KR20090033889A - 테트라히드로엽산을 함유하는 제약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 프로게스토겐, 예컨대 드로스피레논; 에스트로겐, 예컨대 에티닐에스트라디올; 테트라히드로엽산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 예컨대 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염; 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 고형 제약학적 조성물, 특히 경구 피임제에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은, 조성물에 존재하는 에스트로겐 및 프로게스토겐의 빠르고 신뢰할 수 있는 방출을 여전히 보장하면서, 보관 시에 테트라히드로엽산의 양호한 안정성을 제공한다.
테트라히드로엽산, 프로게스토겐, 에스트로겐, 고형 제약학적 조성물, 경구 피임제.

Description

테트라히드로엽산을 함유하는 제약학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A TETRAHYDROFOLIC ACID}
본 발명은 고형 제약학적 조성물, 특히 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염과 같은 테트라히드로엽산을 포함하는 경구 피임제에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제공되는 조성물은, 조성물에 존재하는 에스트로겐 및 프로게스토겐의 빠르고 신뢰할 수 있는 방출을 보장하면서, 보관 시에 테트라히드로엽산의 안정성을 양호하게 한다.
임신한 여성에서, 낮은 엽산염 혈청 수준을 교정하는데 적어도 2개월이 걸리고 비축분은 수 주일 정도로 짧게 지속될 수 있다. 따라서, 공중 보건 서비스 추천에 따르면, 임신하게 될 수 있는 모든 여성들은 출생 결함의 위험을 감소시키기 위하여 하루 400 ㎍ 엽산을 소비해야 한다 [MMWR Morb.Mortal.Wkly.Rep. 1992; 41(RR-14):1-7]. 경구 피임제 사용의 중단 직전에 또는 양성 임신 시험이 얻어진 직후에 엽산을 보충하는 것은, 발육하는 태아를 최적으로 보호하기에 불충분할 수도 있다. 추가로, 경구 피임제를 섭취하는 여성의 여러 연구는, 음성 대조에 비해 감소된 엽산염 혈청 수준을 나타낸다. 이러한 현상을 위해 보고된 가정 메카니즘은, 폴리글루타메이트의 흡수 감소, 엽산의 분비 증가, 엽산염-결합 단백질의 생성 증가, 및 엽산염-의존성 간 미세소체 효소의 유도를 포함한다. 따라서, 경구 피임제 사용자 중에서 엽산염 혈청 수준의 감소는, 경구 피임제 사용 중단 후 3 내지 6개월 내에 임신하게 될 사용자에게 추가의 위험을 제기한다.
따라서, 임신 전후 한 달의 기간 동안에 적절한 엽산 섭취는 신경관 결함, 예컨대 이분 척추 (척수 및 척주의 불완전 폐쇄), 무뇌증 (뇌의 심각한 발육부전) 및 뇌류 (두개골에 있는 비정상 구멍으로부터 뇌 조직이 피부로 밀려나올때)를 포함한 다수의 선천적 기형을 막는데 도움이 되기 때문에, 엽산이 경구 피임제에 이상적으로 첨가되어야 한다. 임신한 지 처음 28일 동안에, -즉, 보통 여성이 임신한 것을 알기 전에 이러한 모든 결함이 발생한다.
그러나, 경구 피임제에 엽산의 혼입은 비타민 B12 결핍 증상, 예컨대 빈혈을 감춘다는 점에서 심각한 건강상의 위험을 가져올 수도 있다. 예를 들어, 엽산은 비타민 B12 결핍과 연관된 빈혈을 교정할 수 있지만, 유감스럽게도, 엽산은 비타민 B12 결핍에서 비롯된 신경계의 변화를 교정하지 못한다. 따라서, 비타민 B12 결핍이 치료되지 않는다면 영구적인 신경 손상이 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명자는 테트라히드로엽산, 예컨대 전구약물 엽산의 다소 복잡한 이화작용 경로에서 형성되는 천연 엽산 유도체인 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산을 경구 피임제에 혼입하는 것을 제안하였다. 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산과 같은 테트라히드로엽산을 경구 피임제에 혼입하는 것은, 비타민 B12 결핍의 빈혈을 차폐시키는 잠재적인 단점 없이, 엽산과 연관된 모든 유리한 효과를 제공할 수 있다.
그러나, 테트라히드로엽산은 매우 불안정하고 산화 및 수분에 매우 민감하 다. 따라서, 테트라히드로엽산을 경구 피임제와 같은 고형 경구 제제에 혼입하는 것은, 제형의 관점에서 보면 큰 도전을 나타낸다. 얻어지는 고형 제약학적 조성물이 보관 시에 만족스러운 안정성 (테트라히드로엽산의 측면에서)을 나타내어야 할 뿐만 아니라, 제조 과정 동안에 산화 부형제, 습도 및/또는 개방된 공기로의 노출이 테트라히드로엽산의 분해를 일으킬 것으로 예상되고 따라서 피해야 하기 때문에 조성물 자체의 실제 제조가 문제가 되는 것으로 생각된다. 더욱이, 본 명세서에 제공된 실시예로부터 명백한 바와 같이, 많은 경우에 테트라히드로엽산의 안정화가 조성물의 기타 활성 약제의 불충분한 방출을 일으키는 것으로 판명되었기 때문에, 테트라히드로엽산의 안정화 문제는 독립적으로 해결될 수 없다.
또한, 경구 피임제에서 테트라히드로엽산이 활성 성분인 것으로 간주된다. 따라서, 비타민 보충 제제에서 전형적으로 사용되는 표준 안정화 수단, 예컨대 과잉복용 및 더 넓은 규정 한계를 경구 피임제와 관련해서는 적용할 수 없다. 비타민 보충 제제에서의 전형적인 과잉복용은 25%까지이고, 일부 비타민 보충 제제에서 메타폴린(Metafolin)(R)의 투여량은 추천된 일일 투여량 (0.45 mg)보다 0.6 내지 5.6 mg 더 높다. 안정성 문제는 낮은 농도로 제약학적 조성물에 혼입될 때 더욱 현저하기 때문에, 이러한 점에서 낮은 투여량의 테트라히드로엽산을 함유하는 안정한 제약학적 조성물의 제조가 도전적인 과제이다.
그럼에도 불구하고, 본 발명자는, 결정적인 부형제 및/또는 제조 방법을 주의깊게 선택함으로써, 한편으로는 테트라히드로엽산에 관해 만족스러운 안정성을 나타내고 다른 한편으로는 조성물에 존재하는 에스트로겐 및 프로게스토겐의 방출 및 생체이용성의 측면에서 필요한 요건을 충족하는 경구 피임제를 제조하는 것을 놀랍게도 성공하였다.
WO 03/070255는, 에스트로겐 및 프로게스토겐과 같은 하나 이상의 스테로이드; 하나 이상의 테트라히드로엽산 성분; 및 비타민 B12를 함유하는, 피임 및 호르몬 대체 요법을 위한 키트를 기재하고 있다.
US 6,190,,693은, 경구 피임제로서 또는 호르몬 대체 요법에서 적절한, 엽산을 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
US 6,011,040은, 호모시스테인 수준에 영향을 주기 위한, 특히 호모시스테인의 재메틸화를 보조하기 위한, 테트라히드로엽산염의 용도에 관한 것이다.
US 6,441,168은 5-메틸테트라히드로엽산의 안정한 결정성 염을 기재하고 있다.
발명의 요약
첫 번째 측면에서, 본 발명은 프로게스토겐, 에스트로겐, 테트라히드로엽산 또는 그의 염, 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 고형 제약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 고형 경구 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 개시내용 및 첨부된 청구의 범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 정제에서 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 안정성을 나타낸다. Y-축은 보관 후에 남아있는 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 퍼센트뿐만 아니라 분해 생성물의 합을 표시한다. X-축은 보관 시간 (개월)을 표시한다. ● 25 ℃/60% RH (밀폐 용기); ◆ 40 ℃/75% RH (밀폐 용기); ■ 25 ℃/60% RH (밀폐 용기); ▲ 40 ℃/75% RH (밀폐 용기).
도 2는 실시예 1에서 제조된 정제로부터 드로스피레논, 에티닐에스트라디올 및 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 용해를 나타낸다. Y-축은 용해된 양을 표시하고, X-축은 용해 시험 시간 (분)을 표시한다. ▲ 드로스피레논; ■ 에티닐에스트라디올; ◆ 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염.
도 3은 실시예에서 제조된 정제로부터 드로스피레논의 용해를 나타낸다. Y-축은 용해된 양을 표시하고, X-축은 용해 시험 시간 (분)을 나타낸다. ◆ 실시예 1; ■ 실시예 4; ▲ 실시예 5; X 실시예 6; △야스민(Yasmin)(R); □ 야즈(Yaz)(R).
용어 "에스트로겐"은 에스트로겐 활성을 나타내는 모든 화합물 (천연 또는 합성, 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 화합물)을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 화합물은 특히 결합 에스트로겐, 에스트로겐 수용체 특이적 작용제, 및 에스트로겐 활성을 나타내는 비-스테로이드성 화합물을 포함한다. 용어는 또한 수화물, 용매화물, 염 및 복합체, 예컨대 시클로덱스트린과의 복합체를 포함한 에스트로겐의 모든 이성질체 및 물리적 형태를 포함하는 것을 의미한다. 더욱 특별하게는, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 설파메이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트론, 메스트라놀, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 및 에스트론 설페이트, 17β-에스트라디올 설페이트, 17α-에스트라디올 설페이트, 에퀼린 설페이트, 17β-디히드로에퀼린 설페이트, 17α-디히드로에퀼린 설페이트, 에퀼레닌 설페이트, 17β-디히드로에퀼레닌 설페이트 및 17α-디히드로에퀼레닌 설페이트와 같은 결합 에퀸 에스트로겐을 포함하여, 결합 에스트로겐으로 구성된 군에서 선택될 수도 있다. 특히 관심있는 에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 설파메이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트론, 메스트라놀 및 에스트론 설페이트로 구성된 군에서 선택된다. 더욱 특별하게는, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 및 메스트라놀로 구성된 군에서 선택된다. 가장 바람직한 에스트로겐은 에티닐에스트라디올이다.
본 명세서에서, 용어 "프로게스토겐" (또한, 때때로 "게스타겐"이라 일컬어진다)은 항-에스트로겐 (신체에서 에스트로겐의 효과를 방해한다) 및 항-고나도트로핀 (성 스테로이드 및 생식선의 생성을 억제한다) 성질을 발휘하는 합성 호르몬 화합물을 포함한다. 프로게스토겐의 특정한 예는 이에 한정되지 않지만 레보-노르게스트렐, 노르게스트렐, 노레틴드론 (노레티스테론), 디에노게스트, 노레틴드론 (노레티스테론) 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 디드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 노레티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 퀸게스타놀 아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에티스테론, 클로르마디논 아세테이트, 메게스트롤, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴, 티볼론, 시프로테론 아세테이트 및 드로스피레논으로 구성된 군에서 선택된 프로게스토겐을 포함한다. 특히 바람직한 프로게스토겐은 드로스피레논이다.
용어 "에티닐에스트라디올의 치료적 균등 량"은, 규정된 양의 에티닐에스트라디올을 투여할 때와 동일한 치료 효과를 일으키는 양으로 다른 에스트로겐이 투여됨을 의미한다. 유사하게, 용어 "드로스피레논의 치료적 균등 량"은 규정된 양의 드로스피레논을 투여할 때와 동일한 치료 효과를 일으키는 양으로 다른 프로게스토겐이 투여됨을 의미한다. 당업자라면, 에티닐에스트라디올 및/또는 드로스피레논의 유효 량을 알 때, 이러한 기타 에스트로겐 및/또는 프로게스토겐의 치료적 균등 량 또는 투여량을 결정하는 것이 일상적이다. 예를 들어, 티머 (Timmer)와 게츠 (Geurts)의 보고서는 균등 량이 어떻게 결정될 수 있는지의 지침을 제공한다 (문헌 ["Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomised, single-dose, 3-way cross-over" in Europe Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 24(1): 47-53, 1999] 참조). 또한, 한편으로는 에티닐에스트라디올 및 에스트라디올의 치료적 균등 량과 다른 한편으로는 다양한 프로게스토겐에 관해 상세히 설명하고 있는 EP 1 253 607을 참조한다. 다양한 에스트로겐 및 프로게스토겐의 균등 투여량의 결정에 관한 세부사항을 위하여, 문헌 ["Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone" (Problems of Dose-Finding: Sex Hormones); F.Neumann et al. "Arzneimittelforschung" (Pharmaceutical Agent Research) 27, 2a, 296-318 (1977)] 뿐만 아니라 ["Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption" (Current Developments in Hormonal Contraception); H. Kuhl in Gynakologe (Gynecologist) 25: 231-240 (1992)]를 참조한다.
여기에서 사용된 용어 "미분화"란, 입자의 적어도 90%가 30 ㎛ 미만의 입자 직경 (구형 입자의 가정 하에서 부피 분포 곡선으로부터 계산됨), 다시 말해서 많아야 30 ㎛의 d90 값을 갖도록 하는 입자 크기 분포를 가짐을 의미하는 것으로 해석된다. 따라서, 본 명세서에서 용어 "입자 크기 분포", "입자 직경", "d90" 등이 사용될 때는 언제라도, 그와 연관되어 사용된 특정한 값 또는 범위가 항상 구형 입자의 가정 하에서 부피 분포 곡선으로부터 결정됨을 의미한다는 것을 이해하는 것이 중요하다.
여기에 제공된 실시예를 포함하여 본 개시내용으로부터 이해할 수 있듯이, 에스트로겐뿐만 아니라 프로게스토겐이 중성 또는 산성 조건 하에서 빠르고 신뢰할 수 있는 방식으로 방출되는 것이 가장 중요하다. 따라서, 본 명세서에서 용어 "빠른 방출" 또는 "즉시-방출"은, 용어 에스트로겐과 연관되어 사용될 때, 에스트로겐, 예를 들어 에티닐에스트라디올의 적어도 70%가, 37 ℃의 물 또는 0.1N HCl을 용해 매질로서 사용하고 50rpm의 교반 속도를 사용하는 USP XXIX 패들 방법 II에 의해 결정할 때, 30분 이내에 조성물로부터 용해됨을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 상기 기재된 바와 같이 분석할 때, 에스트로겐, 예를 들어 에티닐에스트라디올의 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 85%가 30분 이내에 조성물로부터 용해된다.
유사한 방식으로, 용어 "빠른-방출" 또는 "즉시-방출"이 용어 프로게스토겐과 연관되어 사용될 때는 언제라도, 이것은 프로게스토겐, 예를 들어 드로스피레논의 적어도 70%가, 37 ℃의 물 또는 0.1N HCl을 용해 매질로서 사용하고 50rpm의 교반 속도를 사용하는 USP XXIX 패들 방법 II에 의해 결정할 때, 30분 이내에 조성물로부터 용해됨을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 상기 기재된 바와 같이 분석할 때, 프로게스토겐, 예를 들어 드로스피레논의 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 85%가 30분 이내에 조성물로부터 용해된다.
유사하게, 용어 "빠른-방출" 또는 "즉시-방출"이 용어 테트라히드로엽산과 연관되어 사용될 때는 언제라도, 이것은 테트라히드로엽산, 예를 들어 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 적어도 70%가, 37 ℃의 0.03% 아스코르브산 수용액 (0.05M 인산염 완충액으로 pH 3.5로 조절됨)을 용해 매질로서 사용하고 50rpm의 교반 속도를 사용하는 USP XXIX 패들 방법 II에 의해 결정할 때, 30분 이내에 조성물로부터 용해됨을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 상기 기재된 바와 같이 분석할 때, 테트라히드로엽산, 예를 들어 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 85% 또는 적어도 90%가 30분 이내에 조성물로부터 용해된다.
용어 "입상 조성물"이란 액체로의 가공 또는 압축에 의한 가공 시에 분말의 입자 크기가 증가되는 분말의 조성물을 가리킨다. 액체는 어떠한 종류의 적절한 수성 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물일 수도 있고 임의로 결합제를 더욱 포함한다. 따라서, 용어 "입상 조성물"은 적어도 약 100 ㎛의 평균 입자 크기 (d50)가 형성되도록 분말의 입상화, 펠릿화 또는 압축에 의해 형성되는 과립, 펠릿 및 압축 분말을 포함한다.
용어 "입상화하는" 및 "입상화"는, 활성 성분(들) 및 부형제를 포함하는 분말을 비가공 분말에 비해 더욱 큰 입자 크기를 가진 입자 및/또는 과립으로 부분적으로 응집시키는 기계적 공정을 의미한다. 하나의 구현양태에서, 분말 혼합물을 결합제를 함유할 수도 있는 입상화 액체와 접촉시키고, 팽윤시키고, 입상화 액체에 부분적으로 또는 완전히 용해시킨다. 입상화 액체는 어떠한 적절한 용매일 수도 있지만, 일반적으로 수용액 또는 단지 물이 사용될 수 있다. 하나의 구현양태에서, 분말 혼합물을 습식-입상화를 위해 적절한 장치, 예컨대 유동층 장치를 사용하여 입상화 액체와 접촉시킨다. 또한, 유동층 입상화 대신에 고 전단 입상화를 사용할 수 있다.
용어 "에스트로겐-시클로덱스트린 복합체" 또는 "시클로덱스트린과 복합된 에스트로겐"이란 에스트로겐과 시클로덱스트린 간의 복합체를 의미하는 것으로 해석되고, 여기에서 에스트로겐 분자가 적어도 부분적으로 시클로덱스트린 분자의 공동 내에 삽입된다. 에스트로겐과 시클로덱스트린 간의 몰비는 원하는 값으로 조절될 수 있다. 본 발명의 중요한 구현양태에서, 에스트로겐과 시클로덱스트린 간의 몰비는 약 2:1 내지 1:10, 바람직하게는 약 1:1 내지 1:5, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 1:3, 예컨대 1:1 또는 1:2이다. 또한, 에스트로겐 분자는 2개 이상의 시클로덱스트린 분자의 공동 내로 적어도 부분적으로 삽입될 수도 있고, 예를 들어 하나의 에스트로겐 분자가 2개의 시클로덱스트린 분자 내로 삽입되어 시클로덱스트린과 에스트로겐 간의 2:1 비율을 제공할 수도 있다. 유사하게, 복합체는 하나의 시클로덱스트린 분자 내에 적어도 부분적으로 삽입된 하나 이상의 에스트로겐 분자를 함유할 수도 있고, 예를 들어 2개의 에스트로겐 분자가 하나의 시클로덱스트린 분자 내에 적어도 부분적으로 삽입되어 시클로덱스트린과 에스트로겐 간에 1:2 비율을 제공할 수도 있다. 에스트로겐과 시클로덱스트린 간의 복합체는 당 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 US 5,798,338 및 EP 1 353 700에 기재된 방법에 의해 수득될 수도 있다.
용어 "에티닐에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체"는 에티닐에스트라디올 및 β-시클로덱스트린 간의 어떠한 몰 비의 복합체를 의미하는 것으로 해석된다. 그러나, 여기에 기재된 에티닐에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체는 전형적으로 에티닐에스트라디올 1개 분자와 β-시클로덱스트린의 2개 분자 간의 복합체, 즉 1:2 에티닐에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체이다.
용어 "프로게스토겐-시클로덱스트린 복합체" 또는 "시클로덱스트린과 복합된 프로게스토겐"은 프로게스토겐과 시클로덱스트린 간의 복합체를 의미하는 것으로 해석되고, 여기에서 프로게스토겐 분자는 시클로덱스트린 분자의 공동 내에 적어도 부분적으로 삽입된다. 프로게스토겐과 시클로덱스트린 간의 몰비는 원하는 값으로 조절될 수 있다. 본 발명의 중요한 구현양태에서, 프로게스토겐과 시클로덱스트린 간의 몰 비는 약 2:1 내지 1:10, 바람직하게는 약 1:1 내지 1:5, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 1:3이다. 또한, 프로게스토겐 분자는 2개 이상의 시클로덱스트린 분자의 공동 내로 적어도 부분적으로 삽입될 수도 있고, 예를 들어 하나의 프로게스토겐 분자가 2개의 시클로덱스트린 분자 내로 삽입되어 시클로덱스트린과 프로게스토겐 간의 2:1 비율을 제공할 수도 있다. 유사하게, 복합체는 하나의 시클로덱스트린 분자 내에 적어도 부분적으로 삽입된 하나 이상의 프로게스토겐 분자를 함유할 수도 있고, 예를 들어 2개의 프로게스토겐 분자가 하나의 시클로덱스트린 분자 내에 적어도 부분적으로 삽입되어 시클로덱스트린과 프로게스토겐 간에 1:2 비율을 제공할 수도 있다. 프로게스토겐과 시클로덱스트린 간의 복합체는 당 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 US 6,610,670 및 그에 인용된 참고문헌에 기재된 방법에 의해 수득될 수도 있다.
용어 "드로스피레논-β-시클로덱스트린 복합체"는 US 6,610,670호에 기재된 바와 같이 드로스피레논과 β-시클로덱스트린 간의 어떠한 몰 비의 복합체를 의미하는 것으로 해석된다. 그러나, 드로스피레논-β-시클로덱스트린 착물은 전형적으로 드로스피레논 1개 분자와 β-시클로덱스트린 3개 분자 간의 복합체, 즉 1:3 드로스피레논-β-시클로덱스트린 복합체이다.
용어 "시클로덱스트린"은 시클로덱스트린 또는 그의 유도체뿐만 아니라 다양한 시클로덱스트린의 혼합물, 시클로덱스트린의 다양한 유도체의 혼합물, 및 다양한 시클로덱스트린과 그의 유도체의 혼합물을 의미하는 것으로 해석된다. 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 그의 유도체로 구성된 군에서 선택될 수도 있다. 거대고리의 일차 또는 이차 히드록실 기의 일부 또는 전부가 알킬화되거나 아실화되도록 시클로덱스트린을 변형할 수도 있다. 이러한 히드록실 기의 변형 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 다수의 변형된 시클로덱스트린이 통상적으로 이용가능하다. 따라서, 시클로덱스트린의 히드록실 기의 일부 또는 전부가 O-R기 또는 O-C(O)-R기로 치환될 수도 있으며, 여기에서 R은 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이다. 따라서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 기일 수도 있고, 다시 말해서 O-C(O)-R은 아세테이트일 수도 있다. 또한, 히드록실 기는 거대고리의 바로 한쪽 면에서 과-벤질화, 과-벤조일화, 벤질화 또는 벤조일화될 수도 있고, 다시 말해서 단지 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 히드록실 기가 벤질화되거나 벤조일화된다. 자연적으로, 히드록실 기는 거대고리의 단지 한쪽 면에서 과-알킬화 또는 과-아실화, 예컨대 과-메틸화 또는 과-아세틸화될 수도 있고, 알킬화 또는 아실화, 예컨대 메틸화 또는 아세틸화될 수도 있고, 다시 말해서 단지 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 히드록실 기가 알킬화 또는 아실화, 예컨대 메틸화 또는 아세틸화된다.
이해되는 바와 같이, 본 발명의 고형 조성물은 상기 정의된 바와 같이 적어도 하나, 예컨대 1개의 에스트로겐을 함유한다. 에스트로겐은 그의 미분화 형태를 포함하여 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 설파메이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트론, 메스트라놀 및 에스트론 설페이트로 구성된 군에서 선택될 수도 있다. 본 발명의 매우 바람직한 구현양태에서, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 특히 미분화 에티닐에스트라디올이다. 본 발명의 하나의 구현양태에서, EP 1 353 700에 기재된 것과 같이 에스트로겐, 특히 에티닐에스트라디올이 시클로덱스트린과 복합된다. 시클로덱스트린은 전형적으로 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택된다. 특히 본 발명의 중요한 구현양태에서, 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린 또는 그의 유도체이다. 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체는 유리하게는 미분화 형태로 존재할 수도 있다.
추가로, 본 발명의 고형 조성물은 상기 정의된 바와 같이 적어도 하나, 예컨대 하나의 프로게스토겐을 함유한다. 프로게스토겐은 레보-노르게스트렐, 노르게스트렐, 노레틴드론 (노레티스테론), 노레틴드론 (노레티스테론) 아세테이트, 디에노게스트, 에티노디올 디아세테이트, 디드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 노레티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 퀸게스타놀 아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에티스테론, 클로르마디논 아세테이트, 메게스트롤, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴, 티볼론, 시프로테론 아세테이트 및 드로스피레논으로 구성된 군에서 선택될 수도 있다. 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 프로게스토겐은 레보-노르게스트렐, 노르게스트렐, 노레틴드론 (노레티스테론), 노레틴드론 (노레티스테론) 아세테이트, 디에노게스트, 에티노디올 디아세테이트, 데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴, 시프로테론 아세테이트 및 드로스피레논으로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 매우 바람직한 구현양태에서, 프로게스토겐은 드로스피레논이고, 특히 미분화 드로스피레논이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 조성물은 레보-노르게스트렐 및 에티닐에스트라디올, 노르게스트렐 및 에티닐에스트라디올, 노레틴드론 (노레티스테론) 및 에티닐에스트라디올, 노레틴드론 (노레티스테론) 아세테이트 및 에티닐에스트라디올, 디에노게스트 및 에티닐에스트라디올, 에티노디올 디아세테이트 및 에티닐에스트라디올, 데소게스트렐 및 에티닐에스트라디올, 노르게스티메이트 및 에티닐에스트라디올, 게스토덴 및 에티닐에스트라디올, 시프로테론 아세테이트 및 에티닐에스트라디올, 및 드로스피레논 및 에티닐에스트라디올을 포함한다. 본 발명의 매우 바람직한 구현양태에서, 조성물은 드로스피레논 및 에티닐에스트라디올, 더욱 바람직하게는 미분화 드로스피레논 및 미분화 에티닐에스트라디올, 예를 들어 미분화 드로스피레논 및 미분화 에티닐에스트라디올-시클로덱스트린 복합체, 예컨대 미분화 드로스피레논 및 미분화 에티닐에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체를 포함한다.
에스트로겐 및 프로게스토겐에 추가로, 본 발명의 조성물은 테트라히드로엽산 또는 그의 염을 더욱 포함한다. 이러한 테트라히드로엽산의 특정한 예는 이러한 테트라히드로엽산의 제약학적으로 허용가능한 염 및 테트라히드로엽산의 글루타밀 유도체를 포함하여 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산, (6S)-테트라히드로엽산, 5-포르밀-(6S)-테트라히드로엽산, 10-포르밀-(6R)-테트라히드로엽산, 5,10-메틸렌-(6R)-테트라히드로엽산, 5,10-메테닐-(6R)-테트라히드로엽산, 5-포름이미노-(6S)-테트라히드로엽산을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 테트라히드로엽산은 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다. 본 발명의 더욱 바람직한 구현양태에서, 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산의 염은 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘염이다. 이러한 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산의 염, 특히 칼슘 염은 바람직하게는 US 6,441,168에 기재된 유형 I 결정성 형태와 같은 결정성 형태로 존재해야 한다. 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 유형 I 결정성 형태는 Merck KGaA로부터 상표명 메타폴린(Metafolin)(R)으로 통상적으로 입수가능하다. 본 발명의 조성물은 다른 비타민을 함유하지 않는 것이 바람직하고, 특히 본 발명의 조성물은 비타민 B, 예컨대 비타민 B6 및/또는 비타민 B12를 함유하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 조성물은 단독 비타민 성분으로서 테트라히드로엽산을 함유한다.
본 발명의 고형 제약학적 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다. 이러한 부형제들은 예를 들면 다음과 같을 수 있다:
- 불활성 희석제 또는 충진제.
예컨대 슈크로스, 솔비톨, 당, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 염화나트륨, 인산나트륨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 락토스, 예를 들어 락토스 일수화물 또는 이들의 조합. 불활성 희석제 또는 충진제는 전형적으로 조성물의 10 내지 99 중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 불활성 희석제 또는 충진제는 조성물의 50 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 75 내지 99 중량%, 더욱 더 바람직하게는 조성물의 80 내지 97 중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 85 내지 97 중량%의 양으로 존재한다. 여기에 제공된 실시예로부터 이해할 수 있듯이, 매우 바람직한 불활성 충진제는 락토스, 특히 락토스 일수화물, 및 미세결정성 셀룰로스이다.
따라서, 바람직한 구현양태에서, 본 발명의 조성물은 락토스 일수화물, 미세결정성 셀룰로스 또는 락토스 일수화물 및 미세결정성 셀룰로스의 조합을 상기 나타낸 양으로 포함한다. 따라서, 본 발명의 하나의 중요한 구현양태에서, 조성물은 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 미세결정성 셀룰로스는 전형적으로 조성물의 10 내지 99 중량%, 바람직하게는 조성물의 50 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 75 내지 99 중량%, 더욱 더 바람직하게는 조성물의 80 내지 97 중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 85 내지 97 중량%의 양으로 존재한다. 미세결정성 셀룰로스는 조성물에 존재하는 유일하거나 단독 충진제일 수도 있고, 다시 말해서 본 발명의 조성물은 미세결정성 셀룰로스 이외의 다른 충진제를 갖지 않을 수도 있다. 본 발명의 다른 중요한 구현양태에서, 조성물은 락토스 일수화물을 포함한다. 락토스 일수화물은 전형적으로 조성물의 10 내지 99 중량%, 바람직하게는 조성물의 50 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 75 내지 99 중량%, 더욱 더 바람직하게는 조성물의 80 내지 97 중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 85 내지 97 중량%의 양으로 존재한다. 락토스 일수화물은 조성물에 존재하는 유일하거나 단독 충진제일 수도 있고, 다시 말해서 본 발명의 조성물은 락토스 일수화물 이외의 다른 충진제를 갖지 않을 수도 있다. 본 발명의 매우 바람직한 구현양태에서, 조성물은 미세결정성 셀룰로스 및 락토스 일수화물을 포함한다. 미세결정성 셀룰로스는 전형적으로 조성물의 20 내지 80 중량%의 양으로 존재하고, 락토스 일수화물은 조성물의 20 내지 80 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 측면의 하나의 구현양태에서, 미세결정성 셀룰로스는 미세결정성 셀룰로스-락토스 일수화물 충진제 계의 대부분을 구성하고, 다시 말해서 조성물은 조성물의 20 내지 60 중량%의 락토스 일수화물 및 조성물의 40 내지 80 중량%의 미세결정성 셀룰로스, 예컨대 조성물의 20 내지 45 중량%의 락토스 일수화물 및 조성물의 40 내지 70 중량%의 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어 조성물의 25 내지 36 중량%의 락토스 일수화물 및 조성물의 52 내지 63 중량%의 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 미세결정성 셀룰로스 및 락토스 일수화물은 조성물에 존재하는 유일한 충진제일 수도 있고, 다시 말해서 본 발명의 조성물은 미세결정성 셀룰로스 및 락토스 일수화물 이외의 다른 충진제를 갖지 않을 수도 있다. 다른, 현재 바람직한 본 발명의 구현양태에서, 락토스 일수화물이 미세결정성 셀룰로스-락토스 일수화물 충진제 계의 대부분을 구성하고, 다시 말해서 조성물은 조성물의 20 내지 60 중량%의 미세결정성 셀룰로스 및 조성물의 40 내지 80 중량%의 락토스 일수화물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은 조성물의 20 내지 45 중량%의 미세결정성 셀룰로스 및 조성물의 40 내지 70 중량%의 락토스 일수화물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 조성물은 조성물의 25 내지 36 중량%의 미세결정성 셀룰로스 및 조성물의 52 내지 63 중량%의 락토스 일수화물을 포함한다. 미세결정성 셀룰로스 및 락토스 일수화물은 조성물에 존재하는 유일한 충진제일 수도 있고, 다시 말해서 본 발명의 조성물은 미세결정성 셀룰로스 및 락토스 일수화물 이외의 다른 충진제를 갖지 않을 수도 있다.
미세결정성 셀룰로스는 상이한 입자 크기 및 수분 등급으로 통상적으로 입수가능하다. 통상적으로 입수가능한 미세결정성 셀룰로스 제제의 예는 아비셀(Avicel)(R) PH-시리즈 (FMC 바이오폴리머), 엠코셀(Emcocel)(R) M-시리즈 (펜웨스트 파마슈티칼스 컴퍼니 (Penwest Pharmaceuticals Co.)) 및 비바푸르(Vivapur)(R) 시리즈 (렌튼마이어 앤드 소흐네 (Rettenmaier & Sohne GmbH))를 포함한다. 여기에 기재된 목적을 위해 사용되는 특히 바람직한 시판 제품은 아비셀(R) PH-101이다. 유사하게, 상이한 물리적 성질, 예컨대 입자 크기 분포 및 유동 특징을 가진 다양한 락토스 일수화물 등급이 통상적으로 입수가능하다. 락토스 일수화물의 등급은 제조되어지는 특정한 투여 형태에 의존하여 다양하게 변할 수 있다. 예를 들어, 락토스 일수화물의 직접-압축 등급, 예컨대 타블레토스(Tablettose)(R) (응집) 또는 분말 배합물의 등급, 예컨대 파마토스(Pharmatose)(R) DCL 11 (분무-건조)는 양호한 유동 성질을 갖고 분말화 또는 결정성 락토스 일수화물에 비해 더욱 압축가능하다. 이러한 락토스 일수화물 제제는 여기에 기재된 목적을 위해 특히 바람직하지 않다. 오히려, 더욱 미세한 등급의 락토스 일수화물 제제, 예컨대 분말화 또는 결정성 락토스 일수화물, 특히 입자의 90%가 0.1 mm 미만의 직경을 갖는 결정성 락토스 일수화물이 바람직하다.
- 결합제,
예컨대 슈크로스, 글루코스, 솔비톨, 아라비아고무, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 전분, 예비젤라틴화 전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카르복시메틸셀룰로스 소듐 (CMC 소듐), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시-프로필셀룰로스(HPC), 폴리비닐아세테이트 또는 폴리에틸렌 글리콜. 결합제는 전형적으로 조성물의 0.1 내지 10 중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 결합제는 조성물의 0.2 내지 5 중량%, 예컨대 조성물의 0.5 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 1 내지 3 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 결합제는 HPC이다. 폴리비닐피롤리돈(PVP)은 많은 상황에서 "선택된 결합제"이긴 하지만, 특히 습식 입상화 공정과 관련하여 본 발명의 조성물에 PVP를 혼입하는 것은 이 부형제의 산화 가능성 때문에 바람직하지 않다는 것을 주목해야 한다. 사실상, 본 발명자에 의해 PVP가 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산 (나타내지 않은 데이터)의 분해를 촉진한다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 산화-민감성 테트라히드로엽산의 분해로 인하여, 본 발명의 조성물에서 PVP의 양은 절대 최소량으로 유지되어야 하고 바람직하게는 피해야 한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 전형적으로 조성물의 2 중량% 미만의 PVP를 함유하고, 바람직하게는 조성물의 1 중량% 미만의 PVP, 더욱 바람직하게는 조성물의 0.5 중량% 미만의 PVP를 함유한다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 필수적으로 PVP를 갖지 않는다.
- 윤활제 (활택제 및 접착방지제 포함),
예컨대 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 경화된 식물성 유 또는 탈크. 윤활제는 전형적으로 조성물의 0.1 내지 10 중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 윤활제는 조성물의 0.2 내지 5 중량%, 예컨대 조성물의 0.5 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 1 내지 3 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
- 붕해제,
예컨대 소듐 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 가교된 포비돈 또는 카르복시메틸셀룰로스-기재 붕해제. 카르복시메틸셀룰로스-기재 붕해제는 자유 산으로서 존재할 수도 있지만, 바람직하게는 염의 형태, 예를 들어 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 염 또는 나트륨 염, 특히 나트륨 염, 또는 2가 금속 이온의 염, 예컨대 마그네슘 염, 칼슘 염 또는 아연 염, 특히 칼슘 염의 형태로 존재한다. 카르복시메틸셀룰로스-기재 붕해제는 가교되거나 비-가교될 수도 있다. 바람직한 비-가교 카르복시메틸셀룰로스-기재 붕해제의 특정한 예는 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (카르멜로스 칼슘) 및 카르복시메틸셀룰로스 소듐 (카르멜로스 소듐), 특히 카르복시메틸셀룰로스 칼슘을 포함한다. 본 발명의 매우 바람직한 구현양태에서, 카르복시메틸셀룰로스-기재 붕해제가 가교된다. 바람직한 가교 카르복시메틸셀룰로스-기재 붕해제의 특정한 예는 가교된 카르복시메틸셀룰로스 소듐 (크로스카르멜로스 소듐)이다. 크로스카르멜로스 소듐은 상표명 Ac-Di-Sol(R), 엑스플로셀(R) 및 솔루탭(R)으로 통상적으로 입수가능하다. 붕해제는 조성물의 0.1 내지 10 중량%의 양으로 전형적으로 존재한다. 바람직하게는, 붕해제는 조성물의 0.2 내지 5 중량%, 예컨대 조성물의 0.5 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 1 내지 4 중량%의 양으로 존재한다.
- 계면활성제 및 습윤제,
예컨대 천연 포스파티드, 예컨대 레시틴 또는 대두 레시틴; 에틸렌 옥사이드와 예를 들어 지방산, 장쇄 지방 알콜, 또는 지방산 및 헥시톨 또는 헥시톨 안히드라이드로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 등; 또는 장쇄 지방족 포스페이트의 염, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트의 염.
본 발명의 고형 제약학적 조성물에 혼입될 수도 있는 다른 제약학적으로 허용가능한 부형제의 예는 착색제, 향미제, 가소제, 습윤제, 완충제 등을 포함한다.
제약학적 제제가 고형 경구 투여 형태, 특히 고형 단위 투여 형태 (예를 들어, 정제, 향낭 또는 캡슐, 특히 정제)인 경우에, 투여 형태가 경구 투여를 위해 적합하고, 막 코팅물, 당 코팅물 등과 같은 코팅물이 제공될 수도 있다. 따라서, 본 발명에 따른 투여 형태를 위해 적절한 코팅은 예를 들어 하나 이상의 성분: 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 아크릴레이트 중합체 (예, 유드라지트(R)), 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈을 기초로 한 당 코팅물 또는 막 코팅물일 수도 있다.
본 발명의 매우 바람직한 구현양태에서, 투여 형태는 정제, 바람직하게는 코팅된 정제, 더욱 바람직하게는 막-코팅된 정제의 형태이다.
코팅되지 않은 정제는 전형적으로 50 내지 150 mg, 예컨대 60 내지 125 mg, 예를 들어 60 내지 100 mg, 바람직하게는 70 내지 90 mg, 예를 들어 약 80 mg의 범위의 중량을 갖는다.
투여 형태는 전형적으로 0.25 내지 4 mg의 드로스피레논의 치료적 균등 량에 상응하는 프로게스토겐의 양, 예컨대 1 내지 4 mg의 드로스피레논의 치료적 균등 량에 상응하는 양, 예를 들어 2 내지 4 mg의 드로스피레논의 치료적 균등 량에 상응하는 양, 바람직하게는 2.5 내지 3.5 mg의 드로스피레논의 치료적 균등 량에 상응하는 양, 가장 바람직하게는 약 3 mg의 드로스피레논의 치료적 균등 량에 상응하는 양의 프로게스토겐을 함유한다. 상기 언급된 바와 같이, 프로게스토겐은 시클로덱스트린과 복합될 수도 있다.
또한, 고형 경구 투여 형태는 전형적으로 0.005 내지 0.05 mg의 에티닐에스트라디올의 치료적 균등 량에 상응하는 에스트로겐의 양, 예컨대 0.01 내지 0.05 mg의 에티닐에스트라디올의 치료적 균등 량에 상응하는 양, 바람직하게는 0.015 내지 0.035 mg의 에티닐에스트라디올의 치료적 균등 량에 상응하는 양, 가장 바람직하게는 약 0.02 mg 또는 약 0.03 mg의 에티닐에스트라디올의 치료적 균등 량에 상응하는 양의 에스트로겐을 함유한다. 상기 언급된 바와 같이, 에스트로겐은 시클로덱스트린과 복합될 수도 있다.
따라서, 본 발명의 특히 중요한 구현양태에서, 투여 형태는 0.25 내지 4 mg 드로스피레논 및 0.005 내지 0.05 mg 에티닐에스트라디올, 예컨대 1 내지 4 mg 드로스피레논 및 0.005 내지 0.05 mg 에티닐에스트라디올, 예를 들어 2 내지 4 mg 드로스피레논 및 0.01 내지 0.05 mg 에티닐에스트라디올, 바람직하게는 2.5 내지 3.5 mg 드로스피레논 및 0.015 내지 0.035 mg 에티닐에스트라디올, 더욱 바람직하게는 약 3 mg 드로스피레논 및 약 0.03 mg 에티닐에스트라디올, 또는 약 3 mg 드로스피레논 및 약 0.02 mg 에티닐에스트라디올을 포함한다.
바람직한 프로게스토겐은 드로스피레논이긴 하지만, 다른 프로게스토겐의 혼입도 물론 본 발명의 범위 내에 있다. 더욱 특별하게는, 투여 형태는 0.05 내지 0.5 mg, 바람직하게는 0.075 내지 0.25 mg, 예컨대 0.1 mg, 0.125 mg 또는 0.15 mg의 데소게스트렐; 0.25 내지 2 mg, 바람직하게는 0.75 내지 1.5 mg, 예컨대 1 mg의 에티노디올 아세테이트; 0.025 내지 0.3 mg, 바람직하게는 0.075 내지 0.25 mg, 예컨대 0.1 mg 또는 0.15 mg의 레보-노르게스트렐; 0.2 내지 1.5 mg, 바람직하게는 0.3 내지 1.25 mg, 예컨대 0.4 mg, 0.5 mg 또는 1 mg의 노레틴드론 (노레티스테론); 0.5 내지 2 mg, 바람직하게는 1 내지 1.5 mg, 예컨대 1 mg 또는 1.5 mg의 노레틴드론 (노레티스테론); 0.1 내지 1 mg, 바람직하게는 0.25 내지 0.75 mg, 예컨대 0.3 mg 또는 0.5 mg의 노르게스트렐; 0.1 내지 0.5 mg, 바람직하게는 0.15 내지 0.3 mg, 예컨대 0.18 mg, 0.215 mg 또는 0.25 mg의 노르게스티메이트; 1 내지 2 mg, 바람직하게는 2 mg의 시프로테론 아세테이트; 2 내지 3 mg, 바람직하게는 2 mg의 디에노게스트; 0.05 내지 0.1 mg, 바람직하게는 0.6 내지 0.075 mg, 예컨대 0.075 mg의 게스토덴; 및 2 내지 3 mg, 예컨대 2.5 mg의 티볼론을 포함할 수도 있다. 유사하게, 바람직한 에스트로겐은 에티닐에스트라디올이긴 하지만, 다른 에스트로겐의 혼입도 물론 본 발명의 범위 내에 있다. 더욱 특별하게는, 투여 형태는 1 내지 4 mg의 에스트라디올 또는 0.01 내지 0.1 mg, 바람직하게는 0.025 내지 0.075 mg, 예컨대 0.05 mg의 메스트라놀을 포함할 수도 있다. 바람직한 투여량을 포함하여 프로게스토겐-에스트로겐 조합물의 특정한 예는 하기 표에 주어진다.
Figure 112009007195207-PCT00001
Figure 112009007195207-PCT00002
Figure 112009007195207-PCT00003
고형 경구 투여 형태는 전형적으로 0.1 내지 5 mg, 예컨대 0.1 내지 2.5 mg, 예를 들어 0.2 내지 0.8 mg, 바람직하게는 0.3 내지 0.7 mg, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.6 mg, 가장 바람직하게는 0.42 내지 0.49 mg의 양으로 테트라히드로엽산을 함유한다. 상기 설명된 바와 같이, 테트라히드로엽산은 바람직하게는 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 예컨대 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘 염이다. 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산의 염, 예컨대 칼슘 염은 바람직하게는 결정성 형태, 예컨대 US 6,441,168호에 기재된 유형 I 결정성 형태로 존재해야 한다.
다양한 부형제는 앞서 나타낸 양으로 본 발명의 투여 형태에 혼입될 수도 있다. 그러나, 본 발명의 중요한 구현양태에서, 투여 형태는 미세결정성 셀룰로스, 락토스 일수화물 또는 미세결정성 셀룰로스와 락토스 일수화물의 조합을 포함한다. 따라서, 본 발명의 하나의 중요한 구현양태에서, 투여 형태는 5 내지 80 mg, 예컨대 10 내지 80 mg의 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 바람직하게는, 투여 형태는 40 내지 80 mg의 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 투여 형태는 60 내지 80 mg의 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, 투여 형태는 65 내지 80 mg의 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 가장 바람직하게는, 투여 형태는 65 내지 77 mg의 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 미세결정성 셀룰로스는 투여 형태에 존재하는 유일하거나 단독 충진제일 수도 있고, 다시 말해서 본 발명의 투여 형태는 미세결정성 셀룰로스 이외의 다른 충진제를 갖지 않을 수도 있다. 본 발명의 다른 중요한 구현양태에서, 투여 형태는 5 내지 80 mg, 예컨대 10 내지 80 mg의 락토스 일수화물을 포함한다. 바람직하게는, 투여 형태는 40 내지 80 mg의 락토스 일수화물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 투여 형태는 60 내지 80 mg의 락토스 일수화물을 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, 투여 형태는 65 내지 80 mg의 락토스 일수화물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 투여 형태는 65 내지 77 mg의 락토스 일수화물을 포함한다. 락토스 일수화물은 투여 형태에 존재하는 유일하거나 단독 충진제일 수도 있고, 다시 말해서 본 발명의 투여 형태는 락토스 일수화물 이외의 다른 충진제를 갖지 않을 수도 있다. 본 발명의 매우 중요한 구현양태에서, 투여 형태는 15 내지 65 mg의 미세결정성 셀룰로스 및 15 내지 65 mg의 락토스 일수화물을 포함한다. 본 발명의 측면의 하나의 구현양태에서, 미세결정성 셀룰로스는 미세결정성 셀룰로스-락토스 일수화물 충진제 계의 대부분을 구성하고, 다시 말해서 투여 형태는 15 내지 50 mg의 락토스 일수화물 및 25 내지 65 mg의 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 투여 형태는 15 내지 35 mg의 락토스 일수화물 및 30 내지 55 mg의 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 가장 바람직하게는, 투여 형태는 20 내지 30 mg의 락토스 일수화물 및 40 내지 50 mg의 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 다른, 현재 바람직한 본 발명의 구현양태에서, 락토스 일수화물이 미세결정성 셀룰로스-락토스 일수화물 충진제 계의 대부분을 구성하고, 다시 말해서 투여 형태는 15 내지 50 mg의 미세결정성 셀룰로스 및 25 내지 65 mg의 락토스 일수화물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은 15 내지 35 mg의 미세결정성 셀룰로스 및 30 내지 55 mg의 락토스 일수화물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 투여 형태는 20 내지 30 mg의 미세결정성 셀룰로스 및 40 내지 50 mg의 락토스 일수화물을 포함한다.
놀랍게도, 본 발명자는, 테트라히드로엽산의 안정성에 관한 문제점뿐만 아니라 직접 압축에 의해 제조된 정제로부터 프로게스토겐의 빠른 방출을 수득하는 것과 관련된 문제점이, 입상화 수단에 의해 조성물을 제조함으로써 사실상 적어도 부분적으로 해결될 수 있음을 알아내었으며; 다시 말해서 바람직한 구현양태에서 본 발명의 조성물은 입상 조성물이다. 입상화 공정 동안에 기계적 응력 및 습도로의 노출로 인하여, 당업자라면 공기- 및 수분-민감성 테트라히드로엽산이 제조 조건 하에서 상당히 분해될 것을 예상하기 때문에 입상화에 의해 테트라히드로엽산-함유 조성물을 제조할 것을 계획하지 않을 것이다. 그럼에도불구하고, 본 발명자는 이러한 편견에 대항하였고, 입상화를 적절한 부형제의 선택과 조합함으로써, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 빠른 방출에 관해 필요한 요건을 동시에 충족하면서 (테트라히드로엽산에 관해) 안정한 입상 조성물을 수득할 수 있음을 알아내었다.
따라서, 상기 언급한 내용뿐만 아니라 여기에 제공된 실시예에서 이해되듯이, 본 발명의 조성물이 입상화 공정에 의해 바람직하게 제조되며, 즉 테트라히드로엽산을 포함한 약물 물질을 적절한 부형제와 함께 입상화 공정, 바람직하게는 습식 입상화 공정, 예컨대 유동층 입상화 공정으로 처리한다. 따라서, 바람직한 구현양태에서, 본 발명의 조성물은 입상 조성물이다. 입상화 공정 후에, 과립을 최종 투여 형태로 더욱 가공할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현양태에서, 과립을 향낭 또는 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 채울 수도 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 과립을 압축에 의해 정제로 가공한 다음 막-코팅한다. 이해할 수 있듯이, 본 발명의 하나의 구현양태에서, 입상화 공정 전 또는 동안에 테트라히드로엽산이 첨가될 수도 있다. 이러한 경우에, 테트라히드로엽산이 그 자체로 과립의 일부를 형성하기 때문에 이것을 "내부 상" 성분으로서 간주할 수 있다. 본 발명의 다른 구현양태에서, 테트라히드로엽산을 입상화 공정의 마지막에 또는 입상화 공정이 완결된 후에 과립에 첨가하고, 다시 말해서 테트라히드로엽산이 "외부 성분"으로서 간주될 수 있다. 따라서, 테트라히드로엽산이 "내부 상" 성분으로서, "외부 상" 성분으로서 또는 이들의 조합으로서 과립에 혼입될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 테트라히드로엽산이 "외부 상" 성분으로서 존재한다.
따라서, 본 발명은
(i) 프로게스토겐, 에스트로겐 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 입상화 공정으로 처리하고;
(ii) 테트라히드로엽산 또는 그의 염을 단계 (i)에서 형성된 과립과 혼합하고;
(iii) 임의로, 입상화 공정을 계속하고, 및/또는
(iv) 임의로, 과립을 수집하는
단계를 포함하는, 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 (i)에서, 프로게스토겐, 에스트로겐 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 락토스 일수화물, 미세결정성 셀룰로스 또는 이들의 조합을 입상화기, 바람직하게는 유동층 입상화기에 부하한다. 이어서, 전형적으로 HPC와 같은 결합제를 함유하는 입상화 액체를 적용하고, 유동층 입상화의 경우에, 유동층의 공기 흐름을 가열하면서 입상화 액체를 유동층 위에 연속적으로 분무한다. 입상화 공정 동안에 테트라히드로엽산의 분해를 피하기 위하여, 입상화 공정의 마지막에, 마지막에 가까울 때, 또는 후에 테트라히드로엽산 또는 그의 염을 단계 (i)에서 형성된 과립과 혼합하는 것이 바람직하다. 그러나, 원한다면, 테트라히드로엽산의 첨가 후에 입상화 공정을 계속할 수도 있다. 전형적으로, 붕해제 및 윤활제를 테트라히드로엽산과 함께 단계 (i)에서 형성된 과립과 혼합한다.
상기 공정에 의해 수득가능한 과립을 압축에 의해 원하는 투여 형태, 예를 들어 정제로 더욱 가공할 수도 있다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은
(i) 본 발명에 따른 방법에 따라 과립을 제조하고,
(ii) 과립을 고형 경구 투여 형태로 제형하는
단계를 포함하는, 본 발명에 따른 고형 경구 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 원하는 투여 형태로 이후에 가공될 수 있는 입상 조성물의 형태인 것이 바람직하긴 하지만, 저-투여량 프로게스토겐 투여 형태가 제조되는 경우에는, 활성 성분과 관련된 빠른-방출 문제가 투여 형태에서 고 투여량의 프로게스토겐, 특히 드로스피레논이 투여 형태에서 요구될 때만큼 현저하지 않은 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명은 프로게스토겐, 에스트로겐, 테트라히드로엽산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하고, 프로게스토겐의 양이 0.025 내지 1.5 mg, 예컨대 0.025 내지 1 mg, 0.05 내지 1 mg, 0.075 내지 0.75 mg 또는 0.1 내지 0.5 mg인 정제, 특히 직접 압축에 의해 제조되는 정제에 관한 것이다. 상기 모든 언급내용, 특히 바람직한 부형제, 바람직한 프로게스토겐, 바람직한 에스트로겐, 바람직한 테트라히드로엽산뿐만 아니라 이러한 성분들의 관한 양에 관련된 내용은 본 발명의 이러한 측면에 준용해서 적용된다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 발명의 조성물은 프로게스토겐뿐만 아니라 에스트로겐을 바람직하게 포함하긴 하지만, 에스트로겐을 함유하지 않는 조성물 및 투여 형태가 본 발명에 따라 제조될 수도 있다는 것을 이해해야 한다. 이러한 투여 형태의 한가지 예는 0.03 mg 레보-노르게스트렐을 함유하고 에스트로겐을 함유하지 않는 마이크로루트(Microlut)(R) (또한 "미니-필(mini-pill)"로 알려짐)이다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 프로게스토겐, 테트라히드로엽산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 고형 제약학적 조성물에 관한 것이다. 이해되는 바와 같이, 상기 모든 언급내용, 특히 바람직한 부형제, 바람직한 프로게스토겐, 바람직한 테트라히드로엽산뿐만 아니라 이러한 성분들의 관련된 양에 관한 내용은 본 발명의 이러한 측면에 준용해서 적용된다.
테트라히드로엽산의 안정성에 관하여, 활성 성분의 표준 규정 한계가 적용되어야 한다. 적절한 기준은, 표시된 양의 엽산의 90 내지 115%의 함량이 이후에 제품에서 확인가능해야 한다고 규정하고 있는 USP XXIX 모노그래프 "엽산 정제"이다. 본 발명에 의해 제공되는 조성물 및 투여 형태는 상기 언급된 관리 요건을 충족한다. 다르게 표현하면, 본 발명의 조성물 또는 투여 형태는 25 ℃ 및 60% 상대 습도에서 24개월 동안 밀폐된 용기에 보관한 후에 테트라히드로엽산의 초기 양의 적어도 80%가 조성물 또는 투여 형태에 존재하는 안정성을 갖고 있다. 추가로, 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물 또는 투여 형태는 25 ℃ 및 60% 상대 습도에서 12개월 동안 밀폐된 용기에 보관한 후에 테트라히드로엽산의 초기 양의 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%가 조성물 또는 투여 형태에 존재하는 안정성을 갖고 있다. 본 명세서에서, 용어 "초기 함량"은, 테트라히드로엽산과 관련하여 사용될 때, 조성물 또는 투여 형태의 제조 직후에 또는 대안적으로 25 ℃ 및 60% 상대 습도에서 5일 이하 동안 밀폐 용기에 보관한 후에 결정된 테트라히드로엽산의 측정된 양을 가리킨다. 따라서, 용어 "초기 양"은 테트라히드로엽산의 표시된 양을 가리키지도 않고 (첨가된) 테트라히드로엽산의 이론적 양을 가리키지도 않지만, 오히려 상기 기재된 바와 같이 제조 직후 또는 단시간 동안 보관한 후에 결정된 조성물 또는 투여 형태에 존재하는 테트라히드로엽산의 측정된 양을 가리킨다.
다른 구현양태에서, 본 발명의 조성물 또는 투여 형태는 25 ℃ 및 60% 상대 습도에서 24개월 동안 밀폐된 용기에 보관한 후에 테트라히드로엽산의 표시된 양의 적어도 80%가 조성물 또는 투여 형태에 존재하는 안정성을 갖고 있다. 추가로, 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물 또는 투여 형태는 25 ℃ 및 60% 상대 습도에서 12개월 동안 밀폐된 용기에 보관한 후에 테트라히드로엽산의 표시된 양의 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%가 조성물 또는 투여 형태에 존재하는 안정성을 갖고 있다. 본 발명에서, 용어 "표시된 양"은 조성물 또는 투여 형태에 존재하는 테트라히드로엽산의 공식적으로 표시된 양을 가리킨다. 테트라히드로엽산의 표시된 양은 인쇄물에 제공된 정보로부터 명백하다.
또 다른 구현양태에서, 본 발명의 조성물 또는 투여 형태는 25 ℃ 및 60% 상대 습도에서 6개월 또는 12개월 동안 밀폐된 용기에 보관한 후에 테트라히드로엽산 분해 생성물의 합이 많아야 10%, 바람직하게는 많아야 8%, 더욱 바람직하게는 많아야 6%, 더욱 더 바람직하게는 많아야 5%, 가장 바람직하게는 많아야 4%인 안정성을 갖고 있다. 테트라히드로엽산 분해 생성물의 합은 "분해 생성물의 결정" 표제의 항목에 기재된 바와 같이 결정될 수도 있다.
또 다른 구현양태에서, 본 발명의 조성물 또는 투여 형태는 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월, 2개월 또는 3개월 동안 밀폐된 용기에 보관한 후에 테트라히드로엽산 분해 생성물의 합이 많아야 10%, 바람직하게는 많아야 8%, 더욱 바람직하게는 많아야 6%, 더욱 더 바람직하게는 많아야 5%, 가장 바람직하게는 많아야 4%인 안정성을 갖고 있다. 테트라히드로엽산 분해 생성물의 합은 "분해 생성물의 결정" 표제의 항목에 기재된 바와 같이 결정될 수도 있다.
여기에 기재된 개시내용으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 조성물 또는 투여 형태는 여성에서 배란을 억제하기 위해, 다시말해서 여성의 피임을 제공하기 위해 적절하다. 추가로, 테트라히드로엽산 또는 그의 염의 존재로 인하여, 본 발명의 조성물 및 투여 형태는 빈혈 및 출혈을 포함한 엽산염 결핍의 치료 또는 예방을 위해 유용하다.
추가의 특별한 구현양태에서, 본 발명은 포장 단위에 넣은 21, 22, 23 또는 24개, 특히 21 또는 24개의 별도로 포장되고 개별적으로 제거가능한 본 발명에 따른 고형 경구 투여 단위, 및 포장 단위에 넣은 7, 6, 5 또는 4개, 특히 7 또는 4개의 별도로 포장되고 개별적으로 제거가능한, 테트라히드로엽산을 단독 활성 약제로서 함유하는 고형 경구 투여 단위로 필수적으로 구성된 제약학적 제제 또는 키트에 관한 것이다.
테트라히드로엽산을 단독 활성 약제로서 함유하는 투여 형태는, 테트라히드로엽산이 여기에 언급된 안정성 기준을 충족하는 한, 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수도 있다. 하나의 구현양태에서, 테트라히드로엽산을 단독 활성 약제로서 함유하는 투여 형태는 여기에 기재된 투여 형태와 필수적으로 동일하지만 프로게스토겐 및 에스트로겐이 포함되지 않는다.
제제 (또는 키트)는 1-상 제제, 즉 프로게스토겐 및 에스트로겐의 양이 전체 21-, 22-, 23- 또는 24-일 기간 동안 일정하게 유지되는 제제일 수도 있다. 대안적으로, 활성 약제 (즉, 프로게스토겐 및 에스트로겐)의 어느 하나 또는 양쪽 모두의 양은, 예를 들어 US 4,621,079에 기재된 바와 같이 다중-상 제제, 예를 들어 2-상 또는 3-상 제제를 생성하기 위하여 21-, 22-, 23- 또는 24-일에 걸쳐 변할 수 있다. 따라서, 제제가 1-상 또는 다중상 제제일 수도 있지만, 테트라히드로엽산의 양은 바람직하게는 전체 주기에 걸쳐, 즉 모든 28일 동안 일정하게 유지된다.
상기 기재된 투여 형태를 포함하는 포장 단위는 다른 경구 피임제를 제조하는 것과 유사한 방식으로 제조될 수도 있다. 이것은 예를 들어 이러한 목적을 위해 공지된 통상적인 블리스터 팩 또는 기타 형태일 수도 있고, 예를 들어 판지, 두꺼운 종이, 호일 또는 플라스틱 지지체를 갖고 적절한 덮개에 밀폐된 밀봉 블리스터 팩에 적절한 수의 투여 단위 (이러한 경우에, 전형적으로 28 또는 28의 배수)를 포함하는 팩일 수도 있다.
유사하게, 본 발명의 조성물 또는 투여 형태는 여성에서 에스트로겐의 결핍된 내인성 수준과 관련된 질병, 상태 또는 증상의 치료를 위해 적절하다. 이러한 경우에, 상기-언급된 프로게스토겐은 에스트라디올, 에스트라디올 설파메이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트로 구성된 군에서 선택된 에스트로겐과 바람직하게 조합된다. 바람직한 투여 형태의 특정한 예는 0.25 내지 3 mg 드로스피레논 및 0.5 내지 2 mg 에스트라디올, 예컨대 1 내지 3 mg 드로스피레논 및 0.5 내지 2 mg 에스트라디올, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 mg 드로스피레논 및 0.5 내지 1.5 mg 에스트라디올, 더욱 바람직하게는 약 2 mg 드로스피레논 및 약 1 mg 에스트라디올 (앤젤리크(Angeliq)(R))을 포함한다. 다른 예는 에스트라디올 발레레이트 및 시프로테론 아세테이트, 에스트라디올 발레레이트 및 디에노게스트, 에티닐에스트라디올 및 게스토덴, 및 에티닐에스트라디올 및 레보-노르게스트렐을 포함하는 조성물 또는 투여 형태를 포함한다. 여러 가지 이유 때문에, 에스트로겐의 결핍 수준이 발생할 수 있다. 예를 들어, 에스트로겐의 결핍 수준은 예를 들어 자연적 갱년기, 갱년기 부근, 후-갱년기, 생식샘저하증, 거세 또는 원발성 난소 기능상실에 의해 유발될 수도 있다. 원인과는 무관하게, 에스트로겐의 낮은 수준은 여성의 삶의 질을 전체적으로 저하시킨다. 증상, 질병 및 상태는 단순히 불편한 것에서부터 삶을 위협하는 범위에 이르른다. 여기에 기재된 조성물 및 투여 형태는 에스트로겐 결핍의 모든 생리학적 및 심리학적 징후의 효과적인 경감을 제공한다. 일시적인 증상, 예컨대 혈관운동 징후 및 심리학적 증상은 치료 영역에 확실히 포함된다. 혈관운동 징후는 이에 한정되지 않지만, 안면 홍조, 발한 발작, 예컨대 야간 발한 및 두근거림을 포함한다. 에스트로겐 결핍의 심리학적 증상은, 이에 한정되지 않지만 불면증 및 기타 수면 병, 기억력 부족, 자신감 상실, 기분 변화, 불안, 활력 상실, 집중 곤란, 의사결정 곤란, 에너지 및 정력 감소, 과민성 및 우는 발작을 포함한다. 상기 언급된 증상의 치료는 여성의 삶의 갱년기 근처 기간, 또는 갱년기 후, 때때로 갱년기 후의 장기간과 관련될 수 있다. 여기에 기재된 조성물 및 투여 형태는 갱년기 근처 기간, 갱년기 또는 갱년기 후 기간 동안에 상기 및 기타 일시적 증상에 적용될 수 있는 것으로 기대된다. 또한, 에스트로겐 결핍의 원인이 생식샘저하증, 거세 또는 원발성 난소 기능상실이라면, 상기 언급된 증상이 경감될 수 있다. 본 발명의 다른 구현양태에서, 에스트로겐 결핍의 영구적인 효과의 치료를 위하여 여기에 기재된 조성물 또는 투여 형태가 사용된다. 영구적인 효과는 비뇨생식 위축, 가슴 위축, 심혈관 질환, 모발 분포, 모발 두께의 변화, 피부 상태의 변화 및 골다공증과 같은 물리적 변화를 포함한다. 비뇨생식 위축 및 질 건조증과 같이 그와 관련된 상태는 질의 pH를 증가시키고, 이어서 균무리의 변화 또는 이러한 위축을 유도하는 사례, 예컨대 혈관분포상태의 저하, 탄성 섬유의 분절화, 콜라겐 섬유의 융합, 또는 세포 부피의 저하가 여기에 기재된 조성물 또는 투여 형태로 처리되는 것과 특히 관련되는 것으로 생각되는 증상들이다. 또한, 여기에 기재된 조성물 또는 투여 형태는 에스트로겐 결핍과 관련된 다른 비뇨생식 변화, 점액 생성의 감소, 세포 집단의 변화, 글리코겐 생성의 감소, 락토바실러스 생육 감소 또는 스트렙토코시, 스타필로코시 또는 콜리폼 바실리의 생육 증가와 관련되는 것으로 생각된다. 여기에 기재된 조성물 또는 투여 형태의 투여에 의해 방지할 수 있는 것으로 생각되는 기타 관련된 변화는, 질이 상해 또는 감염에 걸리기 쉽게 만들 수 있는 것, 예컨대 삼출물 방출, 질염 및 성교 통증이다. 또한, 요로 감염 및 요실금이 에스트로겐 수준의 저하와 관련된 기타 일반적인 증상이다. 본 발명의 다른 구현양태는 에스트로겐 결핍과 관련된 물리적 변화, 예컨대 피부 변화, 모발 분포, 모발 두께의 변화, 가슴 위축 또는 골다공증의 방지 또는 경감을 포함한다. 골다공증, 가장 현저하게는 갱년기 후 골다공증의 예방 및 관리가 본 발명의 특히 중요한 구현양태이다. 또한, 뼈 탈회, 뼈 질량 및 밀도의 감소, 잔기둥의 가늘어짐 및 중단, 및/또는 그 결과 뼈 골절 또는 뼈 변형의 증가가 특히 관련되는 것으로 생각된다. 골다공증의 예방적 치료는 본 발명의 조성물 또는 투여 형태의 중요한 치료적 응용이다. 본 발명의 특히 중요한 구현양태는 안면 홍조, 발한 발작, 두근거림, 수면 병, 기분 변화, 신경질, 불안, 기억력 부족, 자신감 상실, 활력 상실, 집중력 부족, 에너지 감소, 정력 감소, 과민성, 비뇨생식 위축, 가슴 위축, 심혈관 질환, 모발 분포, 모발 두께의 변화, 피부 상태 변화 및 골다공증 (골다공증의 예방 포함), 가장 현저하게는 안면 홍조, 발한 발작, 두근거림, 수면 병, 기분 변화, 신경질, 불안, 비뇨생식 위축, 가슴 위축의 빈도, 지속성, 지속기간 및/또는 중증도를 감소시킬 뿐만 아니라 골다공증의 예방 또는 관리에 관련된다. 본 발명의 다른 중요한 구현양태는 안면 홍조, 발한 발작, 두근거림, 수면 병, 기분 변화, 신경질, 불안, 기억력 부족, 자신감 상실, 활력 상실, 집중력 부족, 에너지 감소, 정력 감소, 과민성, 비뇨생식 위축, 가슴 위축, 심혈관 질환, 모발 분포, 모발 두께의 변화, 피부 상태 변화 및 골다공증 (골다공증의 예방 포함), 가장 현저하게는 안면 홍조, 발한 발작, 두근거림, 수면 병, 기분 변화, 신경질, 불안, 비뇨생식 위축, 가슴 위축의 치료뿐만 아니라 골다공증의 예방 또는 관리에 관련된다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예에 의해 더욱 예증된다.
재료 및 방법
분해 생성물의 결정
칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염뿐만 아니라 그의 분해 생성물의 분리 및 정량화를 외부 검정 기준을 사용하여 역상 컬럼에서 HPLC에 의해 수행하였다 (Ph.Eur 2.2.9, USP <621>, JP No.27). 지연 없이 샘플을 분석해야 한다.
Figure 112009007195207-PCT00004
용해
37 ℃의 물을 용해 매질로 사용하고 50rpm의 교반 속도를 사용하여 USP XXIX 패들 방법 II에 의하여 에티닐에스트라디올 및 드로스피레논의 용해를 조사하였다.
37 ℃의 0.03% 아스코르빈산 수용액 (0.05M 인산염 완충액으로 pH 3.5로 조절)을 용해 매질로 사용하고 50rpm의 교반 속도를 사용하여 USP XXIX 패들 방법 II에 의하여 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 용해를 조사하였다.
실시예 1- 직접 압축; 미세결정성 셀룰로스
직접 압축에 의하여 하기 조성을 가진 80 mg의 정제 코어를 제조하였다:
Figure 112009007195207-PCT00005
다양한 조건 하에서 보관 시에 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 안정성을 시험하였다. 25 ℃/60% RH 및 40 ℃/75% RH에서 보관 시에 각각 하기 안정성 데이터 (하기 표 1 및 표 2 참조)를 수득하였다. 개방뿐만 아니라 밀폐 용기에서 안정성을 시험하였다.
Figure 112009007195207-PCT00006
Figure 112009007195207-PCT00007
표에서 볼 수 있듯이, 심지어 정제가 개방된 공기에 노출되는 조건 하에서도, 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 만족스런 안정성이 25 ℃에서 수득되었다. 또한, 정제가 40 ℃에서 보관되고 동시에 개방된 공기에 노출될 때, 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 상당한 분해가 관찰된 반면, 40 ℃ (밀폐된 용기)에서는 만족스러운 안정성이 수득되었다. 상기 안정성 데이터를 도 1에 도시한다.
용해 양상을 도 2에 나타낸다. 도 2로부터 볼 수 있듯이, 에티닐에스트라디올 및 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염이 정제 조성물로부터 즉시 방출되는 반면, 드로스피레논의 용해는 만족스럽지 않게 느렸다. 특히 사용된 조건 하에서 정제가 5분 이내에 붕해되기 때문에 이러한 결과는 놀랍다.
실시예 2 - 직접 압축; 셀락토스 (R) (락토스 일수화물 / 셀룰로스 분말)
직접 압축에 의하여 하기 조성을 가진 80 mg의 정제 코어를 제조하였다:
Figure 112009007195207-PCT00008
다양한 조건 하에서 보관 시에 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 안정성을 시험하였다. 25 ℃/60% RH 및 40 ℃/75% RH에서 보관 시에 각각 하기 안정성 데이터 (하기 표 3 및 표 4 참조)를 수득하였다. 개방뿐만 아니라 밀폐 용기에서 안정성을 시험하였다.
Figure 112009007195207-PCT00009
Figure 112009007195207-PCT00010
표에서 볼 수 있듯이, 25 ℃에서 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 만족스런 안정성이 수득되었다. 그러나, 실시예 1에서와 같이, 드로스피레논의 용해는 만족스럽지 않게 느렸다.
실시예 3 - 직접 압축; 타블레토스 (R) (락토스 일수화물 )
직접 압축에 의하여 하기 조성을 가진 80 mg의 정제 코어를 제조하였다:
Figure 112009007195207-PCT00011
25 ℃/60% RH 및 40 ℃/75% RH에서 보관 시에 각각 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 안정성은 만족스럽지 않은 것으로 밝혀졌다. 실시예 1 및 2에서와 유사하게, 드로스피레논의 용해는 만족스럽지 않게 느렸다.
실시예 4- 직접 압축; 미세결정성 셀룰로스 /락토스 일수화물
드로스피레논의 용해가 증가될 수 있는지의 여부를 조사하기 위하여, 미세결정성 셀룰로스의 약 1/3을 락토스 일수화물 (칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염에 미치는 락토스 일수화물의 불안정화 효과에도 불구하고, 실시예 2 및 3 참조)로 대체하는 것 이외에는 실시예 1에 따라 정제를 제조하기로 결정하였다.
따라서, 직접 압축에 의하여 하기 조성을 가진 80 mg의 정제 코어를 제조하였다:
Figure 112009007195207-PCT00012
다양한 보관 조건 하에서 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 만족스런 안정성이 관찰되었다.
용해 양상을 도 3에 나타내고, 도 3으로부터 볼 수 있듯이, 드로스피레논의 용해는 불만족스럽게 느리고 실시예 1에서 제조된 정제에 대해 수득된 방출 프로파일과 거의 동일하였다.
실시예 5- 유동층 입상화 ; 미세결정성 셀룰로스 /락토스 일수화물
하기 조성을 가진 80 mg의 정제 코어를 제조하였다:
Figure 112009007195207-PCT00013
유동층 입상화기에 드로스피레논, 에티닐에스트라디올, 락토스 일수화물, 미세결정성 셀룰로스를 충진하고 유동층을 활성화함으로써 과립 제제를 제조하였다. 유동층의 공기 흐름을 가열함으로써 결합제(HPC)의 수용액을 유동층 위에 연속적으로 분무하였다. 공정의 마지막에, 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염, 크로스카르멜로스 및 마그네슘 스테아레이트를 입상화기에 흡인시키고 유동층을 유지시킴으로써 과립과 혼합하였다. 얻어진 과립을 타정 프레스에 의해 정제 코어로 압축하였다.
다양한 보관 조건 하에서 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 만족스런 안정성을 관찰하였다.
또한, 도 3에서 볼 수 있듯이, 드로스피레논의 즉시-방출 양상이 관찰되고, 다시 말해서 드로스피레논의 용해는 드로스피레논-함유 경구 피임제 야스민(Yasmin)(R)의 용해 양상과 필적하였다.
실시예 6 - 유동층 입상화 ; 미세결정성 셀룰로스
하기 조성을 가진 80 mg의 정제 코어를 제조하였다:
Figure 112009007195207-PCT00014
실시예 5에 기재된 바와 같이 과립 제제를 제조하였다. 다양한 보관 조건 하에서 칼슘 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산염의 만족스런 안정성이 관찰되었다.
도 3에서 볼 수 있듯이, 드로스피레논은 실시예 5에서 제조된 정제에 비하여 이 정제로부터 느리게 방출되었다. 그러나, 드로스피레논-방출은 여전히 만족스럽고 드로스피레논-함유 경구 피임제 야즈(Yaz)(R)에 필적하였다.

Claims (54)

  1. 프로게스토겐, 에스트로겐, 테트라히드로엽산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 고형 제약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 프로게스토겐이 레보-노르게스트렐, 노르게스트렐, 노레틴드론 (노레티스테론), 노레틴드론 (노레티스테론) 아세테이트, 디에노게스트, 에티노디올 디아세테이트, 디드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 노레티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 퀸게스타놀 아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에티스테론, 클로르마디논 아세테이트, 메게스트롤, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴, 티볼론, 시프로테론 아세테이트 및 드로스피레논으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 프로게스토겐이 드로스피레논인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 설파메이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트론, 메스트라놀, 및 에스트론 설페이트로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐에스트라디올인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스토겐이 드로스피레논이고 에스트로겐이 에티닐에스트라디올인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐이 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체의 형태인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 시클로덱스트린이 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 그의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린 또는 그의 유도체인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스토겐이 미분화된 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐이 미분화된 것인 조 성물.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐-시클로덱스트린 복합체가 미분화된 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 테트라히드로엽산이 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산의 염이 칼슘 염인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 5-메틸-(6S)-테트라히드로엽산의 칼슘 염이 결정성 형태인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 결정성 형태가 유형 I 결정성 형태인 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 입상 조성물인 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스토겐의 시험관내 용해가, 37 ℃의 물 또는 0.1N HCl을 용해 매질로서 사용하고 50rpm의 교반 속도를 사 용하는 USP XXIX 패들 방법 II에 의해 결정할 때, 30분 이내에 조성물로부터 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%가 용해되는 정도인 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐의 시험관내 용해가, 37 ℃의 물 또는 0.1N HCl을 용해 매질로서 사용하고 50rpm의 교반 속도를 사용하는 USP XXIX 패들 방법 II에 의해 결정할 때, 30분 이내에 조성물로부터 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%가 용해되는 정도인 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 25 ℃ 및 60% 상대 습도에서 24개월 동안 밀폐된 용기에 보관한 후에 테트라히드로엽산의 초기 양의 적어도 80%가 조성물에 존재하는 정도의 안정성을 갖는 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 25 ℃ 및 60% 상대 습도에서 12개월 동안 밀폐된 용기에 보관한 후에 테트라히드로엽산의 초기 양의 적어도 90%가 조성물에 존재하는 정도의 안정성을 갖는 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 조성물이 미세결정성 셀룰로스를 조성물의 10 내지 99 중 량%, 바람직하게는 조성물의 50 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 75 내지 99 중량%, 더욱 더 바람직하게는 조성물의 80 내지 97 중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 85 내지 97 중량%의 양으로 포함하는 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 락토스 일수화물을 포함하는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 조성물이 락토스 일수화물을 조성물의 10 내지 99 중량%, 바람직하게는 조성물의 50 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 75 내지 99 중량%, 더욱 더 바람직하게는 조성물의 80 내지 97 중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 85 내지 97 중량%의 양으로 포함하는 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 미세결정성 셀룰로스 및 락토스 일수화물을 포함하는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 조성물이 조성물의 20 내지 80 중량%의 미세결정성 셀룰로스 및 조성물의 20 내지 80 중량%의 락토스 일수화물, 바람직하게는 조성물의 20 내지 60 중량%의 미세결정성 셀룰로스 및 조성물의 40 내지 80 중량%의 락토스 일수화물, 더욱 바람직하게는 조성물의 20 내지 45 중량%의 미세결정성 셀룰로스 및 조성물의 40 내지 70 중량%의 락토스 일수화물, 가장 바람직하게는 조성물의 25 내 지 36 중량%의 미세결정성 셀룰로스 및 조성물의 52 내지 63 중량%의 락토스 일수화물을 포함하는 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 비타민 B, 예컨대 비타민 B6 및/또는 비타민 B12를 함유하지 않는 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물의 2 중량% 미만의 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 바람직하게는 조성물의 1 중량% 미만의 PVP, 더욱 바람직하게는 조성물의 0.5 중량% 미만의 PVP를 함유하는 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 고형 경구 투여 형태.
  31. 제30항에 있어서, 단위 투여 형태인 고형 경구 투여 형태.
  32. 제31항에 있어서, 고형 경구 투여 단위가 정제, 캡슐 또는 향낭의 형태인 고형 경구 투여 형태.
  33. 제32항에 있어서, 고형 경구 투여 단위가 정제의 형태인 고형 경구 투여 형태.
  34. 제33항에 있어서, 정제가 코팅된 고형 경구 투여 형태.
  35. 제34항에 있어서, 정제가 막-코팅된 고형 경구 투여 형태.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 0.25 내지 4 mg의 드로스피레논의 치료적 균등 량에 상응하는 프로게스토겐의 양, 예컨대 1 내지 4 mg의 드로스피레논의 치료적 균등 량에 상응하는 양, 예를 들어 2 내지 4 mg의 드로스피레논의 치료적 균등 량에 상응하는 양, 바람직하게는 2.5 내지 3.5 mg의 드로스피레논의 치료적 균등 량에 상응하는 양, 가장 바람직하게는 약 3 mg의 드로스피레논의 치료적 균등 량에 상응하는 양의 프로게스토겐을 함유하는 고형 경구 투여 형태.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 0.005 내지 0.05 mg의 에티닐에스트라디올의 치료적 균등 량에 상응하는 에스트로겐의 양, 예컨대 0.01 내지 0.05 mg의 에티닐에스트라디올의 치료적 균등 량에 상응하는 양, 바람직하게는 0.015 내지 0.035 mg의 에티닐에스트라디올의 치료적 균등 량에 상응하는 양, 가장 바람직하게는 약 0.02 mg 또는 약 0.03 mg의 에티닐에스트라디올의 치료적 균등 량에 상응하는 양의 에스트로겐을 함유하는 고형 경구 투여 형태.
  38. 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 0.25 내지 4 mg 드로스피레논 및 0.005 내지 0.05 mg 에티닐에스트라디올, 예컨대 1 내지 4 mg 드로스피레논 및 0.005 내지 0.05 mg 에티닐에스트라디올, 예를 들어 2 내지 4 mg 드로스피레논 및 0.01 내지 0.05 mg 에티닐에스트라디올, 바람직하게는 2.5 내지 3.5 mg 드로스피레논 및 0.015 내지 0.035 mg 에티닐에스트라디올, 더욱 바람직하게는 약 3 mg 드로스피레논 및 약 0.03 mg 에티닐에스트라디올, 또는 약 3 mg 드로스피레논 및 약 0.02 mg 에티닐에스트라디올을 포함하는 고형 경구 투여 형태.
  39. 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 테트라히드로엽산을 0.1 내지 5 mg, 예컨대 0.1 내지 2.5 mg, 예를 들어 0.2 내지 0.8 mg, 바람직하게는 0.3 내지 0.7 mg, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.6 mg, 가장 바람직하게는 0.42 내지 0.49 mg의 양으로 포함하는 고형 경구 투여 형태.
  40. 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 미세결정성 셀룰로스를 10 내지 80 mg, 바람직하게는 40 내지 80 mg, 더욱 바람직하게는 60 내지 80 mg, 더욱 더 바람직하게는 65 내지 80 mg, 가장 바람직하게는 65 내지 77 mg의 양으로 포함하는 고형 경구 투여 형태.
  41. 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 락토스 일수화물을 10 내지 80 mg, 바람직하게는 40 내지 80 mg, 더욱 바람직하게는 60 내지 80 mg, 더욱 더 바람직하게는 65 내지 80 mg, 가장 바람직하게는 65 내지 77 mg의 양으로 포함하는 고 형 경구 투여 형태.
  42. 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 15 내지 65 mg의 미세결정성 셀룰로스 및 15 내지 65 mg의 락토스 일수화물, 바람직하게는 15 내지 50 mg의 미세결정성 셀룰로스 및 25 내지 65 mg의 락토스 일수화물, 더욱 바람직하게는 15 내지 35 mg의 미세결정성 셀룰로스 및 30 내지 55 mg의 락토스 일수화물, 가장 바람직하게는 20 내지 30 mg의 미세결정성 셀룰로스 및 40 내지 50 mg의 락토스 일수화물을 포함하는 고형 경구 투여 형태.
  43. (i) 프로게스토겐, 에스트로겐 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 입상화 공정으로 처리하고;
    (ii) 테트라히드로엽산 또는 그의 염을 단계 (i)에서 형성된 과립과 혼합하고;
    (iii) 임의로, 입상화 공정을 계속하고, 및/또는
    (iv) 임의로, 과립을 수집하는
    단계를 포함하는, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법.
  44. 제43항에 있어서, 입상화 단계가 유동층 입상화에 의해 수행되는 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 따른 방법에 의해 수득가능한 과립.
  46. (i) 제43항 또는 제44항에 정의된 방법에 따라 과립을 제조하고,
    (ii) 과립을 고형 경구 투여 형태로 제형하는
    단계를 포함하는, 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 고형 경구 투여 형태의 제조 방법.
  47. 제46항에 따른 방법에 의해 수득가능한 고형 경구 투여 형태.
  48. 여성 피임을 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 고형 경구 투여 형태의 용도.
  49. 여성에서 배란의 억제를 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 고형 경구 투여 형태의 용도.
  50. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 고형 경구 투여 형태를 여성에게 투여하는 것을 포함하는 여성의 피임 방법.
  51. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 고형 경구 투여 형태를 여성에게 투여하는 것을 포함하는 여 성에서 배란의 억제 방법.
  52. 여성에서 에스트로겐의 결핍된 내인성 수준과 관련된 질병, 상태 또는 증상의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 고형 경구 투여 형태의 용도.
  53. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 고형 경구 투여 형태를 여성에게 투여하는 것을 포함하는, 여성에서 에스트로겐의 결핍된 내인성 수준과 관련된 질병, 상태 또는 증상의 치료 방법.
  54. 포장 단위에 넣은 21, 22, 23 또는 24개의 별도로 포장되고 개별적으로 제거가능한 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 정의된 고형 경구 투여 단위, 및 포장 단위에 넣은 7, 6, 5 또는 4개의 별도로 포장되고 개별적으로 제거가능한, 테트라히드로엽산을 단독 활성 약제로서 함유하는 고형 경구 투여 단위로 필수적으로 구성된 제약학적 제제 또는 키트.
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