CN114748438A - 一种阿伐普利尼片组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿伐普利尼片组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。所述阿伐普利尼片组合物包括阿伐普利尼、共聚维酮、微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁等成分。本发明通过优化配方和制备方法，利用气流粉碎微粉技术将阿伐普利尼粉碎至10微米以下，并采用干法制粒技术先进行制备对应的干颗粒，最后再进行压片，所制备的阿伐普利尼片组合物的外观保持完好，无吸湿现象，成品的合格率高，适合于大规模产业化生产。所制备的阿伐普利尼片组合物，能有效促进阿伐普利尼溶出，药物在溶出45min能够达到85％以上，有利于体内吸收，生物利用度高。

Description

一种阿伐普利尼片组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿伐普利尼片组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
胃肠道间质瘤(GIST)属于少见的间叶组织肿瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的0.1％～3％，发病率为1～1.5/10万。GIST可以发生于消化道的任何部位，以胃和小肠最为常见，分子机制是编码酪氨酸激酶受体蛋白基因KIT(CD117)或血小板源性生长因子受体α(PDGFRα)基因突变所致。据统计，85％以上的GIST属于KIT基因突变所致，无KIT突变者80％由PDGFRα基因突变所致。自KIT和PDGFRα基因突变被发现以后，GIST患者治疗模式发生了巨大改变。但随着GIST患者对伊马替尼、瑞戈菲尼等显示出耐药性，寻找耐药的原因、机制，研发新的替代药物也成为研究者关注的问题。阿伐普利尼(avapritinib)是一种口服的、强效选择性的KIT和PDGFRα抑制剂，其在KIT和PDGFRα突变的胃肠道间质瘤(GIST)中显示了广泛的抑制作用，包括PDGFRα基因D842V突变和其他原发或继发耐药突变。
阿伐普利尼，CAS号：1703793-34-3，分子式：C26H27FN10，分子量：498.558，其是一种难溶性药物，具有低溶解度和高渗透性，被归类为生物制药分类系统(BCS)第2类。阿伐普利尼的溶解性能为：DMSO：65mg/mL；水：不溶；乙醇：3mg/mL。
因此，如何进一步提高阿伐普利尼片剂的溶出效果是一个亟待解决的科研难题。基于此，提出本发明。
发明内容
本发明结合药物特性，采用优化的组合物配方和制备方法，通过气流粉碎微粉技术，将阿伐普利尼粉碎至10微米以下，并采用干法制粒技术制备片剂，很好的促进药物溶出，有助于提高药物的体内吸收。具体技术方案如下：
一种阿伐普利尼片组合物，包括以下重量百分比的组分：
Figure BDA0003585493330000021
以上各组分质量百分比之和为100％。
作为上述技术方案的改进，填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、玉米淀粉中一种或者多种。
作为上述技术方案的改进，所述粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮中一种或者多种。
作为上述技术方案的改进，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或者多种。
作为上述技术方案的改进，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸钙、硬质富马酸钠中的一种或者多种。
作为上述技术方案的改进，包括以下重量百分比的组分：
Figure BDA0003585493330000031
以上各组分质量百分比之和为100％。
作为上述技术方案的改进，所述微晶纤维素PH102与微晶纤维素PH101之间的质量比为12:31.25或10:40或14:47.25。
一种阿伐普利尼片组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、先将阿伐普利尼原料投入气流粉碎机中粉碎，粉碎后的物料经过旋风分离得到D90＜10微米的阿伐普利尼微粉，备用；
步骤二、称取阿伐普利尼微粉、微晶纤维素PH101、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在三维混合机中混合均匀得到第一混合料；
步骤三、将第一混合料加入干法制粒机中制粒得到干颗粒；
步骤四、对干颗粒整粒得到阿伐普利尼干颗粒；
步骤五、将阿伐普利尼干颗粒、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁加入三维混合机中进行混合得到第二混合料；
步骤六、将第二混合料采用旋转压片机进行压片，得到素片；
步骤七、对素片采用高效包衣机进行包衣，即得阿伐普利尼片组合物。
作为上述技术方案的改进，在步骤一中，气流粉碎机的进料速度为0.5-1.5kg/h，粉碎压力0.7-0.9Mpa；
在步骤三中，干法制粒机中，设定送料频率5Hz-10Hz，压片速度10Hz-20Hz，整粒频率5-15Hz；
在步骤四中，干颗粒过18目筛整粒得到阿伐普利尼干颗粒；
在步骤六中，采用旋转压片机进行压片的过程中，控制硬度5-10kg；
在步骤七中，包衣过程中控制包衣增重3％以内。
作为上述技术方案的改进，在步骤二中，硬脂酸镁的用量是配方量的三分之一；在步骤五中，硬脂酸镁的用量是配方量的三分之二；
在步骤二中，交联羧甲基纤维素钠的用量是配方量的二分之一；在步骤五中，交联羧甲基纤维素钠的用量是配方量的二分之一。
本发明的有益效果：
本发明通过优化配方和制备方法，利用气流粉碎微粉技术将阿伐普利尼粉碎至10微米以下，并采用干法制粒技术先制备对应的干颗粒，最后再进行压片，所制备的阿伐普利尼片组合物的外观保持完好，无吸湿现象，成品的合格率高，适合于大规模产业化生产。所制备的阿伐普利尼片组合物，能有效促进阿伐普利尼溶出，药物在溶出45min能够达到85％以上，有利于体内吸收，生物利用度高。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
配方1
Figure BDA0003585493330000051
所述阿伐普利尼片组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)、先将阿伐普利尼原料投入气流粉碎机YQ100-5中，进料速度0.5-1.5kg/h，粉碎压力0.7-0.9Mpa经过旋风分离得到D90为4μm的阿伐普利尼微粉，备用。
(2)、称取阿伐普利尼微粉、微晶纤维素PH101、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠(用量为配方量的二分之一，即4％)、硬脂酸镁(用量为配方量的三分之一，即0.25％)在三维混合机中混合均匀得到第一混合料。
(3)、将第一混合料加入干法制粒机中，设定送料频率8Hz，压片速度15Hz，整粒频率10Hz，得到干颗粒。
(4)、对干颗粒过18目筛整粒得到阿伐普利尼干颗粒。
(5)、将阿伐普利尼干颗粒和微晶纤维素PH102、剩余的交联羧甲基纤维素钠(用量为配方量的二分之一，即4％)、剩余的硬脂酸镁(用量为配方量的三分之二，即0.5％)加入三维混合机中进行混合，混合45min，得到第二混合料。
(6)、将第二混合料采用旋转压片机进行压片，控制硬度5-10kg，得到素片。
(7)、将素片采用高效包衣机包胃溶型薄膜衣，控制包衣增重3％以内，即得阿伐普利尼片组合物。
实施例2
配方2
Figure BDA0003585493330000061
所述阿伐普利尼片组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)、先将阿伐普利尼原料投入气流粉碎机YQ100-5中，进料速度0.5-1.5kg/h，粉碎压力0.7-0.9Mpa经过旋风分离得到D90为6μm的阿伐普利尼微粉，备用。
(2)、称取阿伐普利尼微粉、微晶纤维素PH101、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠(用量为配方量的二分之一，即4％)、硬脂酸镁(用量为配方量的三分之一，即0.33％)在三维混合机中混合均匀得到第一混合料。
(3)、将第一混合料加入干法制粒机中，设定送料频率8Hz，压片速度15Hz，整粒频率10Hz，得到干颗粒。
(4)、对干颗粒过18目筛整粒得到阿伐普利尼干颗粒。
(5)、将阿伐普利尼干颗粒和微晶纤维素PH102、剩余的交联羧甲基纤维素钠(用量为配方量的二分之一，即4％)、剩余的硬脂酸镁(用量为配方量的三分之二，即0.67％)加入三维混合机中进行混合，混合45min，得到第二混合料。
(6)、将第二混合料采用旋转压片机进行压片，控制硬度5-10kg，得到素片。
(7)、将素片采用高效包衣机包胃溶型薄膜衣，控制包衣增重3％以内，即得阿伐普利尼片组合物。
实施例3
配方3
Figure BDA0003585493330000071
所述阿伐普利尼片组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)、先将阿伐普利尼原料投入气流粉碎机YQ100-5中，进料速度0.5-1.5kg/h，粉碎压力0.7-0.9Mpa经过旋风分离得到D90为9μm的阿伐普利尼微粉，备用。
(2)、称取阿伐普利尼微粉、微晶纤维素PH101、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠(用量为配方量的二分之一，即2.5％)、硬脂酸镁(用量为配方量的三分之一，即0.25％)在三维混合机中混合均匀得到第一混合料。
(3)、将第一混合料加入干法制粒机中，设定送料频率8Hz，压片速度15Hz，整粒频率10Hz，得到干颗粒。
(4)、对干颗粒过18目筛整粒得到阿伐普利尼干颗粒。
(5)、将阿伐普利尼干颗粒和微晶纤维素PH102、剩余的交联羧甲基纤维素钠(用量为配方量的二分之一，即2.5％)、剩余的硬脂酸镁(用量为配方量的三分之二，即0.5％)加入三维混合机中进行混合，混合45min，得到第二混合料。
(6)、将第二混合料采用旋转压片机进行压片，控制硬度5-10kg，得到素片。
(7)、将素片采用高效包衣机包胃溶型薄膜衣，控制包衣增重3％以内，即得阿伐普利尼片组合物。
实施例4
溶出试验
对实施例1-3制备的样品(阿伐普利尼片组合物)采用溶出度试验方法测定。
溶出度参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。
仪器：紫外分光光度计和溶出度测定仪。
溶出介质：pH＝5.0醋酸盐缓冲溶液(添加0.5％CTAB)。
溶出介质体积：900mL；转速：75转/min。
取样时间：5min、10min、15min、30min、45min、60min。
取各个样品，按照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，以pH＝5.0醋酸盐缓冲溶液(添加0.5％CTAB)为溶出介质，转速为每分钟75转，取不同时间点的溶液测定。结果如表1所示。
表1为pH＝5.0醋酸盐缓冲溶液(添加0.5％CTAB)中溶出曲线检测结果：
时间(min) 5 10 15 30 45 60
实施例1 自制品(％) 26.1 50.5 62.6 82.3 91.0 97.2
实施例2 自制品(％) 23.1 42.3 55.4 79.9 90.4 98.5
实施例3 自制品(％) 31.2 48.1 59.1 81.2 93.3 99.3
结论：实施例1-3所制备的阿伐普利尼片组合物，在45min溶出能够达到90％以上，溶出效果好，生物利用度高，有利于体内吸收。
对比例1
将经微粉处理的阿伐普利尼(D90为9μm)替换为未进行微粉处理的阿伐普利尼(D90为120μm)，按照实施例3的处方和步骤2～7制备得到对照品A。参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定对照品A的溶出度。
仪器：紫外分光光度计和溶出度测定仪。
溶出介质：pH＝1.0盐酸溶液(添加0.5％CTAB)、pH＝5.0醋酸盐缓冲溶液(添加0.5％CTAB)、pH＝6.8磷酸盐缓冲溶液(0.5％CTAB)和0.5％CTAB水溶液。
溶出介质体积：900mL；转速：75转/min。
取样时间：5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min。
取各个样品，按照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，以pH＝1.0盐酸溶液(添加0.5％CTAB)、pH＝5.0醋酸盐缓冲溶液(添加0.5％CTAB)、pH＝6.8磷酸盐缓冲溶液(0.5％CTAB)和0.5％CTAB水溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，取不同时间点的溶液测定。结果如表2所示。
表2为不同溶出介质中溶出曲线检测结果
Figure BDA0003585493330000101
结论：在上述四种溶出介质中，对照品A在45min溶出均不能够达到85％以上，多个介质中溶出效果差，不利于体内吸收，生物利用度低。
对比例2
配方3
Figure BDA0003585493330000102
所述阿伐普利尼片组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)、先将阿伐普利尼原料投入气流粉碎机YQ100-5中，进料速度0.5-1.5kg/h，粉碎压力0.7-0.9Mpa经过旋风分离得到D90为9μm的阿伐普利尼微粉，备用。
(2)、称取阿伐普利尼微粉、微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在三维混合机中混合均匀后采用旋转压片机进行压片，控制硬度5-10kg，得到素片。
(3)、将素片采用高效包衣机包胃溶型薄膜衣，控制包衣增重3％以内，即得对照品1。
对比例3
配方3
Figure BDA0003585493330000111
所述阿伐普利尼片组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)、先将阿伐普利尼原料投入气流粉碎机YQ100-5中，进料速度0.5-1.5kg/h，粉碎压力0.7-0.9Mpa经过旋风分离得到D90为9μm的阿伐普利尼微粉，备用。
(2)、称取阿伐普利尼微粉、微晶纤维素PH101、共聚维酮、硬脂酸镁(用量为配方量的三分之一，即0.25％)在三维混合机中混合均匀得到第一混合料。
(3)、将第一混合料加入干法制粒机中，设定送料频率8Hz，压片速度15Hz，整粒频率10Hz，得到干颗粒。
(4)、对干颗粒过18目筛整粒得到阿伐普利尼干颗粒。
(5)、将阿伐普利尼干颗粒和微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠、剩余的硬脂酸镁(用量为配方量的三分之二，即0.5％)加入三维混合机中进行混合，混合45min，得到第二混合料。
(6)、将第二混合料采用旋转压片机进行压片，控制硬度5-10kg，得到素片。
(7)、将素片采用高效包衣机包胃溶型薄膜衣，控制包衣增重3％以内，即得对照品31。
对比例4
配方3
Figure BDA0003585493330000121
所述阿伐普利尼片组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)、先将阿伐普利尼原料投入气流粉碎机YQ100-5中，进料速度0.5-1.5kg/h，粉碎压力0.7-0.9Mpa经过旋风分离得到D90为9μm的阿伐普利尼微粉，备用。
(2)、称取阿伐普利尼微粉、微晶纤维素PH101、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁(用量为配方量的三分之一，即0.25％)在三维混合机中混合均匀得到第一混合料。
(3)、将第一混合料加入干法制粒机中，设定送料频率8Hz，压片速度15Hz，整粒频率10Hz，得到干颗粒。
(4)、对干颗粒过18目筛整粒得到阿伐普利尼干颗粒。
(5)、将阿伐普利尼干颗粒和微晶纤维素PH102、剩余的硬脂酸镁(用量为配方量的三分之二，即0.5％)加入三维混合机中进行混合，混合45min，得到第二混合料。
(6)、将第二混合料采用旋转压片机进行压片，控制硬度5-10kg，得到素片。
(7)、将素片采用高效包衣机包胃溶型薄膜衣，控制包衣增重3％以内，即得对照品32。
在上述实施例中，本发明所述阿伐普利尼片组合物的制备方法，所制备的阿伐普利尼片组合物外观保持完好，无吸湿现象。制备过程中，无粘冲、裂片、片剂外观不合格等缺点，成品的合格率达到90％以上，适合于大规模产业化生产。
我公司在研究中发现阿伐普利尼的成型性较差的缺陷，通过本发明所述阿伐普利尼片组合物的制备方法，克服了上述缺陷，成品的合格率高，适合于大规模产业化生产。
在本发明中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、玉米淀粉中一种或者多种。相对于乳糖、甘露醇、玉米淀粉来说，微晶纤维素兼具填充、粘合、崩解性能，在一定程度上能够降低崩解剂的用量。优选微晶纤维素，在现有微晶纤维素的十几种型号中，最优选微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102。
所述粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮，最优选为共聚维酮。所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等，最优选崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；相对于交联羧甲基纤维素钠来说，如果采用其余崩解剂，如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮，其制成含有阿伐普利尼的片剂，按照实施例4的溶出试验所测量的溶出度，在溶出45min时均不超过85％，溶出效果有限，不如交联羧甲基纤维素钠。所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、硬质富马酸钠等，最优选为硬脂酸镁。
对照品1按照实施例4的溶出试验进行溶出度测试，发现其45min溶出不超过70％，溶出效果较差。这说明，在配方相同，不采用先制备对应的干颗粒再进行压片的工艺，而是采用粉末直压工艺，在保证压片硬度、片重控制一致的情况下，溶出效果相差巨大。并且，采用粉末直压工艺，会出现粘冲、裂片、片剂外观不合格等现象，成品的合格率不超过50％，不符合连续性生产要求。
如果用微晶纤维素PH101来代替实施例3中的微晶纤维素PH102，参照实施例3制备出对照品2，在制备过程中，原料即使采用等量递增的方法进行混合并过筛，也会出现混合均匀性不合格的情况，混合均匀性RSD大于5％。如果采用与微晶纤维素PH102性能近似的微晶纤维素PH102 SCG来代替微晶纤维素PH102，参照实施例3制备出对照品3，对照品3与实施例3的自制品相比，在溶出15min、30min时，其溶出度均比实施例3的自制品要低5.1～8.9％，在溶出60min时，溶出度相差不超过1.5％；也就是说，如果采用微晶纤维素PH102SCG来代替微晶纤维素PH102，会影响阿伐普利尼的溶出曲线走势，前期溶出速率较慢。
分析实施例3和对比例3、4可知：在交联羧甲基纤维素钠的总量保持不变的情况下，如果在制备阿伐普利尼干颗粒的过程中以及后续压片过程中均添加交联羧甲基纤维素钠，会更好的促进释放，显著改善溶出效果；只在制备阿伐普利尼干颗粒的过程中或者后续压片过程中单独添加交联羧甲基纤维素钠，其溶出效果有限。同时，还要限定在制备阿伐普利尼干颗粒的过程中以及后续压片过程中均添加交联羧甲基纤维素钠的质量比，最优为1:1，否则都会影响溶出，达不到实施例3中30-45min的溶出峰值。
本发明所述阿伐普利尼具有低溶解度和高渗透性，属于BCS第2类，具有该特性的其他代表药，如卡马西平、匹罗昔康等。以卡马西平举例，通常采用湿法制粒压片工艺制成对应片剂，其制备工艺可参考中国发明CN201510256077.X“一种卡马西平分散片的制备方法”；如果阿伐普利尼采用该方法制成对应的片剂，首先，其按照实施例4的溶出试验在45min溶出达不到85％，溶出效果有限；而且，在影响因素实验中发现，阿伐普利尼对湿比较敏感。因此，在本发明中，采用非溶剂法准备颗粒，优选干法制粒工艺。阿伐普利尼如果不采用干法制粒、分步添加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁工艺，而采用“一锅混”式的制片工艺(见对比例2)，成品的合格率低，不超过50％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿伐普利尼片组合物，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：
Figure FDA0003585493320000011
以上各组分质量百分比之和为100％。
2.根据权利要求1所述的一种阿伐普利尼片组合物，其特征在于，填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、玉米淀粉中一种或者多种。
3.根据权利要求1所述的一种阿伐普利尼片组合物，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮中一种或者多种。
4.根据权利要求1所述的一种阿伐普利尼片组合物，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或者多种。
5.根据权利要求1所述的一种阿伐普利尼片组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸钙、硬质富马酸钠中的一种或者多种。
6.根据权利要求1所述的一种阿伐普利尼片组合物，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：
Figure FDA0003585493320000012
Figure FDA0003585493320000021
以上各组分质量百分比之和为100％。
7.根据权利要求6所述的一种阿伐普利尼片组合物，其特征在于，所述微晶纤维素PH102与微晶纤维素PH101之间的质量比为12:31.25或10:40或14:47.25。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的一种阿伐普利尼片组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、先将阿伐普利尼原料投入气流粉碎机中粉碎，粉碎后的物料经过旋风分离得到D90＜10微米的阿伐普利尼微粉，备用；
步骤二、称取阿伐普利尼微粉、微晶纤维素PH101、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在三维混合机中混合均匀得到第一混合料；
步骤三、将第一混合料加入干法制粒机中制粒得到干颗粒；
步骤四、对干颗粒整粒得到阿伐普利尼干颗粒；
步骤五、将阿伐普利尼干颗粒、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁加入三维混合机中进行混合得到第二混合料；
步骤六、将第二混合料采用旋转压片机进行压片，得到素片；
步骤七、对素片采用高效包衣机进行包衣，即得阿伐普利尼片组合物。
9.根据权利要求8所述的一种阿伐普利尼片组合物的制备方法，其特征在于，在步骤一中，气流粉碎机的进料速度为0.5-1.5kg/h，粉碎压力0.7-0.9Mpa；
在步骤三中，干法制粒机中，设定送料频率5Hz-10Hz，压片速度10Hz-20Hz，整粒频率5-15Hz；
在步骤四中，干颗粒过18目筛整粒得到阿伐普利尼干颗粒；
在步骤六中，采用旋转压片机进行压片的过程中，控制硬度5-10kg；
在步骤七中，包衣过程中控制包衣增重3％以内。
10.根据权利要求8所述的一种阿伐普利尼片组合物的制备方法，其特征在于，在步骤二中，硬脂酸镁的用量是配方量的三分之一；在步骤五中，硬脂酸镁的用量是配方量的三分之二；
在步骤二中，交联羧甲基纤维素钠的用量是配方量的二分之一；在步骤五中，交联羧甲基纤维素钠的用量是配方量的二分之一。
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