CN1197387A - 共轭雌激素药物组合物及其应用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗妇女绝经前、绝经和绝经后疾病的、含共轭雌激素的新药物组合物及其制备方法。该新药物组合物含有形成固体单位剂量形式的载体基质材料和共轭雌激素,在口服给药后,所述单位剂量形式有规律地增量释放药物。此外,本发明包括将共轭雌激素与孕激素结合形成固体成型剂量单位。具体地讲,本发明包括有机赋形剂如高分子量羟烷基烷基纤维素的用途。描述了有机赋形剂如羟丙基甲基纤维素在仅含共轭雌激素或含共轭雌激素与孕激素结合形式的稳定固体剂型制剂中的用途。

Description

共轭雌激素药物组合物及其应用方法
有关申请
本申请是未决申请08/507695(1995年7月26日申请)的部分接续申请。
发明领域
本发明涉及含有载体基质材料和一系列称为共轭雌激素的化合物的新药物组合物，所述药物组合物形成固体的成形剂量单位，可以在口服给药后有规律地增量释放药物。此外，本发明包括将共轭雌激素与孕激素联合形成固体成形剂量单位。具体地讲，本发明包括有机赋形剂如高分子量羟烷基烷基纤维素的用途。描述了将有机赋形剂如羟丙基甲基纤维素，用于仅含共轭雌激素或含共轭雌激素与孕激素联合形式的稳定固体剂型的制剂，以治疗妇女的绝经疾病。
发明背景
甾类化合物广泛地用于治疗人类疾病。一类最常见的甾类化合物是称为共轭雌激素的化合物。绝经前、绝经和绝经后妇女经常会患有与体内雌激素水平降低有关的各种疾病。雌激素水平的降低主要引起妇女潮热、阴道萎缩、骨质疏松症(Garraway等，Mayo ClinicProceedings，54，701-707，(1979))，并能使妇女抵御心脏病发作的保护作用丧失(Havlik，R.J.and Manning-Feinleid，P.H.1979，NIH PublicationNo.79-1610，U.S.Department of HEW)。
通常已知雌激素替代疗法是治疗绝经潮热和阴道萎缩最有效的方法。该方法在延缓或预防骨质疏松症方面也是有效的。雌激素替代疗法的许多治疗方案均是已知的。Plunkett和Wolfe(美国专利4826831)公开了激素治疗妇女绝经疾病的方法。给药方案包括给妇女连续和不间断地施用孕激素，同时通过使用重复剂量方案周期性施用雌激素。该方案需连续施用约20到120天的雌激素，然后停止施用雌激素约3到7天。
本发明公开中所用的雌激素可以是有口服活性的那些，并选自天然雌激素如马烯雌酮、雌酮、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮和17-α-雌二醇及其相应的硫酸酯。
本发明所用的孕激素类选自甲孕酮、6α-甲-17-羟孕酮、炔诺酮和孕激素。其它孕激素包括(但不限于)醋炔诺酮、双醋炔诺酮、6-去氢逆孕酮、异炔诺酮、烯丙雌烯醇、炔雌烯醇、醋酸氢炔雌醚、二甲去氢孕酮、三烯炔诺酮、二甲炔睾酮、二炔睾酮、醋环丙氯地孕酮、醋氯地孕酮、dl-甲基炔诺酮、左旋甲基炔诺酮和醋甲地孕酮。
本发明提供了新药物组合物，该组合物单独使用低剂量的雌激素或雌激素与孕激素的联合形式以连续不间断的方式给药，给药频率为每天至少一次。本说明书中所用的术语“连续的”指每天至少给药一次。术语“不间断的”指在治疗中没有中断，而且治疗保持每天至少给药一次直到全部治疗结束。
本发明所用的载体基质材料包括羟烷基纤维素和/或羟烷基烷基纤维素。本发明所用羟烷基纤维素和/或羟烷基烷基纤维素的实例是羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素和其混合物。
可从市场上购买到Schor等人(美国专利4369172)所述的各种级别的羟丙基甲基纤维素。各种羟丙基甲基纤维素的商业命名是以20℃下2％水溶液的粘度为基础的。粘度从15cps-30000cps，表示从约10000-150000以上的数均分子量(Mn)。
Christenson和Dale(美国专利3065143)公开了特定的亲水胶，包括羟丙基甲基纤维素在制备“缓释”制剂中的用途。公开的片剂主要由与亲水粘胶混合的药物组成，在片剂与胃肠道中的含水液体接触时，所述亲水粘胶水合膨胀，在所述片剂表面形成“软粘凝胶屏障”。
形成粘凝胶屏障的能力取决于亲水胶的分子量。从美国专利3065143可以明显看出，需要将高分子量羟丙基甲基纤维素用于该目的。其它高分子量的亲水胶如羧甲基纤维素钠和羧基聚亚甲基也是有效的亲水胶。
Schor等(美国专利4369172)描述了与治疗活性药物结合的载体基质材料的用途，所述结合物被成形并压成可在施用后产生规律、缓慢释放方式的固体单位剂型。载体基质含有羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素与高达30％(重量)乙基纤维素的混合物和/或高达30％(重量)羧甲基纤维素钠的混合物形成的混合物。羟丙基甲基纤维素的羟丙氧基含量为9-12％(重量)，数均分子量低于50000。值得注意的是，所述制剂并不形成软粘凝胶。此外，载体中的水分对缓释特性没有或几乎没有影响，所述载体由(1)羟丙氧基含量为9-12％(重量)和(2)数均分子量低于50000的羟丙基甲基纤维素，以及(3)药物或其它成分(如果有的话)组成。此外，与载体的化学结构对药物释放速率的作用相比，最终剂量形式中的水分只有很小的作用。所公开的药物并不含有共轭雌激素。因此，药物的缓释取决于载体的化学结构，而并不象美国专利3065143中所公开的，取决于片剂表面上软粘凝胶屏障的形成或片剂的水分。
Schor等(美国专利4389393)也描述了与治疗活性药物结合的载体基质材料的用途，所述载体基质材料被成形并压成可在施用后产生规律、缓慢释放方式的固体单位剂型。所述载体基质含有一种或多种羟丙基甲基纤维素，或一种或多种羟丙基甲基纤维素与高达30％(重量)甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或其它纤维素醚的混合物形成的混合物，其中至少一种羟丙基甲基纤维素的甲氧基含量为16-24％(重量)，羟丙氧基含量为4-32％(重量)，且数均分子量至少为50000。值得注意的是，载体基质材料占固体单位剂型重量的约1/3以下。因此美国专利4389393的目的是提供占固体单位剂型重量约1/3以下的载体基质材料。此外，最终剂型中的水分含量对缓释特性没有或几乎没有影响，并且与载体的化学结构及其浓度对药物释放速率的影响相比，只有很小的作用。美国专利4389393公开的药物不含共轭雌激素。
Dopper等(美国专利5395627)公开了制备颗粒剂的方法，所述颗粒剂含有(a)包含稀释剂和粘合剂的载体，和(b)包被载体的膜，其中所述膜含有甲烯甲炔诺和润滑剂。最终颗粒剂的稳定性不取决于其水分含量。此外，美国专利5395627中公开的药物不含共轭雌激素。
与前述专利形成鲜明对照的是，本文所述的制剂取决于软、粘凝胶的形成，以便最佳地控制共轭雌激素的释放。此外，本文所述制剂的稳定性取决于最终剂型的水分含量。
发明概述
本发明涉及将高分子量羟丙基甲基纤维素单独或与其它亲水胶结合用于制备缓释固体药物单位剂型。当片剂与胃肠道中的含水液体接触时，最终片剂的水分含量对于共轭雌激素的稳定性和性能以及软、粘凝胶的形成是非常重要的。载体基质材料占缓释剂型重量的约1/3以上。
典型的共轭雌激素制剂主要由用于防止共轭雌激素降解的无机赋形剂组成。我们惊奇地发现，当严格控制本文所述制剂的水分含量时，可以使共轭雌激素的稳定性最佳并均匀释放。因此，如果严格控制片剂的水分含量，则无需加入无机赋形剂来稳定含共轭雌激素的片剂。通过以下详细说明，可以进一步理解本发明的目的和优点。发明详述
本发明所用的化合物称为共轭雌激素。应用雌激素的治疗需要施用精确剂量的共轭雌激素以达到最佳效果。
但是，共轭雌激素会在生产过程中发生降解。因此，生产方法对于保持剂型的完整性以及共轭雌激素的靶剂量水平是非常重要的。此外，共轭雌激素在贮存过程中不能发生降解，否则剂型将会失效或效力降低。
美国药典(USP23)所述的共轭雌激素是硫酸雌酮钠和硫酸马烯雌酮钠的混合物，全部或部分来自马尿或从雌酮和马烯雌酮合成得到。在标准混合物中，雌激素中最丰富的是雌酮(1)和马烯雌酮(2)的硫酸酯。化合物(1)和(2)的硫酸酯钠是本文所述制剂的活性成分。
它含有由怀孕母马排泄出的其它共轭雌激素物质。
与雌酮和马烯雌酮的硫酸酯钠共存的是化合物17-α-二氢马烯雌酮(3)、17-β-二氢马烯雌酮(4)和17-α-雌二醇(5)。
由马烯雌酮降解产生的特征杂质是17-α-二氢去氢马烯雌酮(6)、17-β-二氢去氢马烯雌酮(7)和去氢马烯雌酮(8)。
在共轭雌激素中可能存在的甾类物质的其它硫酸酯钠是17-β-雌二醇(9)和Δ8，9-去氢雌酮(10)。
Figure A9619711600102
USP23要求雌酮、马烯雌酮以及并存组分(3)、(4)和(5)的硫酸酯钠存在于共轭雌激素的所有剂型中。这些化合物的浓度有上限和下限。
必需按所需控制患者摄入后共轭雌激素从剂型中的释放，以防止胃肠道迅速吸收。如果共轭雌激素立即释放，它们会产生不利的生理作用。(Federal Register，55卷，No.30，1990年2月13日，5074-5078)。已经用持续释放片剂对早期制剂进行了临床安全性研究。(参见NDA20-303)。
本领域技术人员采用了各种机制来防止共轭雌激素片剂剂型的迅速溶解。在片剂上应用屏障包衣是用于控制口服药物释放的常用方法。为了能够最佳控制药物的释放，必需均匀包被含共轭雌激素的片剂。所述屏障包衣还可作为水分屏障，水分屏障可以通过抑制水分吸收来减少贮存过程中共轭雌激素的降解。
本文所述的共轭雌激素对水极为敏感。例如，将总水分约为7％(4％的游离水和3％的结合水)的片剂在40℃贮存一个月后，损失了约3％雌酮和4％的马烯雌酮。将总水分约为8％(5％的游离水和3％的结合水)的其它片剂在40℃贮存两个月后，损失了约7％雌酮和25％的马烯雌酮。现已发现，游离水的含量超过约2.5％，会使共轭雌激素在室温下于短期内发生显著降解。“游离水”是未与所配制片剂中的任何赋形剂发生共价型或离子型结合的水。
通常，市售的共轭雌激素可作为浓缩粉末购买到。(美国药典23，National Formulary 18，Official January，1995)。通常将所述粉末与惰性无机赋形剂混合压制成片剂。制备此类制剂的缺点是，由于颗粒大小和密度的差异，其组分有可能分开。由于可能出现粉末的不均匀性，因此，在生产含均匀剂量的片剂中存在着问题。
制备共轭雌激素片剂的另一种方法是使用含有溶解了的共轭雌激素的溶液。将所述溶液与惰性无机赋形剂混合以制备片剂颗粒。该方法是使用桨式混合机将含有共轭雌激素的液体吸附到粉末或固体稀释剂上，特别是无机稀释剂或赋形剂上。然后在烤箱中干燥所述湿润颗粒以除去溶剂。通过加入其它无机赋形剂可将干燥的混合物进一步稀释到所需剂量。然后将干燥的混合物过筛并润滑以得到适用于压片的片剂颗粒。将该混合物压制成片，用虫胶和糖包衣并包上各种颜色。使用无机赋形剂是因为它们不含或几乎不含可降解共轭雌激素的水。常用于片剂的无机赋形剂可提供不崩解的片剂基质，该基质可延缓共轭雌激素从片剂中释放。
上述用于生产含共轭雌激素的片剂的方法是次优选的。溶液法的缺点是干燥湿润颗粒的时间长(4-6小时)。加热期延长也会导致共轭雌激素，特别是马烯雌酮(2)、(3)和(4)的部分降解并产生游离的甾类物质。此外，用虫胶包被这些片剂会产生溶解速率相差很大的片剂。不仅在批次之间，而且在每一批的包衣片剂内均存在溶解速率的差异，这是由于天然产物虫胶的组成和物理特性不同而引起的。此外，虫胶包衣会发生聚合作用，这也会随时间改变片剂的溶解速率。
这些因素会导致因溶解不同而引起的最终剂型的不可接受的差异。因此，血浆中共轭雌激素的浓度和活性都将不同。由于在贮存过程中水分渗透到片剂中并随后降解共轭雌激素而造成的可能的不稳定性，会使这种情况进一步加剧。
生产共轭雌激素片剂的传统方法造成的结果，使患者接受产生不同药物动力学和药效学的剂型。因此，由于共轭雌激素不断变化的生物利用度，随时间不同患者可能会接受时高时低的起始剂量。
本发明的目的是将共轭雌激素的单一组分溶解在适宜的溶剂系统中。适宜的溶剂系统包括单独的有机溶剂如乙醇和二氯甲烷，或有机溶剂与水的混合物如乙醇与水的混合物。将溶解的雌激素加到有机赋形剂中，然后将混合物迅速干燥。该方法的优点包括，与传统方法相比，由于混合物的干燥时间短而使共轭雌激素的降解减至最少。因此，保持了剂型的含量和均一性，而且分别就其在含共轭雌激素原溶液中的浓度和组成而言，制剂中所用化合物的量和性质在定量或定性方面没有显著的变化。
本发明包括口服给药的共轭雌激素片剂，该片剂是利用流化床方法，通过将共轭雌激素溶液吸附到适宜粉末的混合物上而形成的。形成本发明共轭雌激素片剂的方法具有多种优点，包括控制释放以及延长的保存期。适宜的粉末包括有机赋形剂如羟丙基甲基纤维素。通过使用有机赋形剂，共轭雌激素的释放速率可以得到良好的控制。在吸附了溶液后，将混合物干燥以形成游离水低于约2.5％(重量)的甾体组合物。在本发明的制剂中，只要游离水低于约2.5％(重量)，一般与含水有机赋形剂缔合的水合的水对共轭雌激素没有不利影响。此外，用最少量的游离水并在封闭系统中加热来制备片剂颗粒可防止组合物可能的污染。
随后用适宜的成粒剂如淀粉糊将该组合物制成颗粒。然后将该混合物润滑、压片并用可作为水分屏障的有机组分包衣。优选用流化床成粒机/干燥机将共轭雌激素吸附到有机赋形剂上。
为了确保产物均匀溶解，优选有机赋形剂含有至少约30％(重量)在与水接触时可形成含水凝胶的赋形剂。这样可确保各片剂的溶解能够很好地得到控制。优选的水分屏障包衣主要由乙基纤维素组成。
令人惊奇的是，只要形成的片剂被适当包衣并含有低于约2.5％的游离水，本发明的有机赋形剂就可保持共轭雌激素的完整性。所述有机赋形剂一般含有与其水合的缔合水，除去它们非常困难并会同时引起甾类化合物的降解。例如，当用烤箱干燥的标准工业方法生产含有硫酸17-α-二氢马烯雌酮(3)的吸附物时，发现该物质会发生降解。令人惊奇的是，与本文所述有机赋形剂结合的水对共轭雌激素不会产生不利的影响。此外，使用约30％(重量)可形成含水凝胶基质的赋形剂，有利于在胃肠道液体降解了保护水分包衣后使共轭雌激素从片剂中均匀扩散出来。当胃肠道(G.I.)液体穿透保护屏障包衣时，由于水逐渐透过片剂而加速了凝胶基质的形成。片剂的膨胀进一步使屏障包衣破裂，从而使溶解的共轭雌激素通过凝胶基质扩散到胃肠道中并随后被吸收。这样可以使共轭雌激素从片剂中有控制的、非常均匀的溶解，从而使各个体剂量都是一致的。
根据本发明，将共轭雌激素喷雾到有机赋形剂上形成片剂，然后将其用保护性膜包衣进行包被。有机赋形剂包括单独的羟丙基甲基纤维素或其与其它亲水胶、如羧甲基纤维素钠、羧基聚亚甲基钠、羟丙基纤维素和其它纤维素衍生物的混合物。可以使用的其它有机赋形剂是聚羧乙烯制剂、阿拉伯胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和预胶化淀粉。
将本发明的共轭雌激素溶解在含水醇溶液中。马烯雌酮/雌酮的比例范围是约0.35-约0.65。将它们溶解在70％水和30％乙醇溶液中。这些甾类物质可从例如，Organic LaGrange of Chicago，Illinois购买到。表1中列出了共轭雌激素的常用浓度。将共轭雌激素的稀释溶液喷雾到适宜的有机赋形剂上，并将所述赋形剂在喷雾共轭雌激素溶液时流化。
                          表1
                     共轭雌激素组合物共轭雌激素                               *百分含量
硫酸雌酮钠                              52.5-61.5
硫酸马烯雌酮钠                          22.5-30.5
硫酸雌酮钠和硫酸马烯雌酮钠的总和        79.5-88.0并存的共轭雌激素                         *百分含量
硫酸17-α-雌二醇钠                      2.5-9.5
硫酸17-α-二氢马烯雌酮钠                13.5-19.5
硫酸17-β-二氢马烯雌酮钠                0.5-4.0特征性共轭雌激素杂质/其它物质             *百分含量
硫酸17-β-雌二醇钠                      NMT 2.25％
硫酸17-α-二氢去氢马烯雌酮钠            NMT 3.25％
硫酸17-β-二氢去氢马烯雌酮钠            NMT 2.75％
硫酸去氢马烯雌酮钠                      NMT 5.50％
硫酸Δ8，9去氢雌酮钠                    NMT 6.25％
注：雌激素组合物的百分含量按照USP 23 Second Supp.(1995年5月15日)中的各试验计算。
本发明使用两种类型的有机赋形剂，优选使用这些赋形剂的混合物以便在口服摄取含共轭雌激素的片剂时，控制药物的释放。第一类赋形剂是可形成凝胶的赋形剂，该赋形剂可在含水溶液中形成凝胶，但不包括预胶化淀粉粘合剂。通常约30-70％(重量)，优选约30％的赋形剂是可形成凝胶的赋形剂以达到所需的药物释放速率。改变羟丙基甲基纤维素的量可控制共轭雌激素的释放速率。增加羟丙基甲基纤维素重量百分比含量，将使药物的释放速率减慢，而羟丙基甲基纤维素重量百分比含量的减少将使药物的释放速率加快。
在含水溶液中不形成凝胶的适宜有机粉末赋形剂(不形成凝胶的赋形剂)是本发明使用的第二种类型的有机赋形剂。它们包括乳糖、甘露糖醇、纤维素衍生物，及摄入时不会产生有害药理学反应的用于片剂赋形剂的其它有机材料。然后将可形成凝胶的赋形剂与不形成凝胶的赋形剂混合在一起，在流化床成粒机/干燥机中用共轭雌激素的含水醇溶液包衣，随后用粘合剂造粒。
用于本发明的适宜流化床成粒机/干燥机是Glatt流化床成粒机/干燥机，用该机器将液体从喷嘴向下喷雾到粉末流化床上，所述粉末悬浮在空气中。流化床的操作参数和批量规模取决于流化床产品槽的容量。喷雾共轭雌激素的含水醇溶液直到有所需浓度的共轭雌激素沉积在赋形剂上为止。通常，每剂的喷雾量为约0.3mg-2.5mg。通过改变片剂的大小或喷雾到粉末上的共轭雌激素液体的量，可以改变每剂上的共轭雌激素含量。在将共轭雌激素喷雾到有机粉末上后，将有机粉末用适宜的粘合剂如预胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉或羧甲基纤维素钠造粒。
然后在流化床中，通过将入口空气温度升至约70℃-约90℃而将所得颗粒干燥通常约1小时。用该方法，在流化床干燥过程中未观察到有可检测出的硫酸17-α-二氢马烯雌酮钠(3)的降解。重要的是在干燥过程中基本除去了所有的游离水。具体地说，有机粉末应含有低于约2.5％的游离水，其中不包括有机赋形剂中存在的任何水合作用的水。用水分分析仪测定，最终颗粒的水分含量低于约2.5％、优选2.0％(通过干燥失重测定)对于产品的稳定性是非常重要的。因此，如果颗粒水分超过2.0％，就可将颗粒在Glatt流化床中再进行干燥。过筛后，将颗粒置于V-混合器中混合。将润滑剂如硬脂酸镁加到V混合器中以润滑颗粒。将润滑的颗粒取样检测。
然后将颗粒压成片剂。尽管有许多类型的片剂压制机，但一种适宜的高速压片机是Courtoy片剂压制机。可用该压片机将片剂压到一定的强度，使之可以经受得住随后的膜包衣过程。尽管片剂硬度应随片剂的大小而变化，但通常至少9-10 Strong Cobb Units的片剂足以经得住随后的膜包衣过程。
必须用水分屏障膜衣包被片核，所述包衣在1-2小时内不会在胃肠道液体中溶解。这样可以均匀地释放片剂中的雌激素。优选的包衣组合物是含30-40％固体和增塑剂如癸二酸二丁酯(DBS)或柠檬酸三乙酯的乙基纤维素水分散体(乳胶液)。通常含有10-约40％(重量)的增塑剂。所述增塑剂有助于在片剂上形成均匀有弹性的包衣。另外，可以使用0.5-2.0％的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠以利于包衣。
也可以使用其它表面活性剂如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯以利于片剂包衣。
此外，通过使用乙基纤维素并制备分散体或乳胶液包衣，可将水中的包衣亚微细粒涂覆到片剂表面上，并且水分很容易蒸发。相反，若使用水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素的溶液，其溶剂的蒸发速率通常较慢，从而延长了片剂与水分的接触时间。
此外，乳胶液膜允许有更高的固体含量。高固体含量可以提供更高的成膜能力、更好的屏障保护作用，同时与分散溶媒(水)的接触最少。干燥时，聚合物颗粒聚结形成完整的膜包衣。
除乙基纤维素外，可以使用的其它屏障包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸直链淀粉、苯乙烯-马来酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、凝聚明胶膜、乙酸纤维素凝聚物、聚酰胺聚乙烯乙酸酯和聚氯乙烯。
可用任何膜包衣装置来进行屏障包衣。优选的包衣装置是设计成穿孔槽的Accela-Cota包衣槽。以很慢的速度进行包衣以使包衣溶液中的水分离出来而不会被包在片剂中，从而不会提供可能随后引起共轭雌激素降解的游离水源。
通常，水分屏障膜使重量增加的百分比为约0.5％-约8％，此时包衣温度大约为35-75℃，气流量为900-2000立方英尺/分钟(cfm)。将这些片剂适当地干燥后，可以将其保存最少2年而共轭雌激素的降解不会超过规定的极限。此外，膜包衣保持完整可以在摄入后产生一致的溶解速率，这样可以确保患者以相同的方式重复接受相同的剂量，从而雌激素的作用各剂之间不会有变化。
本发明的另一目的是结合的激素疗法，其中将雌激素与孕激素如6α-甲-17-羟孕酮，或雄激素，如睾酮联合施用。因此，本发明的一个目的是提供可进行所述结合疗法的片剂。
在需要进行激素结合疗法的应用中，可以制备精细粉碎的激素药物小晶粒的水或有机溶剂悬浮液，并在涂覆有色包衣和最终透明包衣前，将其涂覆在基质包衣的片剂上。或者，可以将精细粉碎的激素药物与有色包衣混合涂覆，然后用透明包衣包被。还可将精细粉碎的激素药物与透明包衣一起涂覆。适宜的有机溶剂包括低级醇和水的各种混合物。
通常可与共轭雌激素联合给药的激素是孕激素如孕酮和孕酮衍生物，包括6α-甲-17-羟孕酮、甲孕酮和甲地孕酮。雄激素如睾酮、甲基睾酮也可与共轭雌激素联合给药。
可以使用数种类型的聚合物基质包衣悬浮剂来涂覆孕激素和雄激素。用该包衣技术，可以控制涂覆速率和干燥速率以便使膜包衣均匀地分散并具有良好的总体外观。通常所用的聚合物包括纤维素醚，如羟丙基甲基纤维素。市售的包衣系统是OpadryTM(Colorcon Corporation)。可用OpadryTM有色或透明包衣将活性物涂覆到内层包衣片剂上。此外，可用假乳胶液系统如AquacoatTM(乙基纤维素含水悬浮液，FMCCorporation，Princeton，NJ)涂覆活性物。可以通过加入羟丙基甲基纤维素(以固体含量计，比例为1∶1)和增塑剂如癸二酸二丁酯或柠檬酸三乙酯使乙基纤维素水分散体成为水溶性的。
用于膜包衣该片剂的设备包括侧面通风的包衣槽，如AccelaCota(Thomas Engineering)或流化床底部喷雾装置，也称为Wurster装置(Glatt Air Techniques，Inc.)。用于这两种加工设备的典型溶剂包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮和二氯甲烷。
在Accela Cota包衣槽中，甲孕酮或孕激素的活性层可用前述包衣制剂中的任何一种来涂覆。将活性物悬浮在有色或透明包衣制剂例如OpadryTM、OpasprayTM、或AquacoatTM中，然后喷雾到前述内层包衣片剂上。涂覆技术与用于制备片剂内层包衣的技术基本相同。可用入口空气温度、喷雾速度、排出的空气温度、以及雾化空气压力等操作参数来控制操作。
还可以用Wurster底部喷雾系统包衣片剂。常用流化床底部喷雾法进行药物涂层，或在涂覆大量包衣材料时使用该方法。用Wurster喷雾技术进行涂覆的优点是膜分布良好、均匀，并且包衣效率高。
Wurster包衣室的设计可产生规律的片剂流，同时喷嘴浸在该流动路线中，从而具有极佳的成膜能力，片剂与喷嘴非常接近。液滴与片剂之间的距离应最小，以便使溶剂载体的蒸发最少并很容易在接触时散开。将片剂悬浮起来通过隔板进入膨胀室，然后落在隔板的外侧。由于经过包衣区的片剂流很整齐，所以Wurster装置可以使包衣的厚度均匀并紧密。
对于前述内层包衣的共轭雌激素片剂，该内层包衣片剂可以提供坚实的核，从而可以经受住在片剂生产中产生的加工压力，并且还能使片剂的表面缺陷最少。由于喷嘴浸在片剂气流中，所以溶液蒸发最少并且膜包衣更均匀。高度的干燥效率使Wurster装置更适于包衣对水分敏感的药物如共轭雌激素片剂，因为在明显渗透到片剂核内之前，溶剂就已经从片剂表面蒸发了。
可以使用常规的Wurster底部喷雾系统或Glatt’s Wurster HS系统。在Glatt’s HS系统中，HS环可防止片剂因吸力而过于靠近喷嘴。因此，可增加喷雾速率以提高包衣效率。当喷雾孕激素如孕酮和甲孕酮时，包衣效率的良好重现性是一个重要的参数。
已知Wurster装置有很高的包衣效率。但是，溶液浓度、粘稠度、以及喷雾速率等可能影响该方法的效率。其它操作参数，包括足以将片剂悬浮在下床上的流化方式，以及控制隔板与孔板间空气吸入，并能将片剂水平拉回到包衣区的隔板高度。其它参数包括雾化空气和体积、喷雾速率和入口空气温度。
隔板的数量随规模的增加而增加。在直径为46英寸的Wurster中，可以使用多达6或7个隔板。本发明的前述内层包衣的共轭雌激素片剂提供了一个极佳的片核，可以经得住再次激素包衣。
用下列实验进一步说明本发明。
                      实施例1
本发明的代表性片剂含下列成分：
片核成分                                    mg/片
乳糖                                        92.23
羟丙基甲基纤维素                            43.50
共轭雌激素                                  0.90
预胶化淀粉                                  7.65
硬脂酸镁                                    0.73
膜包衣成分
乙基纤维素含水分散体                       1.76
柠檬酸三乙酯                               0.42
有色包衣                                   5.89
透明包衣                                   1.53
所生产的用乙基纤维素包衣的含有上述成分及含量的片剂，以商品包装、在15-30℃(控制室温)下有效期为2年。
实施例2
研究本发明制剂的稳定性。赋形剂之一是含水乳糖。用Karl Fischer滴定法确定，总水含量为约5.5％(重量)，游离水为约2.5％(重量)，水合作用的水为约3％(重量)。共轭雌激素的量为0.625mg。其它赋形剂的量与实施例1基本相同。表2表明，用于商业分销而包装并于25℃保存了12个月的片剂未发生共轭雌激素的降解，硫酸雌酮钠和硫酸马烯雌酮钠的总水分含量为约4.0-4.8％(重量)。表3同样表明用于商业分销而包装的片剂在40℃、75％相对湿度(RH)下保存了6个月未发生降解。
               表2
            共轭雌激素0.625mg片最终包衣片在室温(25℃)下的稳定性
观测时间 总雌酮和马烯雌酮(％)   雌酮％(mg)   马烯雌酮％(mg) 马烯雌酮/雌酮比 KarlFischer水分(％)
开始     83.7  57.7(0.361) 26.0(0.163)   0.451     4.8
1个月     84.9  58.3(0.365) 26.5(0.166)   0.455     4.7
6个月     85.9  59.2(0.370) 26.7(0.167)   0.450     4.3
9个月     84.5  58.5(0.366) 26.0(0.163)   0.445     4.0
12个月     86.5  59.4(0.371) 27.1(0.169)   0.456     4.7
                   表3
            共轭雌激素0.625mg片最终包衣片在40℃和75％相对温度下的稳定性
观测时间 总雌酮和马烯雌酮(％)   雌酮％(mg) 马烯雌酮％(mg) 马烯雌酮/雌酮比 KarlFischer水分(％)
开始     83.7  57.7(0.361) 26.0(0.163)   0.451     4.8
1个月     86.1  59.7(0.373) 26.4(0.165)   0.442     4.7
2个月     87.2  60.1(0.375) 27.1(0.170)   0.451     4.4
3个月     85.2  58.6(0.366) 26.6(0.166)   0.454     4.3
6个月     85.2  58.9(0.368) 26.3(0.165)   0.447     4.3
           实施例3
研究评估无机赋形剂对片剂包衣破裂的影响。选择碳酸钙和三碱价磷酸钙进行评估。膜包衣破裂通常与内压问题有关，由于片核和涂覆的膜包衣之间存在膨胀差造成的。由于无机赋形剂固有的膨胀特性，随后对这些材料进行评估。
用各种量的三碱磷酸钙和碳酸钙生产制剂A和B(表4)。批料B所含无机赋形剂的量是A中所用量的约1/3。批料C完全不含无机赋形剂。压片后，将这些批料用膜包衣并在各种贮存条件下评估膜包衣破裂的情况。组成如表4所示。
                 表4
  A(mg/片)   B(mg/片)   C(mg/片)
三碱价磷酸钙     81.4     21.3
碳酸钙     32.0     8.4
乳糖     10.0     62.8     92.5
羟丙基甲基纤维素     43.5     43.5
羧甲基纤维素钠     6.0
淀粉     8.5     7.7     7.7
硬脂酸镁     1.5     0.7     0.7
共轭雌激素     0.625     0.625     0.625
屏障膜包衣(片增重％)     7％     5％     5％
该实验的结果表明膜包衣破裂与是否存在无机赋形剂有关。膜包衣并包装后，批料A的片剂在室温下数天内膜包衣就会发生破裂。批料B在有金属帽的安瓿玻璃瓶中，在40℃/75％RH贮存2天后，膜包衣会发生破裂。但批料C在与批料B相同的包装中，于40℃/75％RH贮存12星期或室温贮存6个月后膜包衣仍未有任何破裂。
         实施例4
通过将甲孕酮悬浮液涂覆到带有实施例1水分屏障包衣的片核上来制备组合片剂。悬浮液由小于50μm的甲孕酮小晶体颗粒组成，优选大部分颗粒小于20μm。将甲孕酮以一定的膜包衣量进行涂覆，以使实施例1的片剂例如每剂含有2.5mg-5.0mg的甲孕酮。
           实施例5
通过将孕酮悬浮液涂覆到带有实施例1水分屏障包衣的片核上，以制备组合片剂。悬浮液由低于50μm的小晶体颗粒组成，优选大部分颗粒小于10μm。将孕酮以一定的膜包衣量进行涂覆，以使实施例1的片剂例如每剂含有100mg-200mg的孕酮。
         实施例6
将微粉化的孕激素含水基质悬浮液在市售包衣制剂如OpadryClear包衣剂中涂覆，来制备含有共轭雌激素和孕激素的组合片剂。所得的包衣制剂含有约10％(重量)固体。在本实施例中，在涂覆有色包衣和最终的透明包衣前，将孕激素涂覆到基质包衣的共轭雌激素片剂上。
          实施例7
将微粉化的孕激素的含水基质悬浮液在市售包衣制剂如OpadryClear包衣剂中涂覆，来制备含有共轭雌激素和孕激素的组合片剂。所得的包衣制剂含有约22％(重量)固体。在本实施例中，在涂覆有色包衣和最终的透明包衣前，将孕激素涂覆到基质包衣的共轭雌激素片剂上。
           实施例8
将微粉化的孕激素的含水基质悬浮液在市售包衣制剂如OpadryClear包衣剂中涂覆，来制备含有共轭雌激素和孕激素的组合片剂。在该实施例中，还加入了表面活性剂吐温80以利于药物在包衣制剂中分散。所得的包衣制剂含有约22％(重量)固体。在本实施例中，在涂覆有色包衣和最终的透明包衣前，将孕激素涂覆到基质包衣的共轭雌激素片剂上。
         实施例9
将微粉化的甲孕酮的含水悬浮液涂覆来制备含共轭雌激素和甲孕酮的组合片剂，所述悬浮液含有乙基纤维素分散体、羟丙基甲基纤维素和癸二酸二丁酯或柠檬酸三乙酯作为膜包衣。将膜包衣用Accela Cota或Wurster装置涂覆在内层包衣片剂上。
本发明不限于所列举的实施方案的范围，所述实施方案是用来说明本发明的各个方面。的确，除本文所示和描述的外，根据上述说明，有关本发明的各种修饰对于本领域专业人员是显而易见的。所述修饰也在所附权利要求的范围内。本文所引用的所有文献均引入本文作为参考。

Claims (28)

1.用于激素法治疗妇女绝经前、绝经和绝经后疾病的、能够口服给药的固体单位剂型药物组合物，该组合物含有：
包被到一种或多种有机赋形剂上形成粉末化共轭雌激素组合物的共轭雌激素，所述组合物含有低于约2.5％(重量)游离水和高于2.5％的总水份，其中所述固体单位剂型用水屏障包衣包被。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述有机赋形剂包括一种或多种可形成凝胶的羟烷基烷基纤维素与羟烷基纤维素的混合物，其中所述有机赋形剂占固体单位剂型重量的约1/3以上。
3.权利要求2的药物组合物，其中可形成凝胶的有机赋形剂是一种或多种羟丙基甲基纤维素与0-33％甲基纤维素或其它纤维素醚的混合物。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述粉末化的共轭雌激素组合物还包含至少约40％(重量)的不形成凝胶的有机赋形剂。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述不形成凝胶的有机赋形剂选自乳糖、甘露糖醇和纤维素衍生物。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述共轭雌激素选自雌酮、马烯雌酮、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮和17-α-雌二醇的硫酸酯钠。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述水屏障包衣含有乙基纤维素。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述水屏障包衣占所述固体单位剂型总重量的0.5-8.0％。
9.权利要求1的药物组合物，还含有约30-70％(重量)可形成凝胶的有机赋形剂，和约30-70％(重量)的不形成凝胶的有机赋形剂。
10.制备含一种或多种共轭雌激素及载体的缓释药物组合物的方法，该方法包括：
(a)在封闭系统中，将所述共轭雌激素溶液喷雾到一种或多种有机赋形剂上，所述赋形剂悬浮在流化床上；
(b)干燥(a)中形成的混合物，直到所述混合物含有低于约2.5％(重量)的游离水和高于约2.5％(重量)的总水份；
(c)将(b)中形成的混合物制成片剂；然后
(d)用选自纤维素醚、异丁烯酸和邻苯二甲酸酯的膜包衣包被所述片剂。
11.权利要求10的方法，其中所述共轭雌激素选自雌酮、马烯雌酮、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮和17-α-雌二醇的硫酸酯钠。
12.权利要求10的方法，其中所述有机赋形剂混合物含有至少约30％(重量)可形成水凝胶的有机赋形剂。
13.权利要求12的方法，其中所述可形成凝胶的有机赋形剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。
14.权利要求10的方法，其中所述有机赋形剂混合物含有至少约30-70％(重量)不形成凝胶的赋形剂。
15.权利要求14的方法，其中所述不形成凝胶的赋形剂选自乳糖、甘露糖醇和纤维素衍生物。
16.权利要求1的药物组合物，其中固体单位剂型是片剂。
17.权利要求16的药物组合物，还含有至少一种涂覆了所述水屏障包衣后沉积在所述片剂上的其它激素。
18.权利要求17的药物组合物，其中所述激素选自孕酮、6α-甲-17-羟孕酮、甲孕酮、睾酮、甲基睾酮和其混合物。
19.权利要求17的药物组合物，其中所述激素通过聚合物膜与所述片剂结合。
20.权利要求19的药物组合物，其中所述聚合物膜选自羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素含水分散体。
21.权利要求17的药物组合物，还含有两层或多层包衣，并且其中一种外包衣含有聚合物膜和至少另一种激素。
22.权利要求21的药物组合物，其中所述激素选自孕酮、6α-甲-17-羟孕酮、甲孕酮、睾酮、甲基睾酮和其混合物。
23.权利要求22的药物组合物，其中所述激素是微粉化的。
24.权利要求21的药物组合物，所述聚合物膜含有约10-30％(重量)固体。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述聚合物膜还含有表面活性剂。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯。
27.权利要求21的药物组合物，其中所述聚合物膜还包含增塑剂。
28.权利要求27的药物组合物，其中所述增塑剂选自癸二酸二丁酯或柠檬酸三乙酯。
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