CN115227659B - 一种依折麦布辛伐他汀组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了依折麦布辛伐他汀片组合物及其制备方法。该组合物由下述质量份原料制成:依折麦布10份、微晶纤维素30份、一水乳糖125.9份、羟丙甲纤维素4份、交联羧甲基纤维素钠6份、枸橼酸0.09~0.15份、抗坏血酸钠0.01~0.05份、硬脂酸镁3份、胶态二氧化硅1份。制备方法如下:将依折麦布粉碎至粒度分布D90≤10μm,辛伐他汀粉碎至粒度分布D90≤30μm;将微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过筛40目,胶态二氧化硅过筛60目处理;将依折麦布、辛伐他汀、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠进行混合;流化床制粒;整粒;加入硬脂酸镁和胶态二氧化硅,同整粒后颗粒进行混合;压片。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种依折麦布辛伐他汀组合物及其制备方法。
背景技术
心脑血管疾病是危害人类(特别是中老年人)健康最常见、最严重的疾病之一。高血脂所导致的动脉粥样硬化,并进一步引起的高血压、冠心病等心脑血管疾病成为导致死亡的主要原因。调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率,对心血管疾病的防治产生积极作用。
依折麦布(Ezetimibe),是一种选择性胆固醇吸收抑制剂,主要阻断胆固醇的外源性吸收途径,其附着在小肠绒毛上皮的刷状缘,抑制胆固醇的吸收,从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运。该作用机制,使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除,并恰可与HMG-CoA还原酶抑制剂的作用互补。
辛伐他汀(Simvastatin),是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。辛伐他汀通过抑制HMG-CoA转化为甲羟戊酸(一种胆固醇生物合成途径的早期步骤)来减少胆固醇含量。此外,辛伐他汀能降低VLDL,TG水平,并增加HDL-C。该药疗效高,副作用小,已成为全球最常用的一类降血脂药。
依折麦布辛伐他汀片是由默沙东公司(Merck Sharp&Dohme B.V.)研发的一种复方制剂,主要用于治疗原发性高胆固醇血症和纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。属于依折麦布和辛伐他汀二种作用机制互补的降脂药,主要通过抑制胆固醇的吸收和合成,从而降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三脂和非高密度脂蛋白胆固醇的水平,并能提高高密度脂蛋白胆固醇水平。
依折麦布为白色结晶性粉末,易溶于乙醇、甲醇和丙酮,几乎不溶于水;辛伐他汀原料为白色至类白色、无吸湿性的结晶性粉末,几乎不溶于水,易溶于氯仿、甲醇和乙醇。由此可知,依折麦布原料、辛伐他汀原料均属于低溶解性药物。此外,依折麦布和辛伐他汀易受环境因素影响,如温度、湿度、光照、空气以及酸、碱、盐、金属氧化物等。
通过检索可知,国内外针对依折麦布、辛伐他汀化合物及其组合物已申请了多个专利:
原研企业默沙东公司或先灵公司针对依折麦布及辛伐他汀申请了大量的化合物及组合物专利,例如专利CN100509058C、专利CN1050830C、专利US5159104A、专利CN1310643C等,但均已失效或接近失效,其中组合物专利主要披露加入抗氧剂、pH稳定剂等以确保产品稳定。
力奇制药公司(专利CN102300561B)、万全万特制药(专利CN104382896A)申请了依折麦布辛伐他汀复方双层片剂的制备工艺专利。
王丽燕(专利CN102451161A)、山东鲁抗医药(专利CN108186628A)申请了依折麦布辛伐他汀分散片的制备工艺专利;
辽宁亿灵科创生物医药(专利CN103239449A)申请了利用热熔挤出技术提高依折麦布水溶性、利用包膜技术提高辛伐他汀在体内稳定性的复方片剂制备工艺专利。
海南锦瑞制药股份有限公司(专利CN102266323B)提供一种依折麦布和辛伐他汀片剂组合物,使用柠檬酸钠和抗坏血酸钠作为抗氧化剂,提高了依折麦布和辛伐他汀的稳定性,且活性组分在短时间内达到的累积释放率比较高。然而,该发明中使用了质量浓度为45%-55%的乙醇溶液。
综上可知,目前国内外依折麦布辛伐他汀相关专利主要集中解决依折麦布和辛伐他汀溶出度低、稳定性差的问题。
在现有的技术中,无论是制备双层片剂、分散片、或使用热熔挤出技术、包膜技术,均存在工艺复杂、生产耗能高等缺陷。其次,在现有技术中,使用丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯作为依折麦布和辛伐他汀的抗氧剂,对药物的稳定性作用很大,但丁基羟基苯甲醚会通过皮肤富集在人体器官中,富集浓度增大会对人体健康产生不良影响,而且丁基羟基苯甲醚和没食子酸丙酯均溶解于乙醇中加入,工艺过程中引入有机溶剂,对于确保工艺安全、产品质量均存在一定的困难。即使未使用丁基羟基苯甲醚和没食子酸丙酯作为抗氧剂,改为采用柠檬酸钠和抗坏血酸钠共同作用来提高稳定性,依然还需要使用较高质量浓度的乙醇作为溶剂。
因此,寻求一种安全有效、稳定可靠、简单易行的依折麦布辛伐他汀组合物及其制备工艺成为当前亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种依折麦布辛伐他汀片组合物及其制备方法。该方法将粘合剂羟丙甲纤维素、pH调节剂枸橼酸、抗氧剂抗坏血酸钠溶于水,混合配制成制粒溶剂,再进行流化床制粒的工艺。通过选择依折麦布晶型A、控制依折麦布和辛伐他汀的粒度、优选抗氧剂用量,并采取流化床造粒方式,在实现两种活性成分快速溶出的同时,又解决了产品稳定性差的问题;而且工艺简单易行,不使用任何有机溶剂,便于大生产。
本发明所提供的依折麦布辛伐他汀片组合物,由下述质量份的原料制成:
其中,所述依折麦布的晶型为晶型A。
本发明还提供了上述依折麦布辛伐他汀片组合物的制备方法,包括下述步骤:
(1)预处理:采用球磨机、气流粉碎机或相同原理的设备将依折麦布原料药粉碎,控制其粒度分布D90≤10μm;将辛伐他汀原料药粉碎或筛分,控制其粒度分布D90≤30μm;将微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过40目筛,胶态二氧化硅过60目筛;
(2)预混合:将预处理后的依折麦布、辛伐他汀、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠进行混合,得到预混粉;
(3)流化床制粒:
a.制粒溶剂配制:称取所述预混粉质量20~35%的纯化水,依次将羟丙甲纤维素、枸橼酸、抗坏血酸钠溶于纯化水中,得到制粒溶液;
b.制粒:将预混粉置于流化床中,进风温度设置60~80℃,开始预热物料,当物料温度升至40℃以上,喷入制粒溶液,控制物料温度30~50℃;制粒溶液喷完后继续干燥,控制颗粒水分≤3%;
(4)整粒:干燥后的颗粒用粉碎整粒机过1.0mm筛网进行整粒;
(5)总混:向整粒后的颗粒中加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁,进行混合;
(6)压片。
上述方法步骤2)中,所述混合在湿法混合制粒机中进行,设置搅拌速度300rpm,剪切速度600rpm,混合10min。
上述方法步骤5)中,所述混合在三维运动混合机中进行,设置混合速度30Hz,混合5min。
上述方法步骤6)中,所述压片采用旋转压片机,控制硬度40~80N。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)本发明中,选择依折麦布原料药晶型A,对依折麦布原料药、辛伐他汀原料进行粒度控制,减小原料药粒度,增加比表面积,从而提高溶出速度。
(2)本发明中,组合物中制粒溶液选择抗坏血酸钠作抗氧剂,枸橼酸作pH调节剂,用纯化水进行溶解,不使用任何有机溶剂。
(3)采用流化床造粒工艺,将含有粘合剂、pH调节剂和抗氧剂的制粒溶液均匀地喷洒到制粒物料中,可在使用尽可能地用量小的抗氧化剂条件下,实现产品保持良好的稳定性,同时满足产品的快速溶出。
附图说明
图1为原料药不同粒度的溶出曲线(依折麦布部分);
图2为原料药不同粒度的溶出曲线(辛伐他汀部分)。
具体实施方式
本发明药用组合物中依折麦布原料药控制粒度分布D90≤10μm,辛伐他汀原料药控制粒度分布D90≤30μm。
本发明药用组合物中单用抗坏血酸钠作抗氧化剂,用量为0.01~0.10质量份,优选0.01~0.05质量份;仅使用纯化水作为配制制粒溶液的溶剂,不含任何有机溶剂。
本发明制备工艺采用流化床造粒工艺,实现在最少抗氧化剂用量条件下,达到产品在具有良好的稳定性同时,又具备快速溶出的特点。
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、依折麦布辛伐他汀片(10mg/20mg)制备工艺(注:抗氧化剂优选用量范围最小用量)
依折麦布辛伐他汀片处方组成
制备方法:
(1)预处理:采用气流粉碎机将依折麦布原料药粉碎至粒度分布D90≤10μm,辛伐他汀原料药用粉碎机粉碎至粒度分布D90≤30μm;将微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过40目筛,胶态二氧化硅过60目筛。
(2)预混合:将处方量依折麦布、辛伐他汀、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠,置于湿法混合制粒机中,设置搅拌速度300rpm,剪切速度600rpm,混合10min,得到预混粉。
(3)流化床制粒:
a.制粒溶液的配制:称取预混粉重量35%的纯化水,依次将羟丙甲纤维素、枸橼酸、抗坏血酸钠溶于纯化水中,得到制粒溶液;
b.造粒:将预混粉置流化床中,进风温度设置60~70℃,开始预热物料,当物料温度升至40℃以上,喷入制粒溶液,控制物料温度30~40℃;制粒溶液喷完后继续干燥,控制颗粒水分≤3%。
(4)整粒:干燥后的颗粒用粉碎整粒机过1.0mm筛网进行整粒。
(5)总混:向整粒后的颗粒中加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁,置三维运动混合机中,设置混合速度30Hz,混合5min。
(6)压片:采用旋转压片机压片,控制硬度40~80N。
实施例2、依折麦布辛伐他汀片(10mg/20mg)制备工艺(注:抗氧化剂优选用量范围最大用量)
处方组成
制备方法:同实施例1。
实施例3、依折麦布辛伐他汀片(10mg/20mg)制备工艺:(制粒溶剂总量为20%)处方组成同实施例2。
制备方法:
除将实施例1中的流化床造粒中制粒液配制中使用预混粉质量20%的纯化水,其他制备方法同实施例1。
对比例1、依折麦布辛伐他汀片(10mg/20mg)制备工艺(未处理的依折麦布、辛伐他汀原料,粒度分布D90较大)
处方组成
制备方法:
除两种原料药未做处理,其他制备方法同实施例1。依折麦布未微粉化的粒度分布D90约60μm,辛伐他汀未粉碎处理的粒度分布D90约100μm。
对比例2、依折麦布辛伐他汀片(10mg/20mg)制备工艺(改变制粒方式为湿法制粒机制粒)
处方组成
制备方法:
除将实施例1中的流化床造粒改为湿法制粒机制粒外,其他制备方法同实施例1。湿法制粒机制粒参数为搅拌速度300rpm,剪切速度1200rpm,加液时间为2min,制粒时间为4min(含加液时间)。
对比例3、依折麦布辛伐他汀片(10mg/20mg)制备工艺(使用过量的抗氧化剂)处方组成
制备方法:同实施例1。
对比例4、依折麦布辛伐他汀片(10mg/20mg)制备工艺(不使用抗氧化剂)
处方组成
制备方法:同实施例1。
对比例5、依折麦布辛伐他汀片(10mg/20mg)制备工艺(更换使用抗氧剂没食子酸丙酯、BHA)
处方组成
制备方法:本对比例除制粒溶剂配制方法不同外,其余制备方法同实施例1。本对比例中制粒溶剂的配制方法如下:
根据预混粉重量的35%比例,按照1:20的重量比称取乙醇和纯化水。将羟丙甲纤维素、一水枸橼酸溶于纯化水中,将没食子酸丙酯、BHA溶于乙醇中,混合配制成制粒溶剂。
对比例6、依折麦布辛伐他汀片(10mg/20mg)制备工艺:(制粒溶剂总量为40%)处方组成同实施例2。
制备方法:
除将实施例1中的流化床造粒中制粒液配制中使用预混粉质量40%的纯化水,其他制备方法同实施例1。
对比例7、依折麦布辛伐他汀片(10mg/20mg)制备工艺:(制粒溶剂总量为15%)处方组成同实施例2。
制备方法:
除将实施例1中的流化床造粒中制粒液配制中使用预混粉质量15%的纯化水,其他制备方法同实施例1。
对比例8、依折麦布辛伐他汀片(10mg/20mg)制备工艺(羟丙甲纤维素以固体形式加入)
处方组成同实施例2。
制备方法:
(1)预处理:采用气流粉碎机将依折麦布原料药粉碎至粒度分布D90≤10μm,辛伐他汀原料药用粉碎机粉碎至粒度分布D90≤30μm;将微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过40目筛,胶态二氧化硅过60目筛。
(2)预混合:将处方量依折麦布、辛伐他汀、微晶纤维素、一水乳糖、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠,置于三维运动混合机中,设置混合速度30Hz,混合10min;
(3)流化床制粒:
a.制粒溶剂配制:根据预混粉重量的35%比例称取纯化水,依次将枸橼酸、抗坏血酸钠溶于纯化水中,混合配制成制粒溶剂;
其他制备方法同实施例1。
上述实施例及对比例的效果评价:
1、溶出曲线评价
溶出方法:以0.2%SDS-0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质,转速为50r/min,按照《中国药典》2020年四部“9031溶出度与释放度测定法”进行测定。测定结果见表1及图1和图2。
表1溶出曲线对比结果
溶出曲线结果显示:
实施例1中依折麦布、辛伐他汀溶出量显著高于对比例1,说明将依折麦布原料药控制粒度分布D90≤10μm,可显著提高依折麦布的溶出量;辛伐他汀原料药控制粒度分布D90≤30μm,也可以提高辛伐他汀的溶出量。
表2各案例考察项对比结果
考察项 | 制粒溶剂总量 | 羟丙甲纤维素加入方式 | 进风温度控制 | 物料温度控制 |
实施例2 | 35% | 溶液形式加入 | 60~70℃ | 30~40℃ |
实施例3 | 20% | 溶液形式加入 | 60~70℃ | 30~40℃ |
对比例6 | 40% | 溶液形式加入 | 60~70℃ | 30~40℃ |
对比例7 | 15% | 溶液形式加入 | 60~70℃ | 30~40℃ |
对比例8 | 35% | 固体形式加入 | 60~70℃ | 30~40℃ |
表3各对比案例溶出曲线考察结果
溶出曲线测定结果显示:由实施例2、实施例3可知,将粘合剂羟丙甲纤维素溶于20%~35%的纯化水中配制成制粒溶剂,同时控制流化床进风温度、物料温度处于适宜范围,制备的片剂同原研制剂溶出对比相似性较高;由实施例2、对比例8可知,当粘合剂羟丙甲纤维素以固体形式加入时,制备的片剂溶出加快,同原研制剂溶出对比相似性较低;由实施例2、实施例3、对比例6、对比例7可知,调整流化床制粒溶剂总量处于偏高或偏低范围,制备的片剂溶出速度或快或慢,且同原研制剂溶出对比不相似。
以上表明,使用流化床制粒工艺,将粘合剂羟丙甲纤维素、pH稳定剂枸橼酸、抗氧剂抗坏血酸钠溶于20%~35%的纯化水中配制成制粒溶剂,该制备工艺不但简单高效、避免引入有机溶剂,而且可有效提高自制品同原研制剂溶出相似性,并降低自制品同原研制剂体内吸收不等效的风险。
稳定性评价
将本发明实施例1、实施例2,对比例1-5制备的依折麦布辛伐他汀片进行加速试验,根据《中国药典》2020年四部“9001原料药与制剂稳定性试验指导原则”要求,在温度40℃±2℃、湿度RH75%±5%的条件下考察6个月,分别于第3、6月取样,按照稳定性重点考察项目进行检测。结果见表4。
表4稳定性对比结果
稳定性结果显示:
实施例1、实施例2、对比例1、对比例3、对比例5制备的片剂在加速试验条件下放置6个月,依折麦布和辛伐他汀组分的有关物质增长水平相当,无显著差异,说明使用抗坏血酸钠作抗氧化剂,用量在0.01~0.10质量份范围内,均可有效地提高产品稳定性,且不用使用有机溶剂。
对比例2(改变制粒方式为湿法制粒机制粒)制备的片剂在加速试验条件下放置6个月,辛伐他汀有关物质增长水平快于实施例2采用流化床造粒制备的片剂,说明流化床造粒方式可显著提高产品稳定性。
对比例4(不使用抗氧化剂)制备的片剂在加速试验条件下放置6个月,辛伐他汀有关物质增长水平是所有样品中最快的,说明组合物中若不使用抗坏血酸钠作抗氧化剂,会引起有关物质显著增长,导致产品稳定性下降。
对比例5(更换使用抗氧剂没食子酸丙酯、BHA)制备的片剂在加速试验条件下放置6个月,依折麦布和辛伐他汀组分的有关物质增长水平与实施例1和实施例2相当,但需要使用没食子酸丙酯、BHA两种抗氧剂组合并用乙醇来溶解。
以上结果表明,本发明单独使用对人体健康无潜在危害的抗坏血酸钠作抗氧剂,用量在0.01~0.05质量份范围内,用纯化水做溶剂,采用流化床造粒工艺制备,令人惊喜地发现产品获得优异的稳定性,还有效避免了有机溶剂的使用,而且工艺简单,特别适合于大生产。
Claims (5)
1.依折麦布辛伐他汀片组合物,由下述质量份的原料制成:
其中,所述依折麦布的晶型为晶型A;
所述的依折麦布辛伐他汀片组合物的制备方法,包括下述步骤:
(1)预处理:将依折麦布原料药粉碎,控制其粒度分布D90≤10μm;将辛伐他汀原料药粉碎或筛分,控制其粒度分布D90≤30μm;将微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过40目筛,胶态二氧化硅过60目筛;
(2)预混合:将预处理后的依折麦布、辛伐他汀、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠进行混合,得到预混粉;
(3)流化床制粒:
a.制粒溶剂配制:称取所述预混粉质量20%或35%的纯化水,依次将羟丙甲纤维素、枸橼酸、抗坏血酸钠溶于纯化水中,得到制粒溶液;
b.制粒:将预混粉置于流化床中,进风温度设置60~80℃,开始预热物料,当物料温度升至40℃以上,喷入制粒溶液,控制物料温度30~50℃;制粒溶液喷完后继续干燥,控制颗粒水分≤3%;
(4)整粒:干燥后的颗粒用粉碎整粒机过1.0mm筛网进行整粒;
(5)总混:向整粒后的颗粒中加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁,进行混合;
(6)压片。
2.权利要求1所述的依折麦布辛伐他汀片组合物的制备方法,包括下述步骤:
(1)预处理:将依折麦布原料药粉碎,控制其粒度分布D90≤10μm;将辛伐他汀原料药粉碎或筛分,控制其粒度分布D90≤30μm;将微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过40目筛,胶态二氧化硅过60目筛;
(2)预混合:将预处理后的依折麦布、辛伐他汀、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠进行混合,得到预混粉;
(3)流化床制粒:
a.制粒溶剂配制:称取所述预混粉质量20%或35%的纯化水,依次将羟丙甲纤维素、枸橼酸、抗坏血酸钠溶于纯化水中,得到制粒溶液;
b.制粒:将预混粉置于流化床中,进风温度设置60~80℃,开始预热物料,当物料温度升至40℃以上,喷入制粒溶液,控制物料温度30~50℃;制粒溶液喷完后继续干燥,控制颗粒水分≤3%;
(4)整粒:干燥后的颗粒用粉碎整粒机过1.0mm筛网进行整粒;
(5)总混:向整粒后的颗粒中加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁,进行混合;
(6)压片。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤2)中,所述混合在湿法混合制粒机中进行,设置搅拌速度300rpm,剪切速度600rpm,混合10min。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤5)中,所述混合在三维运动混合机中进行,设置混合速度30Hz,混合5min。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤6)中,所述压片采用旋转压片机,控制硬度40~80N。
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EP1741427A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe |
CN102451161A (zh) * | 2010-10-18 | 2012-05-16 | 王丽燕 | 包含胆固醇吸收抑制剂和调脂药物的分散片及其应用 |
CN102266323B (zh) * | 2011-08-04 | 2013-03-27 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 依折麦布和辛伐他汀组合物及其制备方法 |
CN107028906A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-08-11 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | 一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的复方片剂及其制备方法 |
CN107875129A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-04-06 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种依折麦布阿托伐他汀钙片制备方法 |
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CN115227659A (zh) | 2022-10-25 |
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