CN1870981A - 结合雌激素组合物以及相关方法 - Google Patents

结合雌激素组合物以及相关方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1870981A
CN1870981A CNA2004800309541A CN200480030954A CN1870981A CN 1870981 A CN1870981 A CN 1870981A CN A2004800309541 A CNA2004800309541 A CN A2004800309541A CN 200480030954 A CN200480030954 A CN 200480030954A CN 1870981 A CN1870981 A CN 1870981A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
described pharmaceutical
composition
conjugated estrogen
hormone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800309541A
Other languages
English (en)
Inventor
T·霍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Finance LLC
Original Assignee
Watson Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Watson Pharmaceuticals Inc filed Critical Watson Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1870981A publication Critical patent/CN1870981A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

公开和描述了口服结合雌激素组成物。一方面，该口服组成物可为片剂，其具有片心以及包覆其上的一种或多种包衣。除了结合雌激素成分，片心还可包含一种或多种有机赋形剂以及一种或多种无机赋形剂。一方面，有机赋形剂可包含少于约20％w/w的纤维素成分和少于约50％w/w的糖成分。另一方面，无机赋形剂可包含少于约10％w/w的磷酸三钙成分。再一方面，该组成物在约40℃和相对湿度约为75％下贮藏约两个月时不会碎裂。

Description

结合雌激素组合物以及相关方法
发明领域
[0001]本发明一般涉及结合雌激素组成物以及施用这种组合物的方法。因此，本发明覆盖药学、医学、美容以及相关科学的领域。
发明背景
[0002]结合雌激素(conjugaged estrogens)作为雌激素补充物已被使用许多年，用以治疗或预防多种由于缺乏雌性激素而导致的或被恶化的状况。具体而言，近绝经期、绝经期和绝经后的妇女所经受的状况，诸如骨质疏松症、潮热(hot flash)、阴道萎缩以及对心脏病发作失去保护，可以通过使用结合雌激素作为雌激素常规替代疗法的一部分而得到改善。
[0003]尽管结合雌激素可以通过多种给药途径给药，但传统上口服片剂给药已是最普遍的给药方式。这些组成物(formulations)不仅包含结合雌激素，而且包含其它激素，诸如黄体酮，以平衡雌激素补充的生理效应。例如，包含结合雌激素或者结合雌激素和甲羟孕酮醋酸酯的结合物的口服雌激素替代片剂当前在市场上出售，其商品名为PREMARIN，PREMPROTM以及PREMPHASE，为Wyeth-AyerstLaboratories，Inc.的产品。
[0004]尽管结合雌激素的口服片剂用药法能够取得可接受的治疗效果，但已知口服片剂配方仍然存在多种缺点。这些缺点的例子包括不稳定的药物释放、结合雌激素的降解以及贮藏期间片剂组成物的碎裂。
[0005]当前已知多种口服片剂组成物，其对结合雌激素的给药既为瞬时又为持续释放。例如，在此完整引入以作参考的美国专利5,395,627公开了口服片剂生产中使用的药物颗粒以及制粒方法，其非常地抗分离，并且对某些甾族化合物表现出增强的稳定性，诸如雌激素和孕激素。
[0006]在此完整引入以作参考的美国专利5,547,948公开了应用于压制药物片剂的糖衣组合物，该片剂用于同时递送两种或者多种具有药理活性的药剂。具体而言，该糖衣组合物包括糖、治疗量的激素甾族化合物以及激素类固醇释放控制量的微晶纤维素。片剂片心包含药剂，其常规地与特定甾族化合物在糖衣中被共同递送。
[0007]在此完整引入以作参考的美国专利5,720,977公开了泡腾口服组成物，其包含水溶性的并且稳定的雌激素化合物，诸如哌嗪雌酮硫酯(estropipate)或雌酮；水溶性钙盐以及药学上可接受的赋形剂。据称，由于雌酮和其它雌激素不溶于水的性质，片剂的泡腾行为可有助于机体对它们的吸收。更进一步地，引起泡腾的钙成分可被用作钙补充物，以进一步防止骨质丢失和骨质疏松症。
[0008]在此完整引入以作参考的美国专利5,908,638公开了一种固体剂量单位形式，其包括低剂量的结合雌激素，口服给药时以规律的增量被释放(即持续释放)。一般地，当其被包括时，雌激素和其它激素的持续释放通过包含高分子量的羟丙基甲基纤维素而实现，其可进一步与其它亲水的树胶相结合。除了控制释放之外，该专利还公开：组成物中水分的严格控制对稳定结合雌激素和实现结合雌激素的均匀释放至关重要。
[0009]尽管已有前述，但与口服结合雌激素片剂相关的诸如不溶性、不稳定性以及片剂碎裂的问题仍在持续。因此，通过正在进行的研究和开发努力，仍在继续寻求能够克服或最起码改善这些缺点的口服片剂剂型。
发明概述
[0010]因此，本发明提供呈固体口服剂形式的药物组合物，其在约40℃下和约75％的相对湿度下贮藏约两个月以后也不碎裂。换言之，该组合物在大多数环境的环境条件下稳定。一方面，该固体口服剂型可为片剂，其具有片心(core)，其中片心中含有治疗有效量的结合雌激素或其激素组分、至少一种有机赋形剂、至少一种无机赋形剂。可包含多种特定的结合雌激素及其特定的用量。然而，一方面，结合雌激素的存在量可为从约0.1mg到约3mg。另一方面，存在量可为约0.625mg。
[0011]在本口服组成物的片心中可以使用多种有机赋形剂。一方面，有机赋形剂可以包含少于约25％w/w的纤维素成分，以及少于50％的糖成分。进一步地，尽管可以使用多种无机赋形剂，但一方面，无机赋形剂可以包含少于约10％w/w的磷酸三钙成分。
[0012]除了上述的片心之外，本发明的口服组成物可包括外面的包衣。一方面，该包衣可基本不含有激素。另一方面，该包衣可含有一种或多种糖成分。再一方面，该包衣可包含一种或多种丙烯酸聚合物。
[0013]这样，已非常宽泛地略述了本发明较重要的特征，以使下面对其进行的详细描述可以被更好地理解，以及对本领域的贡献可被更好地了解。通过下面的本发明的详细描述，结合所附的附图和权利要求，本发明的其它特征将变得更加清楚，或者可通过本发明的具体实施而对其进行理解。
附图简述
[0014]图1显示与作为对照的Premarin片剂相比较，各种糖包衣的0.625mg剂量结合雌激素片剂的比较性药物释放结果图解表示。
[0015]图2显示与作为对照的Premarin片剂相比较，各种丙烯酸包衣的0.625rng剂量结合雌激素片剂的比较性药物释放结果图解表示。
发明详述
[0016]在公开和描述本发明之前，应该理解本发明并不局限于在此公开的具体结构、过程步骤或者材料，而是扩大到其等价物，正如相关领域普通技术人员所认识到的。也应理解，在此使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案而使用，而并非意欲限制。
定义
[0017]下面的术语将被用来描述本发明和提出本发明的权利要求。
[0018]除非文中清楚地另外指出，否则单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包含复数的指代物。从而，例如，提及“一种聚合物(a polymer)”包含了提及一个或多个种类的聚合物，提及“一种雌激素(an estrogen)”包含提及一种或多种类型的雌激素。
[0019]术语“组成物(或者配方(formulation))”和“组合物(composition)”在此可被交换使用。
[0020]短语“治疗有效量(therapeutically effective amount)”指的是结合雌激素的量，其足够取得治疗效果或足够的激素补充效果。有效量的确定为药学、美容以及医学领域的普通技术人员所熟知。参见，例如，Meiner和Tonascia，“Clinical Trials：Design，Conduct and Analysis，”Monographs in Epidemiology and Biostatistics，Vol.8(1986)，以其完整形式被引入作为参考。
[0021]如此处所用，“不含有(free of)”和“基本不含有(substantiallyfree of)”指的是不存在特定的试剂(或药剂)或化合物，或者如果存在，这种试剂或化合物的存在量不产生可测量程度的功能性效果。例如，“不含有”或“基本不含有”激素的片剂包衣可以是完全不含激素或者含有如此微小剂量的激素，以至于其不提供可测量的生理学效果。在某些情况下，短语“完全不含有(completely free of)”可用来表示完全和彻底不存在特定试剂或化合物。
[0022]术语“给药(administration)”指的是结合雌激素的口腔递送。这种给药方式和其它给药方式为制药领域的技术人员所熟知。
[0023]术语“纤维素(cellulose)”指的是多糖，其由葡萄糖酐单元组成，其中葡萄糖酐单元通过氧键结合，形成基本为线性的长分子链。许多包含特定纤维素的化合物是已知的，并在药学领域用作赋形剂，其包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它纤维素衍生物。如此，对术语“纤维素”的陈述，一般应该被解释为包括这些具体的纤维素化合物，以及其它未明确陈述的纤维素化合物。
[0024]术语“糖(sugar)”指的是任何类型的简单碳水化合物(simplecarbohydrate)，诸如单糖或二糖，或其结合物，无论其为天然获得的，从天然来源精制的，还是人工制造的。多种糖为已知并且使用在多种药物组成物中，包括但不限于蔗糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、乳糖等等。如此，对术语“糖”的陈述，一般应该被解释为包含这些具体的化合物，以及其它未明确陈述的化合物。
[0025]在此可用范围的形式表示和给出浓度、用量、溶解度以及其它数字数据。应该理解，这种范围形式的使用仅仅是为了方便和简洁，因而其应被灵活地解释为不仅包含作为该范围的界限而明确陈述的数值，也包含该范围内所有个体数值或其包含的子区间，就如同每个数值和子区间被明确陈述一样。
[0026]作为说明，浓度范围“约1％w/w到约10％w/w”应该被解释为不仅包含明确陈述的约1％到约10％w/w的浓度，也包含所指范围内的个体浓度以及子区间。从而，该数字范围包含的是个体浓度，诸如2％w/w、5％w/w和8％w/w，以及子区间，诸如从1％w/w到3％w/w、从2％w/w到4％w/w、从3％w/w到8％w/w、从5％w/w到9％w/w、从1％w/w到7％w/w等等。相同的原则适用于只陈述一个数值的范围。
[0027]相似地，开区间范围，其陈述如“少于约10％w/w”，应该被被解释为包括上文详述的“从约1％w/w到约10％w/w”范围的所有数值和范围。此外，应该理解，尽管未被明确陈述，对未被开区间范围明确陈述的界限可存在功能性限制，并且该限制自然地作为本申请公开的组成部分而被包括。这个解释的应用应当与范围的宽度或被描述的特征无关。
发明
[0028]本发明涉及包括片心的组成物，其中片心(core)包含结合雌激素、一种或多种无机赋形剂、一种或多种有机赋形剂和一种或多种填充剂以及包衣，该包衣包含糖或一种或多种丙烯酸聚合物和/或共聚物。本发明的该口服剂配方包括，一方面，具有片心和包衣的片剂。该片剂可根据药学领域的技术人员所知的多种技术制备。例如片心可含有简单混合物，其包含如已知的颗粒或珠状成分，或者可以提供具有特定结构的珠状物，诸如里面的中心是赋形剂，外面包围着结合雌激素。其它可能的片心结构可以很容易被本领域技术人员想到。
[0029]本发明的结合雌激素是被本领域所公知和描述的结合雌激素。参见美国药典(USP 23)。尽管结合雌激素一般为雌激素成分的混合物，诸如雌酮和马烯雌酮，但本发明可以利用这种混合物或者仅包含选出的或单个的雌激素成分来进行配制。这些结合雌激素可为合成的或者天然来源的。天然存在的结合雌激素从怀孕的母马尿中获得，然后对其进行处理并且可使其稳定化。这些过程的例子在美国专利2,565,155和2,720,483中被提出，在此引入它们每一个作为参考。现在，许多结合雌激素产品都可通过商业途径获得。
[0030]也可合成制备结合雌激素。合成制造的雌激素的例子包括哌嗪雌酮硫酯和乙炔基雌二醇。“结合雌激素(conjugated estrogens)”，如此处所用，包括天然的和合成的结合雌激素，诸如上文提到的药典(Pharmacopia)包含的化合物，以及本领域技术人员想到的其它雌激素。进一步地，“结合雌激素”指的是这些化合物的酯，诸如硫酸酯；这些化合物的盐，诸如钠盐；以及这些化合物盐的酯，诸如硫酸酯的钠盐，以及本领域所知的其它衍生物。某些具体的例子包括：17-α和β-二氢马烯雌酮、马萘雌酮、17-α和β-二氢马萘雌酮、雌酮、17-β-雌二醇以及它们的硫酸酯钠盐。
[0031]本发明的片剂中包含的具体结合雌激素的剂量可为获得特定治疗效果所需要的任何剂量，并且可以根据指示的特定治疗，以及根据片剂中包含的具体结合雌激素而变化。然而，一般地，片剂中包含的结合雌激素剂量范围可从约0.2mg/片到约3.0mg/片。
[0032]此外，本剂型可包含其它激素，诸如黄体制剂和雄性激素。这些激素可以被结合于本片剂的片心或包衣中，如下面进一步讨论的。可使用的具体黄体激素包括但不仅限于：黄体酮、甲羟孕酮，以及多种合成的黄体激素及其盐、酯以及衍生物，其一般为口服避孕药领域所知及所用。可使用的具体雄性激素包括但不仅限于睾酮、甲基睾酮，以及其它已知的衍生物及其酯和盐，包括癸酸酯/盐(deconoate)、环戊丙酸酯/盐、丙酸酯/盐等等。所有这些激素也可以被微粉化。
[0033]无机赋形剂包括磷酸三钙以及碳酸钙。磷酸三钙以少于组合物重量的约20％存在。在某些情况下，磷酸三钙按重量计算以少于约15％存在；在某些情况下，按重量计算少于约10％；在某些情况下，按重量计算其少于8％；以及在某些情况下，其少于组合物重量的5％。在另一方面，磷酸三钙成分的存在含量按重量计算可为约0.5％到约20％。一方面，已发现，当磷酸三钙以这些比例存在时，与美国专利5,908,638的组合物比较，例如通过减少碎裂，大大增加了贮藏期间组合物的物理稳定性。
[0034]本发明在片剂的片心中也包含一种或多种有机赋形剂，诸如纤维素成分。一方面，纤维素可为羟丙基甲基纤维素。其它可用在组合物片心中的赋形剂包括但不仅限于：羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、它们的衍生物和盐，以及它们的混合物。此外，也可以使用其它有机赋形剂，诸如聚乙二醇、滑石粉、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮。
[0035]在一个具体的方面下，片心中可以包含乳糖或其它糖类，其中乳糖或其它糖类以少于组成物重量的约50％存在。在一种情况下，乳糖或其它糖类的存在含量按重量计算可为约1％到约50％。在某些情况下，含量按重量计算可为约10％到约50％；在某些情况下，从约10％到约40％；在某些其它情况下，按重量计算从约10％到约30％；在另外情况下，按重量计算从约5％到约30％；在又一些其它情况下按重量计算从约5％到约50％。在一种情况下，含量按重量计算可为约20％到约30％。
[0036]尽管上面陈述了片心成分及含量，但在一方面，本发明的片剂可包含能够形成凝胶的赋形剂，诸如多种纤维素和明胶，其含量少于组合物的约25％w/w。在使用中，这些赋形剂在水溶液中形成凝胶体，从而，当片剂包衣被消化液穿透时，片心膨胀并撑碎包衣，以促进结合雌激素的释放。在本发明的另一方面，形成凝胶的赋形剂的含量可少于组合物的约20％w/w。在又一方面，含量可少于组合物的约15％w/w。在再一方面，用量可为约1％-25％w/w。
[0037]本发明的片剂的包衣可使用广泛多样的材料来制备，包括糖以及丙烯酸聚合物和共聚物。需特别注意的是，在一种情况下，包衣中不含激素。在其它情况下，除了本领域技术人员所知的多种其它成分，诸如增塑剂、着色剂以及溶剂或其它载体，包衣还可包含激素。值得注意的是，这些成分产生可最初在胃肠液中溶解的阻挡层，以达到最初的药物释放。作为对照，许多持续释放的组成物，诸如美国专利5,908,638中公开的组成物，要求片剂包衣提供在至少最初的几个小时不透胃液的包衣。这样，一方面，本发明的片剂可包含包衣，当处于用药者胃中时，该包衣提供最初的药物释放。另一方面，最初的药物释放可发生在给药之后的少于约两个小时内。再一方面，最初的药物释放可发生在给药之后少于约一个小时内。
[0038]本发明的包衣可使用广泛多样的糖类，如本领域技术人员所知。适合的糖的例子包括但不仅限于得自多种来源的蔗糖，诸如甜菜或甘蔗来源、淀粉、糖类或多糖转化的来源，并且其被认为适合用于药学应用。
[0039]为本领域技术人员所知的许多丙烯酸聚合物或共聚物也可用于形成本发明片剂的包衣。具体聚合物的例子包括但不仅限于丙烯酸酯的聚合物，其中丙烯酸酯诸如甲基丙烯酸酯，以及甲基丙烯酸甲酯共聚物。多种可接受的聚合物可通过多种商业途径获得，诸如可从Rohmand Haas Corporation获得的EUDRAGIT聚合物。一方面，包衣可包含丙烯酸聚合物或共聚物的混合物或共混物。另一方面，该混合物存在的比例可为从约1∶10到约10∶1。再一方面，该比例可从约1∶5到5∶1。又一方面，该比例可从约1∶2到约2∶1。
[0040]本发明至少在下面的方面区别于先前所知和/或所公开的组成物：
a)其在于存在乳糖或相似的糖类赋形剂，其含量，按重量计算约为或少于50％；或按重量计算从约1％到50％；或按重量计算从约5％到50％，或按重量计算从约10％到40％，或按重量计算从约10％到30％；或按重量计算从约20％到30％；
b)其在于存在磷酸三钙，其含量按重量计算，按重量计算少于20％；或按重量计算从约0.5％到20％；或按重量计算从约5％到20％；或按重量计算从约5％到15％；或按重量计算从约1％到15％；或按重量计算从约1％到10％；或按重量计算从约5％到10％；
c)其在于在某些实施方案中外层包衣层不含有基本量的激素；
d)其在于外层包衣层中不含有辅助控制药物从片心中释放的基本量的微晶纤维素；
e)其在于不含有基本量的提供不透层的聚合物(即乙基纤维素)作为外层包衣，该外层包衣防止在胃的胃肠液中溶解，从而防止胃中最小量的药物释放；以及
f)其在于含有形成凝胶的赋形剂，其含量少于组合物的约25％w/w；组合物的20％w/w、15％w/w，或者组合物的从约1％w/w到约25％w/w。
[0041]已发现，当结合雌激素组合物包含上述区别特征时，在长时间的贮藏中，组合物不会碎裂，其提供的药物释放与商业上获得成功的产品Premarin非常相当，并且其制备简单。先前所知或所公开的组合物，尽管已被商业化使用，但其缺乏一个或多个上述特征，从而需要被改善，以取得最佳的稳定性和更好地为患者接纳。
[0042]具体而言，美国专利号5,547,948公开了一种片心，其包含结合雌激素和赋形剂以及糖衣，该糖衣也包含激素和微晶纤维素，以控制激素从包衣中的释放。’948专利中的发明涉及递送糖衣中激素，并没有教导或暗示：从片心递送结合雌激素的组合物，其中这种组合物包含无机赋形剂，诸如磷酸三钙，但不碎裂。与其不同，本发明不包含控制激素释放的糖衣。
[0043]美国专利号5,395,627教导一种激素剂型，其中片心除别的以外，还由去氧孕烯、乙炔基雌二醇和乳糖以及聚乙烯吡咯烷酮组成，并教导了包括HPMC和PEG的薄膜包衣。该说明书教导了稀释剂，诸如为组合物重量的约70％到约95％的乳糖，但并未教导包含结合雌激素。与其不同，本发明的赋形剂包含的乳糖按重量计算约为或少于约50％，而且包含无机赋形剂，诸如磷酸三钙，并且包含结合雌激素。
[0044]美国专利号5,720,977教授了组成物，其包含哌嗪雌酮硫酯(estropipate)、甘油磷酸钙、柠檬酸以及碳酸氢钠，以提供泡腾作用。哌嗪雌酮硫酯也可用于本发明，其被公认为区别于天然存在的结合雌激素，因为后者对水分高度敏感，而已知哌嗪雌酮硫酯是“稳定的”。参见第3栏，17-25行。
[0045]美国专利号5,908,638教导，为了实现稳定的结合雌激素组成物：
a)含水量必须小于2.5％的自由水；b)不能存在无机赋形剂；c)应避免虫胶包衣；c)片心必须以防水材料包覆。参见7，8，10和14栏。该专利教导，结合于有机赋形剂的水不引起任何对结合雌激素有害的效果。参见第8栏，第39-41行。
[0046]与这些教导内容形成对比，本发明包含无机赋形剂，在某些实施方式中包含虫胶包衣，并且不包括防水包衣。优选地，只使用糖衣或丙烯酸包衣。更进一步地，不期望受任何理论约束，可以相信，上述一个或多个独特特征的特定结合可形成结合雌激素组成物，其递送药物的比率与商业上获得成功的Premarin组成物相当。更进一步地，这种组成物在长期贮藏中稳定而不碎裂，诸如在加速的稳定性温度和湿度条件下贮藏一个月，或两个月，或更长。或者，其更实际的性质，如通过加速的稳定性实验所预示的，在延长的时间内，在多种环境中出现的温度和湿度的周围条件下，本发明的组合物稳定而不碎裂。
[0047]同样不期望受任何理论约束，一个对本发明成功有贡献的因素可能是比之前公开的结合雌激素组成物更低的乳糖存在量(即按重量计算，约为或者少于50％以及在此公开的其它用量)。同样不期望受任何理论约束，另一个有贡献的因素可能是少量(按重量计算，少于或约为20％或者在此公开的其它用量)钙化合物的存在，诸如磷酸三钙。也可能，一个或多个这些因素单独地或者结合地对上文描述的期望物理性质做出了贡献。
[0048]本领域技术人员所知的多种常规方法都可用来制备本发明的片剂。这些方法的例子，诸如湿法制粒、流化床制粒、干法制粒以及直接压制，都可以在Remmington’s Pharmaceutical Sciences，第1615-1649页(19th ed.1995)中找到。
实施例1
[0049]在氮气氛围中，称量大块状活性成分，并与羟丙基甲基纤维素(Methocel K-3)一起粉碎。将混合物过20目筛。在氮气氛围中，将得到的混合物与无水乙醇混合并干燥，其中干燥后的损失不高于2.5％。将干燥后的混合物再次过20目筛。然后同样在氮气氛围中，将混合物与磷酸三钙、乳糖(Fast-flo316)和微晶纤维素(Avicel PH 113)混合。用硬脂酸和硬脂酸镁作为润滑剂进一步处理混合物。然后将得到的混合物再次干燥，干燥后的损失不超过2.5％。然后用旋转式压片机将干燥后的混合物压成片剂。
实施例2
[0050]如实施例1中制备的，并且具有如表1所示的片心组成的片剂被置于24”Accelacota Side Vented包衣锅中并以虫胶包覆。然后包覆糖衣。将得到的糖衣片剂在50℃的Nary烘箱中固化24小时。该糖衣片剂的组成在下面的表1中给出。
                    表1  0.625mg结合雌激素糖衣片剂的组成
 成分   Mg/片
 片心结合雌激素 0.625
 Methocel K-3Prem.LV   40.0
 乳糖(Fast-flo316)   55.5
 磷酸三钙，USP   7.0
 Avicel PH 113   26.0
 硬脂酸   0.65
 硬脂酸镁，NF   0.65
 #4精制药用釉料，NF，在45/200酒精中   7.2(固体)
 滑石粉，USP(Alphafil 500)   7.2
 包衣蔗糖，NF 111.3
 硫酸钙，NF   6.23
 滑石粉，USP   2.25
 PEG 8000，USP   0.09
 Carnuba蜡，NF   0.15
 总计   264.8mg/片
实施例3
[0051]如实施例1中制备的，并且具有如表2的片心组成的片剂被置于24”Accelacota Side Vented包衣锅中并被包覆以甲基丙烯酸共聚物。这些共聚物为商业上已知的Eudragit RL30D和Eudragit RS30D。将得到的丙烯酸包衣片剂在50℃的Nary烘箱中处理24小时。丙烯酸包衣片剂的组成在下面的表2中给出。
                 表2  丙烯酸包衣的0.625mg结合雌激素片剂的组成
  成分   Mg/片
  片心结合雌激素 0.625
  Methocel K-3 Prem.LV   40.0
  乳糖(Fast-flo 316)   55.5
  磷酸三钙，USP   6.5
  Avicel PH 113   26.0
  硬脂酸   0.65
  硬脂酸镁NF   0.65
  滑石粉，USP(Alphafil 500)   5.35
  包衣Eudragit RS-30D 4.88(固体)
  Eudragit RL-30D   2.44(固体)
  柠檬酸三乙酯   0.33
  消沫剂   0.70
  Opadryl，Clear(YS-1-10925-A)   1.3
  总计   144.9mg/片
实施例4
[0052]研究了如实施例1和表1制备的糖衣片剂的稳定性和药物释放率。在不同贮藏条件下监测稳定性。这些条件包括：50℃，相对湿度75％，两周后；40℃，相对湿度75％，一个月后；40℃，相对湿度75％，两个月后。按照美国药典的说明，监测了样品的多种活性化合物以及降解产物。数据如表3中所示。这些数据显示，本发明的糖衣片剂在所有这些加速条件下稳定。这由下述事实得出：多种活性化合物和降解产物都在美国药典规定的界限之内。
                          表3  0.625mg(糖)包衣片剂
  结合雌激素—稳定性研究
  产品：0.625mg包衣片剂
  批次#   EXPWS 1246
  包衣
  研发序列号   001659   001752   002163   002300
  贮藏条件   初始条件   50c，75％RH/2周   40c，75％RH/1个月   40c，75％RH/2个月
  USP界限   检测值％   检测值％   初始值％   检测值％   初始值％   检测值％   初始值％
  雌酮   52.5-61.5％   49.1   50.8   103.5   50.2   102.2   50.2   102.2
  马烯雌酮   22.5-30.5％   22.7   23.3   102.6   23.0   101.3   23   101.3
  雌酮+马烯雌酮   79.5-88.0％   71.8   74.0   103.1   73.2   101.9   73.2   101.9
  17a-二氢马烯雌酮 13.5-19.5％ 14.0 14.5 103.6 14.3 102.1 14.5 103.6
  17a-雌二醇   2.5-9.5％   3.8   3.8   100.0   3.9   102.6   3.9   102.6
  17b-雌二醇 ＜2.25％ 0.60 0.59 98.3 0.56 93.3 0.62 103.3
  17b-二氢马烯雌酮 0.5-4.0％ 1.3 1.3 100.0 1.3 100.0 1.4 107.7
  17a-二氢马萘雌酮 ＜3.25％ 2.05 2.19 106.8 2.16 105.4 2.2 107.3
  17b-二氢马萘雌酮 ＜2.75％ 0.56 0.63 112.5 0.58 103.6 0.44 78.6
  d8，9脱氢雌酮(dehydro-esterone) ＜6.25％ 4.72 4.91 104.0 4.68 99.2 4.53 96.0
  马萘雌酮   ＜5.5％   2.6   2.8   107.7   2.8   107.7   2.8   107.7
  马烯雌酮/雌酮   0.35-0.65％   0.46   0.48   100.0   0.46   100.0   0.46   99.7
  LOD％   1.15   1.79   1.55   1.33
实施例5
[0053]对根据实施例1和表2制备的丙烯酸包衣片剂进行了稳定性和药物释放率的研究。在不同贮藏条件下监测稳定性。这些条件包括：50℃，相对湿度75％，两周后；40℃，相对湿度75％，一个月后；40℃，相对湿度75％，两个月后。按照美国药典的说明，监测了样品的多种活性化合物以及降解产物。数据如表4所示。这些数据显示，本发明的丙烯酸包衣片剂在所有这些加速条件下稳定。这由下述事实得出：多种活性化合物和降解产物都在美国药典规定的界限之内。
                                             表4  0.625mg(丙烯酸)包衣片剂
  结合雌激素稳定性研究
  产品：0.625mg包衣片剂
  批次#   EXPWS 125110％Eudragit/RS∶RL(2∶1)
  包衣
  研发序列号 001560 01656 001767 020874 002298
贮藏条件   初始条件   50c，75％RH/2周   40c，75％RH/1个月   40c，75％RH/2个月   40c，75％RH/3个月
USP界限   检测值％   检测值％   初始值％   检测值％   初始值％   检测值％   初始值％   检测值％   初始值％   变化值
  雌酮   52.5-61.5％   55.9   55.2   98.7   56.6   101.3   55.9   100.00   56.4   100.9   0.5
  马烯雌酮   22.5-30.5％   27.3   26.5   97.1   27.1   99.3   26.5   97.1   26.4   96.7   0.9
  雌酮+马烯雌酮 79.5-88.0％ 83.2 81.7 96.2 83.6 100.5 82.4 99.0 82.9 99.6 0.3
  17a-二氢马烯雌酮 13.5-19.5％ 17.9 17.4 97.2 17.9 100.0 17.6 98.3 18.1 101.1 -0.2
  17a-雌二醇 2.5-9.5％ 4.6 4.5 97.8 4.7 102.2 4.7 102.2 4.8 104.3 -0.2
  17b-雌二醇 ＜2.25％ 1.26 1.11 88.1 0.90 71.4 0.96 76.2 0.88 69.8 0.38
  17b-二氢马烯雌酮 0.5-4.0％ 2.3 2.2 95.7 2.6 108.7 2.4 104.3 2.4 104.3 -0.1
  17a-二氢   ＜3.25％   1.65   1.79   108.5   2.03   123.0   2.34   141.8   2.82   170.9   -1.17
  马萘雌酮
  17b-二氢马萘雌酮 ＜2.75％ 0.77 0.67 87.0 0.97 126.0 0.86 111.7 0.68 88.3 0.09
  d8，9脱氢雌酮(dehydro-esterone) ＜6.25％ 4.15 4.07 98.1 4.13 99.5 4.02 96.9 3.91 94.2 0.24
  马萘雌酮   ＜5.5％   2.2   2.5   113.6   2.3   104.5   2.6   118.2   3.0   136.4   -0.8
  马烯雌酮/雌酮 0.35-0.65％ 0.49 0.48 98.0 0.48 97.6 0.47 96.7 0.47 95.6 0.02
  LOD％   2.52   2.35   2.94   3.04   3.18
实施例6
[0054]获得了本发明的结合雌激素糖衣片剂的药物释放概图。其依据标准的美国药典(USP)方法，包括使用蒸馏水(900ml)、50rpm的搅拌桨。将数据进行图示，如图1所示。使用Premarin作为阳性对照(positive control)，以进一步验证数据。
[0055]这些数据显示，本发明的至少某些糖衣片剂在某些条件下释放结合雌激素的比率与Premarin产品大体上相同。
实施例7
[0056]获得了本发明结合雌激素的丙烯酸包衣片剂的药物释放概图。其依据标准美国药典方法，包括使用蒸馏水(900ml)、50rpm的搅拌桨。将数据进行图示，如图2所示。使用Premarin作为阳性对照，以进一步验证数据。
[0057]这些数据显示，本发明的丙烯酸包衣片剂释放结合雌激素的比率与Premarin产品大体上相同。注意到，在测试的所有条件下，该释放率比较接近。
[0058]当然，应该理解，上文所述仅仅是用来说明本发明原理的应用。本领域的技术人员可以想出多种修饰和替代方案而不偏离本发明的精神和范围，而且所附权利要求意图包含这些修饰和替代方案。从而，尽管上文结合目前认为是最实用和最优选的本发明实施方式，描述了本发明的特征和细节，但对本领域的普通技术人员显而易见的是，可做出许多修饰而不偏离在此提出的原理和观念，这些修饰包括但不限于尺寸、材料、形状、形态、操作功能和操作方式、组件和用途的变化。

Claims (22)

1.固体口服剂形式的药物组合物，其包括：
片心，其含有治疗有效量的至少一种结合雌激素或其组分，和至少一种有机赋形剂，以及至少一种无机赋形剂，其中所述至少一种有机赋形剂包含少于约25％w/w的纤维素成分和少于约50％w/w的糖成分，其中所述至少一种无机赋形剂包含磷酸三钙成分，其含量少于约20％w/w；以及
药学上可接受的包衣，其不含激素，其中所述组合物在40℃和相对湿度为75％中贮藏约两个月而不碎裂。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述结合雌激素的治疗有效量为从约0.1mg到约3mg。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述含量为约0.625mg。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中所述包衣为糖衣。
5.权利要求1所述的药物组合物，其中所述包衣为丙烯酸包衣。
6.权利要求1所述的药物组合物，其中所述糖成分的存在量从约5％w/w到约50％w/w。
7.权利要求1所述的药物组合物，其中所述糖成分的存在量从约10％w/w到约40％w/w。
8.权利要求1所述的药物组合物，其中所述糖成分的存在量从约20％w/w到约30％w/w。
9.权利要求1所述的药物组合物，其中所述磷酸三钙成分的存在量从约1％w/w到约15％w/w。
10.权利要求1所述的药物组合物，其中所述磷酸三钙成分的存在量从约5％w/w到约15％w/w。
11.权利要求1所述的药物组合物，其中所述磷酸三钙成分的存在量从约1％w/w到约10％w/w。
12.权利要求1所述的药物组合物，其中所述磷酸三钙成分的存在量从约5％w/w到约10％w/w。
13.权利要求1所述的药物组合物，其中所述结合雌激素为天然来源。
14.权利要求1所述的药物组合物，其中所述结合雌激素为合成来源。
15.权利要求1所述的药物组合物，其中所述结合雌激素为雌激素成分的混合物。
16.权利要求1所述的药物组合物，其中所述结合雌激素为雌激素的酯。
17.权利要求1所述的药物组合物，其中所述纤维素成分基本选自羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、它们的盐、它们的衍生物以及它们的混合物。
18.权利要求17所述的药物组合物，其中所述纤维素成分为羟丙基纤维素。
19.权利要求1所述的药物组合物，其中所述糖成分基本选自：蔗糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、乳糖及其混合物。
20.权利要求19所述的药物组合物，其中所述糖成分为蔗糖。
21.权利要求20所述的药物组合物，其中所述蔗糖基本上得自这些来源：甜菜来源、甘蔗来源、淀粉、糖类转化来源、多糖转化来源及其混合来源。
22.权利要求21所述的药物组合物，其中所述蔗糖得自甘蔗来源。
CNA2004800309541A 2003-09-22 2004-08-27 结合雌激素组合物以及相关方法 Pending CN1870981A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/668,104 US7303763B2 (en) 2001-02-12 2003-09-22 Compositions for conjugated estrogens and associated methods
US10/668,104 2003-09-22

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009101414766A Division CN101637462B (zh) 2003-09-22 2004-08-27 结合雌激素组合物以及相关方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1870981A true CN1870981A (zh) 2006-11-29

Family

ID=34435338

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009101414766A Expired - Fee Related CN101637462B (zh) 2003-09-22 2004-08-27 结合雌激素组合物以及相关方法
CNA2004800309541A Pending CN1870981A (zh) 2003-09-22 2004-08-27 结合雌激素组合物以及相关方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009101414766A Expired - Fee Related CN101637462B (zh) 2003-09-22 2004-08-27 结合雌激素组合物以及相关方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7303763B2 (zh)
EP (1) EP1689372B1 (zh)
JP (2) JP2007505943A (zh)
CN (2) CN101637462B (zh)
CA (1) CA2539872C (zh)
WO (1) WO2005034922A1 (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
UA95093C2 (uk) * 2005-12-07 2011-07-11 Нікомед Фарма Ас Спосіб одержання кальцієвмісної сполуки
US20090232897A1 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Bijayananda Sahoo Pharmaceutical compositions comprising conjugated estrogens
KR101787481B1 (ko) 2010-10-21 2017-10-18 롯데정밀화학 주식회사 장용성 경질 캡슐용 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 제조된 장용성 경질 캡슐
CA2856520C (en) 2011-11-23 2021-04-06 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2565115A (en) 1948-10-28 1951-08-21 Squibb & Sons Inc Method of obtaining a conjugated estrogen preparation
US2720483A (en) 1951-02-21 1955-10-11 Olin Mathieson Method of obtaining a conjugatedestrogen preparation
US3487152A (en) * 1967-02-07 1969-12-30 Hoffmann La Roche Tablets containing 7 - chloro - 2 - methylamino - 5 - phenyl - 3h - 1,4 - benzodiazepine-4-oxide and conjugated estrogenic substances
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
US4309405A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US5395627A (en) 1992-09-04 1995-03-07 Akzo N.V. Pharmaceutical granulate
IT1270831B (it) 1993-09-17 1997-05-13 Romano Deghenghi Composizioni farmaceutiche orali effervescenti contenenti estrone
ZA949929B (en) * 1993-12-23 1995-08-23 Akzo Nobel Nv Sugar-coated pharmaceutical dosage unit.
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
DK0927556T3 (da) * 1997-09-23 2000-11-20 Akzo Nobel Nv Coatede dosisenheder
US6346269B1 (en) * 2000-05-08 2002-02-12 Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. Method for preparing an oral formulation containing acid-sensitive drugs and oral formulation made thereby
US6630166B1 (en) 2001-02-12 2003-10-07 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions for conjugated estrogens and associated methods
CA2403831C (en) * 2001-02-27 2009-11-24 Rohm Gmbh & Co. Kg Coating and binding agent for pharmaceutical formulations having improved storage stability
TWI252111B (en) * 2001-12-14 2006-04-01 Solvay Pharm Gmbh Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens
CN1165311C (zh) * 2002-04-20 2004-09-08 新疆特丰药业股份有限公司 结合雌激素药物缓释组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2539872C (en) 2014-05-13
EP1689372A1 (en) 2006-08-16
US7303763B2 (en) 2007-12-04
JP2007505943A (ja) 2007-03-15
CN101637462B (zh) 2012-11-21
EP1689372B1 (en) 2015-06-17
JP2011157401A (ja) 2011-08-18
CA2539872A1 (en) 2005-04-21
WO2005034922A1 (en) 2005-04-21
US20040131683A1 (en) 2004-07-08
CN101637462A (zh) 2010-02-03
EP1689372A4 (en) 2011-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101637462B (zh) 结合雌激素组合物以及相关方法
US9375437B2 (en) Progesterone containing oral dosage forms and kits
JP4017664B2 (ja) 複合エストロゲンの医薬組成物およびその使用方法
KR100857344B1 (ko) 피임약으로서의 사용을 위한 에티닐에스트라디올과드로스피렌온의 약학적 조합
EP1280533A2 (en) Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase
CZ20011942A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující mikronizovaný eplerenon
RU2482853C2 (ru) Фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего
SK10322002A3 (sk) Drospirenón pre hormonálnu substitučnú liečbu
JP2011500793A (ja) 制吐薬と経口避妊薬との組み合わせ
EP2822542A1 (en) Controlled-release solid dosage forms of mesalamine
US6630166B1 (en) Compositions for conjugated estrogens and associated methods
JP2008527019A (ja) 固体経口避妊薬

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20061129