CN117815190A - 一种依折麦布阿托伐他汀钙片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种依折麦布阿托伐他汀钙片及其制备方法，它包括由依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒经双层压片得到的双层片，所述阿托伐他汀钙颗粒中包括：阿托伐他汀钙、稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、表面活性剂、助流剂和润滑剂，其中所述阿托伐他汀钙颗粒的制备方法为：将阿托伐他汀钙、稳定剂和助流剂混合均匀后，再与稀释剂和崩解剂混合均匀，然后用含有粘合剂和表面活性剂的水溶液制粒，再干燥整粒后，加入润滑剂混合均匀，即得。本依折麦布阿托伐他汀钙片经稳定性和体外溶出考察知，可得到与市售参比制剂质量相当，体外溶出相似的依折麦布阿托伐他汀钙片制剂，且生产工艺简单，易于工业化放大生产。

Description

一种依折麦布阿托伐他汀钙片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种降血脂制剂的制备方法，具体涉及一种依折麦布阿托伐他汀钙药物组合物及其制备方法。

背景技术

高脂血症在目前来说是非常常见的，长时间的处于这样的状况，会导致自身动脉粥样硬化，从而患有心脑血管方面的病症。一旦发现自身血脂情况比较高，必要的时候需要采用药物进行有效的治疗，目前降血脂最有效的5种药分别是瑞舒伐他汀钙片、匹伐他汀钙片、非诺贝特、依折麦布片以及阿托伐他汀钙片。阿托伐他汀是一种有效的HMG-CoA还原酶抑制剂，而依折麦布是一种有效的胆固醇吸收抑制剂。已有研究证明两种药物在降低高胆固醇血症或高血脂血症方面具有附加作用。

阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是一种限速酶，负责将3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸，甲羟戊酸是甾醇的前体，包括胆固醇。肝脏被整合到极低密度脂蛋白(VLDL)中并释放到血浆中以输送到外周组织。低密度脂蛋白(LDL)由VLDL形成，主要通过对LDL具有高亲和力的受体(LDL受体)进行分解代谢。阿托伐他汀通过抑制HMG-CoA还原酶和随后在肝脏中的无菌生物合成来降低血浆胆固醇和脂蛋白血清浓度，并增加细胞表面上肝脏LDL受体的数量以增强LDL的摄取和分解代谢。可降低LDL的产生和LDL颗粒的数量。阿托伐他汀可显着和持续地增加LDL受体活性，同时对减少LDL颗粒的质量产生有益的改变。阿托伐他汀可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的LDL-C，该人群通常对降脂药物没有反应。

依折麦布抑制肠道对胆固醇的吸收。依折麦布具有口服活性，其作用机制不同于其他类别的降胆固醇化合物(例如他汀类药物、胆汁酸螯合剂[树脂]、贝特酸衍生物和植物甾烷醇)。依折麦布的靶点是甾醇转运蛋白Niemann-Pick C1-Like 1(NPC1L1)，它负责肠道摄取胆固醇和植物甾醇。依折麦布定位于小肠刷状缘并抑制胆固醇的吸收，导致肠道胆固醇向肝脏的输送减少；他汀类药物减少肝脏中的胆固醇合成，这些不同的机制共同提供了互补的胆固醇降低。

依折麦布阿托伐他汀钙片为复方制剂，主要用于降低总胆固醇(低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯)水平，且能提高高密度脂蛋白胆固醇水平，为默沙东公司开发的复方降脂药，其商品名为“Atozet”，HMA于2015年05月15日批准。该复方制剂采用两种活性成分以分开的实体存在于一个单个固体制剂中，即双层片。两种活性成分作用机理不同，制成复方制剂，产生附加作用，有更优的疗效及患者适应性，具有更广阔的的市场应用前景。

但在复方制剂开发研究过程中发现，两种活性成分见会发生相互作用，依折麦布会加快阿托伐他汀钙的降解，而阿托伐他汀钙层所必须用的碱性稳定剂会加快依折麦布的降解。

在CN201510055735中提到将依折麦布、羟丙基纤维素溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成依折麦布片剂。该制备方法与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。但该法所用溶剂为二乙二醇单乙基醚，易燃微毒溶剂，也不利于工业化生产。

在CN105832723中提到，将依折麦布溶解或分散在粘合剂溶液中，再加入睡醒填充剂混匀，然后加入其他辅料进行制粒，该方法制得的颗粒存在含量偏低或含量均匀度较差的风险。产品批件差异大，不利于放大生产。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种依折麦布阿托伐他汀钙片。本发明采用了湿法制粒工艺制得依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒，然后将两种颗粒分别用不同饲料器，在双层压片机上压制成上下两层片剂，经包衣得到所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，经稳定性和体外溶出考察知，可得到与市售参比制剂质量相当，体外溶出相似的依折麦布阿托伐他汀钙片制剂，且生产工艺简单，易于工业化放大生产。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种依折麦布阿托伐他汀钙片，它包括由依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒经双层压片得到的双层片，其中阿托伐他汀钙颗粒中包括：阿托伐他汀钙、稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、表面活性剂、助流剂和润滑剂，其中阿托伐他汀钙颗粒的制备方法为：将阿托伐他汀钙、稳定剂和助流剂混合均匀后，再与稀释剂和崩解剂混合均匀，然后用含有粘合剂和表面活性剂的水溶液制粒，再干燥整粒后，加入润滑剂混合均匀，即得。

在一种优选方案中，依折麦布颗粒中包括：依折麦布、稀释剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述依折麦布颗粒的配置方法为：先将依折麦布、稀释剂和崩解剂混合均匀，再用含有粘合剂和表面活性剂的水溶液进行制粒，经干燥整粒后，加入润滑剂混合均匀，即得。

在一种优选方案中，阿托伐他汀钙颗粒的制备方法为：将阿托伐他汀钙、稳定剂和助流剂混合后过60目筛，加入湿法混合制粒机中，加入稀释剂和崩解剂混合均匀后，加入含有粘合剂和表面活性剂的水溶液进行制粒，采用进风温度为65℃～75℃流化床快速干燥，控制颗粒水分不大于2.5％，整粒后与润滑剂混合均匀，即得阿托伐他汀钙颗粒。

在一种优选方案中，阿托伐他汀钙颗粒中各组分的质量份用量为：阿托伐他汀钙10～80份，稀释剂50～270份，崩解剂6～12份，粘合剂2～16份，稳定剂20～80份，表面活性剂1～5份，助流剂1～5份，润滑剂1～5份。

在一种优选方案中，依折麦布颗粒中各组分的质量份用量为：依折麦布10份，稀释剂120～190份，崩解剂10～20份，粘合剂4～12份，表面活性剂2～6份，润滑剂1～3份。

在一种优选方案中，双层片中依折麦布和阿托伐他汀钙的质量比为10：10～80，在双层片外还具有或不具有包衣。

本发明中的稀释剂可选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种或多种。

本发明中的崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮中的一种或多种。

本发明中的粘合剂可选自聚维酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种。

本发明中的稳定剂可选自碳酸钙、磷酸钙、碳酸氢钠或硅酸镁铝中的一种或多种。

本发明中的表面活性剂可选自十二烷基硫酸钠、吐温80或泊洛沙姆中的一种或多种。

本发明中的助流剂可选自胶态二氧化硅。

本发明中的润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙中的一种或多种。

在一种具体方案中，依折麦布阿托伐他汀钙片中，依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒分别包含以下重量份的组分：

1)依折麦布颗粒:

2)阿托伐他汀钙颗粒：

本发明还提供了一种依折麦布阿托伐他汀钙药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：

1)依折麦布颗粒制备：在湿法混合制粒机中，加入依折麦布、稀释剂和崩解剂混合均匀，再将含有粘合剂和表面活性剂的水溶液加入进行制粒；经干燥、整粒后，加入润滑剂混合均匀，即得依折麦布颗粒；其中粘合剂配制：将配方量粘合剂配成10％～12％浓度的水溶液，再加入表面活性剂，搅拌均匀制得含有粘合剂和表面活性剂的水溶液。

2)阿托伐他汀钙颗粒制备：将阿托伐他汀钙、稳定剂和助流剂混合后过60目筛，加入湿法混合制粒机中，加入稀释剂和崩解剂混合均匀后，加入含有粘合剂和表面活性剂的水溶液进行制粒，采用进风温度为65℃～75℃流化床快速干燥，控制颗粒水分不大于2.5％，整粒后与润滑剂混合均匀，即得阿托伐他汀钙颗粒；其中粘合剂配制：将配方量粘合剂配成4％～5％浓度的水溶液，再加入表面活性剂，搅拌均匀制得含有粘合剂和表面活性剂的水溶液。

3)将制得的依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒经双层压片，制得双层片剂，最后包衣。本发明提供的依折麦布阿托伐他汀钙片，它的一种制备工艺含以下4部分：

1)依折麦布颗粒制备：

先将依折麦布、稀释剂和崩解剂混合均匀，再将含有粘合剂、表面活性剂的水溶液加入进行制粒；经干燥、整粒后，加入润滑剂混合均匀，即得依折麦布颗粒；

2)阿托伐他汀将阿托伐他汀钙、稳定剂和助流剂混合后，加入湿法混合制粒机中，加入稀释剂和崩解剂混合均匀后加入含有粘合剂、表面活性剂的水溶液进行制粒，快速干燥、整粒后与助流剂、润滑剂混合均匀，即得阿托伐他汀钙颗粒；

3)双层片压制：将1)和2)中的中间体经双层压片机压制即得依折麦布阿托伐他汀钙双层片；

4)包衣：将3)中制得的素片经薄膜包衣预混剂包衣得与市售对照制剂具有相似的体外溶出行为且稳定性相当的依折麦布阿托伐他汀钙片。

本发明还提供了一种更为具体的依折麦布阿托伐他汀钙片的制备方法，它包括以下步骤：

1)依折麦布颗粒制备：

将配方量的乳糖、微晶纤维素、依折麦布、交联羧甲基纤维钠至于湿法制粒锅中，混合均匀；

将聚维酮配制称浓度为10％的水溶液，并加入十二烷基硫酸钠混合均匀，再将聚维酮和十二烷基硫酸钠的水溶液混合物加入上述混合物中制粒；

将所得的湿颗粒至于流化床或烘箱中，不低于60℃条件下干燥；

将干燥后的颗粒，经整粒后与硬脂酸镁混合均匀，即得依折麦布颗粒。

2)阿托伐他汀钙颗粒制备：

将配方量的阿托伐他钙、碳酸钙、二氧化硅混合均匀，得混合物1；

将混合物1与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物2；

将羟丙纤维素配制称浓度为4％的羟丙纤维素水溶液，并加入吐温80混合均匀，再将羟丙纤维和吐温80水溶液混合物加入混合物2中进行制粒；

将所得的湿颗粒短时间转移到流化床中，不低于65℃条件下快速干燥；

将干燥后的颗粒，经整粒后与硬脂酸镁混合均匀，即得阿托伐他汀钙颗粒。

3)双层片压制：

将依折麦布颗粒或阿托伐颗粒作为第一层物料，压片，硬度控制在≤5N；另一层作为第二层，双层片硬度控制≥80N；

4)包衣：将3)中所制得的素片转移至包衣机，进行包衣操作，即得依折麦布阿托伐他汀钙片。

本发明的药物组合物可用于治疗降血脂药物中的应用。

本发明所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，其制备工艺简单，不需要昂贵的设备，避免有机溶剂对环境的污染，产品含量均匀度好，体外行为市售对照制剂相当，还具有更优异的稳定性。

附图说明

图1为实施例1和市售对照品依折麦布溶出曲线；

图2为实施例2和市售对照品依折麦布溶出曲线；

图3为实施例3和市售对照品依折麦布溶出曲线；

图4为实施例4和市售对照品依折麦布溶出曲线；

图5为实施例5和市售对照品依折麦布溶出曲线；

图6为实施例1和市售对照品阿托伐他汀钙溶出曲线；

图7为实施例2和市售对照品阿托伐他汀钙溶出曲线；

图8为实施例3和市售对照品阿托伐他汀钙溶出曲线；

图9为实施例4和市售对照品阿托伐他汀钙溶出曲线；

图10为实施例5和市售对照品阿托伐他汀钙溶出曲线。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明的方案做进一步说明，但本发明的保护范围并不局限于以下各实施例。

实施例1

依折麦布层配方及制备

成分	用量(重量份，下同)	作用
			依折麦布	10份	活性成分
乳糖	100份	稀释剂
			微晶纤维素	40份	稀释剂
交联羧甲基纤维素钠	10份	崩解剂
			聚维酮	12份	粘合剂
十二烷基硫酸钠	6份	表面活性剂
			硬脂酸镁	3份	润滑剂

按配方比例将依折麦布、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用聚维酮和十二烷基硫酸钠水溶液(含水90份)制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，即得依折麦布颗粒。

阿托伐他汀钙颗粒制备

成分	用量	作用
			阿托伐他汀钙	10份	活性成分
乳糖	120份	稀释剂
			微晶纤维素	30份	稀释剂
交联羧甲基纤维素钠	6份	崩解剂
			羟丙纤维素	2份	粘合剂
碳酸钙	80份	稳定剂
			吐温80	1份	表面活性剂
胶态二氧化硅	1份	助流剂
			硬脂酸镁	1份	润滑剂

将阿托伐他汀钙、稳定剂和助流剂混合均匀后，再与乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用羟丙纤维素和吐温80水溶液(含水48份)制粒，快速转移至流化床内，65℃～75℃条件下快速干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，即得阿托伐他汀钙颗粒。

将两种颗粒按依折麦布和阿托伐他汀钙1：1的质量比例分别至于不同饲料器中，经双层压片机制得上下两层片，经胃溶薄膜包衣预混剂包衣，即得实施例1双层片。

实施例2

依折麦布颗粒配方及制备同实施例1。

阿托伐他汀钙颗粒制备

成分	用量	作用
			阿托伐他汀钙	80	活性成分
乳糖	20	稀释剂
			微晶纤维素	150	稀释剂
交联羧甲基纤维素钠	12份	崩解剂
			羟丙纤维素	16份	粘合剂
碳酸钙	80份	稳定剂
			吐温80	5份	表面活性剂
胶态二氧化硅	5份	助流剂
			硬脂酸镁	5份	润滑剂

将阿托伐他汀钙、稳定剂和助流剂混合均匀后，再与乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用羟丙纤维素和吐温80水溶液(含水384份)制粒，快速转移至流化床内，65℃～75℃条件下快速干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，即得阿托伐他汀钙颗粒。

将两种颗粒按依折麦布和阿托伐他汀钙1：8的质量比例分别至于不同饲料器中，经双层压片机制得上下两层片，经胃溶薄膜包衣预混剂包衣，即得实施例2双层片。

实施例3

依折麦布层配方及制备

成分	用量	作用
			依折麦布	10份	活性成分
乳糖	150份	稀释剂
			微晶纤维素	20份	稀释剂
交联羧甲基纤维素钠	20份	崩解剂
			聚维酮	4份	粘合剂
十二烷基硫酸钠	2份	表面活性剂
			硬脂酸镁	1份	润滑剂

按配方比例将依折麦布、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用聚维酮和十二烷基硫酸钠水溶液(含水30份)制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，即得依折麦布颗粒。

阿托伐他汀钙层配方及制备同实施例1。

将两种颗粒按依折麦布和阿托伐他汀钙1：1的质量比例分别至于不同饲料器中，经双层压片机制得上下两层片，经胃溶薄膜包衣预混剂包衣，即得实施例3双层片。

实施例4

依折麦布层配方及制备同实施例3。

阿托伐他汀钙层配方及制备同实施例2。

将两种颗粒按依折麦布和阿托伐他汀钙1：8的质量比例分别至于不同饲料器中，经双层压片机制得上下两层片，经胃溶薄膜包衣预混剂包衣，即得实施例4双层片。

实施例5

依折麦布层配方及制备

成分	用量	作用
			依折麦布	10份	活性成分
乳糖	100份	稀释剂
			微晶纤维素	40份	稀释剂
交联羧甲基纤维素钠	10份	崩解剂
			聚维酮	12份	粘合剂
十二烷基硫酸钠	6份	表面活性剂
			硬脂酸镁	3份	润滑剂

按配方比例将依折麦布、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用聚维酮和十二烷基硫酸钠水溶液(含水90份)制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，即得依折麦布颗粒。

阿托伐他汀钙颗粒制备

将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、碳酸钙和阿托伐他汀钙混合均匀，用羟丙纤维素和吐温80水溶液(含水48份)制粒，转移至流化床内，65℃～75℃条件下快速干燥，加入胶态二氧化硅整粒后，加入硬脂酸镁，混合均匀，即得阿托伐他汀钙颗粒。

将两种颗粒按依折麦布和阿托伐他汀钙1：1的质量比例分别至于不同饲料器中，经双层压片机制得上下两层片，经胃溶薄膜包衣预混剂包衣，即得实施例5双层片。

从溶出和有关物质含量可以看出，在制备阿托伐他汀钙颗粒时，如未按特定顺序加入各辅料，会严重影响阿托伐他汀钙的稳定性。

实施例6

将上述实施例中所得的双层片与市售对照制剂(Atozet)，测定溶出曲线(pH4.5+0.1％SDS醋酸盐水溶液、pH4.5醋酸盐溶液，900ml，50rpm)，以及高温60℃条件下放置30天和加速40℃/75％RH条件下3个月的有关物质，结果见下表。

溶出结果(依折麦布)

时间	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	市售对照品
							5min	30	30	30	30	25	30
10min	61	65	68	70	53	60
							15min	74	71	76	79	70	75
20min	79	77	80	84	76	81
							30min	82	85	83	88	80	87
45min	88	89	90	92	86	91
							60min	90	94	95	96	87	93
f2	79	72	69	65	61	/

溶出结果(阿托伐他汀钙)

时间	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	市售对照品
							5min	14	17	18	21	14	18
10min	47	51	53	55	40	51
							15min	72	75	76	80	69	77
20min	81	83	85	89	78	86
							30min	84	86	88	93	84	91
45min	89	90	92	95	88	93
							60min	93	92	96	96	89	95
f2	67	83	90	73	54	/

有关物质

Claims (9)

1.一种依折麦布阿托伐他汀钙片，其特征在于它包括由依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒经双层压片得到的双层片，所述阿托伐他汀钙颗粒中包括：阿托伐他汀钙、稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、表面活性剂、助流剂和润滑剂，其中所述阿托伐他汀钙颗粒的制备方法为：将阿托伐他汀钙、稳定剂和助流剂混合均匀后，再与稀释剂和崩解剂混合均匀，然后用含有粘合剂和表面活性剂的水溶液制粒，再干燥整粒后，加入润滑剂混合均匀，即得。

2.根据权利要求1所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，其特征在于所述依折麦布颗粒中包括：依折麦布、稀释剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述依折麦布颗粒的配置方法为：先将依折麦布、稀释剂和崩解剂混合均匀，再用含有粘合剂和表面活性剂的水溶液进行制粒，经干燥整粒后，加入润滑剂混合均匀，即得。

3.根据权利要求1或2所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，其特征在于

所述稀释剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种或多种；

所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮中的一种或多种；

所述粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种；

所述稳定剂选自碳酸钙、磷酸钙、碳酸氢钠或硅酸镁铝中的一种或多种；

所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述助流剂选自胶态二氧化硅；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，其特征在于所述阿托伐他汀钙颗粒的制备方法为：将阿托伐他汀钙、稳定剂和助流剂混合后过60目筛，加入湿法混合制粒机中，加入稀释剂和崩解剂混合均匀后，加入含有粘合剂和表面活性剂的水溶液进行制粒，采用进风温度为65℃～75℃流化床快速干燥，控制颗粒水分不大于2.5％，整粒后与润滑剂混合均匀，即得阿托伐他汀钙颗粒。

5.根据权利要求1所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，其特征在于所述阿托伐他汀钙颗粒中各组分的质量份用量为：阿托伐他汀钙10～80份，稀释剂50～270份，崩解剂6～12份，粘合剂2～16份，稳定剂20～80份，表面活性剂1～5份，助流剂1～5份，润滑剂1～5份。

6.根据权利要求2所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，其特征在于所述依折麦布颗粒中各组分的质量份用量为：依折麦布10份，稀释剂120～190份，崩解剂10～20份，粘合剂4～12份，表面活性剂2～6份，润滑剂1～3份。

7.根据权利要求1所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，其特征在于双层片中依折麦布和阿托伐他汀钙的质量比为10：10～80，在所述双层片外还具有或不具有包衣。

8.根据权利要求1所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，其特征在于所述依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒分别包含以下重量份的组分：

1)依折麦布颗粒:

2)阿托伐他汀钙颗粒：

9.一种权利要求1所述的依折麦布阿托伐他汀钙片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)依折麦布颗粒制备：在湿法混合制粒机中，加入依折麦布、稀释剂和崩解剂混合均匀，再将含有粘合剂和表面活性剂的水溶液加入进行制粒；经干燥、整粒后，加入润滑剂混合均匀，即得依折麦布颗粒；

2)阿托伐他汀钙颗粒制备：将阿托伐他汀钙、稳定剂和助流剂混合后过60目筛，加入湿法混合制粒机中，加入稀释剂和崩解剂混合均匀后，加入含有粘合剂和表面活性剂的水溶液进行制粒，采用进风温度为65℃～75℃流化床快速干燥，控制颗粒水分不大于2.5％，整

粒后与润滑剂混合均匀，即得阿托伐他汀钙颗粒；

3)将制得的依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒经双层压片，制得双层片剂，最后包衣。