CN114903862B - 一种多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂，包括多廿烷醇片层和阿托伐他汀钙片层。所述复方组合物为含有多廿烷醇片层和阿托伐他汀钙片层的双层片，采用湿法制粒制备多廿烷醇速释颗粒，采用干法制粒制备阿托伐他汀钙速释颗粒，不仅解决了阿托伐他汀钙和多廿烷醇相容性问题，保证了阿托伐他汀钙和多廿烷醇两成分的含量均一性以及稳定的溶出度。服用该新型复方制剂与同时服用两种单方市售药品相比，治疗老年高脂血症具有较好的临床疗效，可有效调节血脂水平，用药更为方便，具有良好的顺应性，安全性较好，具有一定的临床推广应用价值。本发明具有工艺可操作性强，重现性好，最大程度地简化了工艺，缩短了工艺周期的优点。

Description

一种多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其是涉及一种多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂及其制备方法。
背景技术
多廿烷醇为最新一类的降脂药，是独立于他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂及胆固醇吸收抑制剂这五大类降脂药的第六类新药。系自蔗蜡中提取的多种脂肪醇的混合物，其主要成份是1-二十八烷醇，另有1-三十二烷醇、1-三十烷醇、1-二十四烷醇、1-三十四烷醇、1-二十六烷醇、1-二十七烷醇及1-二十九烷醇。
动物试验发现，多廿烷醇可以降低正常及内源性高胆固醇动物的血清中胆固醇和低密度脂蛋白(LDL-C)水平。多种动物模型研究显示，多廿烷醇能降低肝脏、脂肪组织、心脏中的胆固醇。非临床模型显示，多廿烷醇通过抑制胆固醇的生物合成而发挥作用。此外，多廿烷醇增加LDL与受体的结合和内在化过程，促进LDL-C的分解代谢，从而降低血浆中LDL-C的水平。多廿烷醇还可增加高密度脂蛋白(HDL-C)水平，降低甘油三酯及极低密度脂蛋白(VLDL-C)水平。毒理研究临床前研究表明，口服多廿烷醇几乎没有急性毒，并且未见遗传毒性、生殖毒性和致癌性。
多廿烷醇片最早由古巴达尔玛实验室有限公司研发并于1991年获得古巴药监局的批准在古巴上市销售。在国内最早于2006年获得中国药品监督管理局的批准而进口到国内。多廿烷醇片为普通片剂，为单方制剂。
他汀类药物是全球广泛使用的治疗心脑血管疾病的药物。阿托伐他汀钙为他汀类血脂调节药，主要作用部位在肝脏，可减少胆固醇的合成，增加低密度脂蛋白受体合成，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。研究结果显示，阿托伐他汀不仅能全面调节血脂，还有稳定动脉粥样硬化斑块、改善血管内皮功能、抑制炎症和减少血栓形成等作用，阿托伐他汀在治疗糖尿病足方面也有一定疗效。
阿托伐他汀钙片由美国辉瑞公司研发，并于1997年获FDA批准在美国上市，2000年获准进入中国市场。其临床使用显示安全有效，耐受性好，不良反应较轻。目前在高脂血症、冠心病、高血压和脑卒中等心脑血管疾病方面得到广泛应用。
高血脂症是中老年患者常见的血脂代谢异常性疾病，是冠心病公认性独立危险因素，其能够通过增加动脉粥样硬化斑块形成和破裂风险，从而对冠心病发生和恶化产生促进作用。应用调脂药物进行降脂治疗是目前临床治疗高血脂症、防治心血管病变的主要手段，因此降脂方案的选用则会对治疗的有效性和安全性产生直接影响。他汀类药物(如阿托伐他汀)一直被认为是调脂治疗的首选药物，但由于目前临床研究发现部分血脂异常患者对他汀类药物出现副作用和不良耐受性；多廿烷醇是从古巴西部甘蔗蜡中提取有效成份制成的含有8种脂肪醇的纯天然生物制剂，是一种新型调脂药，可抑制胆固醇合成及提高LDL的血液清除率，有效降低LDL-C水平，提高HDL-C水平，短期和长期应用的耐受性和安全性均良好。
目前口服多廿烷醇制剂为单方制剂、阿托伐他汀类药物大多数为单方制剂，还没有多廿烷醇与阿托伐他汀钙复方制剂上市。而且多廿烷醇水溶性差，制备工艺复杂，辅料种类多且使用有机溶剂；阿托伐他汀钙为水难溶性药物，在酸水中的溶解度极低，一般阿托伐他汀钙制剂因为水溶性不好导致的溶出度偏低，并且随着放置时间的延长或稳定性试验条件的加剧，制剂溶出会出现逐渐降低的情况，同时阿托伐他汀钙对光、湿度、加热条件都存在不同程度的敏感性。
因此需要对其制剂生产工艺进行研究和优化，在保证产品质量的同时尽可能地简化生产工艺。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂，本发明提供的多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂体外溶出度高，生物利用度高。
一种多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂，其特征在于，包括多廿烷醇片层和阿托伐他汀钙片层。
本发明所述多廿烷醇片层和阿托伐他汀钙片层的质量比优选为70～120：100～190；更优选为76～116：103～182。
上述片层为双层结构；一层为多廿烷醇片层；一层为阿托伐他汀钙片层。
本发明提供的多廿烷醇片层包括如下重量份的原料：
本发明上述重量份，若总量为100，则等同于质量百分含量。
本发明提供的多廿烷醇片层包括多廿烷醇5～20重量份；优选包括7～20份重量份；更优选包括10～18份重量份。
本发明对其来源不进行限定，市售即可。
本发明提供的多廿烷醇片层包括崩解剂3～20份；优选包括5～15重量份；更优选包括6～15重量份。
本发明所述崩解剂优选为羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠的一种或几种；本发明对其来源不进行限定，市售即可。
本发明提供的多廿烷醇片层包括表面活性剂0.3～5重量份；优选包括1～5重量份；更优选包括2～5重量份。
本发明表面活性剂优选为十二烷基硫酸钠、单油酸甘油酯或聚山梨酯-80的一种或几种；更优选为单油酸甘油酯。
本发明提供的多廿烷醇片层包括填充剂25～50重量份；优选包括25～40重量份。
本发明填充剂为玉米淀粉、滑石粉或微晶纤维素的一种或几种；更优选为微晶纤维素PH101。
本发明提供的多廿烷醇片层包括润滑剂0.1～5重量份；优选包括1～5重量份；更优选为1～3重量份。
润滑剂优选为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或胶态二氧化硅的一种或几种；更优选硬脂富马酸钠。
在本发明其中一些实施例中，所述多廿烷醇片层包括如下重量份的原料：
本发明提供的阿托伐他汀钙片层包括如下重量份的原料：
本发明上述重量份，若总量为100，则等同于质量百分含量。
本发明提供的阿托伐他汀钙片层原料包括阿托伐他汀钙5～20重量份；优选包括阿托伐他汀钙6～19重量份；更优选包括阿托伐他汀钙7～18重量份。
本发明优选原料药阿托伐他汀钙过60～100目筛。
本发明提供的阿托伐他汀钙片层原料包括填充剂25～50重量份；优选包括25～40重量份；更优选包括26～38重量份。
本发明所述填充剂为无水磷酸氢钙、玉米淀粉、微晶纤维素200、无水乳糖的一种或几种；更优选无水磷酸氢钙。
本发明提供的阿托伐他汀钙片层原料包括稳定剂10～20重量份；优选包括10～18重量份；更优选为10～15重量份。
本发明稳定剂为氧化镁、硬脂酸、β-环糊精一种或几种；更优选为β-环糊精。
本发明提供的阿托伐他汀钙片层原料包括崩解剂3～20重量份；优选包括4～18重量份；更优选包括5～15重量份。
其中，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠一种或几种；更优选为交联聚维酮XL-10、交联羧甲基纤维素钠ND-2HS、交联羧甲基纤维素钠ND-200一种或几种，最优选为交联聚维酮XL-10。
本发明提供的阿托伐他汀钙片层原料包括助溶剂0.1～5重量份；优选包括1～4重量份；更优选包括1～3重量份。
本发明所述助溶剂优选为十二烷基硫酸钠、单油酸甘油酯、中链甘油三酯一种或几种；更优选为十二烷基硫酸钠。
本发明提供的阿托伐他汀钙片层原料包括润滑剂0.1～5重量份；优选包括1～4重量份；更优选包括1～3重量份。
润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅的一种或几种；更优选为硬脂富马酸钠。
在本发明其中一些实施例中，所述阿托伐他汀钙片层包括如下重量份的原料：
在本发明其中一些实施例中，所述阿托伐他汀钙片层包括如下重量份的原料：
本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述的多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂的制备方法，包括：
将多廿烷醇速释颗粒、阿托伐他汀钙速释颗粒，置于双层压片机的不同料斗中，压片，包衣，制得多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂。
本发明对于上述组分的具体种类和配比已经有了清楚的描述，在此不再赘述。
具体的，本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述多廿烷醇速释颗粒的制备方法如下：
a)将水和表面活性剂混合，加热，分散，得到润湿剂；
b)多廿烷醇、崩解剂、填充剂预混合，再加入润湿剂，得到软材；
c)软材经整粒、干燥、加入润滑剂混合，即得。
本发明首先将原料多廿烷醇用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D501～5μm、D90 5～20μm。
本发明严格控制多廿烷醇和阿托伐他汀钙的粒径，采用了有利于提高生物利用度的新型辅料，也极大的降低使用辅料种类且没有有机溶剂，制备工艺属于连续工艺、安全无污染，可重复性高，弥补了现有剂型的缺点，加强用药安全、简化生产工艺的目的，提高溶出度，大大提高降脂效果。
步骤a)优选具体为：称取处方量约60％纯化水加热至70℃～80℃，在高速分散下，加入处方量的表面活性剂，高速分散10～20min，将剩余处方量纯化水加入溶液中，不断搅拌，制得润湿剂备用。
多廿烷醇、崩解剂、填充剂预混合，再加入润湿剂，得到软材。
将多廿烷醇、崩解剂、填充剂置于湿法混合制粒机内进行预混合10～20min，再加入已制备好的润湿剂制得软材。
软材经整粒、干燥、加入润滑剂混合，即得。
软材使用14～20目筛网整粒，再转移进沸腾干燥床干燥，物料温度不超过60℃，颗粒水分不超过2％；干燥后颗粒使用14～20目筛网整粒；将整粒好的颗粒转移进总混机内，再加入润滑剂进行总混2～5min制得多廿烷醇速释颗粒。
本发明所述阿托伐他汀钙片层的制备方法如下：
a)将阿托伐他汀钙、填充剂、稳定剂、崩解剂、助溶剂混合，干法制粒，得到干法制粒的颗粒；
b)将干法制粒的颗粒与润滑剂混合，即得。
将原料药阿托伐他汀钙过60～100目筛；
将阿托伐他汀钙、填充剂、稳定剂、崩解剂、助溶剂加入混合机内，混合10～20min。
将上述混合物置干法制粒机料斗中，设置挤压速度为10～20rpm，送料速度为10～20rpm，挤压压力为5～20Mpa，整粒筛网选择14～20目；
将干法制粒制得的颗粒转入总混机内，加入润滑剂，总混2～5min制得阿托伐他汀钙速释颗粒。
将多廿烷醇速释颗粒、阿托伐他汀钙速释颗粒，置于双层压片机的不同料斗中，压片。
分别将多廿烷醇速释颗粒、阿托伐他汀钙速释颗粒置于旋转式双层压片机的不同料斗中，开启压片机，制得新型多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂片芯，片芯硬度控制在60～200N。
压片后包衣，制得多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂。本发明所述多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂优选为多廿烷醇阿托伐他汀钙片剂。
将包衣材料溶散于纯化水中，制得包衣液备用。将上述制备的片芯转移进高效包衣机内，开始包衣机喷雾包衣，包衣层增重为2％～5％。
所述包衣层的材料为欧巴代II型85G(靛蓝色)、欧巴代I、和欧巴代XY中的一种或多种，更优选地，所述包衣层的材料为欧巴代II型85G(靛蓝色)，再优选地，所述包衣层增重为2％～5％。
本发明提供一种含有多廿烷醇阿托伐他汀钙双层压片的复方的片剂，用于治疗老年高脂血症，与同时服用两种市售单方制剂相比，具有较好的临床疗效,可有效调节血脂水平,用药更加方便，安全性较好。
本发明所述复方组合物为含有多廿烷醇片层和阿托伐他汀钙片层的双层片，采用湿法制粒制备多廿烷醇速释颗粒，采用干法制粒制备阿托伐他汀钙速释颗粒，不仅解决了阿托伐他汀钙和多廿烷醇相容性问题，保证了阿托伐他汀钙和多廿烷醇两成分的含量均一性以及稳定的溶出度。本发明具有工艺可操作性强，重现性好，最大程度地简化了工艺，缩短了工艺周期的优点。
本发明提供一个全新复方制剂，该工艺属于连续工艺、更少的工艺步骤、不使用有机溶剂安全无污染、可重复性高等优点，不仅仅提高其在口服制剂中的分散度和溶解度，提高制剂体外溶出度，经临床试验证明该新型复方组合物比已上市单方制剂具有更好的疗效。
经本品的临床研究表明，新型复方制剂治疗组在血脂改善效果、临床疗效和不良反应方面均有明显优势，说明单用阿托伐他汀钙、多廿烷醇虽然能够产生调脂治疗目的，但是该新型复方制剂对于高血脂治疗的有效性提升有促进作用，考虑这可能与多廿烷醇的药理特点有关。多廿烷醇属于植物药，其并无直接影响HMG-CoA还原酶活性，而是通过促进胆固醇降解、促进低密度脂蛋白(LDL)清除、抑制胆固醇合成来达到降脂目的，因此，其不仅降脂效果明显，而且具有安全性和多效性优势，其与他汀类药物能够通过不同途径协同发挥降脂治疗效果，从而使高血脂疗效更显著。
附图说明
图1为本发明实施例和对比例复方制剂-多廿烷醇溶出曲线图；
图2为本发明实施例和对比例复方制剂-阿托伐他汀钙溶出曲线图。
具体实施方式
本发明提供了一种多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂及其制备方法进行详细描述。
实施例1：
该种多廿烷醇打托伐他汀钙复方制剂制备方法：
多廿烷醇片层制备：
1)原辅料预处理：将原料多廿烷醇粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D501-5um、D905-20um；
2)润湿剂制备：称取处方量约60％纯化水加热至70℃～80℃，在高速分散下，加入处方量的单油酸甘油酯，高速分散10～20min，将剩余处方量纯化水加入溶液中，不断搅拌，制得润湿剂备用。
3)预混：将处方量的羧甲纤维素钙、微晶纤维素PH101置于湿法混合制粒机中设置搅拌转速50rpm，剪切转速500rpm，开启湿法混合制粒机，进行预混合15min。
4)制粒：设置搅拌转速50rpm，剪切转速500rpm，开启湿法混合制粒机，将纯化水以雾化形式喷入制粒机的物料中，控制雾化压力0.5MPa～0.7MPa。待全部喷完润湿剂后，继续粒化1min制得软材。
5)整粒：使用U20型整粒机16目筛网进行湿整粒，设定U20型整粒机转速1500rpm±50rpm，将高效湿法混合制粒机内的物料转入U20整粒机中制成湿颗粒。
6)干燥：将步骤5)的湿颗粒转入沸腾干燥机内进行干燥，控制物料温度不超过60℃，颗粒水分不超过2％。
7)干整粒：使用U20型整粒机18目筛网进行干整粒，设定U20型整粒机转速1200rpm±50rpm，将沸腾干燥机内的物料转入U20型整粒机中制成干颗粒。
8)混合：将步骤7)的颗粒转入混合机内，将处方量的硬脂富马酸钠加入混合机内，设定混合转速10rpm，混合3min，得到多廿烷醇片层。
阿托伐他汀钙速释颗粒制备：
1)原辅料预处理：将阿托伐他汀钙过80目筛。
2)预混合：将处方量的无水磷酸氢钙、β-环糊精、交联聚维酮XL-10、十二烷基硫酸钠置于混合机内，设定转速10rpm，混合15min得预混物；
3)干法制粒：将步骤2)预混物加入干法制粒机料斗中，设置挤压速度为15rpm，送料速度为15rpm，挤压压力为10Mpa，整粒筛网选择16目；
4)混合：步骤3)的颗粒转入总混机内，加入处方量的硬脂富马酸钠，设定混合转速15rpm，混合3min制得阿托伐他汀钙速释颗粒。
双层片制备：
分别将多廿烷醇片层、阿托伐他汀钙速释颗粒置于旋转式双层压片机的不同料斗中，开启压片机，制得新型多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂片芯，片芯硬度控制在60～200N。
薄膜包衣：
将包衣材料溶散于纯化水中，制得包衣液备用。将双层片的片芯转移进高效包衣机内，开始包衣机喷雾包衣，包衣层增重为2％～5％。
实施例2：
制备方法同发明实施例1。
实施例3：
制备方法同发明实施例1。
实施例4：
制备方法同发明实施例1。
实施例5：
制备方法同发明实施例1。
实施例6
制备方法同发明实施例1。
按照实施例1的处方工艺分别平行制备3批样品速释颗粒，分别对三批速释颗粒检测休止角、堆密度、振实密度、Hausner比率、卡尔指数％等粉体学指标，评价颗粒流动性及可压性。
/>
实施例1中3批速释颗粒粉体学指标接近，颗粒流动性符合粉体学指评价指标要求，说明制备工艺重现性良好，将以上三批进行双层片压制，并对压制完的双层片检测多廿烷醇阿托伐他汀钙片素片的含量均匀度如下：
由上表结果可以看出，实施例1中的自制3批样品的含量均匀度均值均符合标准，含量均匀度较好。说明通过按照全新设计的双层压片工艺制备的新型复方制剂含量均匀度良好，工艺重现性良好且稳定。
对比例1：
处方与用量比例同实施例1
原料药多廿烷醇未经过气流粉碎机处理，即未严格控制多廿烷醇粒径；阿托伐他汀钙未经过筛处理。其他制备方法同发明实施例1。
对比例2
处方与用量比例同实施例1
多廿烷醇片层制备：同实施例1
阿托伐他汀钙速释颗粒制备：同实施例1
压片：将多廿烷醇片层与阿托伐他汀钙速释颗粒进行混合后进行压片
薄膜包衣：同实施例1
分别检测对比例2制备多廿烷醇阿托伐他汀钙片素片与实施例1制备多廿烷醇阿托伐他汀钙片素片的含量均匀度。对比例2多廿烷醇阿托伐他汀钙片素片含量均匀度A+2.2S大于15，超出药典规定标准要求，不符合规定；实施例1多廿烷醇阿托伐他汀钙片素片含量均匀度A+2.2S均小于15，符合药典规定要求。说明采用该双层片制备工艺有利于提高本发明新型复方制剂含量均匀度，确保用药的安全性。
对比例3
制备方法同发明实施例1。
对比例4
/>
制备方法同发明实施例1。
对比例5
处方与用量比例同实施例1
多廿烷醇片层制备：同实施例1
阿托伐他汀钙速释颗粒制备：同实施例1
双层片制备：
分别将多廿烷醇片层、阿托伐他汀钙速释颗粒置于旋转式双层压片机的不同料斗中，开启压片机，制得新型多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂片芯，片芯硬度分别控制小于60N，大于200N。
薄膜包衣：同实施例1
将该对比例5硬度小于60N、硬度大于200N的样品，与实施例1样品同时检测溶出曲线。硬度小于60N的样品，因为硬度偏低，较快崩解，体外溶出度不合格，处于急速溶出；硬度大于200N的样品，因为硬度偏高，体外溶出度不合格，处于极慢溶出。说明本发明新型复方制剂素片硬度范围有利于体外溶出的稳定且保证体外溶出度合格，确保用药安全。
对比例6
处方与用量比例：同实施例1
多廿烷醇片层制备：同实施例1
阿托伐他汀钙速释颗粒制备：
原辅料预处理：将阿托伐他汀钙过80目筛。
预混合：将处方量的无水磷酸氢钙、β-环糊精、交联聚维酮XL-10、十二烷基硫酸钠置于混合机内，设定转速10rpm，混合15min得预混物；
干法制粒：将步骤2)预混物加入干法制粒机料斗中，设置挤压速度为22rpm，送料速度为9rpm，挤压压力为21Mpa，整粒筛网选择16目；
混合：步骤3)的颗粒转入总混机内，加入处方量的硬脂富马酸钠，设定混合转速15rpm，混合3min制得阿托伐他汀钙速释颗粒。
双层片制备：同实施例1
薄膜包衣：同实施例1
照溶出度测定法(中国药典2020版二部附录XC第二法)测定，取本发明实施例1至实施例6，对比例1至对比例6新型复方制剂以及市售多廿烷醇片、市售阿托伐他汀钙片，以pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速75转/分钟，依法操作，分别于5、10、15、20、30分钟取样测定；另精密量取阿托伐他汀钙对照品适量，加乙腈:水(1:1)超声使溶解,配制成浓度为11μg/ml浓度的溶液，作为对照品溶液。另精密量取多廿烷醇对照品适量，加乙腈:水(1:1)超声使溶解，配制成浓度为7.6μg/ml浓度的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以醋酸铵缓冲盐(ph5.2)-甲醇(37:63)为流动相；流速为1ml/min；柱温30℃，检测波长240nm，取样品溶液和对照溶液进样测定，按外标法以峰面积计算，计算各点出片中阿托伐他汀钙、多廿烷醇的溶出度，并绘制溶出曲线，本发明实施例和对比例各个样品的溶出曲线如图1～2所示。从以上溶出曲线数据可以看出，多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂的溶出具有良好的重现性，且主成分多廿烷醇、阿托伐他汀钙的溶出趋势比市售样品溶出均较块5～10％，即采用全部制备工艺及处方设计，较好的改进溶出度。
根据实施例与对比例1的体外溶出数据看，原料药未经严格控制粒径的对比例1样品体外溶出较实施例慢5％～10％，说明本发明严格控制原料药的粒径有利于提高该新型复方制剂的体外溶出；
根据实施例与对比例3的体外溶出数据看，更换本发明以外的崩解剂、表面活性剂的对比例3样品体外溶出较实施例慢5％～9％，说明本发明选用的崩解剂、表面活性剂有利于提高该新型复方制剂的体外溶出；
根据实施例与对比例4的体外溶出数据看，更换本发明以外的稳定剂的对比例4样品体外阿托伐他汀钙的溶出度出现不合格，说明本发明选用的稳定性有利于且保证该新型复方制剂的体外溶出；
根据实施例与对比例6的体外溶出数据看，更换本发明干法制粒工艺参数以外的工艺参数对比例6样品体外溶出慢5％～10％，说明本发明的干法制粒工艺参数有利于该新型复方制剂的体外溶出。
选择确诊的高脂血症患者120例，根据所用调脂方案分为对比组(同时服用市售多廿烷醇片、市售阿托伐他汀钙片)和多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂治疗组，每组各60例。对比组晚上同时口服多廿烷醇片(20mg/次,1次/d)与阿托伐他汀钙片(20mg/次,1次/d)；多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂治疗组给予该新型复方制剂，方法同上，所有患者均连续治疗24周。观察临床疗效,比较血脂水平、血小板计数(PLT)和颈动脉内膜中层厚度(IMT)。治疗后,对比组(同时服用市售多廿烷醇片、市售阿托伐他汀钙片)和新型复方制剂治疗组总有效率分别为78.33％、93.33％，新型复方制剂治疗组与对比组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平均显著下降；且新型复方制剂治疗组血脂水平明显低于对比组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。新型复方制剂治疗老年高脂血症具有较好的临床疗效，可有效调节血脂水平，用药更方便，具有良好的顺应性，安全性较好，具有一定的临床推广应用价值。
两组患者血脂水平比较(x±s，n＝60)
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂，其特征在于，包括多廿烷醇片层和阿托伐他汀钙片层：
所述多廿烷醇片层包括如下重量份的原料：
多廿烷醇 5~20份；
崩解剂 3~20份；
表面活性剂 0.3~5份；
填充剂 25~50份；
润滑剂 0.1~5份；
所述阿托伐他汀钙片层包括如下重量份的原料：
阿托伐他汀钙 5~20份；
填充剂 25~50份；
稳定剂 10~20份；
崩解剂 3~20份；
助溶剂 0.1~5份；
润滑剂 0.1~5份；
所述多廿烷醇片层中：
崩解剂为羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠的一种或几种；
表面活性剂为十二烷基硫酸钠、单油酸甘油酯或聚山梨酯-80的一种或几种；
填充剂为玉米淀粉、滑石粉或微晶纤维素的一种或几种；
润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或胶态二氧化硅的一种或几种；
所述阿托伐他汀钙片层中：
填充剂为无水磷酸氢钙、玉米淀粉、微晶纤维素200、无水乳糖的一种或几种；
稳定剂为氧化镁、硬脂酸、β-环糊精一种或几种；
崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠一种或几种；
助溶剂为十二烷基硫酸钠、单油酸甘油酯、中链甘油三酯一种或几种；
润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅的一种或几种；
所述的多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂的制备方法，包括：
将多廿烷醇速释颗粒、阿托伐他汀钙速释颗粒，置于双层压片机的不同料斗中，压片，包衣，制得多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂；
所述多廿烷醇速释颗粒的制备方法如下：
a）将水和表面活性剂混合，加热，分散，得到润湿剂；
b）多廿烷醇、崩解剂、填充剂预混合，再加入润湿剂，得到软材；所述多廿烷醇采用气流粉碎机粉碎，所述粉碎的粒度为：D501~5μm、D905~20μm；
c）软材经整粒、干燥、加入润滑剂混合，即得；
所述阿托伐他汀钙速释颗粒的制备方法如下：
a）将阿托伐他汀钙、填充剂、稳定剂、崩解剂、助溶剂混合，干法制粒，得到干法制粒的颗粒；所述混合时间为10~20min；将阿托伐他汀钙过60～100目筛；
b）将干法制粒的颗粒与润滑剂混合，即得；所述干法制粒的参数为：挤压速度为10～20rpm，送料速度为10～20rpm，挤压压力为5～20Mpa，整粒筛网选择14～20目；
所述压片得到的片芯硬度为60～200N。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述多廿烷醇片层和阿托伐他汀钙片层的质量比为70~120：100~190。
3.一种权利要求1~2任意一项所述的多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂的制备方法，其特征在于，包括：
将多廿烷醇速释颗粒、阿托伐他汀钙速释颗粒，置于双层压片机的不同料斗中，压片，包衣，制得多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂；
所述多廿烷醇速释颗粒的制备方法如下：
a）将水和表面活性剂混合，加热，分散，得到润湿剂；
b）多廿烷醇、崩解剂、填充剂预混合，再加入润湿剂，得到软材；所述多廿烷醇采用气流粉碎机粉碎，所述粉碎的粒度为：D501~5μm、D905~20μm；
c）软材经整粒、干燥、加入润滑剂混合，即得；
所述阿托伐他汀钙速释颗粒的制备方法如下：
a）将阿托伐他汀钙、填充剂、稳定剂、崩解剂、助溶剂混合，干法制粒，得到干法制粒的颗粒；所述混合时间为10~20min；将阿托伐他汀钙过60～100目筛；
b）将干法制粒的颗粒与润滑剂混合，即得；所述干法制粒的参数为：挤压速度为10～20rpm，送料速度为10～20rpm，挤压压力为5～20Mpa，整粒筛网选择14～20目；
所述压片得到的片芯硬度为60～200N。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a）所述加热温度为70~80℃；分散时间为10~20min；
步骤b）所述预混合的时间为10~20min；
步骤c）所述整粒为采用14~20目筛网整粒；所述干燥为干燥至颗粒水分不超过2%；混合时间为2~5min。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述包衣层的材料为欧巴代II型85G靛蓝色、欧巴代I、和欧巴代XY中的一种或多种；
所述多廿烷醇阿托伐他汀钙复方制剂为多廿烷醇阿托伐他汀钙片剂。
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