CN112451495A - 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法，该片剂或片芯包括活性组分瑞舒伐汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、矫味剂和润滑剂，在其制备过程中先将填充剂、崩解剂、稳定剂和矫味剂混合均匀，置于流化床中使混合后的物料处于流化状态；再将活性组分分散于粘合剂水溶液中制成粘合剂溶液，与流化状态的混合物料进行一步制粒，然后将得到的颗粒与润滑剂混合进行压片。本发明通过简单的一步制粒，使得制成的片剂质量稳定、生物利用度高，制备工艺简单，成本低廉，适合大规模生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名“CRESTOR”(中文商品名：可定，“CRESTOR”为阿斯利康集团公司的注册商标)，上市规格有2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg和80mg。
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，分子式：(C22H27FN3O6S)2·Ca；分子量：1001.13；CAS登记号：147098-20-2；其结构式为：
Figure BDA0002796950180000011
作用制剂：瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是3-羟-3-甲戊二酰辅酶A转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝LDL受体数量，由此增强对LDL的摄取和分解代谢，并抑制肝脏VLDL合成，从而减少VLDL和LDL颗粒的总数量。
适应症：本品可降低升高的LDL-胆固醇、总胆固醇、甘油三酸酯和ApoB，增加HDL-胆固醇。也适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者，可单独使用或配合节食或其他降脂手段(如LDL去除法)使用。适用于原发性高胆固醇血症(Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合性脂血障碍(Ⅱb型)患者在节食或锻炼疗法不理想时的辅助治疗。
用法用量：每日一次，每次10mg，大多数病人可以控制在这一剂量。4周后如有必要，可以调整到每日1次，每次20mg。患有严重高胆固醇血症(包括家族性高胆固醇血症)的病人，在使用上述剂量不足以达到治疗效果时，可以调整到每日1次，每次40mg。
目前心血管疾病已成为全球头号健康杀手，而高胆固醇血症则是心血管疾病风险的“元凶”。据世界卫生组织报告，全球每三例死亡中就有一例由心血管疾病导致，每年约有一千七百万人死于该疾病。中国内地该病的死亡率也呈明显上升趋势，每年死亡已超过三百万。有研究表明，瑞舒伐他汀能有效降低50％的“坏胆固醇”(低密度脂蛋白)水平，从而使患者重大心血管风疾病发病率减少44％。
目前中国人群高胆固醇血症达标率不容乐观。在接受降血脂治疗的高胆固醇血症患者中，仍有大量的患者并没有达到《中国成人血脂异常防治指南》制定降脂治疗标准。因此，为患者提供更有效的降脂药物显得尤为重要。瑞舒伐他汀钙片作为新一代他汀类降胆固醇药物，该药不仅为高胆固醇血症患者提供了新的选择，同时也给心血管疾病的一级预防展示了新前景。
瑞舒他汀钙稳定性的缺点：瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β、δ-羟基非常稳定，其中，碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合，生成内酯。在高温、高湿、光照等条件下，会降解成非对映异构体产物、(3R，5S)内酯降解产物、氧化降解产物和光照降解产物，所以产品稳定性就显得尤为重要。
专利CN 103877042A公开了一种增加溶出度的瑞舒伐他汀钙口服组合物，该发明通过加入亲水性的表面活性剂辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯来增加溶出度，但直接采用了普通的湿法制粒的方式进行片剂制备，制备过程可能会导致有关物质增加。
专利CN 103006663A公开一种含有低水分辅料的瑞舒伐他汀钙的药用组合物，采用直接压片或者干法制粒压片，保证了稳定性。但选用的辅料均具有较大的吸湿性，存储过程仍然会导致降解产物增加。瑞舒伐他汀钙片有静电、吸附性较大，直压工艺最明显的缺陷就是含量均匀度较差，而干法制粒工艺，会导致片重差异较大等问题。
专利CN 101972260A涉及一种瑞舒伐他汀钙药物组合物及其制备方法，采用了遮光性良好的包衣粉，包衣以后使光降解产物大大减低，但处方中使用了大量的偏酸性的乳糖以及含水量极高的羟丙基倍他环糊精，由于主药在高温高湿光照的情况下会发生降解，长期稳定性试验中，制剂稳定性降低。
专利CN 104398484 A公开了一种瑞舒伐他汀钙的药物组合及其制备方法，所述的瑞舒伐他汀钙片包括片芯和薄膜衣层，其中，片芯以瑞舒伐他汀钙为药物活性成份和可药用辅料组成，可药用辅料含有微晶纤维素-乳糖复合物、磷酸氢钙、交联聚维酮、硬脂酸镁。采用粉末直接压片法压片，制得的瑞舒伐他汀钙片有静电、吸附性较大、含量均匀度较差。
综上所述，现有技术中均不能提供一种质量稳定、溶出度高、生物利用度高的瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种瑞舒伐他汀钙片。
本发明的另一目的是提供一种上述瑞舒伐他汀钙片的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种瑞舒伐他汀钙片，该片剂或片芯包括活性组分瑞舒伐汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、矫味剂和润滑剂，在其制备过程中先将填充剂、崩解剂、稳定剂和矫味剂混合均匀，置于流化床中使混合后的物料处于流化状态；再将活性组分分散于粘合剂水溶液中制成粘合剂溶液，与流化状态的混合物料进行一步制粒，然后将得到的颗粒与润滑剂混合进行压片。
对于本发明的片剂，它包括活性组分瑞舒伐他汀钙和辅料。其中，辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、矫味剂和润滑剂。填充剂为微晶纤维素乳糖复合物。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选为交联羧甲基纤维素钠。粘合剂为羟丙基纤维素。稳定剂为碳酸钙、碳酸氢钙或磷酸氢钙中的一种或几种，优选为碳酸氢钙或磷酸氢钙。矫味剂为甜味剂，功能在于能掩盖药物的咸、涩和苦味，蔗糖或阿斯巴甜，优选为蔗糖。润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或滑石粉中的一种或几种，优选为硬脂富马酸钠。
在一种优选方案中，该瑞舒伐他汀钙片包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：瑞舒伐他汀钙5-40份，微晶纤维素乳糖复合物20-140份，交联羧甲基纤维素钠5-10份，羟丙基纤维素0.5-1.5份，磷酸氢钙或碳酸氢钙4-12份，蔗糖2-5份，硬脂富马酸钠1-3份。
在一种更优选方案中，该瑞舒伐他汀钙片包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：瑞舒伐他汀钙10份，微晶纤维素乳糖复合物115-120份，交联羧甲基纤维素钠8份，羟丙基纤维素0.75-1份，磷酸氢钙或碳酸氢钙5～10份，蔗糖3份，硬脂富马酸钠1.5份。
在一种特别优选方案中，该瑞舒伐他汀钙片包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：瑞舒伐他汀钙10份，微晶纤维素乳糖复合物115份，交联羧甲基纤维素钠8份，羟丙基纤维素0.75-1份，磷酸氢钙10份，蔗糖3份，硬脂富马酸钠1.5份。
本发明还提供了上述瑞舒伐他汀钙片的制备方法，它包括以下步骤：
(1)预处理：将活性组分超微处理，辅料过筛后备用；
(2)将填充剂、崩解剂、稳定剂和矫味剂混合均匀后，投入到流化床中使混合后的物料处于流化状态；
(3)制备粘合剂溶液：将活性组分分散于粘合剂水溶液中制成粘合剂溶液；
(4)制粒：将步骤(3)中制备的粘合剂溶液喷入流化床中，与流化状态的混合物料进行一步制粒；
(5)制粒压片包衣：将得到的颗粒整粒后，与润滑剂混合进行压片、包衣。
其中，填充剂为微晶纤维素乳糖复合物。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选为交联羧甲基纤维素钠。粘合剂为羟丙基纤维素。稳定剂为碳酸钙、碳酸氢钙或磷酸氢钙中的一种或几种，优选为碳酸氢钙或磷酸氢钙。矫味剂为甜味剂，功能在于能掩盖药物的咸、涩和苦味，蔗糖或阿斯巴甜，优选为蔗糖。润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或滑石粉中的一种或几种，优选为硬脂富马酸钠。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，活性组分超微处理时，粒径控制在10-20um。辅料过筛过60～100目筛，优选80目。
进一步地，在步骤(3)中，活性组分分散于粘合剂水溶液时，粘合剂水溶液中粘合剂的质量含量为3～8％，可以但不局限于3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％或8％。
在步骤(2)中，当填充剂、崩解剂、稳定剂和矫味剂混合均匀后，投入到流化床中使混合后的物料处于流化状态，流化床参数设置为：进风风速为23-35HZ，喷雾压力为1.5-3Mpa，床层温度为40-45℃，进风温度为50-55℃，出风温度为40-45℃。
本发明提及的一步制粒，即为流化床制粒，主要是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥3个步骤在密闭容器内一次完成。一步制粒可以使药物粉末在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂溶液将由上部或下部向流化室内喷入，粉末再聚结成颗粒，对物料的干混、湿混、搅拌、颗粒成型、干燥都在同一台流化床设备内完成，减少了大量的操作环节，并节约了生产成本。一步制粒还可以使制备工艺在密封环境中进行，不但可以防止外界对药物的污染，而且能够减少操作人员同具有刺激性或毒性药物和辅料接触的机会。本发明在一步制粒的过程中，通过选择特定的辅料和各辅料之间的配比，严格控制药物粉末在流化状态和制粒过程中的工艺参数，在其他条件配合的情况下，制得的颗粒具有力度均匀、流动性、压缩成形性好，在配方中含量较低的药物在颗粒中分布均匀、节约生产时间等优点，解决了原辅料粉碎后由于静电、聚集、吸附造成的溶出度低的问题，同时光、湿等条件对瑞舒伐他汀钙片活性成分有影响，使得片剂在制备和储存过程中稳定性差，易产生氧化降解产物和光照降解产物，而本发明一步制粒能够解决湿法制粒等其他工艺带来的不利影响。
本发明在步骤(4)中进行一次制粒，粘合剂溶液喷入流化床中时，设置喷雾速率为8-12ml/min。在一次制粒的过程中，流化床参数设置与步骤(2)中相同，具体为：进风风速为23-35HZ，喷雾压力为1.5-3Mpa，床层温度为40-45℃，进风温度为50-55℃，出风温度为40-45℃。
在步骤(5)中，选用20～40目筛整粒，优选24目。
包衣采用卡乐康胃溶型薄膜包衣预混剂，可以使用纯化水作为分散溶剂，控制包衣增重3.0-3.5％。
采用本发明的技术方案，优势如下:
采用本发明的制备方法制备的瑞舒伐他汀钙片，通过简单的一步制粒解决了活性组分稳定性差，原辅料粉碎后由于静电、聚集、吸附造成的溶出度低的问题，并限定了制粒过程中的工艺参数，使得制成的片剂质量稳定、生物利用度高，制备工艺简单，成本低廉，适合大规模生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的片剂制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于实施例。
实施例1瑞舒伐他汀钙片的制备(规格10mg，1000片)
Figure BDA0002796950180000051
上述片剂的制备方法如下：
(1)预处理：将活性组分瑞舒伐他汀钙超微处理，粒径控制在10-20um，其他辅料过80目筛网备用。
(2)将微晶纤维素乳糖复合物、交联羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙、蔗糖先进行预混后，投入到流化床中使混合后的物料处于流化状态。流化床参数设置为：进风风速为23-35HZ，喷雾压力为1.5-3Mpa，床层温度为40-45℃，进风温度为50-55℃，出风温度为40-45℃。
(3)将预处理后的瑞舒伐他汀钙分散于羟丙基纤维素水溶液中，搅拌并分散完全，作为粘合剂溶液。其中，羟丙基纤维素水溶液中羟丙基纤维素的质量含量为5％。
(4)制粒：将步骤(3)中制备的粘合剂溶液喷入步骤(2)中的喷入流化床中，与流化状态的混合物料进行一步制粒，设置喷雾速率为8-12ml/min，流化床参数设置为:进风风速为23-35HZ，喷雾压力为1.5-3Mpa，床层温度为40-45℃，进风温度为50-55℃，出风温度为40-45℃。
(5)整粒：选用24目筛网整粒。
(6)总混：加入润滑剂硬脂富马酸钠，混合均匀。
(7)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，按双样双针法计算片重。
(8)压片：根据中间体数据，调节硬度，40-70N压片。
(9)包衣：采用卡乐康胃溶型薄膜包衣预混剂作为包衣粉进行包衣，使用水作为分散溶剂，包衣增重为3.0-3.5％。
(10)包装入库。
实施例2瑞舒伐他汀钙片的制备(规格10mg，1000片)
Figure BDA0002796950180000061
上述片剂的制备方法如下：
(1)预处理：将活性组分瑞舒伐他汀钙超微处理，粒径控制在10-20um，其他辅料过80目筛网备用。
(2)将微晶纤维素乳糖复合物、交联羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙、蔗糖先进行预混后，投入到流化床中使混合后的物料处于流化状态。流化床参数设置为：进风风速为23-35HZ，喷雾压力为1.5-3Mpa，床层温度为40-45℃，进风温度为50-55℃，出风温度为40-45℃。
(3)将预处理后的瑞舒伐他汀钙分散于羟丙基纤维素水溶液中，搅拌并分散完全，作为粘合剂溶液。其中，羟丙基纤维素水溶液中羟丙基纤维素的质量含量为5％。
(4)制粒：将步骤(3)中制备的粘合剂溶液喷入步骤(2)中的喷入流化床中，与流化状态的混合物料进行一步制粒，设置喷雾速率为8-12ml/min，流化床参数设置为:进风风速为23-35HZ，喷雾压力为1.5-3Mpa，床层温度为40-45℃，进风温度为50-55℃，出风温度为40-45℃。
(5)整粒：选用24目筛网整粒。
(6)总混：加入润滑剂硬脂富马酸钠，混合均匀。
(7)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，按双样双针法计算片重。
(8)压片：根据中间体数据，调节硬度，40-70N压片。
(9)包衣：采用卡乐康胃溶型薄膜包衣预混剂作为包衣粉进行包衣，使用水作为分散溶剂，包衣增重为3.0-3.5％。
(10)包装入库。
实施例3瑞舒伐他汀钙片的制备(规格10mg，1000片)
Figure BDA0002796950180000071
Figure BDA0002796950180000081
上述片剂的制备方法如下：
(1)预处理：将活性组分瑞舒伐他汀钙超微处理，粒径控制在10-20um，其他辅料过80目筛网备用。
(2)将微晶纤维素乳糖复合物、交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钙、蔗糖先进行预混后，投入到流化床中使混合后的物料处于流化状态。流化床参数设置为：进风风速为23-35HZ，喷雾压力为1.5-3Mpa，床层温度为40-45℃，进风温度为50-55℃，出风温度为40-45℃。
(3)将预处理后的瑞舒伐他汀钙分散于羟丙基纤维素水溶液中，搅拌并分散完全，作为粘合剂溶液。其中，羟丙基纤维素水溶液中羟丙基纤维素的质量含量为5％。
(4)制粒：将步骤(3)中制备的粘合剂溶液喷入步骤(2)中的喷入流化床中，与流化状态的混合物料进行一步制粒，设置喷雾速率为8-12ml/min，流化床参数设置为:进风风速为23-35HZ，喷雾压力为1.5-3Mpa，床层温度为40-45℃，进风温度为50-55℃，出风温度为40-45℃。
(5)整粒：选用24目筛网整粒。
(6)总混：加入润滑剂硬脂富马酸钠，混合均匀。
(7)中间体测定：取样按质量标准测定颗粒含量，按双样双针法计算片重。
(8)压片：根据中间体数据，调节硬度，40-70N压片。
(9)包衣：采用卡乐康胃溶型薄膜包衣预混剂作为包衣粉进行包衣，使用水作为分散溶剂，包衣增重为3.0-3.5％。
(10)包装入库。
对比例1
按照中国专利CN101972260A中实施例1的组分和方法制备的瑞舒伐他汀钙片。
对比例2
按照中国专利CN104398484A中实施例4的组分和方法制备的瑞舒伐他汀钙片。
对比例3瑞舒伐他汀钙片的制备(规格10mg，1000片)
Figure BDA0002796950180000082
Figure BDA0002796950180000091
上述片剂的制备方法如下：
(1)预处理：瑞舒伐他汀钙超微处理，粒径控制在10-20um，其他辅料过80目筛网备用。
(2)将瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素乳糖复合物、交联羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙、蔗糖投入混合机中进行初混。
(3)加入质量含量5％羟丙基纤维素水液，制软材，快速制粒，得湿粒。
(4)将得到的湿颗粒加入流化床中，设置进风温度50-55℃进行干燥。
(5)将干燥后的颗粒用24目筛网整粒，再加入润滑剂硬脂酸镁进行总混。
(6)调节硬度40-70N进行压片。
(7)采用卡乐康胃溶型薄膜包衣预混剂作为包衣粉进行包衣，使用水作为分散溶剂，包衣增重为3.0-3.5％。
本发明将实施例1、2和3、对比例1和2和市售的产品，在6个月加速稳定性及溶出数据方面进行对比，其按质量标准光降解产物限度设定＜0.2％、内酯化降解产物限度设定＜1.0％、氧化降解产物限度设定＜1.0％，试验结果如下表1：
表1 6个月加速稳定性试验对比结果
Figure BDA0002796950180000092
Figure BDA0002796950180000101
Figure BDA0002796950180000111
由表1可知，本发明实施例1制备的片剂在光降解产物、内酯化降解产物、氧化降解产物方面与市售品、对比例1和对比例2相比，在6个月加速稳定性试验中溶出度及含量基本相同，且有关物质明显较低，由此可知，实施例1的片剂效果最佳。
本发明进一步考察了在配方相同的条件下，一步制粒和湿法制粒工艺对瑞舒伐他汀钙片剂的有关物质含量和溶出度的影响，具体如表2所示。
表2不同制粒方法对比结果
Figure BDA0002796950180000112
通过表2可以看出，在同样的配方时，使用不同的方法制粒，对比例3中湿法制粒得到的片剂中有关物质含量明显多于实施例1中一步制粒得到的片剂，而采用本发明的制备方法制成的片剂，能解决直压工艺混合均匀度的问题，成本低廉，适合大规模生产。
对比例4
参数实施例1，将步骤(4)制粒过程中流化床参数：进风风速设置为38-40HZ。其他与实施例1完全相同。
实施例1、对比例1、对比例2和对比例4，含量均匀度情况，如下表3所示。
表3含量均匀度数据
Figure BDA0002796950180000121
Figure BDA0002796950180000131
由表3可知，实施例1与对比例4的区别在于制粒过程中，进风速度稍作改动，而制成的阿托伐他汀钙片的含量均匀度A+2.2S大于15，混合均匀性不符合要求。由实施例1与对比例1和对比例2相比，本发明采用的一步制粒工艺制成阿托伐他汀钙含量均匀度明显优于对比例1、对比例2。
因此，对于本发明而言，一步制粒过程中，流化床参数很重要，需要严格控制药物粉末在流化状态和制粒过程中的工艺参数，制成的片剂具有力度均匀、流动性、压缩成形性好等优点。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，该片剂或片芯包括活性组分瑞舒伐汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、矫味剂和润滑剂，在其制备过程中先将填充剂、崩解剂、稳定剂和矫味剂混合均匀，置于流化床中使混合后的物料处于流化状态；再将活性组分分散于粘合剂水溶液中制成粘合剂溶液，与流化状态的混合物料进行一步制粒，然后将得到的颗粒与润滑剂混合进行压片。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素乳糖复合物；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选为交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为羟丙基纤维素；所述稳定剂为碳酸钙、碳酸氢钙或磷酸氢钙中的一种或几种，优选为碳酸氢钙或磷酸氢钙；所述矫味剂为蔗糖或阿斯巴甜，优选为蔗糖；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或滑石粉中的一种或几种，优选为硬脂富马酸钠。
3.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，该瑞舒伐他汀钙片包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：瑞舒伐他汀钙5-40份，微晶纤维素乳糖复合物20-140份，交联羧甲基纤维素钠5-10份，羟丙基纤维素0.5-1.5份，磷酸氢钙或碳酸氢钙4-12份，蔗糖2-5份，硬脂富马酸钠1-3份。
4.根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，该瑞舒伐他汀钙片包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：瑞舒伐他汀钙10份，微晶纤维素乳糖复合物115-120份，交联羧甲基纤维素钠8份，羟丙基纤维素0.75-1份，磷酸氢钙或碳酸氢钙5～10份，蔗糖3份，硬脂富马酸钠1.5份。
5.权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)预处理：将活性组分超微处理，辅料过筛后备用；
(2)将填充剂、崩解剂、稳定剂和矫味剂混合均匀后，投入到流化床中使混合后的物料处于流化状态；
(3)制备粘合剂溶液：将活性组分分散于粘合剂水溶液中制成粘合剂溶液；
(4)制粒：将步骤(3)中制备的粘合剂溶液喷入流化床中，与流化状态的混合物料进行一步制粒；
(5)制粒压片包衣：将得到的颗粒整粒后，与润滑剂混合进行压片、包衣。
6.根据权利要求5所述的瑞舒伐他汀钙片的制备方法，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素乳糖复合物；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选为交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为羟丙基纤维素；所述稳定剂为碳酸钙、碳酸氢钙或磷酸氢钙中的一种或几种，优选为碳酸氢钙或磷酸氢钙；所述矫味剂为蔗糖或阿斯巴甜，优选为蔗糖；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或滑石粉中的一种或几种，优选为硬脂富马酸钠。
7.根据权利要求6所述的瑞舒伐他汀钙片的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，活性组分超微处理时，粒径控制在10-20um；辅料过筛过60～100目筛，优选80目；在步骤(3)中，粘合剂水溶液中粘合剂的质量含量为3～8％，优选为5％。
8.根据权利要求6所述的瑞舒伐他汀钙片的制备方法，其特征在于，在步骤(2)和(4)中，流化床参数设置为：进风风速为23-35HZ，喷雾压力为1.5-3Mpa，床层温度为40-45℃，进风温度为50-55℃，出风温度为40-45℃。
9.根据权利要求6所述的瑞舒伐他汀钙片的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，粘合剂溶液喷入流化床中时，设置喷雾速率为8-12ml/min。
10.根据权利要求6所述的瑞舒伐他汀钙片的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，选用20～40目筛整粒，优选24目；包衣采用卡乐康胃溶型薄膜包衣预混剂，控制包衣增重3.0-3.5％。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115487193A (zh) * 2022-11-09 2022-12-20 郑州德迈药业有限公司 一种瑞卢戈利片芯及片剂的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102475705A (zh) * 2010-11-27 2012-05-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗高血压的药物组合物
CN107028906A (zh) * 2017-06-21 2017-08-11 江苏福瑞生物医药有限公司 一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的复方片剂及其制备方法
CN107913257A (zh) * 2016-10-10 2018-04-17 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102475705A (zh) * 2010-11-27 2012-05-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗高血压的药物组合物
CN107913257A (zh) * 2016-10-10 2018-04-17 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法
CN107028906A (zh) * 2017-06-21 2017-08-11 江苏福瑞生物医药有限公司 一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的复方片剂及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115487193A (zh) * 2022-11-09 2022-12-20 郑州德迈药业有限公司 一种瑞卢戈利片芯及片剂的制备方法
CN115487193B (zh) * 2022-11-09 2024-03-12 郑州德迈药业有限公司 一种瑞卢戈利片芯及片剂的制备方法

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