ES2626838T3

ES2626838T3 - Composición farmacéutica que contiene un ácido tetrahidrofólico

Info

Publication number: ES2626838T3
Application number: ES07764936.6T
Authority: ES
Inventors: Kristina King
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2007-06-29
Publication date: 2017-07-26
Anticipated expiration: 2027-06-29
Also published as: CL2007001962A1; UA105078C2; CN101489563A; ZA201808083B; IL196027A0; WO2008003432A1; TW200812593A; RU2012133154A; CN101484143B; AR061958A1; CA2856344C; IL224484A; CA2656131A1; NO347567B1; IL245355A0; CU23902B1; NO20090578L; HK1131917A1; RU2479306C2; IL245355B

Abstract

Un proceso para la fabricación de una forma de dosificación oral sólida que comprende un progestágeno, un estrógeno, un ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente o vehículo farmacéutico aceptable, en el que la disolución in vitro del progestágeno es tal que al menos el 70 % se disuelve de la forma de dosificación oral sólida en el plazo de 30 minutos, como se ha determinado por el Método II de paleta de la USP XXIX usando agua a 37 ºC como medio de disolución y 50 rpm como velocidad de agitación, y la forma de dosificación oral sólida no contiene vitamina B12, en el que el proceso comprende las etapas de: (i) someter un progestágeno, un estrógeno y al menos un excipiente farmacéutico aceptable a un proceso de granulación, (ii) mezclar un ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con los gránulos formados en la etapa (i) al final de, o cerca del final de, el proceso de granulación, y (iii) opcionalmente continuar el proceso de granulación, y (iv) formular los gránulos en formas de dosificación orales sólidas.

Description

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DESCRIPCION

Composicion farmaceutica que contiene un acido tetrahidrofolico CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas solidas, en particular a anticonceptivos orales, que comprenden un acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico tal como 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio. Las composiciones proporcionadas por la presente invencion permiten buena estabilidad del acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico con el almacenamiento, mientras que todavfa aseguran una liberacion rapida y fiable del estrogeno y el progestageno presente en la composicion.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

En las mujeres embarazadas, la correccion de los bajos niveles en suero de folato dura al menos dos meses, y las reservas pueden durartan solo algunas semanas. Segun una recomendacion del servicio de salud publica, todas las mujeres que pueden quedarse embarazadas deben, por tanto, consumir 400 |jgMa de acido folico para reducir el riesgo de anomalfas congenitas (MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1992;41(RR-14):1-7). El aporte complementario de acido folico inmediatamente antes de interrumpir el uso de anticonceptivos orales, o inmediatamente despues de haber obtenido una prueba de embarazo positiva, puede ser insuficiente para proteger optimamente al feto en desarrollo. Ademas, multiples estudios de mujeres que toman anticonceptivos orales muestran niveles en suero de folato reducidos con respecto a los controles negativos. Mecanismos postulados informados para este fenomeno incluyen disminucion de la absorcion de poliglutamatos, aumento de la eliminacion de acidos folicos, aumento de la produccion de protemas de union a folato e induccion de enzimas microsomicas hepaticas dependientes de folato. Asf, una disminucion del nivel en suero de folato entre los usuarios de anticonceptivos orales plantea un riesgo adicional de tales usuarias que se quedan embarazadas en el plazo de tres a seis meses tras la interrupcion del uso.

Por consiguiente, el acido folico debe anadirse idealmente a los anticonceptivos orales ya que la ingesta de acido folico adecuada durante el periodo periconcepcional ayuda a proteger contra varias malformaciones congenitas, que incluyen defectos del tubo neural, tales como espina bffida (un cierre incompleto de la medula espinal y la columna espinal), anencefalia (subdesarrollo grave del cerebro) y encefalocele (cuando el tejido cerebral sobresale por fuera de la piel de una abertura anormal en el craneo). Todos estos defectos se producen durante los primeros 28 dfas de embarazo - normalmente antes de que una mujer sepa incluso que esta embarazada.

Sin embargo, la incorporacion de acido folico en los anticonceptivos orales puede plantear un grave riesgo para la salud por que suprimira los smtomas de la deficiencia de vitamina B12, tales como la anemia. Por ejemplo, el acido folico pueden corregir la anemia asociada a deficiencia de vitamina B12, pero, desafortunadamente, el acido folico no corregira los cambios en el sistema nervioso que resultan de la deficiencia de vitamina B12. Por tanto, podna producirse dano nervioso permanente si no se trata la deficiencia de vitamina B12. El presente inventor ha sugerido, por tanto, incorporar un acido tetrahidrofolico, tal como el derivado de acido folico natural, 5-metil-(6S)- tetrahidrofolico, que se forma en la via catabolica bastante complicada del profarmaco acido folico, en un anticonceptivo oral. La incorporacion de acidos tetrahidrofolicos, tales como acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico, en el anticonceptivo oral podna proporcionar todos los efectos beneficiosos asociados al acido folico, pero sin la posible desventaja de enmascarar la anemia de la deficiencia de vitamina B12.

Sin embargo, los acidos tetrahidrofolicos son extremadamente inestables y son altamente susceptibles a la oxidacion y humedad. Por consiguiente, la incorporacion de un acido tetrahidrofolico en productos farmaceuticos orales solidos, tales como anticonceptivos orales, representa un gran reto desde el punto de vista de la formulacion. No solo debe la composicion farmaceutica solida resultante presentar una estabilidad satisfactoria (con respecto al acido tetrahidrofolico) con el almacenamiento, sino que la misma fabricacion de la propia composicion se considera problematica ya que se espera que la exposicion a excipientes oxidantes, humedad y/o al aire abierto durante el proceso de fabricacion produzcan la degradacion del acido tetrahidrofolico y debe, por tanto, evitarse. Ademas, y como sera evidente de los ejemplos proporcionados en el presente documento, el problema de estabilizar el acido tetrahidrofolico no puede resolverse en aislamiento, ya que ha resultado que la estabilizacion del acido tetrahidrofolico en muchos casos produce sorprendentemente la insuficiente liberacion de otros agentes activos de la composicion.

Ademas, en un anticonceptivo oral el acido tetrahidrofolico se considera un principio activo. Por tanto, las medidas de estabilizacion estandar normalmente usadas en los productos de suplementos vitammicos, tales como sobredosis y lfmites de especificacion mas anchos, no son aplicables a proposito de los anticonceptivos orales. Sobredosis tfpicas en los productos de suplementos vitammicos son hasta el 25 % y la dosis de Metafolin® en algunos productos de suplementos vitammicos es de 0,6-5,6 mg superior a la dosis diaria recomendada (0,45 mg). Como los problemas de estabilidad son mas pronunciados cuando se incorporan en composiciones farmaceuticas en bajas concentraciones, la preparacion de composiciones farmaceuticas estables que contienen bajas dosificaciones de un acido tetrahidrofolico es un reto exigente por lo que a ella respecta.

Sin embargo, el presente inventor ha tenido sorprendentemente exito, mediante la cuidadosa seleccion de excipientes cnticos y/o procesos de fabricacion, en preparar anticonceptivos orales que, por una parte, presentan

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una estabilidad satisfactoria con respecto al acido tetrahidrofolico, y, por otra parte, todavfa cumplen los requisitos necesarios con respecto a la liberacion, y de ah la biodisponibilidad, del estrogeno y el progestageno presente en la composicion.

El documento WO 03/070255 describe kits para la anticoncepcion y terapia de reemplazo hormonal que contienen uno o mas esteroides, tales como estrogenos y progestagenos; uno o mas componentes de tetrahidrofolato; y vitamina B12.

El documento US 6.190.693 se refiere a composiciones farmaceuticas, adecuadas como anticonceptivo oral o en terapia de reemplazo hormonal, que contienen acido folico.

El documento US 6.011.040 se refiere al uso de tetrahidrofolatos para influir en el nivel de homocistema, en particular para ayudar en la remetilacion de homocistema.

El documento US 6.441.168 describe sales cristalinas estables de acido 5-metiltetrahidrofolico.

SUMARIO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a un proceso para la fabricacion de una forma de dosificacion oral solida que comprende un progestageno, un estrogeno, un acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente o vehculo farmaceutico aceptable,

en el que la disolucion in vitro del progestageno es tal que al menos el 70 % se disuelve en la forma de dosificacion oral solida en el plazo de 30 minutos, como se ha determinado por el Metodo II de paleta de la USP XXIX usando agua a 37 °C como medio de disolucion y 50 rpm como velocidad de agitacion, y la forma de dosificacion oral solida no contiene vitamina B12,

en el que el proceso comprende las etapas de: (i) someter un progestageno, un estrogeno y al menos un excipiente farmaceutico aceptable a un proceso de granulacion, (ii) mezclar un acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con los granulos formados en la etapa (i) al final de, o cerca del final de, el proceso de granulacion, y (iii) opcionalmente continuar el proceso de granulacion, y (iv) formular los granulos en formas de dosificacion orales solidas.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La Fig. 1 muestra la estabilidad de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio en un comprimido preparado como se describe en el Ejemplo 1. El eje y indica el porcentaje de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio que queda despues del almacenamiento, ademas de la suma de los productos de descomposicion. El eje x indica el tiempo de almacenamiento en meses. • 25 °C/60 % de HR (recipiente cerrado); ♦ 40 °C/75 % de HR (recipiente cerrado); ■ 25 °C/60 % de HR (recipiente cerrado); ▲ 40 °C/75 % de HR (recipiente cerrado).

La Fig. 2 muestra la disolucion de drospirenona, etinilestradiol y 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio de los comprimidos preparados en el Ejemplo 1. El eje y indica la cantidad disuelta y el eje x indica el tiempo de la prueba de disolucion en minutos. ▲ drospirenona; ■ etinilestradiol; ♦ 5 -metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio.

La Fig. 3 muestra la disolucion de drospirenona de comprimidos preparados en los ejemplos. El eje y indica la cantidad disuelta y el eje x indica el tiempo de la prueba de disolucion en minutos. ♦ Ejemplo 1; ■ Ejemplo 4; ▲ Ejemplo 5; X Ejemplo 6; A Yasmin®; □ Yaz®.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

El termino "estrogeno" se indica para englobar todos los compuestos (compuestos naturales o sinteticos, esteroideos o no esteroideos) que presentan actividad estrogenica. Tales compuestos engloban, entre otros, estrogenos conjugados, agonistas especfficos del receptor de estrogenos y compuestos no esteroideos que presentan actividad estrogenica. El termino pretende ademas englobar todas las formas isomericas y ffsicas de los estrogenos que incluyen hidratos, solvatos, sales y complejos, tales como complejos con ciclodextrinas. Mas particularmente, el estrogeno puede seleccionarse del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol, estriol, succinato de estriol y estrogenos conjugados, que incluyen estrogenos equinos conjugados tales como sulfato de estrona, sulfato de 17p-estradiol, sulfato de 17a- estradiol, sulfato de equilina, sulfato de 17p-dihidroequilina, sulfato de 17a-dihidroequilina, sulfato de equilenina, sulfato de 17p-dihidroequilenina y 17a-dihidrosulfato de equilenina. Estrogenos interesantes particulares estan seleccionados del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol y sulfato de estrona. Mas preferentemente, el estrogeno esta seleccionado del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol y mestranol. El estrogeno mas preferido es etinilestradiol.

En el presente contexto, el termino "progestageno" (tambien denominado algunas veces "gestageno") cubre compuestos de hormona sinteticos que ejercen propiedades antiestrogenicas (que contrarrestan los efectos de los estrogenos en el cuerpo) y antigonadotropicas (que inhiben la produccion de esteroides sexuales y gonadas).

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Ejemplos espedficos de progestagenos incluyen, pero no se limitan a, progestagenos seleccionados del grupo que consiste en levo-norgestrel, norgestrel, noretindrona (noretisterona), dienogest, acetato de noretindrona (noretisterona), diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, etisterona, acetato de clormadinona, megestrol, promegestona, desogestrel, 3-ceto-desogestrel, norgestimato, gestodeno, tibolona, acetato de ciproterona y drospirenona. Un progestageno preferido particular es drospirenona.

El termino "cantidad terapeuticamente equivalente de etinilestradiol" significa que otros estrogenos se administran en cantidades que dan lugar al mismo efecto terapeutico que la cantidad especificada de etinilestradiol. Asimismo, el termino "cantidad terapeuticamente equivalente de drospirenona" significa que otros progestagenos se administran en cantidades que dan lugar al mismo efecto terapeutico que la cantidad especificada de drospirenona. Es rutinario para aquellos expertos en la materia determinar cantidades terapeuticamente equivalentes o dosificaciones de tales otros estrogenos y/o progestagenos cuando se conoce la dosis eficaz de etinilestradiol y/o drospirenona. Por ejemplo, el artfculo de Timmer y Geurts proporciona orientacion de como pueden determinarse dosis equivalentes (vease "Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomised, single-dose, 3-way cross-over" en European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 24(1):47-53,1999). Ademas, se hace referencia al documento EP 1 253 607 que proporciona una descripcion detallada de cantidades terapeuticamente equivalentes de etinilestradiol y estradiol, por una parte, y diversos progestagenos, por otra parte. Para mas detalles referentes a la determinacion de equivalentes de dosis de diversos estrogenos y progestagenos, se hace referencia a "Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone" [Problemas para encontrar dosis: Hormonas sexuales]; F. Neumann et al. en "Arzneimittelforschung" (Investigacion de agentes farmaceuticos) 27, 2a, 296-318 (1977), ademas de "Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption" [Desarrollos actuales en la anticoncepcion hormonal]; H. Kuhl en Gynakologe" [Ginecologo] 25: 231-240 (1992).

Cuando se usa en el presente documento, el termino "micronizado" pretende significar que la distribucion del tamano de partfcula es tal que al menos el 90 % de las partfculas tienen un diametro de partfcula inferior a 30 pm (calculado a partir de la curva de distribucion de volumen con la suposicion de partfculas esfericas), es decir, un valor dg0 de como maximo 30 pm. Por tanto, es importante tener en cuenta que siempre que los terminos "distribucion del tamano de partfcula", "diametro de partfcula", "d90", etc., se usen en el presente documento, debe entenderse que los valores espedficos o intervalos usados en conexion con ellos siempre pretenden determinarse a partir de la curva de distribucion de volumen con la suposicion de partfculas esfericas.

Como se entendera de la presente divulgacion, que incluye los ejemplos proporcionados en el presente documento, es de suma importancia que el estrogeno, ademas del progestageno, se libere de una forma rapida y fiable bajo condiciones neutras o acidas. Asf, en el presente contexto, el termino "liberacion rapida" o "liberacion inmediata", cuando se usan a proposito del termino estrogeno, significa que al menos el 70 % del estrogeno, por ejemplo etinilestradiol, se disuelve de la composicion en el plazo de 30 minutos, como se ha determinado por el Metodo II de paleta de la USP XXIX usando agua, o HCl 0,1 N, a 37 °C como medio de disolucion y 50 rpm como velocidad de agitacion. En una realizacion preferida de la invencion, al menos el 75 %, mas preferentemente al menos el 80 %, incluso mas preferentemente al menos el 85 % del estrogeno, por ejemplo etinilestradiol, se disuelve de la composicion en el plazo de 30 minutos cuando se ensaya como se ha descrito anteriormente.

En una forma analoga, siempre que el termino "liberacion rapida" o "liberacion inmediata" se use a proposito del termino progestageno, esto significa que al menos el 70 % del progestageno, por ejemplo drospirenona, se disuelve de la composicion en el plazo de 30 minutos, como se ha determinado por el Metodo II de paleta de la USP XXIX usando agua, o HCl 0,1 N, a 37 °C como medio de disolucion y 50 rpm como velocidad de agitacion. En una realizacion preferida de la invencion, al menos el 75 %, mas preferentemente al menos el 80 %, incluso mas preferentemente al menos el 85 % del progestageno, por ejemplo drospirenona, se disuelva de la composicion en el plazo de 30 minutos cuando se ensaya como se ha descrito anteriormente.

Asimismo, siempre que el termino "liberacion rapida" o "liberacion inmediata" se use a proposito del termino acido 5- metil-(6S)-tetrahidrofolico, esto significa que al menos el 70 % del acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico, por ejemplo 5- metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio, se disuelve de la composicion en el plazo de 30 minutos, como se ha determinado por el Metodo II de paleta de la USP XXIX usando una solucion acuosa al 0,03 % de acido ascorbico (ajustada a pH 3,5 con tampon fosfato 0,05 M) a 37 °C como medio de disolucion y 50 rpm como velocidad de agitacion. En una realizacion preferida de la invencion, al menos el 75 %, mas preferentemente al menos el 80 %, incluso mas preferentemente al menos el 85 % o al menos el 90 % del acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico, por ejemplo 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio, se disuelve de la composicion en el plazo de 30 minutos cuando se ensaya como se ha descrito anteriormente.

El termino "composicion en granulos" se refiere a una composicion de un polvo, en la que el tamano de partfcula del polvo se aumenta tanto con el procesamiento con un lfquido como por compresion. El lfquido puede ser cualquier tipo de disolvente acuoso u organico adecuado, o mezclas de los mismos, que opcionalmente comprende ademas un aglutinante. Asf, el termino "composicion en granulos" cubre granulos, pellas y polvo comprimido o cualquier partfcula formada por granulacion, peletizacion o compresion de polvo de forma que se forme un tamano de partfcula medio (d50) de al menos aproximadamente 100 pm.

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Por los terminos "granular" y "granulacion" se entiende un proceso mecanico por el cual un polvo que comprende el (los) componente(s) activo(s) y excipientes se aglomera parcialmente en partfculas y/o granulos que tienen un tamano de partfcula mas grande que el polvo no procesado. En una realizacion, la mezcla pulverulenta se pone en contacto con un lfquido de granulacion, que puede contener un aglutinante, hinchado, parcialmente disuelto o completamente disuelto en el Kquido de granulacion. El lfquido de granulacion puede ser cualquier disolvente adecuado, pero generalmente son aplicables disoluciones acuosas o solo agua. En una realizacion, la mezcla pulverulenta se pone en contacto con el lfquido de granulacion usando equipo adecuado para la granulacion en humedo, tal como equipo de lecho fluidizado. Ademas, puede usarse granulacion de alto cizallamiento en lugar de granulacion en lecho fluidizado.

El termino "complejo de estrogeno-ciclodextrina" o "estrogeno complejado con ciclodextrina" pretende significar un complejo entre un estrogeno y una ciclodextrina, en el que la molecula de estrogeno se inserta al menos parcialmente en la cavidad de una molecula de ciclodextrina. La relacion molar entre el estrogeno y la ciclodextrina puede ajustarse a cualquier valor deseable. En realizaciones interesantes de la invencion, una relacion molar entre el estrogeno y la ciclodextrina es de aproximadamente 2:1 a 1:10, preferentemente de aproximadamente 1:1 a 1:5, lo mas preferentemente de aproximadamente 1:1 a 1:3, tal como 1:1 o 1:2. Ademas, la molecula de estrogeno puede insertarse al menos parcialmente en la cavidad de dos o mas moleculas de ciclodextrina, por ejemplo una unica molecula de estrogeno puede insertarse en dos moleculas de ciclodextrina para dar la relacion 2:1 entre ciclodextrina y estrogeno. Similarmente, el complejo puede contener mas de una molecula de estrogeno al menos parcialmente insertada en una unica molecula de ciclodextrina, por ejemplo dos moleculas de estrogeno pueden insertarse al menos parcialmente en una unica molecula de ciclodextrina para dar una relacion 1:2 entre ciclodextrina y estrogeno. Los complejos entre estrogenos y ciclodextrinas pueden obtenerse por metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo como se describe en los documentos US 5.798.338 y EP 1 353 700.

El termino "complejo de etinilestradiol-p-ciclodextrina" pretende significar un complejo, de cualquier relacion molar, entre etinilestradiol y p-ciclodextrina. Sin embargo, el complejo de etinilestradiol-p-ciclodextrina descrito en el presente documento normalmente es un complejo entre una molecula de etinilestradiol y dos moleculas de p- ciclodextrina, es decir, un complejo 1:2 de etinilestradiol-p-ciclodextrina.

El termino "complejo de progestageno-ciclodextrina" o "progestageno complejado con ciclodextrina" pretende significar un complejo entre un progestageno y una ciclodextrina, en el que la molecula de progestageno se inserta al menos parcialmente en la cavidad de una molecula de ciclodextrina. La relacion molar entre el progestageno y la ciclodextrina puede ajustarse a cualquier valor deseable. En realizaciones interesantes de la invencion, una relacion molar entre el progestageno y la ciclodextrina es de aproximadamente 2:1 a 1:10, preferentemente de aproximadamente 1:1 a 1:5, lo mas preferentemente de aproximadamente 1:1 a 1:3. Ademas, la molecula de progestageno puede insertarse al menos parcialmente en la cavidad de dos o mas moleculas de ciclodextrina, por ejemplo una unica molecula de progestageno puede insertarse en dos moleculas de ciclodextrina para dar la relacion 2:1 entre ciclodextrina y progestageno. Similarmente, el complejo puede contener mas de una molecula de progestageno insertada al menos parcialmente en una unica molecula de ciclodextrina, por ejemplo dos moleculas de progestageno pueden ser al menos parcialmente insertadas en una unica molecula de ciclodextrina para dar una relacion 1:2 entre ciclodextrina y progestageno. Los complejos entre progestagenos y ciclodextrinas pueden obtenerse por metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo como se describen en el documento US 6.610.670 y referencias en su interior.

El termino "complejo de drospirenona-p-ciclodextrina" pretende significar un complejo, de cualquier relacion molar, entre drospirenona y p-ciclodextrina como se describe en el documento US 6.610.670. Sin embargo, el complejo de drospirenona-p-ciclodextrina normalmente es un complejo entre una molecula de drospirenona y tres moleculas de p-ciclodextrina, es decir, un complejo 1:3 de drospirenona-p-ciclodextrina.

El termino "ciclodextrina" pretende significar una ciclodextrina o un derivado de la misma, ademas de mezclas de diversas ciclodextrinas, mezclas de diversos derivados de ciclodextrinas y mezclas de diversas ciclodextrinas y sus derivados. La ciclodextrina puede seleccionarse del grupo que consiste en a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, y- ciclodextrina y derivados de las mismas. La ciclodextrina puede modificarse de forma que algunos o todos de los grupos hidroxilo primarios o secundarios del macrociclo esten alquilados o acilados. Metodos de modificacion de estos grupos hidroxilo son muy conocidos para el experto en la materia y muchas de tales ciclodextrinas modificadas estan comercialmente disponibles. Asf, algunos o todos de los grupos hidroxilo de la ciclodextrina pueden haber sido sustituidos con un grupo O-R o un grupo O-C(O)-R, en los que R es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Asf, R puede ser un metilo, un etilo, un propilo, un butilo, un pentilo, o un grupo hexilo, es decir, O-C(O)-R puede ser un acetato. Ademas, los grupos hidroxilo pueden estar per-bencilados, per-benzoilados, bencilados o benzoilados en solo una cara del macrociclo, es decir, solo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos hidroxilo esta/n bencilados o benzoilados. Naturalmente, los grupos hidroxilo tambien pueden estar per-alquilados o per-acilados, tal como per-metilados o per-acetilados, alquilados o acilados, tal como metilados o acetilados, en solo una cara del macrociclo, es decir, solo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos hidroxilo esta/n alquilados o acilados, tal como metilados o acetilados.

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Como se entendera, la composicion solida de la invencion contiene al menos uno, tal como un, estrogeno como se ha definido anteriormente. El estrogeno puede seleccionarse del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol y sulfato de estrona, que incluyen formas micronizadas de los mismos. En una realizacion altamente preferida de la invencion, el estrogeno es etinilestradiol, en particular etinilestradiol micronizado. En una realizacion de la invencion, el estrogeno, en particular etinilestradiol, esta complejado con una ciclodextrina, tal como se describe en el documento EP 1 353 700. La ciclodextrina normalmente esta seleccionada del grupo que consiste en a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, y- ciclodextrina y derivados de las mismas. En una realizacion interesante particular de la invencion, la ciclodextrina es p-ciclodextrina o derivados de la misma. El complejo de estrogeno-ciclodextrina puede estar ventajosamente en forma micronizada.

Ademas, la composicion solida de la invencion contiene al menos uno, tal como un, progestageno como se ha definido anteriormente. El progestageno puede seleccionarse del grupo que consiste en levo-norgestrel, norgestrel, noretindrona (noretisterona), acetato de noretindrona (noretisterona), dienogest, diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, etisterona, acetato de clormadinona, megestrol, promegestona, desogestrel, 3-ceto-desogestrel, norgestimato, gestodeno, tibolona, acetato de ciproterona y drospirenona. En una realizacion preferida de la invencion, el progestageno esta seleccionado del grupo que consiste en levo-norgestrel, norgestrel, noretindrona (noretisterona), acetato de noretindrona (noretisterona), dienogest, diacetato de etinodiol, desogestrel, norgestimato, gestodeno, acetato de ciproterona y drospirenona. En una realizacion altamente preferida de la invencion, el progestageno es drospirenona, en particular drospirenona micronizada.

Por consiguiente, en una realizacion preferida de la invencion, la composicion comprende levo-norgestrel y etinilestradiol, norgestrel y etinilestradiol, noretindrona (noretisterona) y etinilestradiol, acetato de noretindrona (noretisterona) y etinilestradiol, dienogest y etinilestradiol, diacetato de etinodiol y etinilestradiol, desogestrel y etinilestradiol, norgestimato y etinilestradiol, gestodeno y etinilestradiol, acetato de ciproterona y etinilestradiol, y drospirenona y etinilestradiol. En una realizacion altamente preferida de la invencion, la composicion comprende drospirenona y etinilestradiol, mas preferentemente drospirenona micronizada y etinilestradiol micronizado, por ejemplo drospirenona micronizada y un complejo de etinilestradiol micronizado-ciclodextrina, tal como drospirenona micronizada y un complejo de etinilestradiol micronizado-p-ciclodextrina.

Ademas del estrogeno y el progestageno, la composicion de la invencion comprende ademas acido 5-metil-(6S)- tetrahidrofolico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En una realizacion mas preferida de la invencion la sal de acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico es una sal de metal alcalinoterreo, en particular la sal de calcio. La sal, tal como la sal de calcio, de acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico debe estar preferentemente en forma cristalina, tal como la forma cristalina de tipo I descrita en el documento US 6.441.168. La forma cristalina de tipo I de 5-metil-(6S)- tetrahidrofolato de calcio esta comercialmente disponible de Merck KGaA con la marca registrada Metafolin®. La composicion de la invencion no contiene vitamina B12. Por consiguiente, en una realizacion preferida de la invencion, la composicion contiene un acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico como el unico componente de vitamina.

La composicion farmaceutica solida de la invencion contiene uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo:

- Diluyentes inertes o cargas,

tales como sacarosa, sorbitol, azucares, manitol, celulosa microcristalina, almidones, cloruro sodico, fosfato de sodio, carbonato calcico, fosfato de calcio, sulfato de calcio, lactosa, por ejemplo lactosa monohidratada, o una combinacion de los mismos. El diluyente inerte o carga normalmente esta presente en una cantidad del 10-99 % en peso de la composicion. Preferentemente, el diluyente inerte o carga esta presente en una cantidad del 50-99 % en peso de la composicion, mas preferentemente en una cantidad del 75-99 % en peso de la composicion, incluso mas preferentemente en una cantidad del 80-97 % en peso de la composicion, lo mas preferentemente en una cantidad del 85-97 % en peso de la composicion. Como se entendera de los ejemplos proporcionados en el presente documento, cargas inertes altamente preferidas son lactosa, en particular lactosa monohidratada, y celulosa microcristalina.

Asf, en una realizacion preferida, la composicion de la invencion comprende lactosa monohidratada, celulosa microcristalina o una combinacion de lactosa monohidratada y celulosa microcristalina en las cantidades indicadas arriba. Por consiguiente, en una realizacion interesante de la invencion, la composicion comprende celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina normalmente esta presente en una cantidad del 10-99% en peso de la composicion, preferentemente en una cantidad del 50-99 % en peso de la composicion, mas preferentemente en una cantidad del 75-99 % en peso de la composicion, incluso mas preferentemente en una cantidad del 80-97 % en peso de la composicion, lo mas preferentemente en una cantidad del 85-97 % en peso de la composicion. La celulosa microcristalina puede ser la unica o exclusiva carga presente en la composicion, es decir, la composicion de la invencion puede estar libre de otras cargas distintas de la celulosa microcristalina. En otra realizacion interesante de la invencion, la composicion comprende lactosa monohidratada. La lactosa monohidratada normalmente esta presente en una cantidad del 10-99 % en peso de la composicion, preferentemente en una cantidad del 50-99 % en peso de la composicion, mas preferentemente en una cantidad del 75-99 % en peso de la composicion, incluso mas

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preferentemente en una cantidad del 80-97 % en peso de la composicion, lo mas preferentemente en una cantidad del 85-97 % en peso de la composicion. La lactosa monohidratada puede ser la unica o exclusiva carga presente en la composicion, es decir, la composicion de la invencion puede estar libre de otras cargas distintas de la lactosa monohidratada. En una realizacion altamente preferida de la invencion, la composicion comprende celulosa microcristalina y lactosa monohidratada. La celulosa microcristalina normalmente esta presente en una cantidad del 20-80 % en peso de la composicion y la lactosa monohidratada en una cantidad del 20-80 % en peso de la composicion. En una realizacion de este aspecto de la invencion, la celulosa microcristalina constituye la mayor parte del sistema de carga de celulosa microcristalina-lactosa monohidratada, es decir, la composicion comprende lactosa monohidratada en una cantidad del 20-60 % en peso de la composicion y la celulosa microcristalina en una cantidad del 40-80 % en peso de la composicion, tal como lactosa monohidratada en una cantidad del 20-45 % en peso de la composicion y celulosa microcristalina en una cantidad del 40-70 % en peso de la composicion, por ejemplo lactosa monohidratada en una cantidad del 25-36 % en peso de la composicion y celulosa microcristalina en una cantidad del 52-63 % en peso de la composicion. La celulosa microcristalina y la lactosa monohidratada pueden ser las unicas cargas presentes en la composicion, es decir, la composicion de la invencion puede estar libre de otras cargas distintas de la celulosa microcristalina y la lactosa monohidratada. En otra realizacion, y actualmente preferida, de este aspecto de la invencion, la lactosa monohidratada constituye la mayor parte del sistema de carga de celulosa microcristalina-lactosa monohidratada, es decir, la composicion comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 20-60 % en peso de la composicion y lactosa monohidratada en una cantidad del 40-80 % en peso de la composicion. Mas preferentemente, la composicion comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 2045 % en peso de la composicion y lactosa monohidratada en una cantidad del 40-70 % en peso de la composicion. Lo mas preferentemente, la composicion comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 25-36 % en peso de la composicion y lactosa monohidratada en una cantidad del 52-63 % en peso de la composicion. La celulosa microcristalina y la lactosa monohidratada pueden ser las unicas cargas presentes en la composicion, es decir, la composicion de la invencion puede estar libre de otras cargas distintas de celulosa microcristalina y lactosa monohidratada.

La celulosa microcristalina esta comercialmente disponible en diferentes tamanos de partfcula y grados de humedad. Ejemplos de preparaciones de celulosa microcristalina comercialmente disponibles incluyen la serie Avicel®PH de FMC Biopolymer, la serie Emcocel® M de Penwest Pharmaceuticals Co. y la serie Vivapur® de Rettenmaier & Sohne GmbH. Un producto comercial particular preferido que va a usarse para los fines descritos en el presente documento es Avicel®pH-101. Asimismo, estan comercialmente disponibles diversos grados de lactosa monohidratada que tienen diferentes propiedades ffsicas, tales como distribucion del tamano de partfcula y caractensticas de flujo. El grado de la lactosa monohidratada puede variar dependiendo de la forma de dosificacion espedfica que va a prepararse. Por ejemplo, los grados de compresion directa de lactosa monohidratada, tales como Tablettose® (aglomerado), o grados para mezclas de polvo, tales como Pharmatose® DCL 11 (secado por pulverizacion), tienen mejores propiedades de flujo y son mas compresibles que la lactosa monohidratada en polvo o cristalina. Tales preparaciones de lactosa monohidratada no son particularmente preferidas para los fines descritos en el presente documento. Mas bien, se prefieren las preparaciones de lactosa monohidratada de grado mas fino, tales como lactosa monohidratada en polvo o cristalina, en particular lactosa monohidratada cristalina donde el 90 % de las partfculas tienen un diametro inferior a 0,1 mm.

- Aglutinantes,

tales como sacarosa, glucosa, sorbitol, goma arabiga, acido algmico, alginato de sodio, gelatina, almidon, almidon pregelatinizado, silicato de magnesio y aluminio, carboximetilcelulosa sodica (CMC sodica), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), poli(acetato de vinilo) o polietilenglicol. El aglutinante normalmente esta presente en una cantidad del 0,1-10% en peso de la composicion. Preferentemente, el aglutinante esta presente en una cantidad del 0,2-5 % en peso de la composicion, tal como del 0,5-5 % en peso de la composicion, mas preferentemente en una cantidad del 1-3 % en peso de la composicion. En una realizacion preferida de la invencion, el aglutinante es HPC. Debe observarse que aunque la polivinilpirrolidona (PVP) en muchas situaciones es el "aglutinante de eleccion", en particular a proposito de procesos de granulacion en humedo, la incorporacion de PVP en la composicion de la invencion no es deseable debido al potencial oxidante de este excipiente. En realidad, se encontro por el presente inventor que la PVP aceleraba la degradacion del acido 5- metil-(6S)-tetrahidrofolico (datos no mostrados).

Asf, debido a la degradacion del acido tetrahidrofolico sensible a la oxidacion, la cantidad de PVP en la composicion de la invencion debe mantenerse a un mmimo absoluto y debe preferentemente evitarse. Asf, la composicion de la invencion normalmente contiene menos del 2 % de PVP en peso de la composicion, preferentemente menos del 1 % PVP en peso de la composicion, mas preferentemente menos del 0,5 % PVP en peso de la composicion. Lo mas preferentemente, la composicion de la invencion esta esencialmente libre de PVP.

- Lubricantes, que incluyen deslizantes y antiadhesivos,

tales como estearato de magnesio, estearato de cinc, acido estearico, sflices, aceites vegetales hidrogenados o talco. El lubricante normalmente esta presente en una cantidad del 0,1-10% en peso de la composicion. Preferentemente, el lubricante esta presente en una cantidad del 0,2-5 % en peso de la composicion, tal como del

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0,5-5 % en peso de la composicion, mas preferentemente en una cantidad del 1-3 % en peso de la composicion. En una realizacion preferida de la invencion, el lubricante es estearato de magnesio.

- Disgregantes,

tales como glicolato sodico de almidon, almidon de mafz, almidon de arroz, almidon de patata, povidona reticulada o disgregantes basados en carboximetilcelulosa. Los disgregantes basados en carboximetilcelulosa pueden estar presentes como acido libre, pero estan preferentemente en forma de una sal, por ejemplo en forma de una sal de metal alcalino, tal como la sal de potasio o la sal de sodio, en particular la sal de sodio, o en forma de una sal de un ion de metal divalente, tal como la sal de magnesio, la sal de calcio o la sal de cinc, en particular la sal de calcio. El disgregante basado en carboximetilcelulosa puede estar reticulado o no reticulado. Ejemplos espedficos de disgregantes basados en carboximetilcelulosa no reticulada preferidos incluyen carboximetilcelulosa calcica (carmelosa calcica) y carboximetilcelulosa sodica (carmelosa sodica), en particular carboximetilcelulosa calcica. En una realizacion altamente preferida de la invencion, el disgregante basado en carboximetilcelulosa esta reticulado. Un ejemplo espedfico de un disgregante basado en carboximetilcelulosa reticulada preferido es carboximetilcelulosa

sodica reticulada (croscarmelosa sodica). La croscarmelosa sodica esta comercialmente disponible con los nombres ' ® ® ' ® 1 comerciales Ac-Di-Sol , Explocel y Solutab . El disgregante normalmente esta presente en una cantidad del 0,110% en peso de la composicion. Preferentemente, el disgregante esta presente en una cantidad del 0,2-5% en peso de la composicion, tal como del 0,5-5 % en peso de la composicion, mas preferentemente en una cantidad del 1-4 % en peso de la composicion.

- Tensioactivos y agentes humectantes,

tales como fosfatidas que existen de forma natural, por ejemplo lecitina o lecitina de soja; productos de condensacion de oxido de etileno con, por ejemplo, un acido graso, un alcohol graso de cadena larga, o un ester parcial derivado de acidos grasos y un hexitol o un anlddrido de hexitol, por ejemplo estearato de polioxietileno, monooleato polioxietilen-sorbitol, monooleato de polioxietilen-sorbitano, etc.; o sales de fosfatos alifaticos de cadena larga, tales como laurilsulfato de sodio.

Ejemplos de otros excipientes farmaceuticamente aceptables que pueden incorporarse en la composicion farmaceutica solida de la invencion incluyen colorantes, aromatizantes, plastificantes, humectantes, agentes de tamponamiento, etc.

En aquellos casos en los que la formulacion farmaceutica este en forma de una forma de dosificacion oral solida, en particular una forma de dosificacion unitaria solida (por ejemplo, un comprimido, sobre o capsula, en particular un comprimido), la forma de dosificacion esta adaptada para administracion por via oral y puede proveerse de un recubrimiento, tal como un recubrimiento de pelfcula, un recubrimiento de azucar, o similares. Asf, un recubrimiento adecuado para la forma de dosificacion segun la invencion puede ser, por ejemplo, un recubrimiento de azucar o un recubrimiento de pelfcula basado en uno o mas de los componentes: Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, polfmeros de acrilato (por ejemplo, Eudragit®), polietilenglicoles o polivinilpirrolidona.

En una realizacion altamente preferida de la invencion, la forma de dosificacion esta en forma de un comprimido, preferentemente un comprimido recubierto, mas preferentemente un comprimido recubierto de pelfcula.

El comprimido no recubierto normalmente tiene un peso en el intervalo de 50-150 mg, tal como en el intervalo de 60125 mg, por ejemplo en el intervalo de 60-100 mg, preferentemente en el intervalo de 70-90 mg, por ejemplo aproximadamente 80 mg.

La forma de dosificacion normalmente contiene una cantidad de progestageno correspondiente a una cantidad terapeuticamente equivalente de drospirenona de 0,25-4 mg, tal como en una cantidad correspondiente a una cantidad terapeuticamente equivalente de drospirenona de 1-4 mg, por ejemplo en una cantidad correspondiente a una cantidad terapeuticamente equivalente de drospirenona de 2-4 mg, preferentemente en una cantidad

correspondiente a una cantidad terapeuticamente equivalente de drospirenona de 2,5-3,5 mg, lo mas

preferentemente en una cantidad correspondiente a una cantidad terapeuticamente equivalente de drospirenona de aproximadamente 3 mg. Como se trata anteriormente, el progestageno puede estar complejado con una ciclodextrina.

Ademas, la forma de dosificacion oral solida normalmente contiene una cantidad de estrogeno correspondiente a

una cantidad terapeuticamente equivalente de etinilestradiol de 0,005-0,05 mg, tal como en una cantidad

correspondiente a una cantidad terapeuticamente equivalente de etinilestradiol de 0,01-0,05 mg, preferentemente en una cantidad correspondiente a una cantidad terapeuticamente equivalente de etinilestradiol de 0,015-0,035 mg, lo mas preferentemente en una cantidad correspondiente a una cantidad terapeuticamente equivalente de etinilestradiol de aproximadamente 0,02 mg o aproximadamente 0,03 mg. Como se trata anteriormente, el estrogeno puede estar complejado con una ciclodextrina.

Asf, en una realizacion interesante particular de la invencion, la forma de dosificacion comprende 0,25-4 mg de drospirenona y 0,005-0,05 mg de etinilestradiol, tal como 1-4 mg de drospirenona y 0,005-0,05 mg de etinilestradiol,

por ejemplo 2-4 mg de drospirenona y 0,01-0,05 mg de etinilestradiol, preferentemente 2,5-3,5 mg de drospirenona y 0,015-0,035 mg de etinilestradiol, mas preferentemente aproximadamente 3 mg de drospirenona y aproximadamente 0,03 mg de etinilestradiol, o aproximadamente 3 mg de drospirenona y aproximadamente 0,02 mg de etinilestradiol.

Aunque el progestageno preferido es drospirenona, la incorporacion de otros progestagenos esta de hecho tambien 5 dentro del alcance de la presente invencion. Mas particularmente, la forma de dosificacion puede comprender desogestrel en una cantidad de 0,05-0,5 mg, preferentemente de 0,075-0,25 mg, tal como 0,1 mg, 0,125 mg o 0,15 mg; diacetato de etinodiol en una cantidad de 0,25-2 mg, preferentemente 0,75-1,5 mg, tal como 1 mg; levo- norgestrel en una cantidad de 0,025-0,3 mg, preferentemente de 0,075-0,25 mg, tal como 0,1 mg o 0,15 mg; noretindrona (noretisterona) en una cantidad de 0,2-1,5 mg, preferentemente 0,3-1,25 mg, tal como 0,4 mg, 0,5 mg o 10 1 mg; acetato de noretindrona (noretisterona) en una cantidad de 0,5-2 mg, preferentemente 1-1,5 mg, tal como 1

mg o 1,5 mg; norgestrel en una cantidad de 0,1-1 mg, preferentemente de 0,25-0,75 mg, tal como 0,3 mg o 0,5 mg; norgestimato en una cantidad de 0,1-0,5 mg, preferentemente 0,15-0,3 mg, tal como 0,18 mg, 0,215 mg o 0,25 mg; acetato de ciproterona en una cantidad de 1-2 mg, preferentemente 2 mg; dienogest en una cantidad de 2-3 mg, preferentemente 2 mg; gestodeno en una cantidad de 0,05-0,1 mg, preferentemente de 0,06-0,075 mg, tal como 15 0,075 mg; y tibolona en una cantidad de 2-3 mg, tal como 2,5 mg. Asimismo, aunque el estrogeno preferido es

etinilestradiol, la incorporacion de otros estrogenos esta de hecho tambien dentro del alcance de la presente invencion. Mas particularmente, la forma de dosificacion puede comprender estradiol en una cantidad de 1-4 mg o mestranol de 0,01-0,1 mg, preferentemente de 0,025-0,075 mg, tal como 0,05 mg. Ejemplos espedficos de combinaciones de progestageno-estrogeno, que incluyen dosificaciones preferidas, se dan en la siguiente tabla:

Progestageno

Estrogeno

Nombre de producto

Drospirenona: Etinilestradiol

0,25-4 mg: 0,005-0,05 mg

1-4 mg: 0,005-0,05 mg

2-4 mg: 0,01-0,05 mg

2,5-3,5 mg: 0,015-0,035 mg

3 mg: 0,03 mg

3 mg: 0,02 mg

acetato de ciproterona: Etinilestradiol

1-2 mg: 0,01-0,05 mg

2 mg: 0,035 mg

Dienogest: Etinilestradiol

2-3 mg: 0,01-0,05 mg

2 mg: 0,03 mg

Gestodeno: Etinilestradiol

0,05-0,1 mg: 0,01-0,05 mg

0,06-0,075 mg: 0,015-0,035 mg

0,075 mg: 0,03 mg

Desogestrel: Etinilestradiol

0,05-0,5 mg: 0,01-0,05 mg

0,075-0,25 mg: 0,015-0,035 mg

Yasmin®, monofasico

Yaz®, monofasica, regimen de 24 dfas

Diane-35®, monofasico

Valette®, monofasico

Femovan®, monofasico

0,15 mg: 0,03 mg Desogen®, monofasico

0,15 mg (21 dfas): 0,02 mg (21 dfas) Mircette®, bifasico

: 0,01 mg (5 dfas)

0,1 mg: 0,025 mg Cyclessa®, trifasico

0,125 mg: 0,025 mg

0,15 mg: 0,025 mg

Diacetato de etinodiol: Etinilestradiol

0,25-2 mg: 0,01-0,05 mg

0,75-1,5 mg: 0,015-0,035 mg

1 mg: 0,035 mg Demulen 1/35®, monofasico

1 mg: 0,05 mg Demulen 1/50®, monofasico

Levo-norgestrel: Etinilestradiol

0,025-0,3 mg: 0,01-0,05 mg

0,075-0,25 mg: 0,015-0,035 mg

0,1 mg: 0,02 mg Levlite®, Miranova®, monofasico

0,125 mg: 0,03 mg Monostep®, monofasico

0,15 mg: 0,03 mg Levlen®, Microgynon®, monofasico

0,05 mg: 0,03 mg Triphasil®, Novastep®, Triquilar®,

0,075 mg: 0,04 mg trifasico

0,125 mg: 0,03 mg

Noretindrona: Etinilestradiol

0,2-1,5 mg: 0,01-0,05 mg

0,3-1,25 mg: 0,015-0,035 mg

0,4 mg: 0,035 mg Ovcon-35®, monofasico

0,5 mg: 0,035 mg Modicon®, monofasico

1 mg: 0,035 mg Ortho-Novum 1-35®, monofasico

1 mg: 0,05 mg Ovcon 50®, monofasico

0,5 mg: 0,035 mg Ortho Novum 10-11®, bifasico

1 mg: 0,035 mg

0,5 mg: 0,035 mg Ortho Novum 7-7-7®, trifasico

0,75 mg: 0,035 mg

1 mg: 0,035 mg

0,5 mg: 0,035 mg Tri-Norinyl®, trifasico

1 mg: 0,035 mg

0,5 mg: 0,035 mg

Noretindrona: Mestranol

0,2-1,5 mg: 0,01-0,1 mg

0,3-1,25 mg: 0,025-0,075 mg

1 mg: 0,050 mg Ortho-Novum 1-50®, monofasico

Acetato de noretindrona: Etinilestradiol

0,5-2 mg: 0,01-0,05 mg

1-1,5 mg: 0,015-0,035 mg

1 mg: 0,02 mg Loestrin 1-20®, monofasico

1 mg: 0,02 mg Loestrin 24 FE®, regimen de 24 dfas

1,5 mg: 0,03 mg Loestrin 1.5-30®, monofasico

1 mg: 0,02 mg Estrostep®, trifasico

1 mg: 0,03 mg

1 mg: 0,035 mg

Norgestrel: Etinilestradiol

0,1-1 mg: 0,01-0,05 mg

0,25-0,75 mg: 0,015-0,035 mg

0,3 mg: 0,03 mg Lo-Ovral®, monofasico

0,5 mg: 0,05 mg Ovral®, monofasico

Norgestimato: Etinilestradiol

0,1-0,5 mg: 0,01-0,05 mg

0,15-0,3 mg: 0,015-0,035 mg

0,25 mg: 0,025 mg Ortho Tri-Cyclen Lo®

0,25 mg: 0,035 mg Ortho-Cyclen®, monofasico

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0,18 mg: 0,035 mg Ortho- Tri-Cyclen®, trifasico

0,215 mg: 0,035 mg

0,25 mg: 0,035 mg

0,18 mg: 0,025 mg Ortho-Tri-Cyclen Lo®, trifasico

0,215 mg: 0,025 mg

0,25 mg: 0,025 mg

La forma de dosificacion oral solida normalmente contiene un acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 0,1-5 mg, tal como en una cantidad de 0,1-2,5 mg, por ejemplo en una cantidad de 0,2-0,8 mg, preferentemente en una cantidad de 0,3-0,7 mg, mas preferentemente en una cantidad de 0,4-0,6 mg, lo mas preferentemente en una cantidad de 0,42-0,49 mg. Como se ha explicado anteriormente, el acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede ser una sal de metal alcalinoterreo, en particular la sal de calcio. La sal, tal como la sal de calcio, de acido 5-metil-(6S)- tetrahidrofolico debe estar preferentemente en forma cristalina, tal como la forma cristalina de tipo I descrita en el documento US 6.441.168.

Los diversos excipientes pueden incorporarse en la forma de dosificacion de la invencion en la cantidad indicada previamente. Sin embargo, en una realizacion interesante de la invencion, la forma de dosificacion comprende celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, o una combinacion de celulosa microcristalina y lactosa monohidratada. Por consiguiente, en una realizacion interesante de la invencion, la forma de dosificacion comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 5-80 mg, tal como de 10-80 mg. Preferentemente, la forma de dosificacion comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 40-80 mg. Mas preferentemente, la forma de dosificacion comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 60-80 mg. Incluso mas preferentemente, la forma de dosificacion comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 65-80 mg. Lo mas preferentemente, la forma de dosificacion comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 65-77 mg. La celulosa microcristalina puede ser la unica o exclusiva carga presente en la forma de dosificacion, es decir, la forma de dosificacion de la invencion puede estar libre de otras cargas distintas de celulosa microcristalina. En otra realizacion interesante de la invencion, la forma de dosificacion comprende lactosa monohidratada en una cantidad de 5-80 mg, tal como de 1080 mg. Preferentemente, la forma de dosificacion comprende lactosa monohidratada en una cantidad de 40-80 mg. Mas preferentemente, la forma de dosificacion comprende lactosa monohidratada en una cantidad de 60-80 mg. Incluso mas preferentemente, la forma de dosificacion comprende lactosa monohidratada en una cantidad de 65-80 mg. Lo mas preferentemente, la forma de dosificacion comprende lactosa monohidratada en una cantidad de 65-77 mg. La lactosa monohidratada puede ser la unica o exclusiva carga presente en la forma de dosificacion, es decir, la forma de dosificacion de la invencion puede estar libre de otras cargas distintas de lactosa monohidratada. En una realizacion altamente interesante de la invencion, la forma de dosificacion comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 15-65 mg y lactosa monohidratada en una cantidad de 15-65 mg. En una realizacion de este aspecto de la invencion, la celulosa microcristalina constituye la mayor parte del sistema de carga de celulosa microcristalina- lactosa monohidratada, es decir, la forma de dosificacion comprende lactosa monohidratada en una cantidad de 1550 mg y celulosa microcristalina en una cantidad de 25-65 mg. Incluso mas preferentemente, la forma de dosificacion comprende lactosa monohidratada en una cantidad de 15-35 mg y celulosa microcristalina en una cantidad de 30-55 mg. Lo mas preferentemente, la forma de dosificacion comprende lactosa monohidratada en una cantidad de 20-30 mg y celulosa microcristalina en una cantidad de 40-50 mg. En otra realizacion, y actualmente preferida, de este aspecto de la invencion, la lactosa monohidratada constituye la principal parte del sistema de carga de celulosa microcristalina-lactosa monohidratada, es decir, la forma de dosificacion comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 15-50 mg y lactosa monohidratada en una cantidad de 25-65 mg. Incluso mas preferentemente, la forma de dosificacion comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 15-35 mg y lactosa monohidratada en una cantidad de 30-55 mg. Lo mas preferentemente, la forma de dosificacion comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 20-30 mg y lactosa monohidratada en una cantidad de 40-50 mg.

El presente inventor encontro sorprendentemente que el problema referente a la estabilidad del acido 5-metil-(6S)- tetrahidrofolico, ademas del problema asociado a obtener una liberacion rapida del progestageno de comprimidos preparados por compresion directa, podna ser, de hecho, resuelto, al menos parcialmente, preparando la composicion por medio de granulacion, es decir, en una realizacion preferida la composicion de la invencion es una composicion en granulos; debido a la exposicion a estres mecanico y humedad durante el proceso de granulacion, el experto no contemplana preparar una composicion que contiene acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico por granulacion ya que el hubiera esperado que el acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico sensible al aire y a la humedad se degradara significativamente bajo tales condiciones de fabricacion. Sin embargo, el presente inventor fue en contra de este prejuicio y encontro, combinando granulacion con la apropiada seleccion de excipientes, que podna obtenerse una composicion en granulos estable (con respecto al acido tetrahidrofolico), que cumpliera simultaneamente los requisitos necesarios con respecto a la liberacion rapida del estrogeno y el progestageno.

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Asf, como se entendera de la discusion de arriba, ademas de los ejemplos proporcionados en el presente documento, la composicion de la invencion se prepara preferentemente por medio de un proceso de granulacion, es decir, los principios activos, que incluyen el acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico junto con excipientes apropiados, se someten a un proceso de granulacion, preferentemente un proceso de granulacion en humedo, tal como un proceso de granulacion en lecho fluido. Por consiguiente, en una realizacion preferida, la composicion de la invencion es una composicion en granulos. Despues del proceso de granulacion, los granulos pueden procesarse adicionalmente en la forma de dosificacion final. En una realizacion de la invencion, los granulos pueden envasarse en sobres o capsulas, tales como capsulas de gelatina dura. Sin embargo, en una realizacion preferida de la invencion, los granulos se procesan en comprimidos por compresion y posteriormente se recubren con pelfcula. Como se entendera, el acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico se anade al final de, o cerca del final de, el proceso de granulacion, y, por tanto, puede considerarse como un componente de "fase interna" ya que forma parte del granulo como tal.

Por consiguiente, la presente invencion se refiere a un proceso para la fabricacion de una forma de dosificacion oral solida que comprende un progestageno, un estrogeno, un acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente o vetnculo farmaceutico aceptable, en el que la disolucion in vitro del progestageno es tal que al menos el 70 % se disuelva de la forma de dosificacion oral solida en el plazo de 30 minutos, como se ha determinado por el Metodo II de paleta de la USP XXIX usando agua a 37 °C como medio de disolucion y 50 rpm como velocidad de agitacion, y la forma de dosificacion oral solida no contiene vitamina B12,

En la etapa (i), el progestageno, el estrogeno y al menos un excipiente farmaceutico aceptable, tal como lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, o una combinacion de las mismas, se carga en un granulador, preferentemente un granulador de lecho fluidizado. Entonces se aplica un lfquido de granulacion, que normalmente contiene un aglutinante tal como HPC, y, en el caso de granulacion en lecho fluidizado, el lfquido de granulacion se pulveriza continuamente sobre el lecho fluidizado mientras que se calienta la corriente de aire del lecho fluidizado. Con el fin de evitar la degradacion del acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico durante el proceso de granulacion, el acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico o una sal del mismo se mezcla con los granulos formados en la etapa (i) al final de, o cerca del final de, el proceso de granulacion. El proceso de granulacion continua, si se desea, despues de la adicion, del acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico. Normalmente, tambien se mezclan un disgregante y un lubricante con los granulos formados en la etapa (i) junto con el acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico.

Los granulos obtenibles por el proceso anterior pueden procesarse ademas en una forma de dosificacion deseada, por ejemplo, un comprimido, por compresion.

Referente a la estabilidad del acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico, deben aplicarse los lfmites de especificacion normales de un principio activo. Una referencia adecuada es la monograffa de la USP XXIX "Folic acid tablets", que especifica que un contenido del 90-115% de la cantidad declarada del acido folico debe posteriormente ser identificable en el producto. Las composiciones y las formas de dosificacion proporcionadas por la presente invencion cumplen los requisitos reglamentarios anteriormente mencionados. Dicho de otra manera, la composicion o la forma de dosificacion de la invencion tiene una estabilidad de forma que al menos el 80 % de la cantidad inicial del acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico este presente en la composicion o en la forma de dosificacion despues de almacenamiento en un recipiente cerrado durante 24 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. Ademas, o alternativamente, la composicion o la forma de dosificacion de la invencion tiene una estabilidad de forma que al menos el 90%, preferentemente al menos el 95%, de la cantidad inicial del acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico este presente en la composicion o en la forma de dosificacion despues de almacenamiento en un recipiente cerrado durante 12 meses a 25 °C y 60% de humedad relativa. En el presente contexto, el termino "contenido inicial", cuando se usa a proposito del acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico, se refiere a la cantidad medida del acido 5-metil-(6)- tetrahidrofolico determinada inmediatamente despues de la fabricacion de la composicion o forma de dosificacion o, alternativamente, despues del almacenamiento en un recipiente cerrado durante no mas de 5 dfas a 25 °C y 60 % de humedad relativa. Asf, el termino "cantidad inicial" ni se refiere a la cantidad declarada del acido 5-metil-(6)- tetrahidrofolico ni a la cantidad teorica de acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico (anadido), sino a la cantidad medida del acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico presente en la composicion o forma de dosificacion determinada inmediatamente despues de su fabricacion o despues de almacenamiento durante un corto periodo de tiempo como se ha descrito anteriormente.

En otra realizacion, la composicion o la forma de dosificacion de la invencion tiene una estabilidad de forma que al menos el 80 % de la cantidad declarada del acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico este presente en la composicion o en la forma de dosificacion despues de almacenamiento en un recipiente cerrado durante 24 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. Ademas, o alternativamente, la composicion o la forma de dosificacion de la invencion tiene una estabilidad de forma que al menos el 90 %, preferentemente al menos el 95 %, de la cantidad declarada del acido 5- metil-(6)-tetrahidrofolico este presente en la composicion o en la forma de dosificacion despues de almacenamiento

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en un recipiente cerrado durante 12 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. En el presente contexto, el termino "cantidad declarada" se refiere a la cantidad oficialmente declarada del acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico presente en la composicion o la dosificacion. La cantidad declarada del acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico normalmente es evidente a partir de la informacion proporcionada en el prospecto.

En otra realizacion adicional, la composicion o la forma de dosificacion de la invencion tiene una estabilidad de forma que la suma de los productos de descomposicion de acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico sea como maximo del 10%, preferentemente como maximo del 8 %, mas preferentemente como maximo del 6 %, incluso mas preferentemente como maximo del 5 %, lo mas preferentemente como maximo del 4 %, despues de almacenamiento en un recipiente cerrado durante 6 meses o 12 meses a 25 °C y 60% de humedad relativa. La suma de los productos de descomposicion de acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico puede determinarse como se describe en la seccion titulada "Determinacion de productos de descomposicion" en el presente documento.

En otra realizacion mas, la composicion o la forma de dosificacion de la invencion tiene una estabilidad de forma que la suma de los productos de descomposicion de acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico sea como maximo del 10%, preferentemente como maximo del 8 %, mas preferentemente como maximo del 6 %, incluso mas preferentemente como maximo del 5 %, lo mas preferentemente como maximo del 4 %, despues de almacenamiento en un recipiente cerrado durante 1 mes, 2 meses o 3 meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa. La suma de los productos de descomposicion de acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico puede determinarse como se describe en la seccion titulada "Determinacion de productos de descomposicion" en el presente documento.

Como es evidente de la divulgacion en el presente documento, las composiciones o las formas de dosificacion de la invencion son adecuadas para la inhibicion de la ovulacion en una mujer, es decir, para proporcionar anticoncepcion femenina. Ademas, debido a la presencia de un acido tetrahidrofolico o una sal del mismo, las composiciones y formas de dosificacion de la invencion tambien son utiles para el tratamiento o la prevencion de deficiencia de folato, que incluye anemia y hemorragias.

En el presente documento tambien se desvela una preparacion farmaceutica o kit que consiste esencialmente en 21, 22, 23 o 24, en particular 21 o 24, unidades de dosificacion orales solidas envasadas por separado e individualmente extrafbles preparadas segun la invencion dispuestas en una unidad de envasado, y 7, 6, 5 o 4, en particular 7 o 4, unidades de dosificacion orales solidas envasadas por separado e individualmente extrafbles que contienen un acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico como el unico agente activo dispuestas en una unidad de envasado.

Las formas de dosificacion que contienen un acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico como el unico agente activo pueden prepararse por cualquier metodo conocido en la tecnica en tanto que el acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico todavfa cumpla los criterios de estabilidad tratados en el presente documento. En una realizacion, la forma de dosificacion que contiene un acido 5-metil-(6)-tetrahidrofolico como el unico agente activo es esencialmente identica a las formas de dosificacion descritas en el presente documento, pero no estan incluidos progestagenos y estrogenos.

La preparacion (o kit) puede ser una preparacion monofasica, es decir, una preparacion en la que las cantidades del progestageno y el estrogeno siguen constantes durante el periodo completo de 21, 22, 23 o 24 dfas. Alternativamente, cantidades de cualquiera o ambos de los agentes activos (es decir, el progestageno y el estrogeno) pueden variarse durante el periodo de 21, 22, 23 o 24 dfas para generar una preparacion multifasica, por ejemplo una preparacion bi- o trifasica, tal como se describe en, por ejemplo, el documento US 4.621.079. Asf, aunque la preparacion puede ser una preparacion monofasica o una multifasica, la cantidad del acido 5-metil-(6)- tetrahidrofolico sigue preferentemente constante durante todo el ciclo completo, es decir, durante los 28 dfas.

Puede prepararse una unidad de envasado que comprende las formas de dosificacion descritas anteriormente de un modo analogo al de la preparacion de otros anticonceptivos orales. Esta puede ser, por ejemplo, un envase alveolado convencional o cualquier otra forma conocida para este fin, por ejemplo un envase que comprende el numero apropiado de unidades de dosificacion (en este caso normalmente 28 o un multiplo de 28) en un envase alveolado sellado con un carton, cartulina, refuerzo de lamina o de plastico y encerrado en una cubierta adecuada.

Asimismo, las composiciones o las formas de dosificacion de la invencion tambien son adecuadas para el tratamiento de enfermedades, afecciones o smtomas asociados a niveles endogenos deficientes de estrogeno en mujeres. En este caso, los progestagenos anteriormente mencionados se combinan preferentemente con un estrogeno seleccionado del grupo que consiste en estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol. Un ejemplo espedfico de una forma de dosificacion preferida comprende 0,25-3 mg de drospirenona y 0,5-2 mg de estradiol, tal como 1-3 mg de drospirenona y 0,5-2 mg de estradiol, preferentemente 1,5-2,5 mg de drospirenona y 0,5-1,5 mg de estradiol, mas preferentemente aproximadamente 2 mg de drospirenona y aproximadamente 1 mg de estradiol (Angeliq®). Otros ejemplos incluyen composiciones o formas de dosificacion que comprenden valerato de estradiol y acetato de ciproterona, valerato de estradiol y dienogest, etinilestradiol y gestodeno, y etinilestradiol y levo-norgestrel. Pueden producirse niveles deficientes de estrogeno por una variedad de motivos. Por ejemplo, puede producirse niveles deficientes de estrogeno por, por ejemplo, menopausia natural, peri-menopausia, post-menopausia, hipogonadismo, castracion o insuficiencia ovarica primaria. Bajos niveles de estrogeno, independientemente de la causa, conducen a una disminucion global de la calidad de vida para las mujeres. Smtomas, enfermedades y afecciones oscilan de simplemente ser incomodas a potencialmente mortales.

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Las composiciones y formas de dosificacion descritas en el presente documento proporcionan alivio eficaz de todos los signos fisiologicos y psicologicos de la deficiencia de estrogenos. Smtomas transitorios, tales como signos vasomotores y smtomas psicologicos estan ciertamente incorporados en el campo de la terapia. Los signos vasomotores comprenden, pero no se limitan a, sofocos, ataques de sudoracion tales como sudoraciones nocturnas y palpitaciones. Los smtomas psicologicos de la deficiencia de estrogenos comprenden, pero no se limitan a, insomnio y otras afecciones del sueno, mala memoria, perdida de confianza, cambios de humor, ansiedad, perdida de la ffvido, dificultades en la concentracion, dificultad en tomar decisiones, energfa y deseo reducidos, irritabilidad y crisis de llanto. El tratamiento de los smtomas anteriormente mencionados puede asociarse a la fase peri- menopausica de la vida de una mujer o despues, algunas veces mucho tiempo despues, de la menopausia. Se tiene previsto que las composiciones y formas de dosificacion descritas en el presente documento sean aplicables a estos y otros smtomas transitorios durante la fase peri-menopausica, menopausia, o fase post-menopausica. Ademas, los smtomas anteriormente mencionados pueden aliviarse si la causa de la deficiencia de estrogenos es hipogonadismo, castracion o insuficiencia ovarica primaria. En otra realizacion de la invencion, las composiciones o formas de dosificacion descritas en el presente documento se usan para el tratamiento de efectos permanentes de la deficiencia de estrogenos. Efectos permanentes comprenden cambios ffsicos tales como atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribucion del pelo, espesor del pelo, cambios en la condicion de la piel y osteoporosis. La atrofia urogenital, y afecciones asociadas a ella, tales como sequedad vaginal, aumento en el pH vaginal y cambios posteriores en la flora, o acontecimientos que conducen a tal atrofia, tales como disminucion en la vascularidad, fragmentacion de fibras elasticas, fusion de fibras de colageno, o disminucion en el volumen celular, son smtomas que se cree que son particularmente relevantes para ser tratados con las composiciones o formas de dosificacion descritas en el presente documento. Ademas, se cree que las composiciones o formas de dosificacion descritas en el presente documento son relevantes para otros cambios urogenitales asociados a la deficiencia de estrogenos, disminucion en la produccion de moco, cambios en la poblacion de celulas, disminucion en la produccion de glucogeno, disminucion en el crecimiento de lactobacilos o aumento en el crecimiento de estreptococos, estafilococos o bacilos coliformes. Otros cambios asociados que se cree que son prevenibles por la administracion de las composiciones o formas de dosificacion descritas en el presente documento son aquellos que pueden convertir la vagina en susceptible a lesion o infeccion, tal como descargas exudativas, vaginitis y dispareunia. Ademas, las infecciones de las vfas urinarias y la incontinencia son otros smtomas comunes asociados a reducidos niveles de estrogenos. Otras realizaciones de la invencion incluyen la prevencion o el alivio de cambios ffsicos asociados a la deficiencia de estrogeno, tal como cambios en la piel, cambios en la distribucion del pelo, espesor del pelo, atrofia de las mamas u osteoporosis. La prevencion y el tratamiento de la osteoporosis, mas en particular la osteoporosis post-menopausica, es una realizacion particularmente interesante de la invencion. Ademas, se cree que la desmineralizacion osea, reduccion de la masa osea y densidad, adelgazamiento e interrupcion de trabeculas, y/o el consecuente aumento en las fracturas oseas o deformaciones oseas, son particularmente relevantes. El tratamiento profilactico de la osteoporosis es una aplicacion terapeutica interesante de las composiciones o formas de dosificacion de la invencion. Una realizacion particularmente interesante de la invencion se refiere a reducir la frecuencia, persistencia, duracion y/o gravedad de los sofocos, ataques de sudoracion, palpitaciones, condiciones de sueno, cambios de humor, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, perdida de confianza, perdida de la ffvido, poca concentracion, energfa reducida, deseo reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribucion del pelo, espesor del pelo, cambios en la condicion de la piel y osteoporosis (incluyendo prevencion de la osteoporosis), mas en particular sofocos, ataques de sudoracion, palpitaciones, condiciones del sueno, cambios de humor, nerviosismo, ansiedad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, ademas de prevencion o tratamiento de osteoporosis. Otra realizacion interesante de la invencion se refiere al tratamiento de sofocos, ataques de sudoracion, palpitaciones, condiciones del sueno, cambios de humor, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, perdida de confianza, perdida de la ffvido, mala concentracion, energfa reducida, deseo reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribucion del pelo, espesor del pelo, cambios en la condicion de la piel y osteoporosis (incluyendo prevencion de la osteoporosis), mas en particular sofocos, ataques de sudoracion, palpitaciones, condiciones del sueno, cambios de humor, nerviosismo, ansiedad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, ademas de prevencion o tratamiento de la osteoporosis.

La invencion se ilustra ademas por los siguientes ejemplos no limitantes.

MATERIALES Y METODOS

Determinacion de productos de descomposicion

La separacion y cuantificacion de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio, ademas de su degradacion, se realiza por HPLC en una columna de fase inversa (Ph. Eur. 2.2.9, USP <621>, JP No. 27) usando un patron de calibracion externo. Las muestras deben analizarse sin demora.

Detector: Deteccion UV a 280 nm

Para identidad: detector DAD 210-250 nm

Volumen de inyeccion:

Columna:

Fase estacionaria:

Temperatura del horno de la columna: Caudal:

Fase movil:

Gradiente:

10 Ml

Acero, longitud: 5 cm; diametro interno: 4,6 mm Atlantis® C18; 3 pm o equivalente 35 °C 2 ml/min

A: NaH2PO4 0,05 M ajustado a pH 3,50-3,55 con acido fosforico B: Metanol C: Agua

Tiempo (min): % de A (v/v) % de B (v/v) % de C (v/v)

inicio: 99 1 0

26: 73 27 0

26: 0 27 73

27: 0 27 73

27: 0 90 10

35: 0 90 10

Asignacion de picos: Comentarios tR (rel)

ABGA: producto de degradacion 0,39

L-MEFOX: producto de degradacion 0,75

5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio: principio activo 1

Disolucion

Se investigo la disolucion de etinilestradiol y drospirenona por el Metodo II de paleta de la USP XXIX usando agua a 37 °C como medio de disolucion y 50 rpm como velocidad de agitacion. La disolucion de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato 5 de calcio se investigo por el Metodo II de paleta de la USP XXIX usando una disolucion acuosa al 0,03 % de acido ascorbico (ajustada a pH 3,5 con tampon fosfato 0,05 M) a 37 °C como medio de disolucion y 50 rpm como velocidad de agitacion.

EJEMPLOS

Ejemplo comparativo 1 - Compresion directa; celulosa microcristalina 10 Se preparo un nucleo de comprimido de 80 mg que tema la siguiente composicion por compresion directa:

Componente Cantidad (mg)

Etinilestradiol (como complejo de p-ciclodextrina micronizado) 0,030

Drospirenona micronizada 3,000

Metafolin® 0,451

Celulosa microcristalina (Avicel® PH-101) 73,319

Croscarmelosa sodica 1,600

Estearato de magnesio 1,600

Se probo la estabilidad de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio con el almacenamiento bajo diversas condiciones. Se obtuvieron los siguientes datos de estabilidad (veanse las Tablas 1 y 2 a continuacion) con el almacenamiento a 25 °C/60 % de HR y 40 °C/75 % de HR, respectivamente. La estabilidad se probo en recipientes abiertos, ademas de cerrados. Tabla 1: Suma de productos de descomposicion en %

Meses: 25 °C/60 % de HR cerrados 25 °C/60 % de HR abiertos 40 °C/75 % de HR cerrados 40 °C/75 % de HR abiertos

0: 2,1 2,1 2,1 2,1

1: 2,4 2,6 3,0 7,2

3: 2,7 2,6 3,2 15,0

6: 3,2 - 4,2 -

9: 3,6 - 5,1 -

12: 5,2 - - -

Tabla 2: Cantidad de Metafolin® en %

Meses: 25 °C/60 % de HR cerrados 40 °C/75 % de HR abiertos

0: 101,2 101,2

1: 103,1 101,2

3: 99,2 96,0

6: 99,8 94,3

9: 98,8 96,6

12: 103,1 -

Como puede apreciarse, se obtuvo una estabilidad satisfactoria de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio a 25 °C, 10 incluso en condiciones en las que el comprimido se dejo exponer al aire abierto. Ademas, se obtuvo una estabilidad satisfactoria a 40 °C (recipiente cerrado), mientras que se observo una degradacion significativa de 5-metil-(6S)- tetrahidrofolato de calcio cuando el comprimido se almaceno a 40 °C y, al mismo tiempo, se expuso al aire abierto. Los datos de estabilidad anteriores tambien se representan en la Fig. 1.

Los perfiles de disolucion se muestran en la Fig. 2. Como puede apreciarse de la Fig. 2, se liberaron etinilestradiol y 15 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio inmediatamente de la composicion de comprimido, mientras que la disolucion de drospirenona fue insatisfactoriamente lenta. Este hallazgo era sorprendente, en particular ya que el comprimido se disgrego en el plazo de 5 minutos en las condiciones usadas.

Ejemplo comparativo 2 - Compresion directa; Cellactose® (polvo de lactosa monohidratada/celulosa)

Se preparo un nucleo de comprimido de 80 mg que tema la siguiente composicion por compresion directa:

Componente Cantidad (mg)

Etinilestradiol (como complejo de p-ciclodextrina micronizado) 0,030

Drospirenona micronizada 3,000

Metafolin® 0,451

Cellactose® 73,319

Croscarmelosa sodica 1,600

Estearato de magnesio

1,600

Se probo la estabilidad de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio con el almacenamiento bajo diversas condiciones. Se obtuvieron los siguientes datos de estabilidad (veanse las Tablas 3 y 4 a continuacion) con el almacenamiento a 25 °C/60 % de HR y 40 °C/75 % de HR, respectivamente. La estabilidad se probo en recipientes abiertos, ademas de 5 cerrados.

Tabla 3: Suma de productos de descomposicion en %

0: 2,3 2,3 2,3 2,3

1: 3,0 3,3 3,9 12,7

9: 4,3 - 5,9 -

12: 5,1 - 7,9 -

Tabla 4: Cantidad de Metafolin® en %

Meses: 25 °C/60 % de HR cerrados 40 °C/75 % de HR abiertos

0: 96,0 96,0

1: 97,0 95,0

9: 97,1 94,9

12: 96,1 -

10 Como puede apreciarse, se obtuvo una estabilidad satisfactoria de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio a 25 °C. Sin embargo, como en el Ejemplo 1, la disolucion de drospirenona fue insatisfactoriamente lenta.

Ejemplo comparativo 3 - Compresion directa; Tablettose® (lactosa monohidratada)

Componente Cantidad (mg)

Etinilestradiol (como complejo de p-ciclodextrina micronizado) 0,030

Drospirenona micronizada 3,000

Metafolin® 0,451

Tablettose® 74,119

Starch 1500® 1,600

Estearato de magnesio 0,800

15 Se encontro que la estabilidad de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio no era satisfactoria cuando se almaceno a 25 °C/60 % de HR y 40 °C/75 % de HR, respectivamente. Como en los Ejemplos 1 y 2, la disolucion de drospirenona fue insatisfactoriamente lenta.

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Ejemplo comparativo 4 - Compresion directa; celulosa microcristalina/lactosa monohidratada

Con el fin de investigar si la disolucion de drospirenona podna aumentarse, se decidio preparar un comprimido segun el Ejemplo 1, pero donde aproximadamente un tercio de la celulosa microcristalina se sustituyo con lactosa monohidratada (a pesar del efecto desestabilizante de la lactosa monohidratada sobre 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio, veanse los Ejemplos 2 y 3).

Asf, se preparo un nucleo de comprimido de 80 mg que tema la siguiente composicion por compresion directa:

Componente Cantidad (mg)

Etinilestradiol (como complejo de p-ciclodextrina micronizado) 0,030

Drospirenona micronizada 3,000

Metafolin® 0,451

Celulosa microcristalina (Avicel® PH-101) 48,899

Lactosa monohidratada (Pharmatose® DCL 11) 24,420

Croscarmelosa sodica 1,600

Estearato de magnesio 1,600

Se observo una estabilidad satisfactoria de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio tras diversas condiciones de almacenamiento.

El perfil de disolucion se muestra en la Fig. 3, y como puede apreciarse de la Fig. 3, la disolucion de drospirenona fue insatisfactoriamente lenta y casi identica al perfil de liberacion obtenido para el comprimido preparado en el Ejemplo 1.

Ejemplo 5 - Granulacion en lecho fluidizado; celulosa microcristalina/lactosa monohidratada Se preparo un nucleo de comprimido de 80 mg que tema la siguiente composicion

Componente: Cantidad (mg)

Etinilestradiol (como complejo de p-ciclodextrina micronizado): 0,020

Drospirenona micronizada: 3,000

Metafolin®: 0,451

Celulosa microcristalina (Avicel® PH 101): 24,800

Lactosa monohidratada, cristalina: 45,319

HPC, viscosidad 5: 1,600

Croscarmelosa sodica: 3,200

Estearato de magnesio: 1,600

Se preparo una preparacion en granulos cargando un granulador de lecho fluidizado con drospirenona, etinilestradiol, lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y activando el lecho fluidizado. Se pulverizo una disolucion acuosa de aglutinante (HPC) continuamente sobre el lecho fluidizado mientras que se secaba calentando la corriente de aire del lecho fluidizado. Al final del proceso, se aspiraron 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio, croscarmelosa y estearato de magnesio en el granulador y se mezclaron con los granulos manteniendo el lecho fluidizado. Los granulos resultantes se comprimieron en nucleos de comprimido usando una prensa de comprimidos.

Ademas, y como puede apreciarse de la Fig. 3, se observo un perfil de drospirenona de liberacion inmediata, es decir, la disolucion de drospirenona era comparable al perfil de disolucion del anticonceptivo oral que contiene drospirenona Yasmin®.

Ejemplo 6 - Granulacion en lecho fluidizado; celulosa microcristalina

Se preparo un nucleo de comprimido de 80 mg que tema la siguiente composicion

Componente Cantidad (mg)

Etinilestradiol (como complejo de p-ciclodextrina micronizado): 0, o CO o

Drospirenona micronizada: 3 o o o

Metafolin®: 0 ,451

Celulosa microcristalina (Avicel® PH 101): 71 ,719

HPC, viscosidad 5: 1 o o CD

Croscarmelosa sodica: 1 O O CD

Estearato de magnesio: 1 600

Se preparo una preparacion en granulos como se describe en el Ejemplo 5. Se observo una estabilidad satisfactoria 5 de 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato de calcio tras diversas condiciones de almacenamiento.

Como puede apreciarse de la Fig. 3, la drospirenona se libero mas lenta de este comprimido en comparacion con el comprimido preparado en el Ejemplo 5. Sin embargo, la liberacion de drospirenona fue todavfa satisfactoria y comparable a la del anticonceptivo oral que contiene drospirenona Yaz®.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la fabricacion de una forma de dosificacion oral solida que comprende

un progestageno, un estrogeno, un acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente o vehuculo farmaceutico aceptable, en el que

la disolucion in vitro del progestageno es tal que al menos el 70 % se disuelve de la forma de dosificacion oral solida en el plazo de 30 minutos, como se ha determinado por el Metodo II de paleta de la USP XXIX usando agua a 37 °C como medio de disolucion y 50 rpm como velocidad de agitacion, y

la forma de dosificacion oral solida no contiene vitamina B12,

en el que el proceso comprende las etapas de:

(i) someter un progestageno, un estrogeno y al menos un excipiente farmaceutico aceptable a un proceso de granulacion,

(ii) mezclar un acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con los granulos formados en la etapa (i) al final de, o cerca del final de, el proceso de granulacion, y

(iii) opcionalmente continuar el proceso de granulacion, y

(iv) formular los granulos en formas de dosificacion orales solidas.
2. El proceso segun la reivindicacion 1, en el que la etapa de granulacion se realiza por granulacion en lecho fluido.
3. El proceso segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el progestageno esta seleccionado del grupo que consiste en levo-norgestrel, norgestrel, noretindrona (noretisterona), acetato de noretindrona (noretisterona), dienogest, diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, etisterona, acetato de clormadinona, megestrol, promegestona, desogestrel, 3-ceto-desogestrel, norgestimato, gestodeno, tibolona, acetato de ciproterona y drospirenona.
4. El proceso segun la reivindicacion 3, en el que el progestageno es drospirenona.
5. El proceso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el progestageno esta micronizado.
6. El proceso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el estrogeno esta seleccionado del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol y sulfato de estrona.
7. El proceso segun la reivindicacion 6, en el que el estrogeno es etinilestradiol.
8. El proceso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el estrogeno esta micronizado.
9. El proceso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el progestageno es drospirenona y el estrogeno es etinilestradiol.
10. El proceso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal de acido 5-metil-(6S)- tetrahidrofolico es la sal de calcio.
11. El proceso segun la reivindicacion 10, en el que la sal de calcio de acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico esta en forma cristalina.
12. El proceso segun la reivindicacion 11, en el que la forma cristalina es la forma cristalina detipo I.
13. El proceso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la forma de dosificacion oral solida es una unidad de dosificacion oral solida.
14. El proceso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la unidad de dosificacion oral solida esta en forma de un comprimido, capsula o sobre.
15. El proceso segun la reivindicacion 14, en el que la unidad de dosificacion oral solida esta en forma de un comprimido.