与参比制剂体外等效。
对比例4：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：同实施例1。
制备方法：步骤(1)中的①如下，其余同实施例1，但步骤(4)整理后粒径分布与实施例1不同。
对比例 聚维酮用量 溶剂 浓度
对比例4-1 3g 50％乙醇溶液 7.2％
对比例4-2 3g 30％乙醇溶液 7.2％
对比例4-3 3g 65％乙醇溶液 7.2％
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
①对比例4-1：含量均匀度不符合要求。
②对比例4-2：含量均匀度符合要求，溶出曲线不符合要求，具体如下：
Figure BDA0002510003050000291
③对比例4-3：含量均匀度不符合要求。
由实施例1-10及对比例4可知，粘合剂的溶解方式影响含量均匀度及溶出行为，当聚维酮使用不同浓度的乙醇溶解时，制备得到的阿哌沙班片含量均匀度不符合要求或溶出行为与参比制剂相差较大，本发明提供的阿哌沙班片剂组合物含量均匀度符合要求，溶出较快，与参比制剂体外等效。
对比例5：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：同实施例1。
制备方法：步骤(1)、步骤(3)-步骤(7)同实施例1，步骤(4)整理后粒径分布与实施例1不同；步骤(2)如下：
(2)、预混、湿法制粒
将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；；混合、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002510003050000301
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
①对比例5-1：含量均匀度、溶出曲线均符合要求，时间较长。
②对比例5-2：含量均匀度不符合要求。
③对比例5-3：含量均匀度不符合要求。
④对比例5-4：含量均匀度符合要求，溶出曲线不符合要求。
Figure BDA0002510003050000302
由实施例1-10及对比例5可知，混合、制粒过程的工艺参数影响含量均匀度及溶出，当搅拌速度较慢时(对比例5-3)、或混合时间较短时(对比例5-2)，得到的阿哌沙班片含量均匀度不符合要求，当搅拌速度较快且制粒时间较长(对比例5-4)时，得到的阿哌沙班片溶出较慢，与参比制剂相差较大；本发明提供的阿哌沙班片剂组合物含量均匀度符合要求，溶出较快，与参比制剂体外等效。
对比例6：阿哌沙班片剂组合物
片芯处方组成：
Figure BDA0002510003050000311
制备方法：粉末直压法
(1)、微晶纤维素PH101的平均粒径为65微米；阿哌沙班的D90为24.6微米；D50为11.7微米；D10为2.2微米。
(2)、将阿哌沙班与少量微晶纤维素PH101混合后过40目筛，再混合再过筛一次；将剩余的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠依次过40目筛，加入上述物料一起混合，然后再加入硬脂酸镁，混合。
(3)、压片：理论片重100mg；压片压力为9KN。
(4)、包衣：包薄膜衣，得到2.5mg阿哌沙班片。
对制备得到的样品进行检测，含量均匀度不符合要求。
采用粉末直压法得到的阿哌沙班片含量均匀度不符合要求。
实施例11：加速稳定性试验
实施例1-10的样品，在温度40℃±2℃；相对湿度75％±5％(加速)条件下放置6个月，于第0、6个月末取样，对其性状、溶出曲线等进行了测定。
采用本发明方法制备的阿哌沙班片剂组合物，加速放置6个月，质量稳定；溶出曲线f2不低于60，与参比制剂具有相同的体外溶出行为，具有相同的治疗效果。
稳定性结果
Figure BDA0002510003050000321
/>

Claims (8)

1.一种阿哌沙班片剂组合物，包括片芯和包衣，所述片芯含有以下重量百分含量的组分：阿哌沙班2.5%，乳糖50%-52%，微晶纤维素PH101 21.5%-31.5%，微晶纤维素PH102 5.0-15.0%，交联羧甲基纤维素钠4.5%-5.5%，十二烷基硫酸钠0.5%-1.5%，聚维酮2.8%-3.2%，硬脂酸镁0.5%-1.5%；
阿哌沙班的粒径D90不低于5微米，不高于20微米；
所述的微晶纤维素PH101的平均粒径为50-80微米；微晶纤维素PH102的平均粒径为100-150微米；
所述阿哌沙班片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）原辅料的准备：粘合剂的配制：配制7-10%的聚维酮K30的水溶液；
（2）预混、湿法制粒：将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；
（3）干燥：50-55℃将颗粒干燥至水分低于3.0%；
（4）整粒：将干燥后的颗粒加入整理机中整粒，转速为450-750rpm；
（5）混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为7-11转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合10-20分钟；
所述的步骤（2）预混、湿法制粒的工艺参数为：
Figure QLYQS_1
；
（6）压片；
（7）包衣。
2.如权利要求1所述的阿哌沙班片剂组合物，其特征在于，所述片芯含有以下重量百分含量的组分：阿哌沙班2.5%，乳糖51%，微晶纤维素PH101 26.5%，微晶纤维素PH102 10%，交联羧甲基纤维素钠5.0%，十二烷基硫酸钠1.0%，聚维酮K30 3.0%，硬脂酸镁1.0%。
3.如权利要求1至权利要求2任一项所述的阿哌沙班片剂组合物，其特征在于，含有阿哌沙班2.5-5.0mg。
4.如权利要求3所述的阿哌沙班片剂组合物，其特征在于，含有阿哌沙班2.5mg。
5.如权利要求3所述的阿哌沙班片剂组合物，其特征在于，含有阿哌沙班5.0mg。
6.如权利要求1所述的阿哌沙班片剂组合物，其特征在于，制备方法中所述的步骤（5）混合中，混合转速为8-10转/分钟，混合15-18分钟。
7.一种如权利要求1至权利要求5任一项所述的阿哌沙班片剂组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）原辅料的准备：粘合剂的配制：配制7-10%的聚维酮K30的水溶液；
（2）预混、湿法制粒：将阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下加入粘合剂，湿法制粒；
（3）干燥：50-55℃将颗粒干燥至水分低于3.0%；
（4）整粒：将干燥后的颗粒加入整理机中整粒，转速为450-750rpm；
（5）混合：颗粒中加入微晶纤维素PH102，混合转速为7-11转/分钟，再加入硬脂酸镁，总共混合10-20分钟；
（6）压片：压片压力为5-15KN，片剂硬度为2-6Kgf；
（7）包衣：包薄膜衣，得到阿哌沙班片。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（5）混合中，混合转速为8-10转/分钟，混合15-18分钟。
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