NO347567B1

NO347567B1 - Farmasøytisk sammensetning inneholdende en tetrahydrofolsyre

Info

Publication number: NO347567B1
Application number: NO20090578A
Authority: NO
Inventors: Kristina King
Original assignee: Bayer Ip Gmbh
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2007-06-29
Publication date: 2024-01-15
Also published as: PH12012501774A1; EP2040683B1; KR20130042638A; EP2040683B2; CU20090004A7; NO20090578A; AU2007271449B2; ZA201808083B; AR106561A2; RU2012133154A; WO2008003432A1; ZA201808084B; CA2656131A1; CN101484143B; UA105078C2; BRPI0713565B8; CN101489563A; TWI508730B; ZA201501673B; MY169516A

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse vedrører faste farmasøytiske sammensetninger, især orale prevensjonsmidler, omfattende en 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre, slik som kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat. Sammensetningene tilveiebrakt av foreliggende oppfinnelse gir god stabilitet av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren under lagring mens det fortsatt sikres en rask og pålitelig frigivelse av østrogenet og progestogenet som er til stede i sammensetningen.

OPPFINNELSENS BAKGRUNN

Hos gravide kvinner tar korrigering av lave folatnivåer i serum minst to måneder, og reserver kan vare så kort som noen få uker. I henhold til en anbefaling fra offentlige helsemyndigheter bør alle kvinner som kan bli gravide derfor innta 400 µg folsyre per dag for å redusere risikoen for fødselsdefekter (MMWR Morb.

Mortal. Wkly. Rep. 1992;41(RR-14):1-7). Tilførsel av folsyre umiddelbart før avbrutt anvendelse av oral prevensjon eller umiddelbart etter en positiv graviditetstest er oppnådd, kan være utilstrekkelig til en optimal beskyttelse av fosteret som utvikles. I tillegg viser flere studier av kvinner som tar orale prevensjonsmidler reduserte nivåer av folat i serum i forhold til negative kontroller. Antatte mekanismer som er rapportert for dette fenomenet inkluderer redusert absorpsjon av polyglutamater, økt ekskresjon av folsyrer, økt produksjon av folatbindende proteiner og induksjon av folatavhengige mikrosomale leverenzymer. Følgelig utgjør en reduksjon av nivå av folat i serum blant brukere av orale prevensjonsmidler en ytterligere risiko for slike brukere som blir gravide innen tre til seks måneder etter avbrutt bruk.

Følgelig bør folsyre ideelt tilsettes til orale prevensjonsmidler ettersom adekvat folsyreinntak i den perikonsepsjonelle perioden hjelper med å beskytte mot flere medfødte misdannelser, inkludert nevralrørsdefekter, slik som spina bifida (en ufullstendig lukking av ryggmargen og ryggsøylen), anencefali (alvorlig underutvikling av hjernen) og encefalocele (når hjernevev stikker ut til huden fra en abnormal åpning i skallen). Alle disse defektene oppstår i løpet av de første 28 dagene av graviditeten – vanligvis enda før en kvinne vet at hun er gravid.

Innlemmelse av folsyre i orale prevensjonsmidler kan imidlertid utgjøre en alvorlig helserisiko ved at det vil undertrykke symptomer på vitamin B12-mangel, slik som anemi. For eksempel kan folsyre korrigere anemien assosiert med mangel på vitamin B12, men dessverre vil ikke folsyre korrigere endringer i nervesystemet som er et resultat av mangel på vitamin B12. Permanent nerveskade kan derfor oppstå dersom mangel på vitamin B12 ikke behandles. Oppfinneren av foreliggende oppfinnelse har derfor foreslått å innlemme en tetrahydrofolsyre, slik som det naturlige folsyrederivatet, 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre, som dannes i den temmelig kompliserte katabolske veien til prodrogen folsyre, i et oralt prevensjonsmiddel. Innlemmelse av tetrahydrofolsyre, slik som 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre, i oralt prevensjonsmiddel kan gi alle de gunstige effektene assosiert med folsyre, men uten den potensielle ulempen at anemien grunnet mangel på vitamin B12 maskeres.

Tetrahydrofolsyrer er imidlertid ekstremt ustabile og svært følsom for oksidasjon og fuktighet. Følgelig representerer innlemmelse av en tetrahydrofolsyre i faste orale legemidler, slik som orale prevensjonsmidler, en stor utfordring sett fra et formuleringssynspunkt. Ikke bare bør den resulterende faste farmasøytiske sammensetningen vise en tilfredsstillende stabilitet (med hensyn til tetrahydrofolsyren) under oppbevaring, men selve fremstillingen av sammensetningen i seg selv anses som problematisk siden eksponeringen for oksiderende eksipienser, fuktighet og/eller fri luft under fremstillingsprosessen forventes å forårsake nedbryting av tetrahydrofolsyren og bør følgelig unngås. Videre, og som vil være tydelig fra eksemplene tilveiebrakt heri, kan ikke problemet med stabilisering av tetrahydrofolsyren løses alene siden det har vist seg at stabilisering av tetrahydrofolsyren i mange tilfeller overraskende forårsaker utilstrekkelig frigivelse av andre aktive midler i sammensetningen.

Videre betraktes tetrahydrofolsyren som en aktiv ingrediens i et oralt prevensjonsmiddel. Derfor er vanlige stabiliseringsfroholdsregler som typisk anvendes i vitamintilskuddsprodukter, slik som overdosering og bredere spesifikasjonsgrenser ikke anvendbare i forbindelse med orale prevensjonsmidler. Typiske overdoser i vitamintilskuddsprodukter er opp til 25 %, og dosen av Metafolin<® >i noen vitamintilskuddsprodukter er fra 0,6-5,6 mg høyere enn anbefalt daglig dose (0,45 mg). Siden stabilitetsproblemer er mer uttalte ved innlemmelse i farmasøytiske sammensetninger i lave konsentrasjoner, er fremstillingen av stabile farmasøytiske sammensetninger inneholdende lave doser av en tetrahydrofolsyre en utfordrende oppgave i seg selv.

Ikke desto mindre har oppfinneren av foreliggende oppfinnelse overraskende, ved omhyggelig valg av kritiske eksipienser og/eller fremstillingsprosesser lyktes i fremstilling av orale prevensjonsmidler som, på den ene siden, viser en tilfredsstillende stabilitet med hensyn til tetrahydrofolsyren og, på den andre siden, fortsatt oppfyller de nødvendige kravene med hensyn til frigivelse og følgelig biotilgjenglighet av østrogenet og progestogenet som forekommer i sammensetningen.

WO 03/070255 beskriver kits for prevensjonog hormonerstatningsterapi som inneholder ett eller flere steroider, slik som østrogener og progestogener, en eller flere tetrahydrofolatkomponenter og vitamin B12.

US 6,190,693 vedrører farmasøytiske sammensetninger egnet som oralt prevensjonsmiddel eller i hormonerstatningsterapi, inneholdende folsyre.

US 6,011,040 vedrører anvendelsen av tetrahydrofolater for å påvirke homocysteinnivået, spesielt for å støtte remetylering av homocystein.

US 6,441,168 beskriver stabile krystallinske salter av 5-metyltetrahydrofolsyre.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en fast oral doseringsform omfattende:

et progestogen, et østrogen, en 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst en farmasøytisk akseptabel eksipiens eller bærer, hvori

in vitro-oppløsningen av progestogenet er slik at minst 70 % oppløses fra den faste oral doseringsform innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIX Paddle Method II ved anvendelse av vann ved 37°C som oppløsningsmedium og 50 rpm som omrøringshastighet, og

den faste oral doseringsform ikke inneholder vitamin B12, karakterisert ved at fremgangsmåten omfattende trinnene:

(i) å utsette et progestogen, et østrogen og minst en farmasøytisk akseptabel eksipiens en granuleringsprosess,

(ii) å blande en 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med granulene dannet i trinn (i) på slutten av, eller nær slutten av, granuleringsprosessen, og

(iii) eventuelt fortsette granuleringsprosessen og

(iv) formulere granuler i faste orale doseringsformer.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Fig. 1 viser stabiliteten av kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat i en tablett fremstilt som beskrevet i eksempel 1. Y-aksen indikerer prosentdelen kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat som er igjen etter lagring samt summen av nedbrytningsprodukter. X-aksen indikerer lagringstiden i måneder. ● 25 ºC/60 % RH (lukket beholder);

♦ 40 ºC/75 % RH (lukket beholder); ■ 25 ºC/60 % RH (lukket beholder); ▲ 40 ºC/75 % RH (lukket beholder).

Fig. 2 viser oppløsningen av drospirenon, etinyløstradiol og kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat fra tablettene fremstilt i eksempel 1. Y-aksen indikerer den oppløste mengden, og X-aksen indikerer oppløsningstestingstiden i minutter. ▲ drospirenon; ■ etinyløstradiol; ♦ kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat.

Fig. 3 viser oppløsningen av drospirenon fra tabletter fremstilt i eksemplene. Y-aksen indikerer den løste mengden, og X-aksen indikerer oppløsningstesttiden i minutter. ♦ eksempel 1; ■ eksempel 4; ▲ eksempel 5; X eksempel 6; Δ Yasmin<®>; □ Yaz<®>.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Uttrykket "østrogen" er ment å omfatte alle forbindelser (naturlige eller syntetiske, steroide eller ikke-steroide forbindelser) som foreviser østrogenaktivitet. Slike forbindelser omfatter blant annet konjugerte østrogener, østrogenreseptorspesifikke agonister og ikke-steroide forbindelser som foreviser østrogenaktivitet. Uttrykket er videre ment å omfatte alle isomere og fysiske former av østrogenene inkludert hydrater, solvater, salter og komplekser, slik som komplekser med cyklodekstriner. Mer spesielt kan østrogenet velges fra gruppen bestående av etinyløstradiol, østradiol, østradiolsulfamater, østradiolvalerat, østradiolbenzoat, østron, mestranol, østriol, østriolsuccsinat og konjugerte østrogener, inkludert konjugerte østrogener fra hest slik som østronsulfat, 17 βøstradiolsulfat, 17 α-østradiolsulfat, ekvilinsulfat, 17 β-dihydroekvilinsulfat, 17 αdihydroekvilinsulfat, ekvileninsulfat, 17 β-dihydroekvileninsulfat og 17 αdihydroekvileninsulfat. Særlig interessante østrogener velges fra gruppen bestående av etinyløstradiol, østradiol, østradiolsulfamater, østradiolvalerat, østradiolbenzoat, østron, mestranol og østronsulfat. Mer foretrukket velges østrogenet fra gruppen bestående av etinyløstradiol, østradiol og mestranol. Det mest foretrukne østrogenet er etinyløstradiol.

I foreliggende kontekst dekker uttrykket "progestogen" (også noen ganger omtalt som "gestagen") syntetiske hormonforbindelser som viser antiøstrogene (motvirker effektene av østrogener i kroppen) og antigonadotrope (inhiberer produksjonen av kjønnssteroider og gonader) egenskaper. Spesifikke eksempler på progestogener inkluderer, men er ikke begrenset til, progestogener valgt fra gruppen bestående av levo-norgestrel, norgestrel, noretindron (noretisteron), dienogest, noretindron (noretisteron)-acetat, etynodioldiacetat, dydrogesteron, medroksyprogesteronacetat, noretynodrel, allylestrenol, lynestrenol, kingestanolacetat, medrogeston, norgestrienon, dimetisteron, etisteron, klormadinonacetat, megestrol, promegeston, desogestrel, 3-keto-desogestrel, norgestimat, gestoden, tibolon, cyproteronacetat og drospirenon. Et spesielt foretrukket progestogen er drospirenon.

Uttrykket "terapeutisk ekvivalent mengde etinyløstradiol", betyr at andre østrogener administreres i mengder som fremkaller samme terapeutiske effekt som den spesifiserte mengden etinyløstradiol. Likeledes betyr uttrykket "terapeutisk ekvivalent mengde drospirenon", at andre progestogener administreres i mengder som fremkaller samme terapeutiske effekt som den spesifiserte mengden drospirenon. Fagmannen kan rutinemessig bestemme terapeutisk ekvivalente mengder eller doseringen av slike andre østrogener og/eller progestogener når den effektive dosen av etinyløstradiol og/eller drospirenon er kjent. For eksempel gir artikkelen av Timmer og Geurts en veiledning i hvordan ekvivalente doser kan bestemmes (se "Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomised, single-dose, 3-way cross-over" i European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 24(1):47-53,1999). Videre henvises det til EP 1 253 607 som gir en detaljert beskrivelse av terapeutisk ekvivalente mengder etinyløstradiol og østradiol på den ene siden, og forskjellige progestogener på den annen side. For ytterligere detaljer angående bestemmelse av doseekvivalenter av forskjellige østrogener og progestogener henvises det til "Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone" [Problemer med fastsettelse av dose: kjønnshormoner]; F. Neumann et al. i "Arzneimittelforschung" (Pharmaceutical Agent Research) 27, 2a, 296-318 (1977), samt "Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption" [Aktuelle utviklinger i hormonell svangerskapsforebyggelse]; H. Kuhl i Gynäkologe" [Gynecologist] 25: 231-240 (1992).

Når det brukes heri, er uttrykket "mikronisert" ment å bety at partikkelstørrelsefordelingen er slik at minst 90 % av partiklene har en partikkeldiameter på mindre enn 30 μm (beregnet fra volumfordelingskurven under forutsetning av sfæriske partikler), dvs. en d90-verdi på høyst 30 μm. Derfor er det viktig å legge merke til at når uttrykkene "partikkelstørrelsesfordeling", "partikkeldiameter", "d90", og så videre anvendes heri skal det alltid forstås at de spesifikke verdiene eller områdene som anvendes sammen med det, alltid er ment å bli bestemt fra volumfordelingskurven under forutsetning av sfæriske partikler.

Som det vil bli forstått av foreliggende beskrivelse, inkludert eksemplene tilveiebrakt heri, er det av høyeste viktighet at så vel østrogenet som progestogenet frigjøres på en rask og pålitelig måte under nøytrale eller sure betingelser. I foreliggende kontekst betyr følgelig uttrykket "rask frigivelse" eller "umiddelbar frigivelse", når de anvendes sammen med uttrykket østrogen, at minst 70 % av østrogenet, for eksempel etinyløstradiol, løses fra sammensetningen innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIX Paddle Method II ved anvendelse av vann, eller 0,1 N HCl, ved 37 ºC som oppløsningsmedium og 50 rpm som omrøringshastighet. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen løses minst 75 %, mer foretrukket minst 80 %, enda mer foretrukket minst 85 % av østrogenet, for eksempel etinyløstradiol, fra sammensetningen innen 30 minutter når det måles som beskrevet ovenfor.

På en tilsvarende måte betyr uttrykket "rask frigivelse" eller "umiddelbar frigivelse", når det anvendes sammen med uttrykket progestogen, at minst 70 % av progestogenet, for eksempel drospirenon, løses fra sammensetningen innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIX Paddle Method II ved anvendelse av vann, eller 0,1 N HCl, ved 37 ºC som oppløsningsmedium, og 50 rpm som omrøringshastighet. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen løses minst 75 %, mer foretrukket minst 80 %, enda mer foretrukket minst 85 % av progestogenet, for eksempel drospirenon fra sammensetningen innen 30 minutter når det måles som beskrevet ovenfor.

Likeledes betyr uttrykket "rask frigivelse" eller "umiddelbar frigivelse", når det brukes sammen med uttrykket 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre at minst 70 % av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren, for eksempel kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat, løses fra sammensetningen innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIX Paddle Method II med 0,03 % vandig askorbinsyreløsning (justert til pH 3,5 med 0,05 M fosfatbuffer) ved 37 ºC som oppløsningsmedium, og 50 rpm som omrøringshastighet. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen løses minst 75 %, mer foretrukket minst 80 %, enda mer foretrukket minst 85 % eller minst 90 % av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren, for eksempel kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat fra sammensetningen innen 30 minutter når det måles som beskrevet ovenfor.

Uttrykket "granulatsammensetning" viser til en sammensetning av et pulver hvori pulverets partikkelstørrelse enten er økt ved bearbeiding med en væske eller ved komprimering. Væsken kan være alle typer egnede vandige eller organiske løsningsmidler, eller blandinger derav som eventuelt ytterligere omfatter et bindemiddel. Følgelig dekker uttrykket "granulatsammensetning" granuler, pelleter og komprimert pulver eller enhver partikkel dannet ved granulering, pelletering eller komprimering av pulver slik at en gjennomsnittlig partikkelstørrelse (d50) på minst ca. 100 μm blir dannet.

Med uttrykkene "granulering" og "granulasjon" skal det forstås en mekanisk prosess hvorved et pulver omfattende de(n) aktive komponenten(e) og eksipiensene delvis agglomoreres til partikler og/eller granuler som har en større partikkelstørrelse enn det uforarbeidede pulveret. I en utførelsesform bringes pulverblandingen i kontakt med en granuleringsvæske som kan inneholde et bindemiddel, svelles, løses delvis eller løses fullstendig i granuleringsvæsken. Granuleringsvæsken kan være ethvert passende løsningsmiddel, men generelt er vandige løsninger eller bare vann anvendelig. I en utførelsesform bringes pulverblandingen i kontakt med granuleringsvæsken ved anvendelse av passende utstyr for våt-granulering, slik som fluidisert sjikt-utstyr. Videre kan høyskjærsgranulering anvendes i stedet for fliuidisert sjikt-granulering.

Uttrykket "østrogen-cyklodekstrinkompleks" eller "østrogen kompleksert med cyklodekstrin" er ment å bety et kompleks mellom et østrogen og et cyklodekstrin, hvori østrogenmolekylet i det minste er delvis satt inn i hulrommet i et cyklodekstrinmolekyl. Det molare forholdet mellom østrogenet og cyklodekstrinet kan justeres til enhver ønskelig verdi. I interessante utførelsesformer av oppfinnelsen er molart forhold mellom østrogenet og cyklodekstrinet fra cirka 2:1 til 1:10, fortrinnsvis fra cirka 1:1 til 1:5, mest foretrukket fra cirka 1:1 til 1:3, slik som 1:1 eller 1:2. Videre kan østrogenmolekylet i det minste delvis settes inn i hulrommet i to eller flere cyklodekstrinmolekyler, for eksempel kan et enkelt østrogenmolekyl settes inn i to cyklodekstrinmolekyler for å gi et 2:1-forhold mellom cyklodekstrin og østrogen. Likeledes kan komplekset inneholde mer enn ett østrogenmolekyl i det minste delvis satt inn i et enkelt cyklodekstrinmolekyl, for eksempel kan to østrogenmolekyler i det minste delvis settes inn i et enkelt cyklodekstrinmolekyl for å gi et 1:2-forhold mellom cyklodekstrin og østrogen. Komplekser mellom østrogener og cyklodekstriner kan oppnås ved anvendelse av metoder kjent i faget, for eksempel som beskrevet i US 5,798,338 og EP 1 353 700.

Uttrykket "etinyløstradiol- β-cyklodekstrinkompleks" er ment å bety et kompleks av ethvert molart forhold mellom etinyløstradiol og β-cyklodekstrin.

Etinyløstradiol- β-cyklodekstrinkomplekset beskrevet heri er imidlertid typisk for et kompleks mellom ett molekyl av etinyløstradiol og to molekyler av βcyklodekstrin, det vil si et 1:2 etinyløstradiol- β-cyklodekstrinkompleks.

Uttrykket "progestogen-cyklodekstrinkompleks" eller "progestogen kompleksert med cyklodekstrin" er ment å bety et kompleks mellom et progestogen og et cyklodekstrin, hvori progestogenmolekylet i det minste delvis er satt inn i hulrommet i et cyklodekstrinmolekyl. Det molare forholdet mellom progestogenet og cyklodekstrinet kan justeres til enhver ønskelig verdi. I interessante utførelsesformer av oppfinnelsen er et molart forhold mellom progestogenet og cyklodekstrinet fra cirka 2:1 til 1:10, fortrinnsvis fra cirka 1:1 til 1:5, mest foretrukket fra cirka 1:1 til 1:3. Videre kan progestogenmolekylet i det minste delvis settes inn i hulrommet i to eller flere cyklodekstrinmolekyler, for eksempel kan et enkelt progestogenmolekyl settes inn i to cyklodekstrinmolekyler for å gi et 2:1-forhold mellom cyklodekstrin og progestogen. Likeledes kan komplekset inneholde mer enn ett progestogenmolekyl i det minste delvis satt inn i et enkelt cyklodekstrinmolekyl, for eksempel kan to progestogenmolekyler i det minste delvis settes inn i et enkelt cyklodekstrinmolekyl for å gi et 1:2-forhold mellom cyklodekstrin og progestogen. Komplekser mellom progestogener og cyklodekstriner kan oppnås ved anvendelse av metoder kjent i faget, for eksempel som beskrevet i US 6 610 670 og referanser deri.

Uttrykket "drospirenon- β-cyklodekstrinkompleks" er ment å bety et kompleks med et hvilket som helst molart forhold mellom drospirenon og β-cyklodekstrin, som beskrevet i US 6,610,670. Imidlertid er drospirenon- β-cyklodekstrin-komplekset typisk et kompleks mellom ett drospirenonmolekyl og tre β-cyklodekstrinmolekyler, det vil si et 1:3-drospirenon- β-cyklodekstrin-kompleks.

Uttrykket "cyklodekstrin" er ment å bety et cyklodekstrin eller et derivat derav samt blandinger av ulike cyklodekstriner, blandinger av ulike derivater av cyklodekstriner og blandinger av ulike cyklodekstriner og derivater derav.

Cyklodekstrinet kan velges fra gruppen bestående av α-cyklodekstrin, βcyklodekstrin, γ-cyklodekstrin og derivater av disse. Cyklodekstrinet kan modifiseres slik at noen eller alle de primære eller sekundære hydroksylgruppene i makrocykelen er alkylert eller acylert. Fremgangsmåter for å modifisere disse hydroksylgruppene er velkjente for fagmannen, og mange slike modifiserte cyklodekstriner er kommersielt tilgjengelige. Noen eller alle hydroksylgruppene i cyklodekstrinet kan således ha blitt substitutert med en O-R-gruppe eller en O-C(O)-R-gruppe, hvori R er en eventuelt substituert C1-6-alkylgruppe, en eventuelt substituert C2-6-alkenylgruppe, en eventuelt substituert C2-6-alkynylgruppe, en eventuelt substituert aryl- eller heteroarylgruppe. Derfor kan R være en metyl-, en etyl-, en propyl-, en butyl-, en pentyl- eller en heksylgruppe, det vil si O-C(O)-R kan være et acetat. Enn videre kan hydroksylgruppene være per-benzylert, perbenzoylert, benzylert eller benzoylert på kun én side av makrocykelen, det vil si bare 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 hydroksylgrupper er benzylert eller benzoylert.

Naturligvis kan hydroksylgruppene også være per-alkylert eller per-acylert, slik som per-metylert eller per-acetylert, alkylert eller acylert, slik som metylert eller acetylert, på bare én side av makrocykelen, det vil si bare 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 hydroksylgrupper er alkylert eller acylert, slik som metylert eller acetylert.

Som det vil bli forstått, inneholder den faste sammensetningen ifølge oppfinnelsen i det minste ett, slik som ett, østrogen som definert over. Østrogenet kan velges fra gruppen bestående av etinyløstradiol, østradiol, østradiolsulfamater, østradiolvalerat, østradiolbenzoat, østron, mestranol og østronsulfat, inkludert mikroniserte former derav. I en svært foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er østrogenet etinyløstradiol, spesielt mikronisert etinyløstradiol. I en utførelsesform av oppfinnelsen er østrogenet, spesielt etinyløstradiol, kompleksert med et cyklodekstrin, som beskrevet i EP 1353 700. Cyklodekstrinet velges typisk fra gruppen bestående av α-cyklodekstrin, β-cyklodekstrin, γ-cyklodekstrin og derivater derav. I en særlig interessant utførelsesform av oppfinnelsen er cyklodekstrinet β-cyklodekstrin eller derivater derav.

Østrogencyklodekstrinkomplekset kan med fordel være i mikronisert form.

I tillegg inneholder den faste sammensetningen ifølge oppfinnelsen i det minste ett, slik som ett, progestogen som definert over. Progestogenet kan velges fra gruppen bestående av levo-norgestrel, norgestrel, noretindron (noretisteron), noretindron (noretistenon) acetat dienogest, etynodioldiacetat, dydrogesteron, medroksyprogesteronacetat, noretynodrel, allylestrenol, lynestrenol, kingestanolacetat, medrogeston, norgestrienon, dimetisteron, etisteron, klormadinonacetat, megestrol, promegeston, desogestrel, 3-keto-desogestrel, norgestimat, gestoden, tibolon, cyproteronacetat og drospirenon. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen velges progestogenet fra gruppen bestående av levo-norgestrel, norgestrel, noretindron (noretisteron), noretindron (noretisteron)-acetat, dienogest, etynodioldiacetat, desogestrel, norgestimat, gestoden, cyproteronacetat og drospirenon. I en svært foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er progestogenet drospirenon, spesielt mikronisert drospirenon.

Følgelig omfatter sammensetningen i en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen levo-norgestrel og etinyløstradiol, norgestrel og etinyløstradiol, noretindron (noretisteron) og etinyløstradiol, noretindron (noretisteron)-acetat og etinyløstradiol, dienogest og etinyløstradiol, etynodioldiacetat og etinyløstradiol, desogestrel og etinyløstradiol, norgestimat og etinyløstradiol, gestoden og etinyløstradiol, cyproteronacetat og etinyløstradiol, og drospirenon og etinyløstradiol. I en svært foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter sammensetningen drospirenon og etinyløstradiol, mer foretrukket mikronisert drospirenon og mikronisert etinyløstradiol, for eksempel mikronisert drospirenon og et mikronisert etinyløstradiol-cyklodekstrinkompleks, slik som mikronisert drospirenon og et mikronisert etinyløstradiol- β-cyklodekstrinkompleks.

I tillegg til østrogenet og progestogenet omfatter sammensetningen ifølge oppfinnelsen ytterligere 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I en mer foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er saltet av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre et jordalkalimetallsalt, spesielt kalsiumsaltet. Saltet, slik som kalsiumsaltet, av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre bør fortrinnsvis være i krystallinsk form, slik som den krystallinske formen av type I beskrevet i US 6,441,168. Den krystallinske formen av type I kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat er kommersielt tilgjengelig fra Merck KGaA under varemerket Metafolin<®>. Sammensetningen ifølge oppfinnelsen inneholder ikke vitamin B12. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen inneholder sammensetningen følgelig en 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre som den eneste vitaminkomponenten.

Den faste farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen inneholder en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser. Disse eksipiensene kan for eksempel være:

– Inerte fortynningsmidler eller fyllstoffer,

slik som sukrose, sorbitol, sukkere, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, stivelser, natriumklorid, natriumfosfat, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, laktose, for eksempel laktosemonohydrat, eller en kombinasjon derav. Det inerte fortynningsmidlet eller fyllstoffet er typisk til stede i en mengde fra 10-99 vektprosent av sammensetningen. Fortrinnsvis er det inerte fortynningsmidlet eller fyllstoffet til stede i en mengde fra 50-99 vektprosent av sammensetningen, mer foretrukket i en mengde fra 75-99 vektprosent av sammensetningen, enda mer foretrukket i en mengde fra 80-97 vektprosent av sammensetningen, mest foretrukket i en mengde fra 85-97 vektprosent av sammensetningen. Som det vil forstås fra eksemplene fremlagt heri, er svært foretrukne inerte fyllstoffer laktose, især laktosemonohydrat, og mikrokrystallinsk cellulose.

I en foretrukket utførelsesform omfatter således sammensetningen av oppfinnelsen laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose eller en kombinasjon av laktosemonohydrat og mikrokrystallinsk cellulose i mengdene angitt over. I en interessant utførelsesform av oppfinnelsen omfatter sammensetningen følgelig mikrokrystallinsk cellulose. Den mikrokrystallinske cellulosen er typisk til stede i en mengde fra 10-99 vektprosent av sammensetningen, fortrinnsvis i en mengde fra 50-99 vektprosent av sammensetningen, mer foretrukket i en mengde fra 75-99 vektprosent av sammensetningen, enda mer foretrukket i en mengde fra 80-97 vektprosent av sammensetningen, mest foretrukket i en mengde fra 85-97 vektprosent av sammensetningen. Den mikrokrystallinske cellulosen kan være det eneste eller enkeltstående fyllstoffet til stede i sammensetningen, det vil si sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan være fri for andre fyllstoffer enn mikrokrystallinsk cellulose. I en annen interessant utførelsesform av oppfinnelsen omfatter sammensetningen laktosemonohydrat. Laktosemonohydratet er typisk til stede i en mengde fra 10-99 vektprosent av sammensetningen, fortrinnsvis i en mengde fra 50-99 vektprosent av sammensetningen, mer foretrukket i en mengde fra 75-99 vektprosent av sammensetningen, enda mer foretrukket i en mengde fra 80-97 vektprosent av sammensetningen, mest foretrukket i en mengde fra 85-97 vektprosent av sammensetningen. Laktosemonohydratet kan være den eneste eller enkeltstående fyllstoffet til stede i sammensetningen, det vil si sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan være fri for andre fyllstoffer enn laktosemonohydrat. I en svært foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter sammensetningen mikrokrystallinsk cellulose og laktosemonohydrat. Den mikrokrystallinske cellulosen er typisk til stede i en mengde fra 20-80 vektprosent av sammensetningen og laktosemonohydrat i en mengde fra 20-80 vektprosent av sammensetningen. I en utførelsesform ifølge dette aspektet av oppfinnelsen utgjør mikrokrystallinsk cellulose hoveddelen av det mikrokrystallinske cellulose-laktosemonohydrat-fyllstoffsystemet, det vil si sammensetningen omfatter laktosemonohydrat i en mengde fra 20-60 vektprosent av sammensetningen og mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 40-80 vektprosent av sammensetningen, slik som laktosemonohydrat i en mengde fra 20-45 vektprosent av sammensetningen og mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 40-70 vektprosent av sammensetningen, for eksempel laktosemonohydrat i en mengde fra 25-36 vektprosent av sammensetningen og mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 52-63 vektprosent av sammensetningen. Den mikrokrystallinske cellulosen og laktosemonohydratet kan være de eneste fyllstoffene til stede i sammensetningen, det vil si sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan være fri for andre fyllstoffer enn mikrokrystallinsk cellulose og laktosemonohydrat. I en annen, og for øyeblikket foretrukket, utførelsesform av dette aspektet av oppfinnelsen utgjør laktosemonohydrat hoveddelen av det mikrokrystallinske celluloselaktosemonohydrat-fyllstoffsystemet, det vil si sammensetningen omfatter mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 20-60 vektprosent av sammensetningen og laktosemonohydrat i en mengde fra 40-80 vektprosent av sammensetningen. Mer foretrukket omfatter sammensetningen mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 20-45 vektprosent av sammensetningen og laktosemonohydrat i en mengde fra 40-70 vektprosent av sammensetningen. Mest foretrukket omfatter sammensetningen mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 25-36 vektprosent av sammensetningen og laktosemonohydrat i en mengde fra 52-63 vektprosent av sammensetningen. Den mikrokrystallinske cellulosen og laktosemonohydratet kan være de eneste fyllstoffene til stede i sammensetningen, det vil si sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan være fri for andre fyllstoffer enn mikrokrystallinsk cellulose og laktosemonohydrat.

Mikrokrystallinsk cellulose er kommersielt tilgjengelig i forskjellige partikkelstørrelser og fuktighetsgrader. Eksempler på kommersielt tilgjengelige, mikrokrystallinske cellulosepreparater inkluderer Avicel<® >PH-serien fra FMC Biopolymer, Emcocel <® >M-serien fra Penwest Pharmaceuticals Co. og Vivapur <®>-serien fra Rettenmaier & Söhne GmbH. Et spesielt foretrukket kommersielt produkt til anvendelse for formålene beskrevet heri er Avicel <® >PH-101. Likeledes er en rekke laktosemonohydratkvaliteter med forskjellige fysiske egenskaper, slik som partikkelstørrelsesfordeling, og flytkarakteristikker, kommersielt tilgjengelige. Laktosemonohydratkvaliteten kan variere avhengig av den spesifikke doseringsformen som skal fremstilles. For eksempel har direktekompresjonskvaliteter av laktosemonohydrat, slik som Tablettose <® >(agglomorert) eller kvaliteter for pulverblandinger slik som Pharmatose <® >DCL 11 (spraytørket) bedre flytegenskaper og er mer kompressible enn pulverisert eller krystallinsk laktosemonohydrat. Slike laktosemonohydratpreparater foretrekkes ikke spesielt for formålene beskrevet heri. Laktosemonohydratpreparatene av finere kvalitet foretrekkes snarere, slik som pulverisert eller krystallinsk laktosemonohydrat, spesielt krystallinsk laktosemonohydrat der 90 % av partiklene har en diameter på mindre enn 0,1 mm.

- Bindemidler,

slik som sukrose, glukose, sorbitol, akasie, alginsyre, natirumalginat, gelatin, stivelse, pregelatinisert stivelse, magnesiumaluminiumsilikat, karboksymetylcellulosenatrium (CMC-natrium), metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), polyvinylacetat eller polyetyleneglykol. Bindemidlet er typisk til stede i en mengde fra 0,1–10 vektprosent av sammensetningen. Fortrinnsvis er bindemidlet til stede i en mengde fra 0,2–5 vektprosent av sammensetningen, slik som fra 0,5–5 vektprosent av sammensetningen, mer foretrukket i en mengde fra 1–

3 vektprosent av sammensetningen. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er bindemidlet HPC. Det skal bemerkes at selv om polyvinylpyrrolidon (PVP) i mange situasjoner er det "foretrukne bindemidlet", især i forbindelse med våtgranuleringsprosesser, er innlemmelse av PVP i sammensetningen ifølge oppfinnelsen ikke ønskelig på grunn av oksideringspotensialet til denne eksipiensen. Herværende oppfinner fant faktisk at PVP fremskyndet nedbrytningen av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre (data ikke vist).

Grunnet degradering av den oksidasjonssensitive tetrahydrofolsyren bør mengden PVP i sammensetningen ifølge oppfinnelsen derfor holdes på et absolutt minimum og bør fortrinnsvis unngås. Sammensetningen ifølge oppfinnelsen inneholder følgelig typisk mindre enn 2 vektprosent PVP av sammensetningen, fortrinnsvis mindre enn 1 vektprosent PVP av sammensetningen, mer foretrukket mindre enn 0,5 vektprosent PVP av sammensetningen. Mest foretrukket er sammensetningen ifølge oppfinnelsen hovedsakelig fri for PVP

– Smøremidler, inkludert glidemidler og antiklebemidler,

slik som magnesiumstearat, sinkstearat, stearinsyre, silikaer, hydrogenerte vegetabilske oljer eller talk. Smøremidlet er typisk til stede i en mengde fra 0,1– 10 vektprosent av sammensetningen. Fortrinnsvis er smøremidlet til stede i en mengde fra 0,2–5 vektprosent av sammensetningen, slik som fra 0,5–5 vektprosent av sammensetningen, mer foretrukket i en mengde fra 1–

3 vektprosent av sammensetningen. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er smøremidlet magnesiumstearat.

– Desintegrasjonsmidler,

slik som natriumstivelseglykolat, maisstivelse, risstivelse, potetstivelse, kryssbundet povidon eller karboksymetylcellulosebaserte desintegrasjonsmidler. Karboksymetylcellulosebaserte desintegrasjonsmidler kan være til stede som fri syre, men er fortrinnsvis i form av et salt, for eksempel i form av et alkalimetallsalt, slik som kaliumsaltet eller natriumsaltet, spesielt natriumsaltet, eller i formen av et salt av et bivalent metallion, slik som magnesiumsaltet, kalsiumsaltet eller sinksaltet, spesielt kalsiumsaltet. Det karboksymetylcellulosebaserte desintegrasjonsmidlet kan være kryssbundet eller ikke-kryssbundet. Spesifikke eksempler på foretrukne ikke-kryssbundne karboksymetylcellulosebaserte desintegrasjonsmidler inkluderer karboksymetylcellulosekalsium (karmellosekalsium) og karboksymetylcellulosenatrium (karmellosenatrium), spesielt karboksymetylcellulosekalsium. I en svært foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er det karboksymetylcellulosebaserte desintegrasjonsmidlet kryssbundet. Et spesifikt eksempel på et foretrukket kryssbundet karboksymetylcellulosebasert desintegrasjonsmiddel er kryssbundet karboksymetylcellulosenatrium (kryss-karmellosenatrium). Krysskarmellosenatrium er kommersielt tilgjengelig under varemerkene Ac-Di-Sol <®>, Explocel <® >og Solutab <®>. Desintegreringsmidlet er typisk til stede i en mengde fra 0,1–10 vektprosent av sammensetningen. Fortrinnsvis er desintegrasjonsmidlet nærværende i en mengde fra 0,2–5 vektprosent av sammensetningen, slik som fra 0,5–5 vektprosent av sammensetningen, mer foretrukket i en mengde fra 1–4 vektprosent av sammensetningen.

– Surfaktanter og fuktemidler,

slik som naturlig forekommende fosfatider, for eksempel lecitin eller soyabønnelecitin; kondensasjonsprodukter av etylenoksid med for eksempel en fettsyre, en langkjedet fettalkohol eller en partiell ester avledet fra fettsyrer og en heksitol eller et heksitolanhydrid, for eksempel polyoksyetylenstearat, polyoksyetylensorbitolmonooleat, polyoksyetylensorbitanmonooleat og så videre; eller salter av langkjedede alifatiske fosfater, slik som natriumlaurylsulfat.

Eksempler på andre farmasøytisk akseptable eksipienser som kan innlemmes i den faste farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen, inkluderer fargestoffer, smaksstoffer, myknere, fuktighetsbevarere, bufringsmidler og så videre.

I de tilfellene der den farmasøytiske formuleringen er i form av en fast oral doseringsform, spesielt en fast enhetsdoseringsform (for eksempel en tablett, porsjonspakke eller kapsel, spesielt en tablett), tilpasses doseringsformen oral administrasjon og kan være forsynt med et belegg, slik som filmbelegg, sukkerbelegg eller lignende. Følgelig kan et passende belegg for doseringsformen ifølge oppfinnelsen for eksempel være et sukkerbelegg eller et filmbelegg basert på én eller flere av ingrediensene: hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium, akrylatpolymerer (for eksempel Eudragit <®>), polyetylenglykoler eller polyvinylpyrrolidon.

I en svært foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er doseringsformen i form av en tablett, fortrinnsvis en belagt tablett, mer foretrukket en filmbelagt tablett.

Den ubelagte tabletten har typisk en vekt i området fra 50–150 mg, slik som i området 60–125 mg, for eksempel i området 60–100 mg, fortrinnsvis i området 70–90 mg, for eksempel cirka 80 mg.

Doseringsformen inneholder typisk en mengde progestogen som tilsvarer en terapeutisk ekvivalent mengde drospirenon fra 0,25–4 mg, slik som i en mengde som tilsvarer en terapeutisk ekvivalent mengde drospirenon fra 1–4 mg, for eksempel i en mengde som tilsvarer en terapeutisk ekvivalent mengde drospirenon fra 2–4 mg, fortrinnsvis i en mengde som tilsvarer en terapeutisk ekvivalent mengde drospirenon fra 2,5–3,5 mg, mest foretrukket i en mengde som tilsvarer en terapeutisk ekvivalent mengde drospirenon på cirka 3 mg. Som diskutert over kan progestogenet være kompleksert med et cyklodekstrin.

Dessuten inneholder den faste orale doseringsformen typisk en mengde østrogen som tilsvarer en terapeutisk ekvivalent mengde etinyløstradiol fra 0,005–0,05 mg, slik som i en mengde som tilsvarer en terapeutisk ekvivalent mengde etinyløstradiol fra 0,01–0,05 mg, fortrinnsvis i en mengde som tilsvarer en terapeutisk ekvivalent mengde etinyløstradiol fra 0,015–0,035 mg, mest foretrukket i en mengde som tilsvarer en terapeutisk ekvivalent mengde etinyløstradiol på cirka 0,02 mg eller cirka 0,03 mg. Som diskutert ovenfor kan østrogenet være kompleksert med et cyklodekstrin.

I en spesielt interessant utførelsesform av oppfinnelsen omfatter doseringsformen derfor 0,25-4 mg drospirenon og 0,005-0,05 mg etinyløstradiol, slik som 1-4 mg drospirenon og 0,005-0,05 mg etinyløstradiol, for eksempel 2-4 mg drospirenon og 0,01-0,05 mg etinyløstradiol, fortrinnsvis 2,5-3,5 mg drospirenon og 0,015-0,035 mg etinyløstradiol, mer foretrukket ca. 3 mg drospirenon og ca. 0,03 mg etinyløstradiol eller ca. 3 mg drospirenon og ca. 0,02 mg etinyløstradiol.

Selve om det foretrukne progestogenet er drospirenon, er innlemmelse av andre progestogener absolutt også innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Mer spesielt kan doseringsformen omfatte desogestrel i en mengde fra 0,05-0,5 mg, fortrinnsvis fra 0,075-0,25 mg, slik som 0,1 mg, 0,125 mg eller 0,15 mg; etynodioldiacetat i en mengde fra 0,25-2 mg, fortrinnsvis 0,75-1,5 mg, slik som 1 mg; levo-norgestrel i en mengde fra 0,025-0,3 mg, fortrinnsvis fra 0,075-0,25 mg, slik som 0,1 mg eller 0,15 mg; noretindron (noretisteron) i en mengde fra 0,2-1,5 mg, fortrinnsvis 0,3-1,25 mg, slik som 0,4 mg, 0,5 mg eller 1 mg; noretindron (noretisteron) acetat i en mengde fra 0,5-2 mg, fortrinnsvis 1-1,5 mg, slik som 1 mg eller 1,5 mg; norgestrel i en mengde fra 0,1-1 mg, fortrinnsvis fra 0,25-0,75 mg, slik som 0,3 mg eller 0,5 mg; norgestimat i en mengde fra 0,1-0,5 mg, fortrinnsvis 0,15-0,3 mg, slik som 0,18 mg, 0,215 mg eller 0,25 mg; cyproteronacetat i en mengde fra 1-2 mg, fortrinnsvis 2 mg; dienogest i en mengde fra 2-3 mg, fortrinnsvis 2 mg; gestoden i en mengde fra 0,05-0,1 mg, fortrinnsvis fra 0,06-0,075 mg, slik som 0,075 mg; og tibolon i en mengde fra 2-3 mg, slik som 2,5 mg. Selv om det foretrukne østrogenet er etinyløstradiol, er innlemmelse av andre østrogener absolutt også innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Mer spesielt kan doseringsformen omfatte østradiol i en mengde fra 1-4 mg eller mestranol fra 0,01-0,1 mg, fortrinnsvis fra 0,025-0,075 mg, slik som 0,05 mg. Spesifikke eksempler på progestogen-østrogenkombinasjoner, inklusiv foretrukne doseringer er å finne i tabellen nedenfor:

g g

Den faste orale doseringsformen inneholder typisk en 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en mengde fra 0,1-5 mg, slik som i en mengde fra 0,1-2,5 mg, for eksempel i en mengde fra 0,2-0,8 mg, fortrinnsvis i en mengde fra 0,3-0,7 mg, mer foretrukket i en mengde fra 0,4-0,6 mg, mest foretrukket i en mengde fra 0,42-0,49 mg. Som forklart ovenfor kan 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav være et jordalkalimetallsalt, spesielt kalsiumsaltet. Saltet, slik som kalsiumsaltet, av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre bør fortrinnsvis være i krystallinsk form, slik som den krystallinske formen av type I beskrevet i US 6,441,168.

De forskjellige eksipiensene kan være innlemmet i doseringsformen ifølge oppfinnelsen i mengden indikert tidligere. I en interessant utførelsesform av oppfinnelsen omfatter doseringsformen imidlertid mikrokrystallinsk cellulose, laktosemonohydrat eller en kombinasjon av mikrokrystallinsk cellulose og laktosemonohydrat. I en interessant utførelsesform av oppfinnelsen omfatter doseringsformen følgelig mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 5-80 mg, slik som fra 10-80 mg. Fortrinnsvis omfatter doseringsformen mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 40-80 mg. Mer foretrukket omfatter doseringsformen mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 60-80 mg. Enda mer foretrukket omfatter doseringsformen mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 65-80 mg. Mest foretrukket omfatter doseringsformen mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 65-77 mg. Den mikrokrystallinske cellulosen kan være det eneste eller enkeltstående fyllstoffet til stede i doseringsformen, det vil si doseringsformen ifølge oppfinnelsen kan være fri for andre fyllstoffer enn mikrokrystallinsk cellulose. I en annen interessant utførelsesform av oppfinnelsen omfatter doseringsformen laktosemonohydrat i en mengde fra 5-80 mg, slik som fra 10-80 mg. Fortrinnsvis omfatter doseringsformen laktosemonohydrat i en mengde fra 40-80 mg. Mer foretrukket omfatter doseringsformen laktosemonohydrat i en mengde fra 60-80 mg. Enda mer foretrukket omfatter doseringsformen laktosemonohydrat i en mengde fra 65-80 mg. Mest foretrukket omfatter doseringsformen laktosemonohydrat i en mengde fra 65-77 mg.

Laktosemonohydratet kan være det eneste eller enkeltstående fyllstoffet til stede i doseringsformen, det vil si doseringsformen ifølge oppfinnelsen kan være fri for andre fyllstoffer enn laktosemonohydrat. I en svært interessant utførelsesform av oppfinnelsen omfatter doseringsformen mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 15-65 mg og laktosemonohydrat i en mengde fra 15-65 mg. I en utførelsesform ifølge dette aspektet av oppfinnelsen utgjør mikrokrystallinsk cellulose hoveddelen av det mikrokrystallinske cellulose-laktosemonohydrat-fyllstoffsystemet, det vil si doseringsformen omfatter laktosemonohydrat i en mengde fra 15-50 mg og mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 25-65 mg. Enda mer foretrukket omfatter doseringsformen laktosemonohydrat i en mengde fra 15-35 mg og mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 30-55 mg. Mest foretrukket omfatter doseringsformen laktosemonohydrat i en mengde fra 20-30 mg og mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 40-50 mg. I en annen, og for øyeblikket foretrukket, utførelsesform av dette aspektet av oppfinnelsen utgjør laktosemonohydrat hoveddelen av det mikrokrystallinske celluloselaktosemonohydrat-fyllstoffsystemet, det vil si doseringsformen omfatter mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 15-50 mg og laktosemonohydrat i en mengde fra 25-65 mg. Enda mer foretrukket omfatter doseringsformen mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 15-35 mg og laktosemonohydrat i en mengde fra 30-55 mg. Mest foretrukket omfatter doseringsformen mikrokrystallinsk cellulose i en mengde fra 20-30 mg og laktosemonohydrat i en mengde fra 40-50 mg.

Oppfinneren av foreliggende oppfinnelse fant overraskende at problemet vedrørende stabiliteten av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre samt problemet forbundet med å oppnå rask frigivelse av progestogenet fra tabletter fremstilt ved direkte komprimering faktisk, i det minste delvis, kunne løses ved å fremstille sammensetningen ved hjelp av granulering, dvs. i en foretrukket utførelsesform er sammensetningen ifølge oppfinnelsen en granulatsammensetning. Grunnet eksponeringen for mekanisk stress og fuktighet under granuleringsprosessen, vil fagmannen ikke overveie å fremstille en 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyreinneholdende sammensetning ved granulering da han ville forvente at den luft- og fuktsensitive 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren vil nedbrytes betydelig under slike produksjonsbetingelser. Ikke desto mindre gikk oppfinneren av foreliggende oppfinnelse mot denne fordommen og fant ved å kombinere granulering med passende valg av eksipienser at det kunne oppnås en stabil (med hensyn til tetrahydrofolsyren) granulatsammensetning, som samtidig tilfredsstilte de nødvendige krav med hensyn til rask frigivelse av østrogenet og progestogenet.

Som det følgelig vil forstås av diskusjonen over samt eksemplene tilveiebrakt heri, fremstilles sammensetningen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis ved hjelp av en granuleringsprosess, dvs. legemiddelsubstansene, inkludert 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren, sammen med egnede eksipienser underkastes en granuleringsprosess, fortrinnsvis en våtgranuleringsprosess, slik som en fluidsjiktgranuleringsprosess. I en foretrukket utførelsesform er sammensetningen ifølge oppfinnelsen følgelig en granulatsammensetning. Etter granuleringsprosessen kan granulene bearbeides ytterligere til sluttdoseringsformen. I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan granulene fylles i porsjonspakker eller kapsler, slik som harde gelatinkapsler. I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen bearbeides imidlertid granulene til tabletter ved komprimering og filmbelegges deretter. Som det vil forstås, kan tetrahydrofolsyren tilsettes før eller under granuleringsprosessen. I dette tilfellet kan tetrahydrofolsyren betraktes som en "indre fase"-komponent siden den danner en del av granulen som sådan. Ifølge oppfinnelsen tilsettes tetrahydrofolsyren til granulene på eller nær slutten av granuleringsprosessen, dvs. tetrahydrofolsyren kan anses som en "ytre komponent". Tetrahydrofolsyren ifølge oppfinnelsen er til stede som en "ytre fase"-komponent.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstillingen av en fast oral doseringsform omfattende et progestogen, et østrogen, en 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst én farmasøytisk akseptabelt eksipiens eller bærer, hvori in vitro-oppløsningen av progestogenet er slik at minst 70 % er oppløst fra den faste orale doseringsformen innen 30 minutter, som bestemt av USP XXIX Paddle Method II ved bruk av vann ved 37°C som oppløsningsmedium og 50 rpm som rørehastighet, og den faste orale doseringsformen inneholder ikke vitamin B12, hvori prosessen omfatter trinnene: (i) å utsette et progestogen, et østrogen og minst ett farmasøytisk akseptabel eksipiens til en granuleringsprosess, (ii) blanding av en 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med granulene dannet i trinn (i) på slutten av, eller nær slutten av, granuleringen prosess, og (iii) eventuelt fortsette granuleringsprosessen, og (iv) formulering av granulene til faste orale doseringsformer.

I trinn (i) lastes progestogenet, østrogenet og minst en farmasøytisk akseptabel eksipiens, slik som laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose eller en kombinasjon derav inn i en granulator, fortrinnsvis en fluidisert sjiktgranulator. En granuleringsvæske som typisk inneholder et bindemiddel slik som HPC, tilsettes deretter, og i tilfellet med fluidisert sjiktgranulering sprayes granuleringsvæsken kontinuerlig på det fluidiserte sjiktet mens luftstrømmen i det fluidiserte sjiktet varmes. For å unngå nedbryting av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren under granuleringsprosessen, blandes 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren eller et salt derav med granulene dannet i trinn (i) på slutten av eller nær slutten av granuleringsprosessen. Granuleringsprosessen fortsettes om ønsket etter tilsetning av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren. Typisk blandes også et desintegrasjonsmiddel og et smøremiddel med granulene dannet i trinn (i) sammen med 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren.

Granulene som kan oppnås ved fremgangsmåten ovenfor kan bearbeides ytterligere til en ønsket doseringsform, for eksempel en tablett, ved komprimering.

Hva angår stabiliteten til 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren, må de normale spesifikasjonsgrensene for en aktiv ingrediens brukes. En passende referanse er USP XXIX monograf "Folic acid tablets", som spesifiserer at et innhold på 90–115 % av den deklarerte mengden av folsyre senere må være identifiserbart i produktet. Sammensetningene og doseringsformene tilveiebrakt av foreliggende oppfinnelse oppfyller de ovennevnte regulatoriske kravene. Sagt på en annen måte har sammensetningen eller doseringsformen ifølge oppfinnelsen en stabilitet slik at minst 80 % av den initielle mengden av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren er til stede i sammensetningen eller i doseringsformen etter lagring i en lukket beholder i 24 måneder ved 25 ºC og 60 % relativ fuktighet. I tillegg eller alternativt har sammensetningen eller doseringsformen ifølge oppfinnelsen en stabilitet slik at minst 90 %, fortrinnsvis minst 95 % av den initielle mengden av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren er til stede i sammensetningen eller i doseringsformen etter lagring i en lukket beholder i 12 måneder ved 25 ºC og 60 % relativ fuktighet. I den foreliggende konteksten viser uttrykket "initielt innhold", når det brukes sammen med 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren, til den målte mengden av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren bestemt umiddelbart etter fremstillingen av sammensetningen eller doseringsformen eller, alternativt, etter lagring i en lukket beholder i ikke mer enn 5 dager ved 25 ºC og 60 % relativ fuktighet. Følgelig viser uttrykket "initiell mengde" verken til den deklarerte mengden av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren eller til den teoretiske mengden av (tilsatt) 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre, men i stedet til den målte mengden av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre nærværende i sammensetningen eller doseringsformen bestemt umiddelbart etter dens fremstilling eller etter lagring i et kort tidsrom som beskrevet over.

I en annen utførelsesform har sammensetningen eller doseringsformen ifølge oppfinnelsen en stabilitet slik at minst 80 % av den deklarerte mengden av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren er til stede i sammensetningen eller i doseringsformen etter lagring i en lukket beholder i 24 måneder ved 25 ºC og 60 % relativ fuktighet. I tillegg eller alternativt har sammensetningen eller doseringsformen ifølge oppfinnelsen en stabilitet slik at minst 90 %, fortrinnsvis minst 95 % av den deklarerte mengden av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren er til stede i sammensetningen eller i doseringsformen etter lagring i en lukket beholder i 12 måneder ved 25 ºC og 60 % relativ fuktighet. I foreliggende kontekst viser uttrykket "erklært mengde" til den offisielt deklarerte mengden av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren til stede i sammensetningen eller doseringen. Den deklarerte mengden av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren er normalt åpenbar fra informasjonen gitt i folderen.

I enda en annen utførelsesform har sammensetningen eller doseringsformen ifølge oppfinnelsen en stabilitet slik at summen av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyrens nedbrytningsprodukter er høyst 10 %, fortrinnsvis høyst 8 %, mer foretrukket høyst 6 %, enda mer foretrukket høyst 5 %, mest foretrukket høyst 4 %, etter lagring i en lukket beholder i 6 måneder eller 12 måneder ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet. Summen av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyrens nedbrytningsprodukter kan bestemmes som

beskrevet i avsnittet kalt

"Bestemmelse av nedbrytningsprodukter" heri.

I enda en annen utførelsesform har sammensetningen eller doseringsformen ifølge oppfinnelsen en stabilitet slik at summen av nedbrytningsprodukter av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren er høyst 10 %, fortrinnsvis høyst 8 %, mer foretrukket høyst 6 %, enda mer foretrukket høyst 5 %, mest foretrukket høyst 4 %, etter lagring i en lukket beholder i 1 måned, 2 måneder eller 3 måneder ved 40 ºC og 75 % relativ fuktighet. Summen av nedbrytningsprodukter av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren kan bestemmes som beskrevet i avsnittet kalt "Bestemmelse av nedbrytningsprodukter" heri.

Som det fremgår av beskrivelsen heri, er sammensetningene eller doseringsformene ifølge oppfinnelsen egnet til å inhibere eggløsning hos kvinner, dvs. for å tilveiebringe kvinnelig prevensjon. I tillegg er sammensetningene og doseringsformene ifølge oppfinnelsen også nyttige for behandlingen eller forebyggelsen av folatmangel, inkludert anemi og blødninger, grunnet tilstedeværelse av en tetrahydrofolsyre eller et salt derav.

Avslørtee deri er også et farmasøytisk preparat eller kit hovedsakelig bestående av 21, 22, 23 eller 24, spesielt 21 eller 24 separat pakkede og individuelt uttakbare faste orale doseringsenheter fremstilt ifølge oppfinnelsen, som er plassert i en pakningsenhet, og 7, 6, 5 eller 4, spesielt 7 eller 4 separat pakkede og individuelt uttakbare faste orale doseringsenheter inneholdende en av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre som det eneste aktive midlet, i en pakningsenhet.

Doseringsformene inneholdende en av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre som det eneste aktive midlet kan fremstilles ved enhver fremgangsmåte kjent i faget så lenge av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyren fortsatt oppfyller stabilitetskriteriene drøftet heri. I en utførelsesform er doseringsformen inneholdende en av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre som det eneste aktive midlet hovedsakelig identisk med doseringsformene beskrevet heri, men ingen progestogener og østrogener er inkludert.

Preparatet (eller kitet) kan være et enfasepreparat, dvs. et preparat hvori mengdene av progestogenet og østrogenet forblir konstant i hele 21-, 22-, 23- or 24-dagers perioden. Alternativt kan mengdene av hvert eller begge aktive midler (dvs. progestogenet og østrogenet) variere over 21-, 22-, 23- eller 24-dagers perioden for å generere et flerfasepreparat, for eksempel et to- eller trefasepreparat, slik som beskrevet i for eksempel US 4,621,079. Selv om preparatet kan være et enfase- eller et flerfasepreparat, forblir mengden av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre følgelig fortrinnsvis konstant gjennom hele syklusen, dvs. i alle 28 dager.

En pakningsenhet omfattende doseringsformene beskrevet over kan fremstilles på en måte tilsvarende den for å lage andre orale prevensjonsmidler. Dette kan for eksempel være en konvensjonell blisterpakning eller enhver annen kjent form for dette formålet, for eksempel en pakke omfattende det passende antallet doseringsenheter (i dette tilfellet typisk 28 eller et multiplum på 28) i en forseglet blisterpakke med en kartong-, papp-, folie- eller plastbakdel og innelukket i et passende omslag.

Likeledes er sammensetningene eller doseringsformene ifølge oppfinnelsen også egnet for behandling av sykdommer, tilstander eller symptomer forbundet med utilstrekkelige endogene nivåer av østrogen hos kvinner. I dette tilfellet kombineres progestogenene nevnt ovenfor fortrinnsvis med et østrogen valgt fra gruppen bestående av østradiol, østradiolsulfamater, østradiolvalerat, østradiolbenzoat. Et spesifikt eksempel på en foretrukket doseringsform omfatter 0,25-3 mg drospirenon og 0,5-2 mg østradiol, slik som 1-3 mg drospirenon og 0,5-2 mg østradiol, fortrinnsvis 1,5-2,5 mg drospirenon og 0,5-1,5 mg østradiol, mer foretrukket ca. 2 mg drospirenon og ca. 1 mg østradiol (Angeliq <®>). Andre eksempler inkluderer sammensetninger eller doseringsformer omfattende østradiolvalerat og cyproteronacetat, østradiolvalerat og dienogest, etinyløstradiol og gestoden, og etinyløstradiol og levo-norgestrel. Utilstrekkelige østrogennivåer kan forekomme av flere grunner. Utilstrekkelige østrogennivåer kan for eksempel være forårsaket av naturlig menopause, peri-menopause, post-menopause, hypogonadisme, kastrasjon eller primær ovariesvikt. Lave østrogennivåer, uavhengig av årsak, fører til en generelt redusert livskvalitet for kvinner.

Symptomer, sykdommer og tilstander spenner fra bare å være ubekvemme til å være livstruende. Sammensetningene og doseringsformene beskrevet heri tilveiebringer effektiv lindring av alle fysiologiske og psykologiske symptomer på østrogenmangel. Forbigående symptomer, slik som vasomotoriske symptomer og psykologiske symptomer er så avgjort innenfor rekkevidden av behandling.

Vasomotoriske symptomer omfatter, men er ikke begrenset til, hetetokter, svetteanfall slik som nattsvette, og hjertebank. Psykologiske symptomer på østrogenmangel omfatter, men er ikke begrenset til, insomni og andre søvntilstander, hukommelsessvikt, redusert selvtillit, humørsvingninger, angst, tap av libido, konsentrasjonsproblemer, vansker ved beslutningstaking, minsket energi og pågangsmot, irritabilitet og gråteanfall. Behandlingen av symptomene nevnt tidligere kan være assosiert med peri-menopausal fase i en kvinnes liv eller etter, noen ganger lenge etter, menopause. Det forventes at sammensetningene og doseringsformene beskrevet heri er anvendelige for disse og andre forbigående symptomer under den peri-menopausale fasen, menopausen eller den postmenopausal fasen. Videre kan de før nevnte symptomene lindres dersom årsaken til østrogenmangelen er hypogonadisme, kastrasjon eller primær ovariesvikt. I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen anvendes sammensetningene eller doseringsformene beskrevet heri til behandling av permanente effekter av østrogenmangel. Permanente effekter omfatter fysiske endringer, slik som urogenital atrofi, atrofi i brystene, kardiovaskulær sykdom, endringer i hårfordeling, hårtykkelse, endringer i hudens tilstand og osteoporose. Urogenital atrofi og tilstander forbundet med dette, slik som vaginal tørrhet, økt vaginal pH og påfølgende endringer i flora, eller hendelser som fører til slik atrofi, slik som nedsatt blodkarforyning, fragmentering av elastiske fibre, fusjon av kollagenfibre eller redusert cellevolum er symptomer som antas å være spesielt relevante for behandling med sammensetningene eller doseringsformene beskrevet heri. Videre er sammensetningene eller doseringsformene beskrevet heri tenkt å være relevante for andre urogenitale endringer forbundet med østrogenmangel, reduksjon i slimproduksjon, endringer i cellepopulasjon, reduksjon i glykogenproduksjon, reduksjon i vekst av laktobasiller eller økninger i vekst av streptokokker, stafylokokker eller koliforme basiller. Andre assosierte endringer som antas å kunne forebygges ved administrasjon av sammensetningene eller doseringsformene beskrevet heri, er endringer som kan gjøre vagina følsom for skade eller infeksjon, slik som utflod, vaginitt og dyspareuni. Enn videre er infeksjoner i urinveiene og inkontinens andre vanlige symptomer forbundet med lavere østrogennivåer. Andre utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer forebyggelsen eller lindringen av fysiske endringer forbundet med østrogenmangel, slik som endringer i huden, endringer i hårvekst, hårtykkelse, atrofi i brystene eller osteoporose. Forebyggelse og behandling av osteoporose, især post-menopausal osteoporose, er en spesielt interessant utførelsesform av oppfinnelsen. Videre antas bendemineralisering, reduksjon i benmasse og tetthet, uttynning og brudd av trabekler, og/eller konsekvent økning i beinbrudd eller beindeformasjoner, å være særlig relevant. Den profylaktiske behandlingen av osteoporose er en interessant terapeutisk applikasjon av sammensetningene eller doseringsformene ifølge oppfinnelsen. En spesielt interessant utførelsesform av oppfinnelsen vedrører reduksjonen av frekvensen, forekomsten, varigheten og/eller alvorligheten av hetetokter, svetteanfall, hjertebank, søvntilstander, humørsvingninger, nervøsitet, angst, hukommelsessvikt, tap av selvtillit, tap av libido, dårlig konsentrasjon, minsket energi, redusert pågangsmot, irritabilitet, urogenital atrofi, atrofi i brystene, kardiovaskulær sykdom, endringer i hårfordeling, hårtykkelse, endringer i hudens tilstand og osteoporose (inkludert forebyggelse av osteoporose), og særlig hetetokter, svetteanfall, hjertebank, søvntilstander, sinnsendringer, nervøsitet, angst, urogenital atrofi, atrofi i brystene samt forebyggelse eller behandling av osteoporose. En annen interessant utførelsesform av oppfinnelsen vedrører behandling av hetetokter, svetteanfall, hjertebank, søvntilstander, humørsvingninger, nervøsitet, angst, hukommelsessvikt, tap av selvtillit, tap av libido, dårlig konsentrasjon, minsket energi, redusert pågangsmot, irritabilitet, urogenital atrofi, atrofi i brystene, kardiovaskulær sykdom, endringer i hårfordeling, hårtykkelse, endringer i hudens tilstand og osteoporose (inkludert forebyggelse av osteoporose), og særlig hetetokter, svetteanfall, hjertebank, søvntilstander, humørsvingninger, nervøsitet, angst, urogenital atrofi, atrofi i brystene samt forebyggelse eller behandling av osteoporose.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere av følgende ikke-begrensende eksempler.

MATERIALER OG METODER

Bestemmelse av nedbrytningsprodukter

Separasjon og kvantifisering av kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat samt av dens nedbrytning utføres ved HPLC på en omvendt fase-kolonne (Ph. Eur. 2.2.9, USP <621>, JP-nr. 27) ved anvendelse av en ekstern kalibreringsstandard. Prøver må analyseres uten forsinkelse.

y

Oppløsning

Oppløsning av etinyløstradiol og drospirenon ble undersøkt ved USP XXIX Paddle Method II ved anvendelse av vann ved 37 ºC som oppløsningsmedium og 50 rpm som omrøringshastighet.

Oppløsning av kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat ble undersøkt ved USP XXIX Paddle Method II ved anvendelse av en 0,03 % vandig askorbinsyreløsning (justert til pH 3,5 med 0,05 M fosfatbuffer) ved 37 ºC som oppløsningsmedium og 50 rpm som omrøringshastighet.

EKSEMPLER

Sammenligningseksempel 1 – Direkte komprimering; mikrokrystallinsk cellulose

En tablettkjerne på 80 mg med følgende sammensetning ble fremstilt ved direkte komprimering:

Stabiliteten av kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat ved lagring under ulike betingelser ble testet. Følgende stabilitetsdata (se tabell 1 og 2 nedenfor) ble oppnådd ved lagring ved henholdsvis 25 ºC/60 % RH og 40 ºC/75 % RH. Stabilitet ble testet i åpne så vel som lukkede beholdere.

Tabell 1: Sum av nedbrytningsprodukter i %

Tabell 2: Mengde Metafolin ® i %

03,

Som det fremgår ble det oppnådd en tilfredsstillende stabilitet av kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat ved 25 ºC, selv under forhold der tabletten ble tillatt eksponering for fri luft. Videre ble en tilfredsstillende stabilitet oppnådd ved 40 ºC (lukket beholder), mens en betydelig nedbryting av kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat kunne ses når tabletten ble oppbevart ved 40 ºC og samtidig ble utsatt for fri luft. Stabilitetsdataene over er også vist i figur 1.

Oppløsningsprofilene er vist i figur 2. Som det fremgår av figur 2 ble etinyløstradiol og kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat frigitt umiddelbart fra tablettsammensetningen, mens oppløsningen av drospirenon var utilfredsstillende langsom. Dette funnet var overraskende, især fordi tabletten desintegrerte i løpet av 5 minutter under betingelsene som ble brukt.

Sammenligningseksempel 2 – Direkte komprimering; Cellactose <® >(laktosemonohydrat/cellulosepulver)

g ,

Stabiliteten av kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat ved lagring under ulike betingelser ble testet. Følgende stabilitetsdata (se tabell 3 og 4 nedenfor) ble oppnådd ved lagring ved henholdsvis 25 ºC/60 % RH og 40 ºC/75 % RH. Stabilitet ble testet i åpne så vel som lukkede beholdere.

Tabell 3: Sum av nedbrytningsprodukter i %

, ,

Tabell 4: Mengde Metafolin ® i %

,

Som det fremgår ble en tilfredsstillende stabilitet av kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat oppnådd ved 25 ºC. Som i eksempel 1 var imidlertid oppløsningen av drospirenon utilfredsstillende langsom.

Sammenligningseksempel 3 – Direkte kompresjon; Tablettose <® >(laktosemonohydrat)

g ,

Stabiliteten til kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat ble ikke funnet å være tilfredsstillende ved oppbevaring ved henholdsvis 25 ºC/60 % RH og 40 ºC/75 % RH. Som i eksemplene 1 og 2 var oppløsningen av drospirenon utilfredsstillende langsom.

Sammenligningseksempel 4 – Direkte komprimering; mikrokrystallinsk cellulose/laktosemonohydrat

For å undersøke om oppløsningen av drospirenon kunne økes, ble det bestemt å fremstille en tablett ifølge eksempel 1, men der cirka en tredjedel av den mikrokrystallinske cellulosen ble erstattet med laktosemonohydrat (til tross for laktosemonohydratets destabiliserende virkning på kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat, jamfør eksempler 2 og 3).

En tablettkjerne på 80 mg med følgende sammensetning ble følgelig fremstilt ved direkte komprimering:

Det ble observert en tilfredsstillende stabilitet av kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat ved forskjellige lagringsbetingelser.

Oppløsningsprofilen er vist i figur 3, og som det fremgår av figur 3 var oppløsningen av drospirenon utilfredsstillende langsom og nesten identisk med frigivelsesprofilen som ble oppnådd for tabletten fremstilt i eksempel 1.

Eksempel 5 – Fluidisert sjikt-granulering; mikrokrystallinsk cellulose/laktosemonohydrat

En tablettkjerne på 80 mg med følgende sammensetning ble fremstilt

Et granulatpreparat ble fremstillet ved å fylle en fluidisert sjiktgranulator med drospirenon, etinyløstradiol, laktosemonohydrat og mikrokrystallinsk cellulose og aktivere det fluidiserte sjiktet. En vandig løsning av bindemiddel (HPC) ble kontinuerlig sprayet på det fluidiserte sjiktet tørking ved å varme opp luftstrømmen til det fluidiserte sjiktet. Ved slutten av prosessen ble kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat, krysskarmellose og magnesiumstearat sugd inn i granulatoren og blandet med granulene ved å opprettholde det fluidiserte sjiktet. De resulterende granulene ble komprimert til tablettkjerner ved hjelp av en tablettpresse.

Enn videre, og som det fremgår i figur 3, ble en umiddelbar frigivelsesprofil for drospirenon observert, det vil si oppløsningen av drospirenon var sammenlignbar med oppløsningsprofilen til det orale prevensjonsmidlet Yasmin <® >som inneholder dropirenon.

Eksempel 6 – Fluidisert sjiktgranulering; mikrokrystallinsk cellulose En tablettkjerne på 80 mg med følgende sammensetning ble fremstilt

g

Et granulatpreparat ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5. Det ble observert en tilfredsstillende stabilitet av kalsium-5-metyl-(6S)-tetrahydrofolat ved forskjellige lagringsbetingelser.

Som det fremgår av figur 3 ble drospirenon frigitt langsommere fra denne tabletten sammenlignet med tabletten fremstilt i eksempel 5. Frigivelsen av drospirenon var imidlertid fremdeles tilfredsstillende og sammenlignbar med det orale prevensjonsmidlet Yaz <® >som inneholder dropirenon.

Claims

PATENTKRAV

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en fast oral doseringsform omfattende: et progestogen, et østrogen, en 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst en farmasøytisk akseptabel eksipiens eller bærer, hvori

in vitro-oppløsningen av progestogenet er slik at minst 70 % oppløses fra den faste oral doseringsform innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIX Paddle Method II ved anvendelse av vann ved 37 ºC som oppløsningsmedium og 50 rpm som omrøringshastighet, og

den faste oral doseringsform ikke inneholder vitamin B12,

karakterisert ved at fremgangsmåten omfattende trinnene:

(iii) eventuelt fortsette granuleringsprosessen og

(iv) formulere granuler i faste orale doseringsformer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at granuleringstrinnet utføres ved fluid sjiktgranulering.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at progestogenet er valgt fra gruppen bestående av levo-norgestrel, norgestrel, noretindron (noretisteron), noretindron (noretisteron)-acetat, dienogest, etynodioldiacetat, dydrogesteron, medroksyprogesteronacetat, noretynodrel, allylestrenol, lynestrenol, kingestanolacetat, medrogeston, norgestrienon, dimetisteron, etisteron, klormadinonacetat, megestrol, promegeston, desogestrel, 3-ketodesogestrel, norgestimat, gestoden, tibolon, cyproteronacetat og drospirenon.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at progestogenet er drospirenon.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at progestogenet er mikronisert.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at østrogenet er valgt fra gruppen bestående av etinyløstradiol, østradiol, østradiolsulfamater, østradiolvalerat, østradiolbenzoat, østron, mestranol og østronsulfat.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at østrogenet er etinyløstradiol.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at østrogenet er mikronisert.

9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at progestogenet er drospirenon og østrogenet er etinyløstradiol.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at saltet av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre er kalsiumsaltet.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at kalsiumsaltet av 5-metyl-(6S)-tetrahydrofolsyre er i krystallinsk form.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den krystallinske formen er den krystallinske formen av type I.

13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at den faste orale doseringsenheten er i en enhetsdoseringsform.

14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at den faste orale doseringsenheten er i form av en tablett, kapsel eller porsjonspakke.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at den faste orale doseringsenheten er i form av en tablett.