CN113230223A - 阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种阿托伐他汀钙薄膜包衣片制备方法，将阿托伐他汀钙三水合物、填充剂、粘合剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂混合均匀，置于干法制粒机中制粒；将制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；将制备的颗粒与填充剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合机中，混合均匀；取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。将得到的颗粒进行压片、包衣。在制备阿托伐他汀钙时，将流动性较差的物料通过干法制粒提高了物料的流动性；规避了常规的湿法制粒中原料与水接触及干燥过程中温度的影响，可能导致的产品质量不稳定。采用干法制粒工艺制成的片剂，加速6个月稳定性方面均明显优于市售品，且在溶出曲线方面均不次于参比试剂，适合大规模的商业化生产。

Description

阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法
技术领域
本发明涉及阿托伐他汀钙药物，具体为阿托伐他汀钙的赋形药剂，属于药物制剂技术领域。
现有技术
阿托伐他汀钙:7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙；[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表明的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。
阿托伐他汀钙的临床疗效确切、效果显著，然而该药物极微溶于水，而且稳定性差，对湿、热、光和酸性环境都高度敏感，因此阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备工艺的选择对产品质量尤为重要。
查阅专利文献发现，目前阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备工艺主要有湿法制粒和干混制粒。湿法制粒工艺是将阿托伐他汀钙原料与一定比例的内家辅料混合，然后加入粘合剂进行制粒，所得湿颗粒经过沸腾干燥床或烘箱进行干燥，整粒加入外加辅料进行混合后压片、包衣；干混制粒工艺是将阿托伐他汀钙原料与一定比例的辅料进行混合或通过等量递增的方式进行混合后进行压片、包衣。但这两种工艺均存在缺陷，湿法制粒因在制粒过程中需要纯化水配制的粘合、在干燥过程中存在持续加温干燥的过程，而阿托伐他汀钙对湿、热高度敏感，可能会引起原料降解，导致产品有关物质升高，产品不合格的风险；干混制粒因是直接混合后进行压片，因此要求处方中的物料应该具备较好的流动性和可压性，因此在物料的选择上具有一定的局限性，特别是这种可以用于干混直压的物料成本比较高，进而导致产品的成本较高。
目前在防止原料降解的措施多以在处方中加入稳定剂的方式进行解决，但此方式增加了产品的物料投入及处方配比研究的难度，本发明采用干法制粒与干混制粒组合的方式避免了纯化水的使用、减去了物料干燥环节，可以有效规避湿法制粒中湿、热给产品质量带来的影响，同时，通过选用干法与干混制粒组合的工艺生产，物料也无需全部选用直压辅料、无需添加稳定剂，降低了产品的直接成本。
发明内容
将预混合后的颗粒通过调整干法制粒机的工艺参数，利用干法制粒机的挤压制粒，形成流动性及可压性较好的颗粒；将制好的颗粒与外加辅料混合后压片、包衣。
阿托伐他汀钙薄膜包衣片制备方法，包括如下步骤：
(1)将阿托伐他汀钙三水合物、填充剂、粘合剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂混合均匀，置于干法制粒机中制粒；
(2)制粒：将步骤(1)中制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；在整粒过程选用1.0-2.0mm筛网整粒，优选1.5mm。
(3)总混：将步骤(2)中制备的颗粒与外加填充剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合机中，混合均匀；
(4)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。
(5)制粒压片包衣：将得到的颗粒进行压片、包衣。
所述的步骤(3)中选择性添加填充剂。
所述的填充剂包括玉米淀粉、碳酸钙、乳糖、微晶纤维素、乳糖微晶纤维素共混物中的一种或多种。
所述的乳糖微晶纤维素共混物由质量分数为70-80％一水乳糖和质量分数为20-30％的微晶纤维素经过喷雾干燥制得，所得共混物为球形颗粒，可压性及流动性优良。
所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
所述的增溶剂为十二烷基硫酸钠。
所述的润滑剂滑石粉和/或硬脂酸镁。
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮。
助流剂为胶态二氧化硅。
阿托伐他汀钙三水物10-80份，填充剂80-700份，粘合剂2-18份，崩解剂5-45份，增溶剂2-18份，助流剂0.6-5.5份，润滑剂1.5-15份。
本发明采用干法制粒的方式避免了纯化水的使用、减去了物料干燥环节，可以有效规避湿法制粒中湿、热给产品质量带来的影响，同时，通过选用干法制粒工艺生产，无需添加稳定剂，降低了产品的直接成本。
关键步骤1：预混合后采用干法制粒，通过对干法制粒的工艺参数(送料速度5-15rpm、辊轮压力25-85bar、辊隙0.4-1.5mm、筛网孔径1.0-2.0mm)进行控制，将流动性不佳的物料经过干法制粒后得到粒径分布、流动性和可压性较好的颗粒。
关键步骤2：外加乳糖微晶纤维素共混物的选用，该物料经喷雾干燥工艺制得，为球状颗粒，流动性和可压性优良。
对于本发明而言，在干法制粒的过程，可以将流动性较差的物料通过混合干法制粒的形式，制成颗粒，增加期流动性，在与流动性及可压性较好的乳糖微晶纤维素共混物料混合，进一步提高了总混后颗粒的混合均匀性及压片过程颗粒的流动性，有利于压片成型。
本发明提及的崩解剂包括内加崩解剂和外加崩解剂，在干法制粒之前加入的崩解剂为内加崩解剂，在干法制粒之后加入的崩解剂为外加崩解剂。采用内外加崩解剂有利于片剂的崩解溶出。
本发明提及的润滑剂包括内加润滑剂和外加润滑剂，在干法制粒之前加入的润滑剂为内加润滑剂，在干法制粒之后加入的润滑剂为外加润滑剂。采用的内加润滑剂有利于干法制粒，采用的外加润滑剂有助于颗粒的混合机压片过程的颗粒流动。
包衣采用薄膜包衣预混剂，可以使用纯化水作为分散溶剂，控制包衣增重1.5-3.55％。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明在制备阿托伐他汀钙时，将流动性较差的物料通过干法制粒提高了物料的流动性；规避了常规的湿法制粒中原料与水接触及干燥过程中温度的影响，可能导致的产品质量不稳定。本发明采用干法制粒工艺制成的片剂，在加速6个月稳定性方面(有关物质)均明显优于市售品，且在溶出曲线方面均不次于参比试剂，适合大规模的商业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例与参比制剂、市售品立普妥Lipitor溶出曲线对比图。
具体实施方案
实施例1
一种阿托伐他汀钙薄膜包衣片，该片剂包括活性组分阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂，在其制备过程中先将活性组分、填充剂、粘合剂、和内加崩解剂混合均匀，置于混合机中混合均匀；再加入干法制粒机中制粒；将制得的颗粒整粒后加入混合机中，再将外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合均匀进行压片、包薄膜衣。
对于本发明的片剂，它包括活性组分阿托伐他汀钙和辅料。其中，辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂。填充剂为玉米淀粉、碳酸钙；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮；增溶剂为十二烷基硫酸钠；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁；包衣剂为薄膜包衣预混剂。
阿托伐他汀钙薄膜包衣片(规格10mg)的片芯由以下质量的组分制成：阿托伐他汀钙三水物10mg，碳酸钙23mg，聚乙烯吡咯烷酮2mg，交联羧甲基纤维素钠1mg，交联聚维酮4mg，十二烷基硫酸钠2mg，玉米淀粉60mg，胶态二氧化硅0.6mg，滑石粉0.5mg，硬脂酸镁1mg。
本发明还提供了上述阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，它包括以下步骤：
(1)预处理：将上述原辅料按预设处方用量称量粉料，其中硬脂酸镁过30目筛，装入聚乙烯袋中备用；
(2)粘合剂配制：将聚乙烯吡咯烷酮与加热至30℃的纯化水按照1:15的比例进行配制，搅拌混合均匀；
(3)湿法制粒：将阿托伐他汀钙三水物、玉米淀粉、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、滑石粉和交联羧甲基纤维素钠预混合，加入配置好的粘合剂搅拌进行湿法制粒，得到湿颗粒；
(4)干燥整粒：将湿颗粒加入沸腾制粒机中进行干燥，水分合格后，整粒过筛；
(5)总混：将步骤(4)中制备的颗粒与交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁加入混合机中，混合均匀；
(6)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。
(7)制粒压片包衣：将得到的颗粒进行压片、包衣。
实施例2
一种阿托伐他汀钙薄膜包衣片，该片剂包括活性组分阿托伐他汀钙三水物、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂，在其制备过程中先将活性组分、填充剂、粘合剂、和内加崩解剂混合均匀，置于混合机中混合均匀；再加入干法制粒机中制粒；将制得的颗粒整粒后加入混合机中，再将外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合均匀进行压片、包薄膜衣。
对于本发明的片剂，它包括活性组分阿托伐他汀钙三水物和辅料。其中，辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂。填充剂为玉米淀粉、碳酸钙；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮；增溶剂为十二烷基硫酸钠；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁；包衣剂为薄膜包衣预混剂。
阿托伐他汀钙薄膜包衣片(规格10mg)的片芯由以下质量的组分制成：阿托伐他汀钙三水物10mg，碳酸钙23mg，聚乙烯吡咯烷酮2mg，交联羧甲基纤维素钠1mg，交联聚维酮4mg，十二烷基硫酸钠2mg，玉米淀粉60mg，胶态二氧化硅0.6mg，滑石粉0.5mg，硬脂酸镁1mg。
本发明还提供了上述阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，它包括以下步骤：
(1)预处理：将上述原辅料按预设处方用量称量粉料，其中硬脂酸镁过30目筛，装入聚乙烯袋中备用；
(2)将阿托伐他汀钙三水物、碳酸钙、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、滑石粉和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，置于干法制粒机中制粒，干法制粒的工艺参数为：送料速度5-15rpm、辊轮压力25-85bar、辊隙0.4-1.5mm、筛网孔径1.2mm；
(3)制粒：将步骤(2)中制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；
(4)总混：将步骤(3)中制备的颗粒与交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁加入混合机中，混合均匀；
(5)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。
(6)制粒压片包衣：将得到的颗粒进行压片、包衣。
实施例3
一种阿托伐他汀钙薄膜包衣片，该片剂包括活性组分阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂，在其制备过程中先将活性组分、填充剂、粘合剂、和内加崩解剂混合均匀，置于混合机中混合均匀；再加入干法制粒机中制粒；将制得的颗粒整粒后加入混合机中，再将外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合均匀进行压片、包薄膜衣。
对于本发明的片剂，它包括活性组分阿托伐他汀钙和辅料。其中，辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂。填充剂为乳糖、碳酸钙；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮；增溶剂为十二烷基硫酸钠；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁；包衣剂为薄膜包衣预混剂。
阿托伐他汀钙薄膜包衣片(规格10mg)的片芯由以下质量的组分制成：阿托伐他汀钙三水物10mg，碳酸钙23mg，聚乙烯吡咯烷酮2mg，交联羧甲基纤维素钠1mg，交联聚维酮4mg，十二烷基硫酸钠2mg，乳糖60mg，胶态二氧化硅0.6mg，滑石粉0.5mg，硬脂酸镁1mg。
本发明还提供了上述阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，它包括以下步骤：
(1)预处理：将上述原辅料按预设处方用量称量粉料，其中硬脂酸镁过30目筛，装入聚乙烯袋中备用；
(2)将阿托伐他汀钙三水物、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、滑石粉和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，置于干法制粒机中制粒，干法制粒的工艺参数为：送料速度5-15rpm、辊轮压力25-85bar、辊隙0.4-1.5mm、筛网孔径1.2mm；
(3)制粒：将步骤(2)中制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；
(4)总混：将步骤(3)中制备的颗粒与交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁加入混合机中，混合均匀；
(5)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。
(6)制粒压片包衣：将得到的颗粒进行压片、包衣。
实施例4
一种阿托伐他汀钙薄膜包衣片，该片剂包括活性组分阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂，在其制备过程中先将活性组分、填充剂、粘合剂、和内加崩解剂混合均匀，置于混合机中混合均匀；再加入干法制粒机中制粒；将制得的颗粒整粒后加入混合机中，再将外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合均匀进行压片、包薄膜衣。
对于本发明的片剂，它包括活性组分阿托伐他汀钙和辅料。其中，辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂。填充剂为碳酸钙、乳糖、微晶纤维素；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮；增溶剂为十二烷基硫酸钠；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁；包衣剂为薄膜包衣预混剂。
阿托伐他汀钙薄膜包衣片(规格10mg)的片芯由以下质量的组分制成：阿托伐他汀钙三水物10mg，碳酸钙23mg，聚乙烯吡咯烷酮2mg，交联羧甲基纤维素钠1mg，交联聚维酮4mg，十二烷基硫酸钠2mg，乳糖45mg，微晶纤维素15mg，胶态二氧化硅0.6mg，滑石粉0.5mg，硬脂酸镁1mg。
本发明还提供了上述阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，它包括以下步骤：
(1)预处理：将上述原辅料按预设处方用量称量粉料，其中硬脂酸镁过30目筛，装入聚乙烯袋中备用；
(2)将阿托伐他汀钙三水物，碳酸钙、乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、滑石粉和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，置于干法制粒机中制粒，干法制粒的工艺参数为：送料速度5-15rpm、辊轮压力25-85bar、辊隙0.4-1.5mm、筛网孔径1.2mm；
(3)制粒：将步骤(2)中制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；
(4)总混：将步骤(3)中制备的颗粒与交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁加入混合机中，混合均匀；
(5)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。
(6)制粒压片包衣：将得到的颗粒进行压片、包衣。
实施例5
一种阿托伐他汀钙薄膜包衣片，该片剂包括活性组分阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂，在其制备过程中先将活性组分、填充剂、粘合剂、和内加崩解剂混合均匀，置于混合机中混合均匀；再加入干法制粒机中制粒；将制得的颗粒整粒后加入混合机中，再将外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合均匀进行压片、包薄膜衣。
对于本发明的片剂，它包括活性组分阿托伐他汀钙和辅料。其中，辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂。填充剂为碳酸钙、乳糖微晶纤维素共混物；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮；增溶剂为十二烷基硫酸钠；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁；包衣剂为薄膜包衣预混剂。
阿托伐他汀钙薄膜包衣片(规格10mg)的片芯由以下质量的组分制成：阿托伐他汀钙三水物10mg，碳酸钙23mg，聚乙烯吡咯烷酮2mg，交联羧甲基纤维素钠1mg，交联聚维酮4mg，十二烷基硫酸钠2mg，乳糖微晶纤维素共混物60mg，胶态二氧化硅0.6mg，滑石粉0.5mg，硬脂酸镁1mg。
本发明还提供了上述阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，它包括以下步骤：
(1)预处理：将上述原辅料按预设处方用量称量粉料，其中硬脂酸镁过30目筛，装入聚乙烯袋中备用；
(2)将阿托伐他汀钙三水物，碳酸钙、乳糖微晶纤维素共混物、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、滑石粉和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，置于干法制粒机中制粒，干法制粒的工艺参数为：送料速度5-15rpm、辊轮压力25-85bar、辊隙0.4-1.5mm、筛网孔径1.2mm；
(3)制粒：将步骤(2)中制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；
(4)总混：将步骤(3)中制备的颗粒与交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁加入混合机中，混合均匀；
(5)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。
(6)制粒压片包衣：将得到的颗粒进行压片、包衣。
实施例6
一种阿托伐他汀钙薄膜包衣片，该片剂包括活性组分阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂，在其制备过程中先将活性组分、填充剂、粘合剂、和内加崩解剂混合均匀，置于混合机中混合均匀；再加入干法制粒机中制粒；将制得的颗粒整粒后加入混合机中，再将外加填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合均匀进行压片、包薄膜衣。
对于本发明的片剂，它包括活性组分阿托伐他汀钙和辅料。其中，辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂和包衣剂。填充剂为碳酸钙(内加)、乳糖微晶纤维素共混物(外加)；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮；增溶剂为十二烷基硫酸钠；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁；包衣剂为薄膜包衣预混剂。
阿托伐他汀钙薄膜包衣片(规格10mg)的片芯由以下质量的组分制成：阿托伐他汀钙三水物10mg，碳酸钙23mg，聚乙烯吡咯烷酮2mg，交联羧甲基纤维素钠1mg，交联聚维酮4mg，十二烷基硫酸钠2mg，乳糖微晶纤维素共混物(所述的乳糖微晶纤维素由质量分数为75％一水乳糖和质量分数为25％的微晶纤维素经过喷雾干燥工艺制得)60mg，胶态二氧化硅0.6mg，滑石粉0.5mg，硬脂酸镁1mg。
本发明还提供了上述阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，它包括以下步骤：
(1)预处理：将上述原辅料按预设处方用量称量粉料，其中硬脂酸镁过30目筛，装入聚乙烯袋中备用；
(2)将阿托伐他汀钙三水物，碳酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、滑石粉和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，置于干法制粒机中制粒，干法制粒的工艺参数为：送料速度5-15rpm、辊轮压力25-85bar、辊隙0.4-1.5mm、筛网孔径1.2mm；
(3)制粒：将步骤(2)中制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；
(4)总混：将步骤(3)中制备的颗粒与交联聚维酮、乳糖微晶纤维素共混物、胶态二氧化硅、硬脂酸镁加入混合机中，混合均匀；
(5)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。
(6)制粒压片包衣：将得到的颗粒进行压片、包衣。
实施例7
实施步骤同实施例6，仅干法制粒的工艺参数为：送料速度5-15rpm、辊轮压力25-85bar、辊隙0.4-1.5mm、筛网孔径2.5mm，得到阿托伐他汀钙薄膜包衣片。
实施例8
实施步骤同实施例6，仅干法制粒的工艺参数为：送料速度5-15rpm、辊轮压力25-85bar、辊隙0.4-1.5mm、筛网孔径0.8mm，得到阿托伐他汀钙薄膜包衣片。
实施例9
实施步骤同实施例6，仅干法制粒的工艺参数为：送料速度15-25rpm、辊轮压力70-95bar、辊隙0.4-1.5mm、筛网孔径1.2mm，得到阿托伐他汀钙薄膜包衣片。
实施例10
实施步骤同实施例6，仅所述的乳糖微晶纤维素由质量分数为60％一水乳糖和质量分数为40％的微晶纤维素经过喷雾干燥制得，得到阿托伐他汀钙薄膜包衣片。
实施例11
实施步骤同实施例6，仅所述的乳糖微晶纤维素由质量分数为90％一水乳糖和质量分数为10％的微晶纤维素经过喷雾干燥制得，得到阿托伐他汀钙薄膜包衣片。
采用本申请的上述实施例1-11的技术方案进行外观、片重差异、溶出度、含量、含量均匀度、杂质检查，结果应符合表1要求：
表1质量标准(规格10mg)：
Figure BDA0003065117750000101
具有结果如表2所示：
Figure BDA0003065117750000102
Figure BDA0003065117750000111
(1)通过检测结果可以看出采用玉米淀粉(实施例2)、乳糖(实施例3)做内加填充剂产品不合格。
(2)采用乳糖、微晶纤维素做内加填充剂(实施例4)质量有提高，但是片重差异依然不合格。
(3)采用湿法制粒(实施例1)、乳糖微晶纤维素做内加填充剂干法制粒(实施例5)、乳糖微晶纤维素做外加填充剂干法制粒产品质量均合格，但是从生产过程发现乳糖微晶纤维素做内加填充剂颗粒流动性明显差于做外加，因此片重差异外加好于内加。
(4)湿法制粒(实施例1)有关物质相对干法制粒较高，存在超标准的风险。(5)实施例7中增加干法制粒过程的筛网孔径后，颗粒变大，流动性变差，导致均匀性升高。而如实施例8所述的，干法制粒孔径变小后，颗粒细分较多，易吸附大桥，导致流动性变差，均匀性及片重差异不好。在孔径不变的情况下，如实施例9所述的，当提高送料速度及干法制粒压力后，制得颗粒变结，溶出变慢。当使用一水乳糖和微晶纤维素比例为3:2的预混物料时，由于增加了微晶纤维素的用量，流动性变好，均匀性有所提升，但溶出变慢，如实施例10所述。当使用一水乳糖和微晶纤维素比例为9:1的预混物料时，由于乳糖用量的增加，溶出度有所提高，但是颗粒流动性变差，片重差异不好，如实施例11所述。
综合评价后最终选择实施例1、实施例6的样品与参比试剂及市售品进行溶出曲线的比较(见表2)，并按照温度40℃±2℃，湿度75±5％的储存条件，按照0、1、2、3、6月进行加速稳定性考察(见表3)，已确定产品的最终质量，判定处方工艺的优劣。
为验证本案的溶出效果，本申请针对市售产品及本案制备得到的产品测试溶出效果，溶出测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2020年二部附录Xc，第二法)，以pH6.8 900ml为溶出介质，转速为50rpm/min，依法操作，分别在5、10、15、20、30、45、60min，取溶液滤过，精密量取续滤液适量，加水稀释制成每1ml约含阿托伐他汀钙10ug的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年二部附录ⅣA)，在241nm的波长处测定吸光度；另取含量均匀度下对照品溶液，同法测定，计算每片的溶出量。在具有区分力的pH6.8溶出介质中，具体溶出数据见表3和图1。
表3为pH＝6.8条件下溶出效果比较
Figure BDA0003065117750000121
以上数据具有单位(单位％)，由表3和图1可知，由溶出曲线数据可以明显的看出，干法制粒处方工艺(实施例6)及湿法制粒处方工艺(实施例1)与市售品立普妥Lipitor参比制剂溶出曲线完全拟合。对比市售品溶出曲线数据，溶出略好于市售品。
本发明实施例1与6平行放样，考察样品的加速6个月稳定性(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)，结果见表4。
表4实施例1与实施例6样品的加速6个月稳定性效果
Figure BDA0003065117750000122
Figure BDA0003065117750000131
从加速稳定性考察结果发现，湿法制粒工艺加速至6个月时，阿托伐他汀内酯(杂质H为阿托伐他汀内酯)和阿托伐他汀环氧物(杂质D为阿托伐他汀环氧物)均超过了标准，因此最终优选实施例6的处方工艺。
本发明制备的片剂，无论从溶出曲线、加速6个月稳定性的数据上都优于市售品，采用干法制粒工艺，解决了湿法制粒产品杂质偏高的问题，且适合大规模的商业化生产。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将阿托伐他汀钙三水合物、填充剂、粘合剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂混合均匀，置于干法制粒机中制粒；
(2)制粒：将步骤(1)中制备的颗粒通入粉碎整粒机中，整粒过筛；
(3)总混：将步骤(2)中制备的颗粒与填充剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂加入混合机中，混合均匀；
(4)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重；
(5)制粒压片包衣：将得到的颗粒进行压片、包衣。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）中的填充剂包括玉米淀粉、碳酸钙、乳糖、微晶纤维素、乳糖微晶纤维素共混物中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述的增溶剂为十二烷基硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂为滑石粉和/或硬脂酸镁。
5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮。
6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，所述助流剂为胶态二氧化硅。
7.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，干法制粒工艺为：送料速度5-15rpm、辊轮压力25-85bar、辊隙0.4-1.5mm、筛网孔径1.0-2.0mm。
8.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，所述的乳糖微晶纤维素共混物由质量分数为70-80%一水乳糖和质量分数为20-30%的微晶纤维素经过喷雾干燥制得。
9.根据权利要求1-8任一项所述的阿托伐他汀钙薄膜包衣片的制备方法，其特征在于，阿托伐他汀钙10-80份，填充剂80-700份，粘合剂2-18份，崩解剂5-45份，增溶剂2-18份，助流剂0.6-5.5份，润滑剂1.5-15份。
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