ES2310415T3 - Composiciones farmaceuticas de estrogenos conjugados y metodos para su uso. - Google Patents

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Abstract

ESTA INVENCION ESTA RELACIONADA CON NUEVAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y LOS METODOS DE SU PREPARACION, QUE CONTIENEN ESTROGENOS CONJUGADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS PERIMENOPAUSICOS, MENOPAUSICOS Y POSMENOPAUSICOS EN LAS MUJERES. LAS NUEVAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS CONTIENEN UN MATERIAL BASE TRANSPORTADOR Y ESTROGENOS CONJUGADOS ELABORADOS EN UNA FORMA DE DOSIFICACION DE UNIDAD SOLIDA QUE PERMITE UNA LIBERACION CRECIENTE REGULAR DEL MEDICAMENTO DESPUES DE LA ADMINISTRACION ORAL. ADEMAS, LA INVENCION COMPRENDE LA COMBINACION DE ESTROGENOS CONJUGADOS CON PROGESTAGENOS EN UNA UNIDAD DE DOSIFICACION SOLIDA. ESPECIFICAMENTE, LA INVENCION CONSISTE EN EL EMPLEO DE UN EXCIPIENTE ORGANICO COMO ALQUILCELULOSAS HIDROXIALQUILO DE PESO MOLECULAR ALTO. SE DESCRIBE EL EMPLEO DE UN EXCIPIENTE ORGANICO COMO LA HIDROXIPROPILMETILCELULOSA, EN UNA FORMULACION DE DOSIFICACION SOLIDA, ESTABLE, QUE CONTIENE ESTROGENOS CONJUGADOS SOLOS O COMBINADOS CON UN PROGESTAGENO.

Description

Composiciones farmacéuticas de estrógenos conjugados y métodos para su uso.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden un material de base de vehículo combinado con una serie de compuestos conocidos como estrógenos conjugados que se forman en una unidad de dosificación conformada, sólida que presenta una liberación con aumento regular del medicamento tras la administración oral. Además, la invención comprende la combinación de estrógenos conjugados con progestágenos en una unidad de dosificación conformada, sólida. Específicamente, la invención comprende el uso de un excipiente orgánico tal como hidroxialquilalquilcelulosas de alto peso molecular. Se describe el uso de un excipiente orgánico tal como hidroxipropilmetilcelulosa en una formulación de dosificación estable, sólida que contiene o bien estrógenos conjugados solos o bien en combinación con un progestágeno para su uso en el tratamiento de trastornos menopáusicos en mujeres.
Antecedentes de la invención
Se usan ampliamente esteroides en el tratamiento de procesos patológicos en seres humanos. Una de las clases de esteroides más comunes son los compuestos conocidos como estrógenos conjugados. Las mujeres perimenopáusicas, menopáusicas y posmenopáusicas experimentan con frecuencia una gran variedad de estados y trastornos relacionados con la disminución de los niveles de estrógenos en el organismo. La disminución en los niveles de estrógeno es responsable principalmente de sofocos, atrofia vaginal, osteoporosis (Garraway et al, Mayo Clinic Proceedings, 54, 701-707, (1979)) y de la pérdida de protección frente a infartos de miocardio en mujeres (Havlik, R. J. y Manning-Feinleid, P. H. 1979, publicación del NIH nº 79-1610, U.S. Department of HEW).
En general se sabe que el tratamiento de sustitución de estrógenos es el método más eficaz para el tratamiento de sofocos menopáusicos y atrofia vaginal. También es eficaz en el retraso o la prevención de la osteoporosis. Se conocen varios regímenes terapéuticos para el tratamiento de sustitución de estrógenos. Plunkett y Wolfe (patente estadounidense número 4.826.831) dan a conocer un método para tratar hormonalmente trastornos menopáusicos en mujeres. El régimen de administración comprende la administración continua e ininterrumpida de un progestágeno a una mujer mientras que se le administra cíclicamente un estrógeno usando un régimen de dosificación repetitivo. El régimen exige administrar el estrógeno continuamente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 20 y 120 días, seguido por el cese de la administración del estrógeno durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 3 y 7 días.
Los estrógenos usados en la presente descripción pueden ser aquellos que son activos por vía oral y se seleccionan del grupo de estrógenos naturales tales como equilina, estrona, 17-\alpha-dihidroequilina, 17-\beta-dihidroequilina y 17-\alpha-estradiol y sus ésteres de sulfato correspondientes.
Los progestágenos útiles en esta invención se seleccionan del grupo que comprende acetato de medroxiprogesterona, medroxiprogesterona, noretindrona y progesterona. Otros progestágenos incluyen, pero no se limitan a, acetato de noretindrona, diacetato de etinodiol, didrogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, etisterona, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, dl-norgestrel, levo-norgestrel y acetato de megestrol.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica novedosa que usa estrógenos a dosis baja solos o en combinación con un progestágeno de una manera ininterrumpida continua en la que la frecuencia de administración es al menos de una vez al día. El término "continuo" tal como se aplica en la memoria descriptiva significa que la dosificación se administra al menos una vez al día. El término "ininterrumpida" significa que no hay pausa en el tratamiento y que el tratamiento se administra al menos una vez al día a perpetuidad hasta que se finalice todo el tratamiento.
El material de base de vehículo usado en la invención comprende una hidroxialquilcelulosa y/o una hidroxialquilalquilcelulosa. La hidroxialquilcelulosa y/o la hidroxialquilalquilcelulosa empleadas en la presente invención se muestran como ejemplo mediante hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxibutiletilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa y mezclas de las mismas.
Las hidroxipropilmetilcelulosas están comercialmente disponibles en diversas calidades tal como se describe por Schor, et al. (patente estadounidense número 4.369.172). Los nombres comerciales de las diversas hidroxipropilmetilcelulosas se basan en las viscosidades de disoluciones acuosas al 2% a 20ºC. Las viscosidades varían desde 15 cps hasta 30.000 cps y representan pesos moleculares promedios en número (Mn) que oscilan desde aproximadamente 10.000 hasta más de 150.000.
Christenson y Dale (patente estadounidense número 3.065.143) dan a conocer el uso de ciertas gomas hidrófilas, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosas, en la preparación de formulaciones de "liberación sostenida". El comprimido dado a conocer consiste esencialmente en un fármaco mezclado con una goma mucilaginosa hidrófila que se hincha cuando se hidrata formando una "barrera de gel mucilaginoso blando" sobre la superficie de los comprimidos cuando se pone en contacto con los líquidos acuosos del tracto gastrointestinal.
La capacidad para formar una barrera de gel mucilaginoso depende del peso molecular de la goma hidrófila. La necesidad de usar hidroxipropilmetilcelulosas de alto peso molecular para este fin es evidente a partir de la memoria descriptiva de la patente estadounidense número 3.065.143. Otras gomas hidrófilas que tienen altos pesos moleculares tales como carboximetilcelulosa de sodio y carboxipolimetileno son gomas hidrófilas eficaces.
Schor, et al. (patente estadounidense número 4.369.172) describe el uso de un material de base de vehículo combinado con un medicamento terapéuticamente activo que se conforma y se comprime para dar una forma farmacéutica unitaria sólida que tiene un patrón de liberación regular y prolongada tras la administración. La base de vehículo está compuesta por hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y hasta el 30% en peso de la mezcla de etilcelulosa y/o hasta el 30% en peso de la mezcla de carboximetilcelulosa de sodio. La hidroxipropilmetilcelulosa tiene un contenido en hidroxipropoxilo del 9-12 por ciento en peso y un peso molecular promedio en número inferior a 50.000. Notablemente, las formulaciones descritas no forman un gel mucilaginoso blando. Además, el contenido en humedad del vehículo que consiste en: (1) la hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido en hidroxipropoxilo del 9-12 por ciento en peso, que tiene (2) un peso molecular promedio en número inferior a 50.000 y (3) el medicamento y otros componentes, si hay alguno, tiene poca o ninguna influencia sobre las características de liberación sostenida. Además, el contenido en humedad de la forma farmacéutica finalizada desempeña u papel menor en comparación con la estructura química del vehículo sobre la tasa de liberación de los medicamentos. Los medicamentos dados a conocer no incluyen estrógenos conjugados. Por tanto, la liberación sostenida de medicamentos depende de la estructura química del vehículo y no depende de la formulación de una barrera de gel mucilaginoso blando sobre la superficie del comprimido tal como se da a conocer en la patente estadounidense número 3.065.143 o del contenido en humedad del comprimido.
Schor et al. (patente estadounidense número 4.389.393) también describe el uso de un material de base de vehículo combinado con un medicamento terapéuticamente activo que se conforma y se comprime para dar una forma farmacéutica unitaria sólida que tiene a patrón de liberación regular y prolongada tras la administración. La base de vehículo está compuesta por material que es una o más hidroxipropilmetilcelulosas o una mezcla de una o más hidroxipropilmetilcelulosas y hasta el 30% en peso de la mezcla de metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/u otros éteres de celulosa, y en la que al menos una de las hidroxipropilmetilcelulosas tiene un contenido en metoxilo del 16-24% en peso, un contenido en hidroxipropoxilo del 4-32 por ciento en peso y un peso molecular promedio en número de al menos 50.000. Notablemente, el material de base de vehículo constituye menos de aproximadamente un tercio del peso de la forma farmacéutica unitaria sólida. Por tanto, un objeto de la patente estadounidense número 4.389.393 es proporcionar una base de vehículo que comprende menos de aproximadamente un tercio del peso de la forma farmacéutica unitaria sólida. Adicionalmente, el contenido en humedad de la forma farmacéutica finalizada tiene poca o ninguna influencia sobre las características de liberación sostenida y desempeña un papel menor en comparación con la estructura química del vehículo y su concentración sobre la tasa de liberación de los medicamentos. Los medicamentos que se dan a conocer en la patente estadounidense número 4.389.393 no incluyen estrógenos conjugados.
Dopper et al. (patente estadounidense número 5.395.627) dan a conocer un procedimiento para la preparación de un gránulo que comprende (a) un vehículo que comprende un diluyente y un aglutinante y (b) una película que recubre el vehículo en la que la película comprende desogestrel y un lubricante. La estabilidad del granulado final no depende de su contenido en humedad. Además, los medicamentos dados a conocer en la patente estadounidense número 5.395.627 no incluyen estrógenos conjugados.
En fuerte contraste con las patentes mencionadas anteriormente, las formulaciones descritas en el presente documento dependen de la formación de un gel mucilaginoso blando para la liberación controlada óptima de los estrógenos conjugados. Además, la estabilidad de las formulaciones descritas en el presente documento depende del contenido en humedad de la forma farmacéutica finalizada.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al uso de hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular sola o en combinación con otras gomas hidrófilas en la preparación de formas farmacéuticas unitarias sólidas de liberación sostenida. El contenido en humedad del comprimido finalizado es crítico para la estabilidad y el rendimiento de los estrógenos conjugados así como la formación de un gel mucilaginoso blando cuando el comprimido se pone en contacto con los líquidos acuosos del tracto gastrointestinal. La base de vehículo también constituye más de aproximadamente un tercio de la forma farmacéutica de liberación sostenida en peso.
Las formulaciones típicas de estrógenos conjugados han consistido esencialmente en excipientes inorgánicos usados para evitar la degradación de los estrógenos conjugados. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que cuando el contenido en humedad de las formulaciones descritas en el presente documento se controla estrictamente, se logra una excelente estabilidad y liberación uniforme de los estrógenos conjugados. Por tanto, la presencia de excipientes inorgánicos no es necesaria para estabilizar los comprimidos que contienen estrógenos conjugados si el contenido en humedad del comprimido se controla estrictamente. Los objetos y ventajas de la presente invención se apreciarán adicionalmente a luz de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos usados en esta invención se conocen como estrógenos conjugados. El tratamiento usando estrógenos conjugados requiere la administración de dosis precisas de los estrógenos conjugados para proporcionar el efecto máximo.
Sin embargo, los estrógenos conjugados están sujetos a degradación durante la fabricación. Por tanto, el procedimiento de fabricación es muy importante para mantener la integridad de la forma farmacéutica así como del nivel de dosis diana de los estrógenos conjugados. Además, los estrógenos conjugados no pueden experimentar degradación durante el almacenamiento o la forma farmacéutica puede perder potencia y volverse subterapéutica.
Los estrógenos conjugados tal como se describen en la Farmacopea Estadounidense (USP23) son una mezcla de sulfato de sodio de estrona y sulfato de sodio de equilina, derivados totalmente o en parte de orina equina o sintéticamente de estrona y equilina. El más abundante de los estrógenos en la combinación normalizada son los ésteres de sulfato de estrona (1) y equilina (2). Los ésteres de sulfato de sodio de los compuestos (1) y (2) son los componentes activos de las formulaciones descritas en el presente documento.
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Contiene otras sustancias estrogénicas conjugadas del tipo excretadas por yeguas embarazadas.
Concomitantes a los ésteres de sulfato de sodio de estrona y equilina están los compuestos 17-\alpha-dihidroequilina (3), 17-\beta-dihidroequilina (4) y 17-\alpha-estradiol (5).
Impurezas de señal derivadas de la degradación de las equilinas son 17-\alpha-dihidroequilenina (6), 17-\beta-dihidroequilenina (7) y equilenina (8).
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Otros ésteres de sulfato de sodio de esteroides que pueden estar presentes en los estrógenos conjugados son 17-\beta-estradiol (9) y \Delta^{8,9}-dehidroestrona (10).
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Se requiere por la USP23 que los ésteres de sulfato de sodio de estrona, equilina y los componentes concomitantes (3), (4) y (5) estén presentes en todas las formas farmacéuticas de estrógenos conjugados. Estos compuestos están sometidos a un límite inferior y superior de su concentración.
La liberación de los estrógenos conjugados a partir de una forma farmacéutica tras su ingestión por un paciente que necesita la misma debe controlarse para evitar la absorción rápida en el tracto gastrointestinal. Si se liberan inmediatamente los estrógenos conjugados, pueden producir efectos fisiológicos adversos. (Federal Register, Vol. 55, nº 30, 13 de febrero de 1990, páginas 5074-5078). Se han llevado a cabo estudios de seguridad clínica en formulaciones anteriores con comprimidos de liberación sostenida. (véase NDA 20-303).
Se emplean una variedad de mecanismos por un experto en la técnica para evitar la rápida disolución de una forma comprimida de estrógenos conjugados. Un método típico usado para controlar la liberación de productos farmacéuticos ingeridos por vía oral es aplicar un recubrimiento de barrera sobre el comprimido. Para obtener una liberación óptimamente controlada de la sustancia farmacológica, el comprimido que contiene los estrógenos conjugados debe recubrirse uniformemente. Este recubrimiento de barrera también puede servir como una barrera contra la humedad que también reduce la degradación de los estrógenos conjugados durante el almacenamiento inhibiendo la absorción de humedad.
Los estrógenos conjugados del tipo descrito en el presente documento son extremadamente sensibles al agua. Por ejemplo, comprimidos almacenados durante un mes a 40ºC con aproximadamente el 7% de humedad total (el 4% de agua libre y el 3% de agua unida) mostraron una pérdida de aproximadamente el 3% de estrona y el 4% de equilina. Otros comprimidos almacenados durante dos meses a 40ºC con aproximadamente el 8% de humedad total (el 5% de agua libre y el 3% de agua unida) indicaron una pérdida de aproximadamente el 7% de estrona y el 25% de equilina. Se ha encontrado ahora que la presencia de agua libre en exceso de aproximadamente el 2,5% provocaría una degradación significativa de los estrógenos conjugados a lo largo de un corto periodo de tiempo a temperaturas ambientes. "Agua libre" es el agua que no está unida covalente o iónicamente a ninguno de los excipientes presentes en el comprimido formulado.
Normalmente, los estrógenos conjugados comercialmente disponibles se adquieren como un polvo concentrado. (The United States Pharmacopeia 23, National Formulary 18, Official enero de 1995). Este polvo se mezcla habitualmente con excipientes inorgánicos inertes para comprimirse en comprimidos. El inconveniente de preparar este tipo de formulación es la posible separación de los constituyentes debido a diferencias en el tamaño de partícula y la densidad. Por tanto, la fabricación de comprimidos que contienen una dosificación uniforme se vuelve problemática debido a la posibilidad de no uniformidad del polvo.
Otro procedimiento para preparar comprimidos de estrógenos conjugados implica la utilización de una disolución que contiene estrógenos conjugados disueltos. Se mezcla la disolución con excipientes inorgánicos inertes para preparar una granulación de comprimido. Este procedimiento se produce mediante la adsorción del líquido que contiene los estrógenos conjugados sobre un diluyente en polvo o sólido, particularmente un diluyente o excipiente inorgánico mediante el uso de una mezcladora de paletas. Entonces se seca la granulación húmeda en un horno para eliminar el disolvente. Puede diluirse adicionalmente la mezcla secada hasta la dosis deseada mediante la adición de otros excipientes inorgánicos. Entonces se clasifica por tamaño y se lubrica la mezcla secada para lograr una granulación de comprimido adecuada para la compresión. Se comprime esta mezcla en comprimidos, se recubre con laca y azúcar recubierta con diversos colores. Se usan excipientes inorgánicos porque contienen o retienen poco o nada de agua que puede degradar los estrógenos conjugados. Los excipientes inorgánicos, que se usan comúnmente para la formulación de comprimido, proporcionan una base de comprimido no disgregante que esencialmente prolonga la liberación de los estrógenos conjugados a partir del comprimido.
Los métodos descritos anteriormente para la fabricación de comprimidos que contienen estrógenos conjugados son subóptimos. El inconveniente del procedimiento de disolución es el largo tiempo de secado aplicado a la granulación húmeda (4-6 horas). El periodo de calentamiento prolongado también da como resultado una degradación parcial de los estrógenos conjugados, particularmente las equilinas (2), (3) y (4) y genera esteroides libres. Además, el recubrimiento de estos comprimidos con laca puede dar como resultado comprimidos con tasas de disolución sumamente variables. La tasa de disolución puede no solamente diferir entre lotes, sino también dentro de un lote de comprimidos recubiertos debido a la variación en la composición y propiedades físicas de la laca de producto natural. Además, el recubrimiento de laca tiende a polimerizarse, lo que también puede alterar la tasa de disolución del comprimido a lo largo del
tiempo.
Estos factores pueden provocar que la forma farmacéutica final sea inaceptablemente inconstante como resultado de una disolución inconstante. Por tanto, ni la concentración en plasma ni la actividad de los estrógenos conjugados serían constantes. Esto se agrava adicionalmente por la posible inestabilidad durante el almacenamiento debido a la penetración de humedad dentro del comprimido y posterior degradación de los estrógenos conjugados.
Como resultado de metodologías convencionales para fabricar comprimidos de estrógenos conjugados, el paciente recibe una forma farmacéutica que da como resultado una farmacocinética y farmacodinámica inconstantes. Por tanto, un paciente puede recibir una dosis inicial alta o baja de tiempo a tiempo debido a la biodisponibilidad variable de los estrógenos conjugados.
Un objeto de la invención es disolver los componentes individuales de los estrógenos conjugados en un sistema de disolvente adecuado. Los sistemas de disolvente adecuados incluyen disolventes orgánicos solos tales como etanol y cloruro de metileno o una combinación de un disolvente orgánico y agua tal como mezclas de etanol y agua. Se añaden los estrógenos disueltos a los excipientes orgánicos y la mezcla se seca por evaporación súbita. Las ventajas de este método incluyen la minimización de la degradación de los estrógenos conjugados debido al secado de la mezcla durante un periodo de tiempo más corto en comparación con los métodos convencionales. Por tanto, el contenido y la uniformidad de la forma farmacéutica se mantienen y la cantidad y la identidad de los compuestos usados en la formulación no se someten a una variación cuantitativa o cualitativa significativa con respecto a su concentración y composición, respectivamente, en la disolución original que contiene los estrógenos conjugados.
La presente invención comprende un comprimido de estrógenos conjugados administrado por vía oral formado absorbiendo una disolución de estrógenos conjugados en una mezcla de polvos adecuados utilizando un procedimiento de lecho fluido. El método de formación de los comprimidos de estrógenos conjugados de la presente invención proporciona una variedad de beneficios incluyendo liberación controlada y vida útil de almacenamiento prolongada. Los polvos adecuados incluyen excipientes orgánicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa. Empleando excipientes orgánicos, la tasa de liberación de los estrógenos conjugados se controla cuidadosamente. Tras adsorberse la disolución, se seca la mezcla para formar una composición de esteroides con menos de aproximadamente el 2,5% en peso de agua libre. En las formulaciones de esta invención, el agua de hidratación normalmente asociada con excipientes orgánicos hídricos no tiene un efecto perjudicial sobre los estrógenos conjugados siempre que haya menos de aproximadamente el 2,5% en peso de agua libre. Adicionalmente, la preparación de la granulación de comprimido usando una cantidad mínima de agua libre y calor en un sistema cerrado evita la posible contaminación de la composición.
Posteriormente, se granula esta composición con un agente de granulación adecuado tal como pasta de almidón. Entonces se lubrica esta mezcla, se comprime en comprimidos y se recubre con un componente orgánico que funciona como una barrera contra la humedad. Preferiblemente, se adsorbe el estrógeno conjugado sobre el excipiente orgánico usando una secadora/granuladora de lecho fluido.
Con el fin de garantizar la disolución uniforme del producto, se prefiere que el excipiente orgánico incluya al menos aproximadamente el 30% en peso de un excipiente que forma un gel acuoso cuando se pone en contacto con agua. Esto garantizará que cada comprimido tenga una disolución bien controlada. El recubrimiento preferido de barrera contra la humedad está compuesto principalmente por etilcelulosa.
Sorprendentemente, los excipientes orgánicos de la presente invención mantienen la integridad de los estrógenos conjugados siempre que los comprimidos formados se recubran apropiadamente y contengan menos de aproximadamente el 2,5% de agua libre. Tales excipientes orgánicos normalmente tienen consigo agua de hidratación asociada que puede eliminarse solamente con dificultad y degradación concomitante de los esteroides. Por ejemplo, se ha encontrado que el sulfato de 17-\alpha-dihidroequilina (3) experimenta degradación cuando se produce un adsorbato que contiene este material mediante el procedimiento industrial convencional de secado en horno. Sorprendentemente, el agua unida a los excipientes orgánicos descritos en el presente documento no provoca ningún efecto nocivo a los estrógenos conjugados. Además, el uso de aproximadamente el 30% en peso de un excipiente que forma una matriz de gel acuoso facilita la difusión uniforme de los estrógenos conjugados a partir de la matriz de comprimido cuando el recubrimiento protector contra la humedad se degrada por los líquidos gastrointestinales. Cuando los líquidos gastrointestinales (G.I.) penetran el recubrimiento de barrera protectora, el agua precipita la formación de una matriz de gel a medida que penetra gradualmente a través del comprimido. Además, el hinchamiento del comprimido rompe el recubrimiento de barrera para permitir la difusión de estrógenos conjugados disueltos a través de la matriz de gel en el tracto GI para la posterior absorción. Esto proporciona una disolución muy uniforme, controlada de estrógenos conjugados a partir del comprimido y, por tanto, una dosificación uniforme del individuo.
Según la presente invención, se pulverizan los estrógenos conjugados sobre los excipientes orgánicos y se forman en comprimidos que entonces se recubren con un recubrimiento de película protectora. Los excipientes orgánicos incluyen hidroxipropilmetilcelulosa sola o en combinación con otras gomas hidrófilas tales como carboximetilcelulosa de sodio, carboxipolimetileno de sodio, hidroxipropilcelulosa y otros derivados de celulosa. Otros excipientes orgánicos que pueden usarse son carbómeros, goma arábiga, gelatina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y almidón pregelatinizado.
Los estrógenos conjugados de la presente invención se disuelven en una disolución hidroalcohólica. La razón equilina/estrona tiene un intervalo de desde aproximadamente 0,35 hasta aproximadamente 0,65. Se disuelven en una disolución del 70% de agua y el 30% de etanol. Estos esteroides pueden adquirirse de, por ejemplo, Organic LaGrange of Chicago, Illinois. Las concentraciones típicas de los estrógenos conjugados se muestran en la tabla 1. La disolución diluida de estrógenos conjugados se pulveriza sobre excipientes orgánicos adecuados que se fluidizan en el momento de aplicación de la disolución de estrógenos conjugados.
TABLA 1
7
Hay dos tipos de excipientes orgánicos usados en la presente invención y es preferible tener una combinación de estos excipientes con el fin de controlar la liberación de las sustancias farmacológicas cuando se ingieren por vía oral comprimidos que contienen estrógenos conjugados. El primer tipo de excipiente es un excipiente que forma gel que formará un gel en una disolución acuosa, excluyendo el aglutinante de almidón pregelatinizado. En general aproximadamente el 30-70% en peso y preferiblemente aproximadamente el 30% del excipiente, serán el excipiente que forma gel para proporcionar la tasa deseada de liberación de una sustancia farmacológica. La variación de la cantidad de la hidroxipropilmetilcelulosa permitirá controlar la tasa de liberación de estrógenos conjugados. Un aumento en el tanto por ciento en peso de hidroxipropilmetilcelulosa ralentizará la liberación y una disminución en el tanto por ciento en peso de hidroxipropilmetilcelulosa aumentará la tasa de liberación de sustancia farmacológica.
Los excipientes en polvo orgánicos adecuados que no forma geles en una disolución acuosa (excipientes que no forman gel) son el segundo tipo de excipiente orgánico usado en la presente invención. Incluyen lactosa, manitol, derivados de celulosa y otros materiales orgánicos usados para excipientes de comprimido que no tienen una respuesta farmacológica adversa cuando se ingieren. Entonces se combinan juntos el excipiente orgánico que forma gel y el excipiente orgánico que no forma gel, se recubren con la disolución hidroalcohólica de los estrógenos conjugados en una secadora/granuladora de lecho fluido y posteriormente se granulan con un aglutinante.
Una secadora/granuladora de lecho fluido adecuada para su uso en la presente invención es la Secadora/granuladora de lecho fluido Glatt® que deposita el líquido desde una boquilla pulverizando sobre el lecho fluidizado de polvo que se suspende en el aire. Los parámetros de funcionamiento del lecho fluido y el tamaño del lote dependerán de la capacidad del recipiente de producto de lecho fluido. Se pulveriza la disolución hidroalcoólica de estrógenos conjugados hasta que se deposita la concentración deseada de estrógenos conjugados sobre los excipientes. En general, esto será de desde aproximadamente 0,3 miligramos hasta 2,5 miligramos por dosificación. Variando el tamaño del comprimido o la cantidad de estrógenos conjugados líquidos pulverizados sobre los polvos, esto puede modificarse. Una vez que los estrógenos conjugados se han pulverizado sobre los polvos orgánicos, se granulan los polvos orgánicos usando un aglutinante adecuado, tal como almidón pregelatinizado, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), almidón o carboximetilcelulosa de sodio.
Entonces se seca normalmente la granulación resultante en aproximadamente 1 hora en el lecho fluido aumentando la temperatura del aire de entrada hasta un intervalo de aproximadamente 70 a aproximadamente 90ºC. Usando este procedimiento, no se observa degradación detectable del sulfato de sodio de 17-\alpha-dihidroequilina (3) con el procedimiento de lecho fluido. Es importante que se elimine sustancialmente toda el agua libre durante el secado. Específicamente, el polvo orgánico debe tener menos de aproximadamente el 2,5% de agua libre, lo que excluye cualquier agua de hidratación presente en los excipientes orgánicos. Un contenido en humedad de la granulación final de menos de aproximadamente el 2,5%, preferiblemente el 2,0% (determinado mediante pérdida por desecación) usando un analizador de humedad es importante para la estabilidad del producto. Por tanto, la granulación puede someterse a un secado adicional en el lecho fluido Glatt® si la humedad de la granulación supera el 2,0%. Tras la clasificación por tamaño, se coloca la granulación en una mezcladora en V y se mezcla. Se añade un lubricante tal como estearato de magnesio a la mezcladora en V para lubricar los gránulos. Se muestrea la granulación lubricada y se somete aprueba.
Entonces se comprime la granulación en comprimidos. Aunque están disponibles muchos tipos de prensas de comprimidos, una prensa de alta velocidad adecuada es la prensa de comprimidos Courtoy®. Se usa ésta para comprimir los comprimidos hasta una resistencia a la que pueden resistir el procedimiento de recubrimiento con película posterior. Aunque la dureza de los comprimidos variará dependiendo del tamaño de los comprimidos, normalmente comprimidos de al menos 9-10 unidades Strong Cobb resistirán satisfactoriamente el recubrimiento con película posterior.
Deben recubrirse los comprimidos núcleo con un recubrimiento de película de barrera contra la humedad que no se disolverá en el líquido gastrointestinal a lo largo de un periodo de 1-2 horas. Esto proporcionará la liberación uniforme de los estrógenos en los comprimidos. La composición de recubrimiento preferida es dispersión acuosa de etilcelulosa (látex) que contiene el 30-40% de sólidos y un plastificante tal como sebacato de dibutilo (DBS) o citrato de trietilo. En general, estará presente desde el 10 hasta aproximadamente el 40% en peso de plastificante. Este plastificante ayuda en la formación de un recubrimiento uniforme, flexible sobre el comprimido. Además, puede usarse el 0,5-2,0% de un tensioactivo tal como laurilsulfato de sodio para facilitar adicionalmente el recubrimiento.
Pueden usarse otros tensioactivos tales como monopalmitato de polioxietileno (20)-sorbitano, monoestearato de polioxietileno (20)-sorbitano, monooleato de polioxietileno (20)-sorbitano, trioleato de polioxietileno (20)-sorbitano para facilitar el recubrimiento de los comprimidos.
Además, usando etilcelulosa y preparando una dispersión o recubrimiento de látex, se aplican partículas submicrométricas del recubrimiento en agua a la superficie del comprimido y se evapora fácilmente el agua. En cambio, disoluciones que usan polímeros solubles en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa tienen normalmente una tasa de evaporación más lenta del disolvente, prolongando así la exposición del comprimido a la humedad.
Además, las películas de látex permiten un contenido en sólidos mayor. Un contenido en sólidos alto permite mayor capacidad de formación de película, mayor protección de barrera con exposición minimizada al medio de dispersión (agua). Tras secarse, las partículas de polímero se unen formando un recubrimiento de película continuo.
Además de la etilcelulosa, otros recubrimientos de barrera que pueden usarse incluyen ftalato acetato de celulosa, poli(ftalato acetato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico, ftalato acetato de amilosa, copolímero de ácido estireno-maleico, succinato acetato de celulosa, película de gelatina coacervato, coacervato de acetato de celulosa, poliamida-poli(acetato de vinilo) y cloruro de polivinilo.
Puede usarse cualquier aparato de recubrimiento con película para aplicar el recubrimiento de barrera. Un aparato de recubrimiento preferido es una bandeja de recubrimiento Accela-Cota® que utiliza un diseño de bandeja perforada. Se aplica el recubrimiento a una tasa muy baja de modo que el agua presente en la disolución de recubrimiento pueda salir y no quedarse atrapada en el comprimido proporcionando una fuente de agua libre que podría provocar posteriormente la degradación de los estrógenos conjugados.
En general el aumento de peso en tanto por ciento de la película de barrera contra la humedad será de desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 8% con un intervalo de temperatura de recubrimiento aproximado de 35-75ºC y un flujo de aire de 900 a 2000 pies cúbicos por minuto (cfm - cubic feet per minute). Una vez que estos comprimidos se han secado apropiadamente, pueden almacenarse durante un mínimo de 2 años sin degradación de los estrógenos conjugados más allá de los límites compendiados. Además, el recubrimiento de película permanece intacto proporcionando una tasa de disolución constante tras la ingestión que garantiza que el paciente recibe de manera repetida la misma dosificación de la misma manera de modo que los efectos de los estrógenos no variarán de dosis a dosis.
Un objeto adicional de la invención es un tratamiento hormonal combinado en el que se administra estrógeno en combinación con progestágenos, tal como medroxiprogesterona o andrógenos, tales como testosterona. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un comprimido que permita tal tratamiento de combinación.
En aplicaciones en las que se desea un tratamiento hormonal de combinación, puede prepararse una suspensión en disolvente acuoso u orgánico de partículas cristalinas pequeñas de sustancias farmacológicas hormonales finamente molidas y recubrirse sobre el comprimido recubierto de base antes de la aplicación del recubrimiento de color y el recubrimiento transparente final. Alternativamente, la sustancia farmacológica hormonal finamente molida puede mezclarse y aplicarse con el recubrimiento de color y entonces recubrirse con un recubrimiento transparente. La sustancia farmacológica hormonal finamente molida también puede aplicarse con el recubrimiento transparente. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen todas las combinaciones de un alcohol inferior y agua.
Las hormonas que podrían administrarse normalmente en combinación con el estrógeno conjugado podrían ser progestágenos tal como progesterona y derivados de progesterona, incluyendo medroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol. Se contemplan también andrógenos, tales como testosterona y metiltestosterona, como una combinación con estrógenos conjugados.
Pueden usarse varios tipos de suspensiones de recubrimiento de base de polímero para aplicar progestágenos y andrógenos. Usando esta técnica de recubrimiento, pueden controlarse la tasa de aplicación y tasa de secado para proporcionar una distribución uniforme del recubrimiento de película y un buen aspecto global. Los polímeros comúnmente usados incluyen los éteres de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa. Un sistema de recubrimiento comercialmente disponible es Opadry^{TM} (Colorcon Corporation). Puede usarse un recubrimiento con color o transparente Opadry^{TM} para aplicar los principios activos al comprimido subrecubierto. Además, puede usarse un sistema de pseudolátex tal como Aquacoat^{TM} (dispersión acuosa de etilcelulosa, FMC Corporation, Princeton, NJ) para aplicar los principios activos. La dispersión acuosa de etilcelulosa puede hacerse soluble en agua añadiendo hidroxipropilmetilcelulosa según una razón 1:1 basándose en el contenido en sólidos y un plastificante, tal como sebacato de dibutilo o citrato de trietilo.
El equipamiento para recubrir con película estos comprimidos incluye las bandejas de recubrimiento con ventilación lateral, tales como Accela Cota (Thomas Engineering) o un aparato de pulverización inferior de lecho fluidizado, también conocido como el aparato Wurster (Glatt Air Techniques, Inc.). Los disolventes típicos para cualquier tipo de equipo de procesamiento incluyen agua, isopropanol, etanol, metanol, acetona y cloruro de metileno.
En la bandeja de recubrimiento Accela Cota, puede aplicarse una capa activa de acetato de medroxiprogesterona o progesterona usando una cualquiera de las preparaciones de recubrimiento sugeridas anteriormente. Se suspende el principio activo en la preparación de recubrimiento con color o transparente, tal como un Opadry^{TM}, Opaspray^{TM} o Aquacoat^{TM} y se pulveriza sobre los comprimidos previamente subrecubiertos. La técnica de aplicación es sustancialmente similar a la que se usa para preparar el subrecubrimiento del comprimido. Los parámetros de procedimiento tal como temperatura del aire de entrada, tasa de pulverización, temperatura de aire de escape y presión del aire de atomización proporcionan controles de procedimiento.
El sistema de pulverización inferior Wurster también se usa para recubrir comprimidos. El método de pulverización inferior de lecho fluidizado se usa a menudo para estratificar el fármaco o cuando se aplica una gran cantidad de material de recubrimiento. Las ventajas para esta aplicación de las técnicas de pulverización Wurster son una buena distribución y uniformidad de la película, así como una alta eficacia de recubrimiento.
El diseño de la cámara de recubrimiento Wurster crea un flujo organizado de comprimidos con la boquilla sumergida dentro del patrón de flujo y permite una capacidad excelente de formación de película. Los comprimidos están en proximidad estrecha a la boquilla. La distancia que la gotita debe recorrer hasta los comprimidos es mínima, lo que minimiza la evaporación del vehículo de disolvente y se extiende fácilmente en contacto. Se suspenden hacia arriba los comprimidos a través de la división dentro de la cámara de expansión y luego hacia abajo en el exterior de la división. El aparato Wurster permite un espesor y una consistencia uniformes del recubrimiento debido al patrón de flujo ordenado de los comprimidos a través de la zona de recubrimiento.
Para los comprimidos de estrógenos conjugados previamente subrecubiertos, los comprimidos subrecubiertos proporcionan un núcleo robusto que soporta las tensiones de procesamiento producidas durante la fabricación de los comprimidos y además sirve para minimizar las imperfecciones superficiales en los comprimidos. Puesto que la boquilla se sumerge en el flujo de aire patrón de los comprimidos, se minimiza la evaporación de la disolución y el recubrimiento de película se aplica más uniformemente. El alto grado de eficacia del secado hace además al aparato Wurster adecuado para recubrir fármacos sensibles a la humedad tales como comprimidos de estrógenos conjugados porque la evaporación del disolvente de la superficie de los comprimidos se produce antes que cualquier penetración significativa en el núcleo del comprimido.
Pueden usarse o bien el sistema de pulverización inferior Wurster convencional o bien el sistema Wurster HS de Glatt. En el sistema HS de Glatt el collar HS evita que los comprimidos se acerquen demasiado a la boquilla de pulverización. Por tanto, puede aumentarse la tasa de pulverización para aumentar la eficacia del recubrimiento. Una eficacia de recubrimiento reproducible buena es un parámetro importante cuando se pulverizan progestágenos tal como una progesterona y un acetato de medroxiprogesterona.
Se conoce el aparato Wurster por un alto grado de eficacia de recubrimiento. Sin embargo, consideraciones tales como la concentración de la disolución, pegajosidad y tasa de pulverización pueden afectar a la eficacia del procedimiento. Otros parámetros de procesamiento incluyen el patrón de fluidización que debe ser suficiente para mantener los comprimidos aireados en el lecho inferior y la altura de la división, que controla la succión del aire entre la división y la placa de orificios y retira los comprimidos horizontalmente hacia la zona de recubrimiento. Otros parámetros incluyen el volumen y aire de atomización, la tasa de pulverización y la temperatura del aire de entrada.
El número de divisiones aumentará con el aumento en escala. Pueden usarse tantas como seis o siete divisiones en un aparato Wurster con un diámetro de 46''. Los comprimidos de estrógenos conjugados subrecubiertos de la presente invención proporcionan un excelente núcleo para retener el recubrimiento hormonal complementario.
La invención puede definirse adicionalmente mediante los experimentos descritos a continuación.
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Ejemplo 1
Un comprimido representativo de la invención comprende los siguientes componentes:
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Los comprimidos fabricados que contienen los componentes y las cantidades mostradas anteriormente recubiertos con etilcelulosa toleran una fecha de caducidad de 2 años en el envase comercial a 15-30ºC (temperatura ambiente controlada).
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Ejemplo 2
Se realizó un estudio de la estabilidad de las formulaciones de la presente invención. Uno de los excipientes era lactosa hidratada. El contenido en agua total era aproximadamente el 5,5% en peso tal como se determinó mediante titulación de Karl Fischer. El agua libre era aproximadamente el 2,5% en peso y el agua de hidratación era aproximadamente el 3% en peso. La cantidad de estrógenos conjugados era de 0,625 mg. Las cantidades de los excipientes restantes eran sustancialmente las mismas que en el ejemplo 1. La tabla 2 indica que los comprimidos envasados para distribución comercial y almacenados a 25ºC durante 12 meses no mostraron degradación de los estrógenos conjugados, sulfato de sodio de estrona y sulfato de sodio de equilina con niveles de humedad total entre aproximadamente el 4,0-4,8% en peso. La tabla 3 indica de manera similar que no hubo degradación en los comprimidos envasados para distribución comercial que se almacenaron a 40ºC durante seis meses al 75% de humedad relativa (HR).
TABLA 2
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TABLA 3
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Ejemplo 3
Se realizó un estudio para evaluar el efecto de excipientes inorgánicos sobre el agrietamiento en el recubrimiento del comprimido. Se seleccionaron carbonato de calcio y fosfato de calcio tribásico para la evaluación. El agrietamiento del recubrimiento de película está asociado en general con problemas de tensión interna cuando existen diferencias de expansión entre el comprimido núcleo y el recubrimiento de película aplicado. Debido a las propiedades de expansión inherentes de los excipientes inorgánicos, se evaluaron posteriormente estos materiales.
Se fabricaron las fórmulas A y B (tabla 4) usando diversas cantidades de fosfato de calcio tribásico y carbonato de calcio. El lote B estaba compuesto por aproximadamente un tercio de las cantidades de los excipientes inorgánicos usados en A. El lote C suprimió completamente los excipientes inorgánicos. Tras la compresión, estos lotes se recubrieron con película y se evaluaron en diversas condiciones de almacenamiento para determinar el agrietamiento del recubrimiento de película. Las composiciones se muestran en la tabla 4.
TABLA 4
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Los resultados de este experimento sugieren una correlación entre el agrietamiento del recubrimiento de película y la presencia de excipientes inorgánicos. Tras el recubrimiento con película y envasado, los comprimidos del lote A desarrollaron grietas en el recubrimiento de película en el plazo de unos pocos días en condiciones ambientales. El lote B desarrolló grietas en el recubrimiento de película tras el almacenamiento a 40ºC/75% de HR durante 2 días en botella de vidrio de ámbar con tapa de metal. Sin embargo, el lote C no desarrolló ninguna grieta en el recubrimiento de película tras 12 semanas a 40ºC/75% de HR o en condiciones ambientales durante seis meses en los mismos envases que el lote B.
Ejemplo 4
Se prepara un comprimido de combinación aplicando una suspensión de acetato de medroxiprogesterona a un comprimido núcleo con el recubrimiento de barrera contra la humedad del ejemplo 1. La suspensión consiste en partículas cristalinas pequeñas de acetato de medroxiprogesterona inferiores a 50 micrómetros, preferiblemente siendo la mayoría de las partículas inferiores a 20 micrómetros. Se aplica el acetato de medroxiprogesterona en una cantidad de recubrimiento de película para proporcionar un comprimido del ejemplo 1 con, por ejemplo, de 2,5 mg a 5,0 mg de acetato de medroxiprogesterona por dosis.
Ejemplo 5
Se prepara un comprimido de combinación aplicando una suspensión de progesterona a un comprimido núcleo con el recubrimiento de barrera contra la humedad del ejemplo 1. La suspensión consiste en partículas cristalinas pequeñas inferiores a 50 micrómetros y preferiblemente inferiores a 10 micrómetros. Se aplica la progesterona en una cantidad de recubrimiento de película para proporcionar un comprimido del ejemplo 1 con, por ejemplo, de 100 mg a 200 mg de progesterona por dosis.
Ejemplo 6
Se prepara un comprimido de combinación que contiene estrógenos conjugados y un progestágeno aplicando una suspensión de base acuosa de progestágeno micronizado en una fórmula de recubrimiento comercialmente disponible tal como un recubrimiento transparente Opadry®. La preparación de recubrimiento resultante contiene aproximadamente el 10% de sólidos en peso. En este ejemplo, se aplica el progestágeno al comprimido de estrógenos conjugados recubierto de base antes de la aplicación del recubrimiento con color y el recubrimiento transparente final.
Ejemplo 7
Se prepara un comprimido de combinación que contiene estrógenos conjugados y un progestágeno aplicando una suspensión de base acuosa de progestágeno micronizado en una fórmula de recubrimiento comercialmente disponible tal como un recubrimiento con color Opadry®. La preparación de recubrimiento resultante contiene aproximadamente el 22% en peso. En este ejemplo, se aplica el progestágeno al comprimido de estrógenos conjugados recubierto de base con el recubrimiento con color y antes de la aplicación del recubrimiento transparente final.
Ejemplo 8
Se prepara un comprimido de combinación que contiene estrógenos conjugados y un progestágeno aplicando una suspensión de base acuosa de progestágeno micronizado en una fórmula de recubrimiento comercialmente disponible tal como un recubrimiento con color Opadry®. En este ejemplo también hay la adición del tensioactivo, polisorbato 80, para facilitar la dispersión del fármaco en la preparación de recubrimiento. La preparación de recubrimiento resultante contiene aproximadamente el 22% de sólidos en peso. En este ejemplo, se aplica el progestágeno al comprimido de estrógenos conjugados recubierto de base con el recubrimiento con color y antes de la aplicación del recubrimiento transparente final.
Ejemplo 9
Se prepara un comprimido de combinación que contiene estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona aplicando una suspensión de base acuosa de acetato de medroxiprogesterona micronizado que contiene una dispersión de etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y sebacato de dibutilo o citrato de trietilo como recubrimiento de película. Se aplica el recubrimiento de película a los comprimidos subrecubiertos usando un aparato Accela Cota o Wurster.
La presente invención no se limita en su alcance por las realizaciones mostradas como ejemplo, que pretenden ser ilustraciones de aspectos individuales de la invención. De hecho, resultarán evidentes para los expertos en la técnica diversas modificaciones para la invención además de las mostradas y descritas en el presente documento, a partir de la descripción anterior. Se pretende que tales modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones citadas en el presente documento se incorporan como referencia en su totalidad.

Claims (28)

1. Composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria, sólida que puede administrarse por vía oral para el tratamiento hormonal de trastornos perimenopáusicos, menopáusicos y posmenopáusicos en una mujer que comprende:
estrógenos conjugados recubiertos sobre uno o más excipientes orgánicos que forman una composición de estrógenos conjugados en polvo que tiene menos de aproximadamente el 2,5% de agua libre en peso y más del 2,5% de agua total en la que se recubre dicha forma farmacéutica unitaria sólida con un recubrimiento de barrera contra la humedad.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dichos excipientes orgánicos incluyen una mezcla de una o más hidroxialquilalquilcelulosas que forman gel y una hidroxialquilcelulosa en la que dichos excipientes orgánicos constituyen más de aproximadamente un tercio en peso de la forma farmacéutica unitaria sólida.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que los excipientes orgánicos que forman gel son una mezcla de una o más hidroxipropilmetilcelulosas y el 0-33% de metilcelulosa u otro éter de celulosa.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha composición de estrógenos conjugados en polvo incluye además al menos aproximadamente el 40% en peso de un excipiente orgánico que no forma gel.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que dicho excipiente orgánico que no forma gel se selecciona del grupo que consiste en lactosa y manitol.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dichos estrógenos conjugados se seleccionan del grupo que consiste en los ésteres de sulfato de sodio de estrona, equilina, 17-\alpha-dihidroequilina, 17-\beta-dihidroequilina y 17-\alpha-estradiol.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicho recubrimiento de barrera contra la humedad comprende etilcelulosa.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que dicho recubrimiento de barrera contra la humedad es el 0,5-8,0% del peso total de dicha forma farmacéutica unitaria sólida.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además aproximadamente el 30-70% de excipiente orgánico que forma gel y aproximadamente el 30-70% de excipiente orgánico que no forma gel en peso.
10. Método para preparar una composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene uno o más estrógenos conjugados y un vehículo que comprende:
(a)
pulverizar una disolución de dichos estrógenos conjugados sobre uno o más excipientes orgánicos suspendidos en un lecho fluidizado en un sistema cerrado;
(b)
secar la mezcla formada en (a) hasta que dicha mezcla contiene menos de aproximadamente el 2,5% de agua libre y más de aproximadamente el 2,5% de agua total en peso;
(c)
preparar comprimidos con la mezcla formada en (b); y
(d)
recubrir dichos comprimidos con un recubrimiento de película seleccionado del grupo que incluye éteres de celulosa, ácido metacrílico y ftalatos.
11. Método según la reivindicación 10, en el que dichos estrógenos conjugados se seleccionan del grupo que consiste en los ésteres de sulfato de sodio de estrona, equilina, 17-\alpha-dihidroequilina, 17-\beta-dihidroequilina y 17-\alpha-estradiol.
12. Método según la reivindicación 10, en el que dicha mezcla de excipientes orgánicos incluye al menos aproximadamente el 30% en peso de un excipiente orgánico que forma gel acuoso.
13. Método según la reivindicación 12, en el que dicho excipiente orgánico que forma gel se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilcelulosa.
14. Método según la reivindicación 10, en el que dicha mezcla de excipientes orgánicos contiene aproximadamente el 30-70% en peso de un excipiente que no forma gel.
15. Método según la reivindicación 14, en el que dicho excipiente que no forma gel se selecciona del grupo que consiste en lactosa y manitol.
\newpage
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la forma farmacéutica unitaria sólida es un comprimido.
17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, que comprende además al menos una hormona adicional depositada sobre dicho comprimido tras la aplicación de dicho recubrimiento de barrera contra la humedad.
18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, en la que dicha hormona se selecciona del grupo que consiste en progesterona, medroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, testosterona, metiltestosterona y combinaciones de las mismas.
19. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, en la que dicha hormona adicional se une a dicho comprimido mediante una película polimérica.
20. Composición farmacéutica según la reivindicación 19, en la que dicha película polimérica se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa y dispersión acuosa de etilcelulosa.
21. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, que comprende además dos o más recubrimientos comprendiendo un recubrimiento exterior una película polimérica y al menos una hormona adicional.
22. Composición farmacéutica según la reivindicación 21, en la que dicha hormona adicional se selecciona del grupo que consiste en progesterona, medroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, testosterona, metiltestosterona y combinaciones de las mismas.
23. Composición farmacéutica según la reivindicación 22, en la que dicha hormona adicional está micronizada.
24. Composición farmacéutica según la reivindicación 21, en la que dicha película polimérica contiene aproximadamente el 10-30% de sólidos en peso.
25. Composición farmacéutica según la reivindicación 24, en la que dicha película polimérica comprende además un tensioactivo.
26. Composición farmacéutica según la reivindicación 25, en la que dicho tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en monolaurato de polioxietileno (20)-sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (20)-sorbitano, monoestearato de polioxietileno (20)-sorbitano, monooleato de polioxietileno (20)-sorbitano y trioleato de polioxietileno (20)-sorbitano.
27. Composición farmacéutica según la reivindicación 21, en la que dicha película polimérica comprende además un plastificante.
28. Composición farmacéutica según la reivindicación 27, en la que dicho plastificante se selecciona del grupo que consiste en sebacato de dibutilo o citrato de trietilo.
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