CN113712933A - 一种硫酸羟氯喹片的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，包括以下步骤：A)先将硫酸羟氯喹和填充剂混合，再加入粘合剂和崩解剂进行预混，得到预混物料；B)将所述预混物料投入流化床制粒包衣机中，在加热条件下喷入无水乙醇，进行一步制粒干燥，得到硫酸羟氯喹颗粒；C)将所述硫酸羟氯喹颗粒、表面活性剂和润滑剂进行混合、压片和包衣，得到硫酸羟氯喹片。本发明采用了流化床一步法制粒，解决了传统湿法制粒工艺造成的湿法制粒机“抱死”现象。本发明在传统的流化床一步法制粒工艺的基础上，对其进行改进，先在其他混合装置内将原料进行预混，再投入流化床进行制粒，解决了硫酸羟氯喹原料药吸湿性强、容易解离的问题。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种硫酸羟氯喹片的生产工艺。
背景技术
氯喹是一种广泛应用于抗疟疾和自身免疫性疾病的药的，兼具广谱的抗 病毒作用。在抑制登革热病毒、寨卡病毒和HIV等病毒复制中均有作用。2005 年，Vincent等发现氯喹可有效阻断SARS-Cov在细胞系中的感染。
硫酸羟氯喹与磷酸氯喹同属于4-氨基喹啉类抗疟药，由两个芳香环构成。 两者的区别在于氯喹中的一个乙基在羟氯喹中被一个羟乙基所代替，增加了 水溶性，促进了药物在人体的吸收，分布更广，不良反应发生率更低。羟氯 喹在保留原有氯喹药效的同时，毒副作用较氯喹显著降低。羟氯喹 (Hydroxychloroquine，HCQ)是科学家于1946年在氯喹的基础上研究出的4- 氨基喹类的新型抗疟药，于1955年经过美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗系统性红斑狼疮。硫酸羟氯喹片由Sanofi-aventis公司开发，商品名 为Plaquenil，规格为200mg。2000年10月，进口我国，注册证号X20000336， 主要用于类风湿性关节炎，青少年慢性关节炎，盘状和系统性红斑狼疮，以 及由阳光引发或加剧的皮肤病变。
羟氯喹的抗病毒作用机制尚未完全清楚。有研究者认为，羟氯喹是亲脂 的弱碱，较容易过细胞质膜在溶酶体聚集，溶酶体中高浓度的羟氯喹能将溶 酶体的pH值从正常值(4.7-4.8)增加至6.0，从而影响溶酶体中蛋白酶的活性， 干扰溶酶体的正常功能，进而发挥抗病毒作用。另外，有研究表明羟氯喹可 以通过改变血管紧张素转化酶2(ACE2)受体蛋白的糖基化修饰，阻断病毒 进入人体细胞，从而抑制病毒的侵入。
硫酸羟氯喹原料药为白色或类白色结晶性粉末，具有多晶型，不同晶型 的吸湿性不同，在水中易溶。有的晶型吸湿性极强，在75％的相对湿度环境下 放置24小时，增重高达20％。硫酸羟氯喹吸水后容易解离为羟氯喹和硫酸，硫 酸对金属设备有极强的腐蚀性，正是由于硫酸羟氯喹的这种吸湿性和解离性， 给制剂生产带来了很大的挑战，特别是在湿法制粒过程中容易造成湿法制粒 机的锅体和搅拌桨生锈和焊死，由此引起湿法制粒机的“抱死”，导致制粒 失败。
针对上述硫酸羟氯喹的强吸湿性，以及遇水易解离问题造成湿法制粒机 的“抱死”，湿法制粒在制剂工业化生产过程中存在较高的难度和风险，由 此可见，开发一种适合工业化生产的制剂和生产工艺尤为迫切。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，本发明中的生产 工艺解决了传统湿法制粒工艺造成的湿法制粒机“抱死”现象，生产的颗粒 流动性和可压性更好，提高了生产效率，降低了生产成本。
本发明提供一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，包括以下步骤：
A)先将硫酸羟氯喹和填充剂混合，再加入粘合剂和崩解剂进行预混，得 到预混物料；
B)将所述预混物料投入流化床制粒包衣机中，在加热条件下喷入无水乙 醇，进行一步制粒干燥，得到硫酸羟氯喹颗粒；
C)将所述硫酸羟氯喹颗粒、表面活性剂和润滑剂进行混合、压片和包衣， 得到硫酸羟氯喹片。
优选的，硫酸羟氯喹和填充剂混合5～10min之后，再加入粘合剂和崩解剂 进行预混。
优选的，在对夹式方锥混合机中进行所述步骤A)的预混，得到预混物料；
所述预混的时间为10～60min；所述预混的转速为10～20rpm。
优选的，所述步骤B)中，物料温度达到所述加热温度后，开始顶喷无水 乙醇，无水乙醇喷完之后，继续干燥至硫酸羟氯喹颗粒的水份≤2.0％。
优选的，所述步骤B)中的流化床一步制粒干燥中，进风温度为60～85℃， 加热温度为40～70℃，雾化压力为1.0～1.5bar。
优选的，所述步骤B)中无水乙醇与硫酸羟氯喹的质量比为(2～3)：1。
优选的，所述填充剂包括乳糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素和甘露醇的一 种或几种；
所述粘合剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和甲基纤维素中的 一种或几种；
所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲 纤维素和羧甲纤维素钙中的一种或几种；
所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、吐温、泊洛沙姆和葡甲胺中的一 种或几种；
所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉和聚乙二醇中的一种 或几种。
优选的，硫酸羟氯喹：填充剂：粘合剂：崩解剂：表面活性剂：润滑剂 的质量比分别为(60～100)：(25～50)：(6～7)：(6～7)：(1.5～2)：(1.05～1.25)。
优选的，所述填充剂为乳糖和淀粉；
所述硫酸羟氯喹：乳糖：淀粉：粘合剂：崩解剂：表面活性剂：润滑剂 的质量比为(60～100)：(10～20)：(15～30)：(6～7)：(6～7)：(1.5～2)： (1.05～1.25)。
优选的，采用固含量为5～10％的包衣混悬溶液进行所述包衣；
所述包衣混悬溶液包括包衣材料和溶剂，所述包衣材料为欧巴代，所述 溶剂为75％的乙醇溶液。
本发明提供了一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，包括以下步骤：A)先将硫 酸羟氯喹和填充剂混合，再加入粘合剂和崩解剂进行预混，得到预混物料；B) 将所述预混物料投入流化床制粒包衣机中，在加热条件下喷入无水乙醇，进 行一步制粒干燥，得到硫酸羟氯喹颗粒；C)将所述硫酸羟氯喹颗粒、表面活 性剂和润滑剂进行混合、压片和包衣，得到硫酸羟氯喹片。本发明采用了流 化床一步法制粒，解决了传统湿法制粒工艺造成的湿法制粒机“抱死”现象， 生产的颗粒流动性和可压性更好，提高了生产效率，降低了生产成本。进一步的，本发明在传统的流化床一步法制粒工艺的基础上，对其进行改进，先 在其他混合装置内将原料进行预混，再投入流化床进行制粒，解决了硫酸羟 氯喹原料药吸湿性强、容易解离的问题。
具体实施方式
本发明提供了一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，包括以下步骤：
A)先将硫酸羟氯喹和填充剂混合，再加入粘合剂和崩解剂进行预混，得 到预混物料；
B)将所述预混物料投入流化床制粒包衣机中，在加热条件下喷入无水乙 醇，进行一步制粒干燥，得到硫酸羟氯喹颗粒；
C)将所述硫酸羟氯喹颗粒、表面活性剂和润滑剂进行混合、压片和包衣， 得到硫酸羟氯喹片。
本发明首先将硫酸羟氯喹和填充剂混合5～10min，再加入粘合剂和崩解剂 在混合装置中进行预混，得到预混物料；
所述填充剂优选为乳糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素和甘露醇的一种或几 种，更优选乳糖和淀粉，最优选为乳糖和玉米淀粉；
所述粘合剂优选为聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和甲基纤维素中 的一种或几种，更优选为聚维酮；
所述崩解剂优选为交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧 甲纤维素和羧甲纤维素钙中的一种或几种；
所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温、泊洛沙姆和葡甲胺中的一种 或几种；
所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉和聚乙二醇中的一种或 几种。
在本发明中，硫酸羟氯喹：填充剂：粘合剂：崩解剂：表面活性剂：润 滑剂的质量比为(60～100)：(25～50)：(6～7)：(6～7)：(1.5～2)： (1.05～1.25)，优选为(70～90)：(30～40)：(6～7)：(6～7)：(1.5～2)： (1.05～1.25)；当所述填充剂为乳糖和淀粉时，所述硫酸羟氯喹：乳糖：淀 粉：粘合剂：崩解剂：表面活性剂：润滑剂的质量比为(60～100)：(10～20)： (15～30)：(6～7)：(6～7)：(1.5～2)：(1.05～1.25)；具体的，可以 是60:10:15:6:6:2:1.05或100:20:30:7:7:1.5:1.25。
在本发明中，所述混合装置优选为对夹式方锥混合机，所述预混的时间 优选为10～60min，更优选为20～50min，最优选为30～40min；所述预混的转 速优选为10～20rpm，更优选为12～18rpm，最优选为12～15rpm。
流化床制粒包衣机具有混合、制粒、干燥和包衣等功能。一般来说，在 使用流化床制粒过程中，都是先将原辅材料投入流化床中，先进行混合，再 喷入粘合剂后，进行制粒、干燥，因此，也称之为一步制粒工艺。
但由于硫酸羟氯喹原料药吸湿性很强，投入到流化床制粒机中后，很容 易吸收空气中的水份，解离成硫酸和碱基羟氯喹。硫酸具有强腐蚀性，容易 腐蚀流化床包衣机的内壁，特别容易腐蚀气体分布板和布袋等，因此，硫酸 羟氯喹原料药与辅料不能直接在流化床制粒机中进行预混。
硫酸羟氯喹具有很强的吸湿性，当硫酸羟氯喹原料药直接放在空气中放 置，24小时的吸湿增重率可高达20％。申请人经过研究发现，若将硫酸羟氯 喹原料药先与乳糖、玉米淀粉进行混合，吸湿性能得到明显改善，24小时的 吸湿增重率不超过5％，这可能是减少了硫酸羟氯喹与空气的接触面积，从而 避免了硫酸羟氯喹的吸湿解离。
此外，还需对车间的湿度进行控制。现行的《药品生产质量管理规范》 第十七条规定，洁(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。 无特殊要求时，温度应控制在18～26℃，相对湿度控制在45～65％。为了防止 硫酸羟氯喹遇到空气中的水分后解离成硫酸和碱基羟氯喹，硫酸具有强腐蚀 性，从而避免对流化床内部构件的腐蚀，特别是气流分布板、导流筒、抖料 袋(过滤装置)等。气流分布板被硫酸腐蚀后，有可能会堵塞气流通道，造 成气流进不来，或者气流分布不均匀，影响制粒和干燥的效果；导流筒被硫 酸腐蚀后，有可能会导致物料粘附于导流筒上，导致物料流动性受阻，影响 制粒的效果；抖料袋被硫酸腐蚀后，有可能导致抖料袋损坏，造成物料外漏， 影响产品的收率。因此，必须对车间的湿度进行控制。
研究表明，车间的温度控制不需要收窄，仍然可以维持在18～26℃，但是， 相对湿度应控制在50％以下。一般来说，车间需要安装冷冻除湿或转轮除湿 设备，当从外部环境中引进新风时，通过除湿设备后，进风的水份含量应控 制在9g/L以下，才能保证车间的湿度控制在50％以下。
得到预混物料之后，本发明将所述预混物料投入流化床一步制粒包衣机 中，在加热的条件下喷入无水乙醇，进行一步制粒干燥，得到硫酸羟氯喹颗 粒。
在本发明中，所述流化床制粒包衣机具有顶喷功能，所述流化床制粒包 衣机的设备参数如下：
进风温度上限优选为85℃，更优选为60～85℃，最优选为70～80℃；物料 温度优选为40～50℃，风机频率优选为5～15Hz，雾化压力优选为1.0～1.5bar。
本发明优选在物料的温度达到40℃后开始顶喷无水乙醇进行制粒，供液 转速不超过250rpm，直到无水乙醇全部喷完，之后，继续将硫酸羟氯喹颗粒 流化干燥至水分≤2.0％，然后停止加热，待物料温度接近室温时出料。
在本发明中，所述无水乙醇一方面是避免硫酸羟氯喹原料药与水结合产 生解离，二是作为粘合剂。所述无水乙醇与硫酸羟氯喹的质量比优选为(2～3)： 1。所述无水乙醇的喷射速率优选为60～120转/min，更优选为70～100转/min， 最优选为80～90转/min。
得到硫酸羟氯喹颗粒之后，本发明将制粒后的干颗粒过筛后进行粉碎整 粒，优选使用三元旋振筛，所述过筛的目数优选为40目，40目以上的物料采 用粉碎机进行整粒，所述粉碎机的筛网目数优选为1.0mm，所述整粒的转速 优选为300～400rpm，更优选为350rpm。
将过筛整粒后的干颗粒与表面活性剂和润滑剂进行总混，得到总混物， 本发明优选将过筛整粒后的干颗粒与表面活性剂混合5～20min，优选为 10～15min，然后再加入润滑剂后混合1～10min，优选为5～8min，得到总混物。
在本发明中，上述总混优选在对夹式方锥混合机中进行，所述总混的转 速优选为10～20rpm，更优选为12～15rpm。
将得到的总混物进行压片，得到硫酸羟氯喹素片。本发明对所述压片的 工艺没有特殊的限制，根据实际需求的片厚和硬度等参数进行调节即可。具 体的，在本发明的实施例中，可以安装压片机所用Φ10mm浅弧冲模，点动调 节片重320±8mg，片厚控制为4.95±0.50mm，硬度控制为50～80N，压片。
得到硫酸羟氯喹素片之后，本发明使用包衣材料对硫酸羟氯喹素片进行 包衣。在本发明中，所述包衣材料优选为胃溶型薄膜包衣预混剂优选为欧巴 代，本发明优选使用包含有包衣材料的混悬液对所述硫酸羟氯喹素片进行包 衣，所述混悬液中的固含量优选为5～10％，更优选为8％；所述混悬液中的溶 剂优选为75％的乙醇，本发明优选在搅拌的条件下，将所述包衣材料加入75％ 的乙醇溶液中，充分搅拌溶解至无结块、沉淀的均匀分散的混悬液。
所述包衣参数如下：
喷枪与片床距离为22～25cm，包衣锅转速4～8RPM，进风风机转速 500～1400rpm，排风风机转速800～2900rpm，供液转速30～50rpm，出风温度 45～65℃，进风温度上限85℃，包衣机内气压-1.0～-0.2kPa，雾化气压 0.2～0.5MPa。
包衣结束后继续用热风干燥，调整包衣机相应参数，控制出风温度 30～50℃，直到水分≤4.0％，即可出料，薄膜包衣层增重率应为2％～3％。
包衣结束，得到硫酸羟氯喹包衣片，进一步的，本发明将其进行铝塑包 装，将薄膜衣片加入自动泡罩包装机下料器，控制下料速度，设置成型温度 上加热为110～125℃，下加热为110～125℃；成型压力为0.5～0.6Mpa，热封加 热温度控制为180～210℃，字加热温度为40～80℃，转速为25～50冲/分钟。 PVC规格为0.25mm×160mm，铝箔规格为0.024mm×160mm，每板10片。
本发明提供了一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，包括以下步骤：A)将硫酸 羟氯喹、填充剂、粘合剂和崩解剂进行预混，得到预混物料；B)将所述预混 物料投入流化床制粒包衣机中，在加热条件下喷入无水乙醇，进行一步制粒 干燥，得到硫酸羟氯喹颗粒；C)将所述硫酸羟氯喹颗粒、表面活性剂和润滑 剂进行混合、压片和包衣，得到硫酸羟氯喹片。本发明采用了流化床一步法 制粒，解决了传统湿法制粒工艺造成的湿法制粒机“抱死”现象，生产的颗 粒流动性和可压性更好，提高了生产效率，降低了生产成本。进一步的，本 发明在传统的流化床一步法制粒工艺的基础上，对其进行改进，先在其他混 合装置内将原料进行预混，再投入流化床进行制粒，解决了硫酸羟氯喹原料 药吸湿性强、容易解离的问题。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种硫酸羟氯 喹片的生产工艺进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
表1硫酸羟氯喹片的处方
片芯处方：
包衣液处方：
实施例1吸湿性试验
按照2015年2月5日国家药品审评中心颁发的《化学药物(原料药和制 剂)稳定性研究技术指导原则》的要求，将硫酸羟氯喹原料药与各种辅料按 一定的比例混合，具体混合比例要求可参考《化学药物制剂研究技术指导原 则》(【H】GPH4-1)辅料相容性部分，若辅料用量较大的(如稀释剂等)， 可按主药：辅料＝1：5的比例混合，若用量较小的(如润滑剂等)，可按主药： 辅料＝20：1的比例混合。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部 放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液(15.5℃ -60℃，75％±1％RH)或KNO3饱和溶液(25℃，92.5％RH)。本试验重点 考察吸湿性，研究结果如下。
表2硫酸羟氯喹与各辅料在不同相对湿度条件下的吸湿性考察结果
以上吸湿性研究结果表明，硫酸羟氯喹原料药与填充剂乳糖、淀粉混合 后，吸湿性明显改善，对于混合均匀性、物料流动性、制粒的可操作性明显 有所提升。由于聚维酮K30、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁等辅 料用量相对较少，对于硫酸羟氯喹吸湿性改善并不明显。以上研究结果说明， 在硫酸羟氯喹与辅料的混合顺序上是非常重要的，应优先与乳糖、淀粉填剂 充先进行混合，再与其它辅料混合。
实施例2硫酸羟氯喹片(处方1)的生产
将60kg的硫酸羟氯喹原料药、10kg的乳糖、15kg的淀粉、6kg的聚维酮 K30、6kg的交联聚维酮-CL依次投入到对夹式方锥混合机中，设置混合时间 30分钟，转速12rpm进行混合。
将预混物料投入具有顶喷功能的流化床一步制粒包衣机中，设置设备参 数：进风温度上限85℃，物料温度45℃，风机频率10Hz，雾化压力1.25bar。 当物料温度达到40℃后开始顶喷约25kg的无水乙醇制粒，供液转速不超过 250rpm，直到无水乙醇全部喷完。无水乙醇喷完后，继续将硫酸羟氯喹颗粒 流化干燥至水分≤2.0％，停止加热，待物料温度接近室温时出料。
将制粒后干颗粒投入S49系列三元旋振筛过40目筛。40目以上物料采用 粉碎机进行整粒，粉碎机筛网1.0mm，整粒转速为350rpm。将过筛、整粒后 的干颗粒投入对夹式方锥混合机内，调节混合机转速12rpm，干颗粒混合5 分钟后，加入2kg的十二烷基硫酸钠，混合15分钟，再加入1.05kg的硬脂酸 镁混合5分钟。
安装压片机所用模具(Φ10mm浅弧型)，点动调节片重320±8mg，片厚 控制为4.95±0.50mm，硬度控制为50～80N。
将3kg的胃溶型薄膜包衣预混剂加入搅拌中的34.5kg的75％乙醇溶液中 制成固含物量为8％的混悬溶液，并充分搅拌溶解至无结块、沉淀的均匀分散 混悬液。包衣液过60目筛。将素片投入高效包衣机内，开启包衣机，调节包 衣锅转速4RPM，预热5～10min；调节包衣参数进行包衣操作：调节喷枪与 片床距离为22cm，包衣锅转速5rpm；进风风机转速1000rpm，排风风机转速 1500rpm，供液转速40rpm，出风温度60℃，进风温度上限85℃，包衣机内 气压-1.0kPa，雾化气压0.2MPa。包衣结束后继续用热风干燥，调整包衣机相 应参数，控制出风温度50℃，直到水分≤4.0％，即可出料，薄膜包衣层增重 率为3％。
将薄膜衣片加入DPP260K2自动泡罩包装机下料器，控制下料速度，设 置成型温度上加热为115℃，下加热为115℃，成型压力0.5Mpa，热封加热温 度控制在200℃；字加热温度为60℃，转速为30冲/分钟。PVC规格为0.25mm ×160mm，铝箔规格为0.024mm×160mm，每板10片。
实施例3硫酸羟氯喹片(处方2)的生产
将100kg的硫酸羟氯喹原料药、20kg的乳糖、30kg的淀粉、7kg的聚维 酮K30、7kg的交联聚维酮-CL依次投入到对夹式方锥混合机中，设置混合时 间30分钟，转速12RPM进行混合。
将预混物料投入具有顶喷功能的流化床一步制粒包衣机中，设置设备参 数：进风温度上限85℃，物料温度45℃，风机频率10Hz，雾化压力1.25bar。 当物料温度达到40℃后开始顶喷约35kg的无水乙醇制粒，供液转速不超过 250rpm，直到无水乙醇全部喷完。无水乙醇喷完后，继续将硫酸羟氯喹颗粒 流化干燥至水分≤2.0％，停止加热，待物料温度接近室温时出料。
将制粒后干颗粒投入S49系列三元旋振筛过40目筛。40目以上物料采用 粉碎机进行整粒，粉碎机筛网1.0mm，整粒转速为350RPM。将过筛、整粒 后的干颗粒投入对夹式方锥混合机内，调节混合机转速12rpm，干颗粒混合5 分钟后，加入1.5kg的十二烷基硫酸钠，混合15分钟，再加入1.25kg的硬脂 酸镁混合5分钟。
安装压片机所用模具(Φ10mm浅弧型)，点动调节片重320±8mg，片厚 控制为4.95±0.50mm，硬度控制为50～80N。
将5kg的胃溶型薄膜包衣预混剂加入搅拌中的57.5kg的75％乙醇溶液中 制成固含物量为8％的混悬溶液，并充分搅拌溶解至无结块、沉淀的均匀分散 混悬液。包衣液过60目筛。将素片投入高效包衣机内，开启包衣机，调节包 衣锅转速4RPM，预热10min；调节包衣参数进行包衣操作：调节喷枪与片 床距离为25cm，包衣锅转速8rpm；进风风机转速1400rpm，排风风机转速2900rpm，供液转速50rpm，出风温度65℃，进风温度上限85℃，包衣机内 气压-0.2kPa，雾化气压0.5MPa。包衣结束后继续用热风干燥，调整包衣机相 应参数，控制出风温度50℃，直到水分≤4.0％，即可出料，薄膜包衣层增重 率为3％。
将薄膜衣片加入DPP260K2自动泡罩包装机下料器，控制下料速度，设 置成型温度上加热为110～125℃，下加热为110～125℃，成型压力0.5～0.6Mpa， 热封加热温度控制在180～210℃；字加热温度为40～80℃，转速为25～50冲/ 分钟。PVC规格为0.25mm×160mm，铝箔规格为0.024mm×160mm，每板 10片。
实施例4实施例1和2生产的硫酸羟氯喹剂的体外溶出试验
取实施例1生产的处方1和实施例2生产的处方2硫酸羟氯喹片，以及 我国进口上市销售的原研品(由Sanofi-aventis公司开发，商品名为Plaquenil， 规格为200mg)，按照溶出度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931 溶出度与释放度测定法第二法)进行操作：量取900mL溶出介质，转速为每 分钟50转，依法操作，经5min、10min、15min、20min、30min、45min时， 各取溶液10mL，并同时补充相同温度及体积的溶出介质，滤过，精密量取续 滤液适量，加溶出介质定量稀释制成每1mL中约含10μg硫酸羟氯喹的溶液， 紫外-可见分光光度法(《中国药典》2015年版四部通则0401紫外-可见分光 光度法)测定343nm波长处的吸光度；另精密称取硫酸羟氯喹对照品(美国 药典委员会提供，批号：K0G211，纯度为99.9％)，用溶出介质溶解并定量 稀释制成每1mL中约含10μg硫酸羟氯喹的溶液，同法测定，分别计算每片 在不同时间点的溶出量。测定结果见表3。
表3实施例1生产的硫酸羟氯喹片(处方1)的平均累积溶出度 测定结果(n＝12)
注：f2表示相似因子，用于判断溶出曲线是否相似的指标。
表4实施例2生产的硫酸羟氯喹片(处方2)的平均累积溶出度 测定结果(n＝12)
由表3、4结果可得，本发明生产工艺生产的硫酸羟氯喹片在水、pH1.0、 pH4.5、pH6.8四种不同pH介质中的溶出特征与我国进口上市的原研品基本 一致，溶出曲线与原研品均相似。说明本发明生产工艺生产的硫酸羟氯喹片 溶出曲线的关键质量属性与原研品基本一致。
实施例5实施例2和3生产的硫酸羟氯喹片(处方1和处方2)的加速稳定 性试验
取实施例1和2生产的硫酸羟氯喹片，以及我国进口上市销售的原研品 (由Sanofi-aventis公司开发，商品名为Plaquenil，规格为200mg)，置加速 试验条件(40℃±2℃，RH75％±5％)条件下，分别在0、1、2、3、6个月 时，考察其性状、含量、溶出度及有关物质，结果如表4所示。溶出度测定 方法与实施例3一致，取样时间为30min。
含量测定方法：按照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则 0512高效液相色谱法)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢钾 水溶液-甲醇为流动相测定。精密称取样品适量，用稀释液稀释至0.05mg/ml， 作为供试品溶液；另取硫酸羟氯喹对照品适量，精密称定，用稀释液稀释至 0.05mg/ml，作为对照品溶液。分别精密吸取20μl上述溶液注入液相色谱仪， 记录色谱图按外标法峰面积进行计算。
有关物质测定方法：按照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部 通测0512高效液相色谱法)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二 氢钾水溶液-甲醇为流动相测定。精密称取样品适量，用稀释液稀释至 0.5mg/ml，作为供试品溶液；精密吸取供试品溶液1ml至100ml量瓶中，用 稀释液定容，作为对照溶液。精密吸取20μl上述溶液注入液相色谱仪，记录 色谱图并进行计算。
表5实施例2、3生产的硫酸羟氯喹片(处方1、2)与原研品的 加速试验数据
表5结果表明：按本发明生产工艺生产的硫酸羟氯喹片在加速条件下放 置6个月，本品性状、含量、溶出度及有关物质均未发现有明显变化，说明 本发明的生产工艺生产的硫酸羟氯喹片质量稳定，与原研品基本一致。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，包括以下步骤：
A)先将硫酸羟氯喹和填充剂混合，再加入粘合剂和崩解剂进行预混，得到预混物料；
B)将所述预混物料投入流化床制粒包衣机中，在加热条件下喷入无水乙醇，进行一步制粒干燥，得到硫酸羟氯喹颗粒；
C)将所述硫酸羟氯喹颗粒、表面活性剂和润滑剂进行混合、压片和包衣，得到硫酸羟氯喹片。
2.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，硫酸羟氯喹和填充剂混合5～10min之后，再加入粘合剂和崩解剂进行预混。
3.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，在对夹式方锥混合机中进行所述步骤A)的预混，得到预混物料；
所述预混的时间为10～60min；所述预混的转速为10～20rpm。
4.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，所述步骤B)中，物料温度达到所述加热温度后，开始顶喷无水乙醇，无水乙醇喷完之后，继续干燥至硫酸羟氯喹颗粒的水份≤2.0％。
5.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，所述步骤B)中的流化床一步制粒干燥中，进风温度为60～85℃，加热温度为40～70℃，雾化压力为1.0～1.5bar。
6.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，所述步骤B)中无水乙醇与硫酸羟氯喹的质量比为(2～3)：1。
7.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，所述填充剂包括乳糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素和甘露醇的一种或几种；
所述粘合剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和甲基纤维素中的一种或几种；
所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素和羧甲纤维素钙中的一种或几种；
所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、吐温、泊洛沙姆和葡甲胺中的一种或几种；
所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉和聚乙二醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，硫酸羟氯喹：填充剂：粘合剂：崩解剂：表面活性剂：润滑剂的质量比分别为(60～100)：(25～50)：(6～7)：(6～7)：(1.5～2)：(1.05～1.25)。
9.根据权利要求7或8所述的生产工艺，其特征在于，所述填充剂为乳糖和淀粉；
所述硫酸羟氯喹：乳糖：淀粉：粘合剂：崩解剂：表面活性剂：润滑剂的质量比为(60～100)：(10～20)：(15～30)：(6～7)：(6～7)：(1.5～2)：(1.05～1.25)。
10.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，采用固含量为5～10％的包衣混悬溶液进行所述包衣；
所述包衣混悬溶液包括包衣材料和溶剂，所述包衣材料为欧巴代，所述溶剂为75％的乙醇溶液。
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