CN102813663B - 包含四氢叶酸的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含四氢叶酸的药物组合物。具体而言，本发明涉及固体药物组合物，尤其是口服避孕药，其包含孕激素如屈螺酮；四氢叶酸或其药学上可接受的盐，如5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸钙；和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。本发明的组合物提供所述四氢叶酸在贮存时的良好稳定性，同时仍确保所述组合物中存在的所述雌激素和所述孕激素的快速而可靠的释放。
Description
本申请是申请号为200780025570.4、申请日为2007年6月29日、发明名称为“包含四氢叶酸的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及包含四氢叶酸例如5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙的固体药物组合物，尤其是口服避孕药。由本发明提供的组合物允许所述四氢叶酸在贮存时的良好稳定性，同时仍确保所述组合物中存在的雌激素和孕激素的快速而可靠的释放。
发明背景
在怀孕妇女体内，低叶酸盐血清水平的纠正需要至少两个月，而储量只能持续短至几周。根据公共卫生服务机构推荐，可能怀孕的所有妇女因此都应该消耗400μg/天的叶酸以减少出生缺陷的风险(MMWR Morb.Mortal.Wkly.Rep.1992;41(RR-14):1-7)。在停止使用口服避孕药之前立即补充叶酸或者在已经获得阳性妊娠试验后立即补充叶酸可能不足以最佳地保护发育中的胎儿。此外，对服用口服避孕药的妇女的多项研究显示相对于阴性对照的降低的叶酸盐血清水平。对该现象所报告的假定机理包括聚谷氨酸盐的吸收减少、叶酸的排泄增加、叶酸盐结合蛋白的产生增加和叶酸盐依赖性肝微粒体酶的诱导。因此，口服避孕药使用者体内的叶酸盐血清水平下降为在中断使用后三至六个月内怀孕的这些使用者造成额外的风险。
因此，叶酸应该理想地被添加到口服避孕药中，因为在围妊娠期过程中的充分叶酸摄取有助于保护对抗许多先天性畸形，包括神经管缺陷如脊柱裂(脊髓和脊柱的不完全闭合)、无脑畸形(脑严重发育不全)和脑膨出(脑组织从颅骨的异常开口向皮肤突出)。所有这些缺陷都发生在妊娠最初的28天，通常甚至在妇女知道她怀孕之前。
然而，在口服避孕药中掺加叶酸可能造成严重的健康风险，因为它将抑制维生素B12缺乏的症状如贫血。例如，叶酸可以纠正与维生素B12缺乏相关的贫血，但不幸的是，叶酸不会纠正由维生素B12缺乏所致的神经系统变化。如果维生素B12缺乏没有得到治疗，就可能因此发生永久的神经损伤。因此，本发明人已提议口服避孕药中掺加四氢叶酸如天然叶酸衍生物5-甲基-(6S)-四氢叶酸，它是在前药叶酸的相当复杂的分解代谢途径中形成的。口服避孕药中掺加四氢叶酸如5-甲基-(6S)-四氢叶酸可能提供与叶酸相关的所有有益效果，而没有掩盖维生素B12缺乏的贫血的潜在缺陷。
然而，四氢叶酸极不稳定并对氧化和水分高度敏感。因此，从制剂的角度看，将四氢叶酸掺加到固体口服药物如口服避孕药中表现了巨大的挑战。所得固体药物组合物不仅应该在贮存时显示令人满意的稳定性(就四氢叶酸而言)，而且就是所述组合物本身的制备也被认为是有问题的，因为预计在制备过程中暴露于氧化性赋形剂、湿度和/或开放空气将引起四氢叶酸降解，因此应该避免。此外，如将从由本文提供的实施例而变得明显的，稳定四氢叶酸的问题不可能单独地得到解决，因为已经证实稳定四氢叶酸在许多情况下令人惊讶地引起组合物的其它活性剂的不充分释放。
此外，在口服避孕药中，四氢叶酸被认为是活性成分。因此，通常用于维生素补充产品的标准稳定性测量如药物过量或更宽的规定限度不适用于口服避孕药。维生素补充产品的典型药物过量高至25%，在有些维生素补充产品中的剂量为0.6-5.6mg，高于推荐的每日剂量(0.45mg)。由于在以低浓度掺加到药物组合物中时，稳定性问题更为突出，包含低剂量四氢叶酸的稳定的药物组合物的制备本身就是个具有挑战性的任务。
尽管如此，通过仔细选择关键赋形剂和/或制备工艺，本发明人令人惊讶地成功制备了口服避孕药，所述口服避孕药一方面具有令人满意的四氢叶酸稳定性，另一方面仍然满足对组合物中存在的雌激素和孕激素的释放和因此对生物利用度的必要要求。
WO 03/070255描述了用于避孕和激素替代疗法的药盒，其包含一种或多种甾体如雌激素和孕激素；一种或多种四氢叶酸盐组分；和维生素B12。
US 6190693涉及适合作为口服避孕药或用于激素替代疗法的包含叶酸的药物组合物。
US 6011040涉及四氢叶酸盐用于影响高半胱氨酸水平、特别是用于辅助高半胱氨酸再甲基化的用途。
US 6,441,168描述了5-甲基四氢叶酸的稳定晶体盐。
发明概述
在第一方面，本发明涉及包含孕激素、雌激素、四氢叶酸或其盐和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的固体药物组合物。
在另一方面，本发明涉及包含本发明组合物的固体口服剂型。
本发明的其它方面将由下面的公开和所附权利要求书而变得明显。
附图简述
图1显示了5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙在按实施例1所述制备的片剂中的稳定性。Y-轴指示在贮存后剩余的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙的百分比以及分解产物的总和。X-轴指示按月计的贮存时间。●25℃/60%RH(密闭容器)；◆40℃/75%RH(密闭容器)；■25℃/60%RH(密闭容器)；▲40℃/75%RH(密闭容器)。
图2显示了屈螺酮、炔雌醇和5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙从实施例1制备的片剂中的溶出度。Y-轴指示溶解量，X-轴指示按分钟计的溶出度测定时间。▲屈螺酮；■炔雌醇；◆5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙。
图3显示了屈螺酮从实施例制备的片剂中的溶出度。Y-轴指示溶解量，X-轴指示按分钟计的溶出度测定时间。◆实施例1；■实施例4；▲实施例5；X实施例6；
发明详述
术语“雌激素”意在包括具有雌激素活性的所有化合物(天然的或合成的、甾体或非甾体化合物)。这些化合物尤其包括结合型雌激素、雌激素受体特异性激动剂和具有雌激素活性的非甾体化合物。所述术语还意在包括所述雌激素的所有异构和物理形式，包括水合物、溶剂合物、盐和复合物，例如与环糊精的复合物。更具体地，所述雌激素可以选自：炔雌醇、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和结合型雌激素，包括马结合雌激素如硫酸雌酮、硫酸17β-雌二醇、硫酸17α-雌二醇、硫酸马烯雌酮、硫酸17β-二氢马烯雌酮、硫酸17α-二氢马烯雌酮、硫酸马萘雌酮、硫酸17β-二氢马萘雌酮和硫酸17α-二氢马萘雌酮。特别令人感兴趣的雌激素选白炔雌醇、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇和硫酸雌酮。更优选地，所述雌激素选白炔雌醇、雌二醇和美雌醇。最优选的雌激素是炔雌醇。
在本文的语境中，术语“孕激素”(有时也称为“促孕激素”)覆盖发挥抗雌激素(对抗雌激素在体内的作用)和抗促性腺激素(抑制性甾体和性腺的产生)性质的合成激素化合物。孕激素的具体例子包括但不限于选自左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、地诺孕素、醋酸炔诺酮、双醋炔诺醇、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、醋炔醚、美屈孕酮、诺孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、替勃龙、醋酸环丙孕酮和屈螺酮的孕激素。特别优选的孕激素是屈螺酮。
术语“治疗等效量的炔雌醇”指其他雌激素以产生与特定量的炔雌醇相同疗效的量给药。同样，术语“治疗等效量的屈螺酮”指其他孕激素以产生与特定量的屈螺酮相同疗效的量给药。对于本领域技术人员，当已知炔雌醇和/或屈螺酮的有效剂量时，确定这些其它雌激素和/或孕激素的治疗等效量或剂量是常规的。例如，Timmer和Geurts的论文提供了如何确定等效剂量的指导(参见″Bioequivalence assessment of three differentestradiol formulations in postmenopausal women in an open，randomised，single-dose，3-way cross-over″，在European Journal of Drug Metabolism andPhannacokinetics，24(1)：47-53，1999)。而且，可参考EP 1253607，它一方面提供了对炔雌醇和雌二醇的治疗等效量的详细描述，另一方面提供了对各种孕激素的治疗等效量的详细描述。关于确定各种雌激素和孕激素的等效剂量的进一步细节，可参考″Probleme derDosisfindung：Sexualhormone″[Problems of Dose-Finding：Sex Hormones]；F.Neumann等，在″Arzneimittelforschung″(Pharmaceutical Agent Research)27，2a，296-318(1977)， 以及″Aktuelle Entwicklungen in der honnonalen Kontrazeption″[CurrentDevelopments in Hormonal Conraception]；H.Kuhl，在[Gynecologist]25：231-240(1992)。
当用于本文时，术语“微粒化”意指粒度分布使得至少90%的粒子具有小于30μm的粒径(由在球形粒子假设下的体积分布曲线算得)，即最大为30μm时的d90值。因此，重要的是注意无论何时在本文中使用“粒度分布”、“粒径”、“d90”等，都应该理解为随其使用的特定值或范围总是指由在球形粒子假设下的体积分布曲线确定。
由本公开、包括本文提供的实施例将理解，最重要的是所述雌激素以及所述孕激素在中性或酸性条件下以快速而可靠的方式被释放。因此，在本文的语境中，当结合术语雌激素使用时，术语“快速释放”或“立即释放”指按照USP XXIX Paddle Method II，使用37°C的水或0.1N HCl作为溶出介质和50rpm作为搅拌速度测定，至少70%雌激素如炔雌醇在30分钟内从组合物中溶解出来。在本发明的优选实施方案中，当如上所述测定时，至少75%、更优选至少80%、甚至更优选至少85%的雌激素如炔雌醇在30分钟内从组合物中溶解出来。
按照类似的方式，无论何时当术语“快速释放”或“立即释放”结合术语孕激素使用时，都是指按照USP XXIX Paddle Method II，在使用37℃的水或0.1N HCl作为溶出介质和50rpm作为搅拌速度测定，至少70%孕激素如屈螺酮在30分钟内从组合物中溶解出来。在本发明的优选实施方案中，当如上所述测定时，至少75%、更优选至少80%、甚至更优选至少85%的孕激素如屈螺酮在30分钟内从组合物中溶解出来。
同样，无论何时当术语“快速释放”或“立即释放”结合术语四氢叶酸使用时，都是指按照USP XXIX Paddle Method II，使用37℃的0.03%抗坏血酸水溶液(用0.05M磷酸盐缓冲液调整到pH 3.5)作为溶出介质和50rpm作为搅拌速度测定，至少70%四氢叶酸如5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙在30分钟内从组合物中溶解出来。在本发明的优选实施方案中，当如上所述测定时，至少75%、更优选至少80%、甚至更优选至少85%或至少90%的四氢叶酸如5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙在30分钟内从组合物中溶解出来。
术语“颗粒组合物”指粉末的组合物，其中所述粉末的粒度在用液体或压缩加工时增加。所述液体可以是任何种类的合适的含水或有机溶剂或它们的混合物，任选还包含粘合剂。因此，术语“颗粒组合物”覆盖颗粒、丸剂和压缩粉末或通过将粉末造粒、制丸(pelletation)或压缩从而形成至少约100μm的平均粒度(d50)而形成的任何粒子。
术语“造粒(granulating)”和“造粒(granulation)”被理解为机械加工，借此将包含活性成分和赋形剂的粉末部分地附聚成粒度大于未加工粉末的粒子和/或颗粒。在一个实施方案中，所述粉状混合物与可能包含粘合剂的造粒液体接触，膨胀，部分溶于或完全溶于所述造粒液体。所述造粒液体可以是任何合适的溶剂，但一般地水溶液或仅仅是水都是适用的。在一个实施方案中，使用用于湿法造粒的合适设备如流化床设备，使所述粉状混合物与所述造粒液体接触。此外，可以用高剪切造粒代替流化床造粒。
术语“雌激素-环糊精复合物”或“与环糊精复合的雌激素”意指雌激素与环糊精之间的复合物，其中雌激素分子至少部分地插入环糊精分子的空腔内。雌激素与环糊精之间的比率可以调整到任何所需值。在本发明令人感兴趣的实施方案中，雌激素与环糊精之间的摩尔比为约2:1-1:10，优选约1:1-1:5，最优选约1:1-1:3，如1:1或1:2。此外，雌激素分子可以至少部分地插入两个或多个环糊精分子的空腔内，例如单个雌激素分子可以插入两个环糊精分子内，以使环糊精与雌激素之间的比率为2:1。同样，所述复合物可以包含多于一个的至少部分地插入单个环糊精分子内的雌激素分子，例如两个雌激素分子可以至少部分地插入单个环糊精分子内，以使环糊精与雌激素之间的比率为1:2。通过本领域已知的方法，例如按照US5798338和EP 1353700所述，可以获得雌激素与环糊精之间的复合物。
术语“炔雌醇-β-环糊精复合物”意指炔雌醇与β-环糊精之间的任何摩尔比的复合物。然而，本文所述的炔雌醇-β-环糊精复合物通常是一个炔雌醇分子与两个β-环糊精分子之间的复合物，即1:2炔雌醇-β-环糊精复合物。
术语“孕激素-环糊精复合物”或“与环糊精复合的孕激素”意指孕激素与环糊精之间的复合物，其中孕激素分子至少部分地插入环糊精分子的空腔内。孕激素与环糊精之间的比率可以调整到任何所需值。在本发明令人感兴趣的实施方案中，孕激素与环糊精之间的摩尔比为约2:1-1:10，优选约1:1-1:5，最优选约1:1-1:3。此外，孕激素分子可以至少部分地插入两个或多个环糊精分子的空腔内，例如单个孕激素分子可以插入两个环糊精分子内，以使环糊精与孕激素之间的比率为2:1。同样，所述复合物可以包含多于一个的至少部分地插入单个环糊精分子内的孕激素分子，例如两个孕激素分子可以至少部分地插入单个环糊精分子内，以使环糊精与孕激素之间的比率为1:2。通过本领域已知的方法，例如按照US 6610670及其中的参考文献所述，可以获得孕激素与环糊精之间的复合物。
术语“屈螺酮-β-环糊精复合物”意指屈螺酮与β-环糊精之间的任何摩尔比的复合物，如US 6610670所述。然而，所述屈螺酮-β-环糊精复合物通常是一个屈螺酮分子与三个β-环糊精分子之间的复合物，即1:3屈螺酮-β-环糊精复合物。
术语“环糊精”意指环糊精或其衍生物以及各种环糊精的混合物、各种环糊精衍生物的混合物和各种环糊精与它们的衍生物的混合物。所述环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及它们的衍生物。所述环糊精可以被改性使得大环的一些或所有伯羟基基团或仲羟基基团被烷基化或酰化。将这些羟基基团改性的方法是本领域技术人员公知的，而且许多这些改性环糊精可商购得到。因此，所述环糊精的一些或所有羟基基团可以用O-R基团或O-C(O)-R基团取代，其中R是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的芳基或杂芳基基团。因此，R可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，即O-C(O)-R可以是乙酸酯。此外，所述羟基基团可以只在大环的一面上被全苄化(per-benzylated)、全苯甲酰化(per-benzoylated)、苄化或苯甲酰化，即只有1、2、3、4、5或6个羟基被苄化或苯甲酰化。自然，所述羟基也可以只在大环的一面上被全烷基化(per-alkylated)或全酰化(per-acylated)(例如全甲基化(per-methylated)或全乙酰化(per-acetylated))、烷基化或酰化(例如甲基化或乙酰化)，即只有1、2、3、4、5或6个羟基被烷基化或酰化，例如甲基化或乙酰化。
会理解本发明的固体组合物包含至少一种(例如一种)上面定义的雌激素。所述雌激素可以选自：炔雌醇、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇和硫酸雌酮，包括它们的微粉化形式。在本发明高度优选的实施方案中，所述雌激素是炔雌醇，尤其是微粉化的炔雌醇。在本发明的一个实施方案中，所述雌激素、尤其是炔雌醇是与环糊精复合的，例如在EP 1353700中所述的。所述环糊精通常选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及它们的衍生物。在本发明特别令人感兴趣的实施方案中，所述环糊精是β-环糊精或其衍生物。所述雌激素-环糊精复合物可以有益地为微粉化形式。
此外，本发明的固体组合物包含至少一种(例如一种)上面定义的孕激素。所述孕激素可以选自左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、地诺孕素、双醋炔诺醇、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、醋炔醚、美屈孕酮、诺孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、替勃龙、醋酸环丙孕酮和屈螺酮。在本发明的优选实施方案中，所述孕激素选自左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、地诺孕素、双醋炔诺醇、去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、醋酸环丙孕酮和屈螺酮。在本发明高度优选的实施方案中，所述孕激素是屈螺酮，尤其是微粉化的屈螺酮。
因此，在本发明的优选实施方案中，所述组合物包含左炔诺孕酮和炔雌醇、炔诺孕酮和炔雌醇、炔诺酮和炔雌醇、醋酸炔诺酮和炔雌醇、地诺孕素和炔雌醇、双醋炔诺醇和炔雌醇、去氧孕烯和炔雌醇、诺孕酯和炔雌醇、孕二烯酮和炔雌醇、醋酸环丙孕酮和炔雌醇和屈螺酮和炔雌醇。在本发明高度优选的实施方案中，所述组合物包含屈螺酮和炔雌醇，更优选微粉化的屈螺酮和微粉化的炔雌醇，例如微粉化的屈螺酮和微粉化的炔雌醇-环糊精复合物，例如微粉化的屈螺酮和微粉化的炔雌醇-β-环糊精复合物。
除了所述雌激素和孕激素之外，本发明的组合物还包含四氢叶酸或其盐。这些四氢叶酸的具体例子包括：5-甲基-(6S)-四氢叶酸、(6S)-四氢叶酸、5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰基-(6R)-四氢叶酸、5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5,10-次甲基-(6R)-四氢叶酸、5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸，包括这些四氢叶酸的药学上可接受的盐和这些四氢叶酸的谷氨酰基衍生物。在本发明的优选实施方案中，所述四氢叶酸是5-甲基-(6S)-四氢叶酸或其药学上可接受的盐。在本发明更优选的实施方案中，5-甲基-(6S)-四氢叶酸的盐是碱土金属盐，尤其是钙盐。所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的盐，例如钙盐应该优选为晶体形式，例如US 6441168所述的I型晶体形式。5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙的I型晶体形式可以以商品名商购自Merck KGaA。优选本发明的组合物不含其它维生素，尤其是本发明的组合物不含维生素B，例如维生素B6和/或维生素B12。因此，在本发明的优选实施方案中，所述组合物包含四氢叶酸作为唯一的维生素组分。
本发明的固体药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如：
-惰性稀释剂或填充剂，
例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、氯化钠、磷酸钠、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、乳糖如乳糖一水合物、或它们的组合。所述惰性稀释剂或填充剂通常以占所述组合物重量的10-99%的量存在。优选地，所述惰性稀释剂或填充剂以占所述组合物重量的50-99%的量存在，更优选以占所述组合物重量的75-99%的量，甚至更优选以占所述组合物重量的80-97%的量，最优选以占所述组合物重量的85-97%的量存在。由本文提供的实施例会理解，高度优选的惰性填充剂是乳糖、尤其是乳糖一水合物和微晶纤维素。
因此，在优选的实施方案中，本发明的组合物包含以上所示量的乳糖一水合物、微晶纤维素或乳糖一水合物与微晶纤维素的组合。因此，在本发明的一个令人感兴趣的实施方案中，所述组合物包含微晶纤维素。所述微晶纤维素通常以占所述组合物重量的10-99%的量存在，优选以占所述组合物重量的50-99%的量，更优选以占所述组合物重量的75-99%的量，甚至更优选以占所述组合物重量的80-97%的量，最优选以占所述组合物重量的85-97%的量存在。所述微晶纤维素可以是存在于所述组合物中的仅有的或唯一的填充剂，即本发明的组合物可以不含除微晶纤维素以外的其它填充剂。在本发明另一个令人感兴趣的实施方案中，所述组合物包含乳糖一水合物。所述乳糖一水合物通常以占所述组合物重量的10-99%的量存在，优选以占所述组合物重量的50-99%的量，更优选以占所述组合物重量的75-99%的量，甚至更优选以占所述组合物重量的80-97%的量，最优选以占所述组合物重量的85-97%的量存在。所述乳糖一水合物可以是存在于所述组合物中的仅有的或唯一的填充剂，即本发明的组合物可以不含除乳糖一水合物以外的其它填充剂。在本发明高度优选的实施方案中，所述组合物包含微晶纤维素和乳糖一水合物。所述微晶纤维素通常以占组所述合物重量的20-80%的量存在，所述乳糖一水合物通常以占所述组合物重量的20-80%的量存在。在本发明该方面的一个实施方案中，微晶纤维素构成所述微晶纤维素-乳糖一水合物填充剂体系的主要部分，即所述组合物包含占所述组合物重量20-60%的乳糖一水合物和占所述组合物重量40-80%的微晶纤维素，例如占所述组合物重量20-45%的乳糖一水合物和占所述组合物重量40-70%的微晶纤维素，例如占所述组合物重量25-36%的乳糖一水合物和占所述组合物重量52-63%的微晶纤维素。所述微晶纤维素和所述乳糖一水合物可以是组合物中存在的仅有的填充剂，即本发明的组合物可以不含除微晶纤维素和乳糖一水合物以外的其它填充剂。在本发明该方面的另一个且目前优选的实施方案中，乳糖一水合物构成所述微晶纤维素-乳糖一水合物填充剂体系的主要部分，即所述组合物包含占所述组合物重量20-60%的微晶纤维素和占所述组合物重量40-80%的乳糖一水合物。更优选地，所述组合物包含占所述组合物重量20-45%的微晶纤维素和占所述组合物重量40-70%的乳糖一水合物。最优选地，所述组合物包含占所述组合物重量25-36%的微晶纤维素和占所述组合物重量52-63%的乳糖一水合物。所述微晶纤维素和所述乳糖一水合物可以是所述组合物中存在的仅有的填充剂，即本发明的组合物可以不含除微晶纤维素和乳糖一水合物以外的其它填充剂。
微晶纤维素可以按不同的粒度和含水量级别商购得到。可商购的微晶纤维素制剂的例子包括：来自FMC Biopolymer的PH-系列、来自Penwest PharmaceuticalsCo.的M-系列和来自Rettenmaier &GmbH的-系列。用于本文所述目的的特别优选的商业产品是PH-101。同样，具有不同物理性质例如粒度分布和流动特性的各种乳糖一水合物级别可以商购得到。乳糖一水合物的级别可以根据要制备的具体剂型而变化。例如，直接压片级别的乳糖一水合物如(附聚的)或用于粉末共混物的级别如DCL 11(喷雾干燥的)具有比粉末化或晶体乳糖一水合物更好的流动性质并且更可压缩。这些乳糖一水合物制剂不是特别优选用于本文所述的目的。相反，更精制级别的乳糖一水合物制剂是优选的，例如粉末化或晶体乳糖一水合物，尤其是其中90%的粒子的直径小于0.1mm的晶体乳糖一水合物。
-粘合剂，
例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠(CMC钠)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙酸乙烯酯或聚乙二醇。粘合剂通常以占所述组合物重量的0.1-10%的量存在。优选地，所述粘合剂以占所述组合物重量的0.2-5%的量存在，例如以占所述组合物重量的0.5-5%的量，更优选以占所述组合物重量的1-3%的量存在。在本发明的优选实施方案中，所述粘合剂是HPC。应该注意，尽管聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在许多情况下是“供选粘合剂”，尤其是结合湿法造粒工艺时，但由于该赋形剂的氧化潜能，将PVP掺加到本发明的组合物是不合意的。事实上，本发明人发现PVP加速了5-甲基-(6S)-四氢叶酸的分解(数据未显示)。
因此，由于氧化敏感性的四氢叶酸的降解，PVP在本发明组合物中的量应该保持在绝对最小，并应该优选避免使用。因此，本发明的组合物通常包含占所述组合物重量小于2%的PVP，优选占所述组合物重量小于1%的PVP，更优选占所述组合物重量小于0.5%的PVP。最优选地，本发明的组合物基本上不含PVP。
-润滑剂，包括助流剂和抗结合剂，
例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石。所述润滑剂通常以占所述组合物重量的0.1-10%的量存在。优选地，所述润滑剂以占所述组合物重量的0.2-5%的量存在，例如以占所述组合物重量的0.5-5%的量，更优选以占所述组合物重量的1-3%的量存在。在本发明的优选实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
-崩解剂，
例如淀粉羟乙酸钠、玉米淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、交联的聚维酮或羧甲基纤维素系崩解剂。所述羧甲基纤维素系崩解剂可以作为游离酸存在，但优选为盐的形式，例如为碱金属盐的形式，例如钾盐或钠盐，尤其是钠盐，或者以二价金属离子的盐的形式，例如镁盐、钙盐或锌盐，尤其是钙盐。所述羧甲基纤维素系崩解剂可以是交联的或非交联的。优选的非交联羧甲基纤维素系崩解剂的具体例子包括：羧甲基纤维素钙(羧甲纤维素钙)和羧甲基纤维素钠(羧甲纤维素钠)，尤其是羧甲基纤维素钙。在本发明高度优选的实施方案中，所述羧甲基纤维素系崩解剂是交联的。优选的交联羧甲基纤维素系崩解剂的具体例子是交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)。交联羧甲纤维素钠可以以商品名商购得到。所述崩解剂通常以占所述组合物重量的0.1-10%的量存在。优选地，所述崩解剂以占所述组合物重量的0.2-5%的量存在，例如以占所述组合物重量的0.5-5%的量，更优选以占所述组合物重量的1-4%的量存在。
-表面活性剂和润湿剂，
例如天然存在的磷脂，如卵磷脂或大豆卵磷脂；环氧乙烷与例如脂肪酸、长链脂肪醇、或源自脂肪酸与己糖醇或己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等；或长链脂肪族磷酸酯的盐，如十二烷基硫酸钠。
可以掺加到本发明固体药物组合物中的其它药学上可接受的赋形剂的例子包括着色剂、调味剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂等。
在所述药物制剂是固体口服剂型、尤其是固体单位剂型(例如片剂、药囊(sachet)或胶囊，尤其是片剂)的形式的情况下，所述剂型适合口服给药并且可以具有包衣，例如薄膜衣、糖衣等。因此，合适本发明的剂型的包衣可以例如是糖衣或基于一种或多种下列成分的薄膜衣：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸酯聚合物(例如)、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明高度优选的实施方案中，所述剂型是片剂形式，优选包衣片，更优选薄膜包衣片。
未包衣片通常具有50-150mg的重量，例如60-125mg，例如60-100mg，优选70-90mg，例如约80mg。
所述剂型通常包含相当于0.25-4mg治疗等效量屈螺酮的量的孕激素，例如其量相当于1-4mg治疗等效量屈螺酮，例如其量相当于2-4mg治疗等效量屈螺酮，优选其量相当于2.5-3.5mg治疗等效量屈螺酮，最优选其量相当于约3mg治疗等效量屈螺酮。如上面所讨论的，所述孕激素可以与环糊精复合。
而且，所述固体口服剂型通常包含相当于0.005-0.05mg治疗等效量炔雌醇的量的雌激素，例如其量相当于0.01-0.05mg治疗等效量炔雌醇，优选其量相当于0.015-0.035mg治疗等效量炔雌醇，最优选其量相当于约0.02mg或约0.03mg治疗等效量炔雌醇。如上面所讨论的，所述雌激素可以与环糊精复合。
因此，在本发明特别令人感兴趣的实施方案中，所述剂型包含0.25-4mg屈螺酮和0.005-0.05mg炔雌醇，例如1-4mg屈螺酮和0.005-0.05mg炔雌醇，例如2-4mg屈螺酮和0.01-0.05mg炔雌醇，优选2.5-3.5mg屈螺酮和0.015-0.035mg炔雌醇，更优选约3mg屈螺酮和约0.03mg炔雌醇，或约3mg屈螺酮和约0.02mg炔雌醇。
尽管优选的孕激素是屈螺酮，但掺加其它孕激素事实上也处于本发明的范围内。更具体地，所述剂型可以包含：0.05-0.5mg的量的去氧孕烯，优选0.075-0.25mg，例如0.1mg、0.125mg或0.15mg；0.25-2mg的量的双醋炔诺醇，优选0.75-1.5mg，例如1mg；0.025-0.3mg的量的左炔诺孕酮，优选0.075-0.25mg，例如0.1mg或0.15mg；0.2-1.5mg的量的炔诺酮，优选0.3-1.25mg，例如0.4mg、0.5mg或1mg；0.5-2mg的量的醋酸炔诺酮，优选1-1.5mg，例如1mg或1.5mg；0.1-1mg的量的炔诺孕酮，优选0.25-0.75mg，例如0.3mg或0.5mg；0.1-0.5mg的量的诺孕酯，优选0.15-0.3mg，例如0.18mg、0.215mg或0.25mg；1-2mg的量的醋酸环丙孕酮，优选2mg；2-3mg的量的地诺孕素，优选2mg；0.05-0.1mg的量的孕二烯酮，优选0.06-0.075mg，例如0.075mg；和2-3mg的量的替勃龙，例如2.5mg。同样，尽管优选的雌激素是炔雌醇，但掺加其它雌激素事实上也处于本发明的范围内。更具体地，所述剂型可以包含：1-4mg的量的雌二醇或0.01-0.1mg、优选0.025-0.075mg、例如0.05mg美雌醇。下表给出孕激素-雌激素组合的具体例子，包括优选剂量：
所述固体口服剂型通常包含0.1-5mg的量，例如0.1-2.5mg的量，例如0.2-0.8mg的量，优选0.3-0.7mg的量，更优选0.4-0.6mg的量，最优选0.42-0.49mg的量的四氢叶酸。如上面所解释的，所述四氢叶酸优选为5-甲基-(6S)-四氢叶酸或其药学上可接受的盐，例如碱土金属盐，尤其是钙盐。所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的盐如钙盐应该优选是晶体形式，例如US6441168所述的I型晶体形式。
所述各种赋形剂可以以前面所示的量掺加到本发明的剂型中。然而，在本发明令人感兴趣的实施方案中，所述剂型包含微晶纤维素、乳糖一水合物或微晶纤维素与乳糖一水合物的组合。因此，在本发明的一个令人感兴趣的实施方案中，所述剂型包含5-80mg的量、例如10-80mg的微晶纤维素。优选地，所述剂型包含40-80mg的量的微晶纤维素。更优选地，所述剂型包含60-80mg的量的微晶纤维素。甚至更优选地，所述剂型包含65-80mg的量的微晶纤维素。最优选地，所述剂型包含65-77mg的量的微晶纤维素。所述微晶纤维素可以是所述剂型中存在的仅有的或唯一的填充剂，即本发明的剂型可以不含除微晶纤维素以外的其它填充剂。在本发明另一个令人感兴趣的实施方案中，所述剂型包含5-80mg的量的、例如10-80mg的乳糖一水合物。优选地，所述剂型包含40-80mg的量的乳糖一水合物。更优选地，所述剂型包含60-80mg的量的乳糖一水合物。甚至更优选地，所述剂型包含65-80mg的量的乳糖一水合物。最优选地，所述剂型包含65-77mg的量的乳糖一水合物。所述乳糖一水合物可以是所述剂型中存在的仅有的或唯一的填充剂，即本发明的剂型可以不含除乳糖一水合物以外的其它填充剂。在本发明高度令人感兴趣的实施方案中，所述剂型包含15-65mg的量的微晶纤维素和15-65mg的量的乳糖一水合物。在本发明该方面的一个实施方案中，微晶纤维素构成所述微晶纤维素-乳糖一水合物填充剂体系的主要部分，即所述剂型包含15-50mg的量的乳糖一水合物和25-65mg的量的微晶纤维素。甚至更优选地，所述剂型包含15-35mg的量的乳糖一水合物和30-55mg的量的微晶纤维素。最优选地，所述剂型包含20-30mg的量的乳糖一水合物和40-50mg的量的微晶纤维素。在本发明该方面的另一个且目前优选的实施方案中，乳糖一水合物构成所述微晶纤维素-乳糖一水合物填充剂体系的主要部分，即所述剂型包含15-50mg的量的微晶纤维素和25-65mg的量的乳糖一水合物。甚至更优选地，所述剂型包含15-35mg的量的微晶纤维素和30-55mg的量的乳糖一水合物。最优选地，所述剂型包含20-30mg的量的微晶纤维素和40-50mg的量的乳糖一水合物。
本发明人令人惊讶地发现，关于四氢叶酸稳定性的问题以及与获得孕激素从通过直接压片制备的片剂中的快速释放相关的问题事实上可以至少部分地通过造粒制备所述组合物而得到解决，即在优选实施方案中，本发明组合物是颗粒组合物。由于在造粒工艺过程中暴露于机械应力和湿度，技术人员不会试图通过造粒来制备包含四氢叶酸的组合物，因为他会预期对空气和水分敏感的四氢叶酸会在这些制备条件下明显降解。然而，本发明人反对这种偏见，并且通过适当选择赋形剂与造粒结合，发现可以获得稳定(对于四氢叶酸)的颗粒组合物，所述组合物同时满足对于雌激素和孕激素的快速释放的必要要求。
因此，由上面的讨论以及本文提供的实施例会理解本发明的组合物优选通过造粒工艺来制备，即对药物物质包括四氢叶酸连同适当的赋形剂一起进行造粒工艺，优选湿法造粒工艺，例如流化床造粒工艺。因此，在优选实施方案中，本发明的组合物是颗粒组合物。在所述造粒工艺后，可以将所述颗粒进一步加工成最终的剂型。在本发明的一个实施方案中，可以将所述颗粒填充到药囊或胶囊例如硬明胶胶囊中。然而，在本发明的优选实施方案中，通过压片将所述颗粒加工成片剂，然后薄膜包衣。会理解，在本发明的一个实施方案中，所述四氢叶酸可以在所述造粒工艺之前或过程中添加。在这种情况下，所述四氢叶酸可以被认为是“内相”组分，因为它如此形成了所述颗粒的部分。在本发明的另一个实施方案中，在所述造粒工艺结束时或者在所述造粒工艺已经完成后将所述四氢叶酸添加到所述颗粒中，即所述四氢叶酸可以被认为是“外部组分”。因此，所述四氢叶酸可以被掺加到所述颗粒中作为“内相”组分、作为“外相”组分或者作为它们的组合。在本发明的优选实施方案中，所述四氢叶酸作为“外相”组分存在。
因此，本发明还涉及用于制备本发明组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)对孕激素、雌激素和至少一种药学上可接受的赋形剂进行造粒工艺，
(ii)将四氢叶酸或其盐与步骤(i)中形成的颗粒混合，和
(iii)任选继续所述造粒工艺，和/或
(iv)任选收集所述颗粒。
在步骤(i)中，将所述孕激素、所述雌激素和至少一种药学上可接受的赋形剂如乳糖一水合物、微晶纤维素或它们的组合装载到颗粒机中，优选流化床颗粒机。然后施加通常包含粘合剂如HPC的造粒液体，并且在流化床造粒的情况下，将所述造粒液体连续喷洒到流化床上，同时加热流化床的气流。为了避免所述四氢叶酸在所述造粒工艺过程中降解，优选在所述造粒工艺结束时、接近结束时或结束后将所述四氢叶酸或其盐与步骤(i)形成的颗粒混合。然而，如果需要，所述造粒工艺可以在添加所述四氢叶酸之后继续。通常，还将崩解剂和润滑剂与步骤(i)形成的颗粒连同所述四氢叶酸一起混合。
可由上述方法获得的颗粒可进一步被加工成所需的剂型，例如通过压片制成片剂。因此，在本发明的另外方面还涉及用于制备本发明固体口服剂型的方法，所述方法包括下列步骤：
(i)根据本发明的方法制备颗粒，和
(ii)将所述颗粒配制成固体口服剂型。
尽管本发明的组合物优选是随后可以加工成所需剂型的颗粒组合物，但考虑在制备低剂量孕激素剂型的情况下，与该活性组分相关的快速释放问题不会像当在所述剂型中需要较高剂量的孕激素、尤其是屈螺酮时那样显著。因此，本发明还涉及片剂、尤其是通过直接压片制备的片剂，其包含孕激素、雌激素、四氢叶酸或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，其中所述孕激素的量为0.025-1.5mg，例如0.025-1mg、0.05-1mg、0.075-0.75mg或0.1-0.5mg。应理解，上面所做的所有说明，尤其是关于优选的赋形剂、优选的孕激素、优选的雌激素、优选的四氢叶酸以及这些组分的相关量的说明经必要的修正后适用于本发明的这一方面。
此外，尽管本发明的组合物优选包含孕激素以及雌激素，但应该理解，根据本发明可以制备组合物和剂型，但这些组合物和剂型不含雌激素。这种剂型的一个例子是(也称为“微型药丸”)，它包含0.03mg左炔诺孕酮而不含雌激素。因此，在另一方面，本发明涉及包含孕激素、四氢叶酸或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的固体药物组合物。会理解，上面所做的所有说明，尤其是关于优选的赋形剂、优选的孕激素、优选的四氢叶酸以及这些组分的相关量的说明经必要的修正后适用于本发明的这一方面。
关于四氢叶酸的稳定性，必须适用活性成分的正常规格限度。合适的参考文献是USP XXIX专论“叶酸片”，其规定标示的叶酸量的90-115%含量必须随后可在产品中检出。由本发明提供的组合物和剂型满足上述法规要求。换句话说，本发明的组合物或剂型具有稳定性，使得在于25℃和60%相对湿度的密闭容器中贮存24个月后，所述组合物或剂型中存在至少80%初始量的四氢叶酸。此外，或者作为替代，本发明的组合物或剂型具有稳定性，使得在于25℃和60%相对湿度的密闭容器中贮存12个月后，所述组合物或剂型中存在至少90%、优选至少95%初始量的四氢叶酸。在本文的语境中，术语“初始含量”在结合四氢叶酸使用时，指在制备所述组合物或剂型后立即测定的，或者作为替代，在于25℃和60%相对湿度的密闭容器中贮存不超过5天后立即测定的所述四氢叶酸的测得量。因此，术语“初始含量”既不是指所述四氢叶酸的标示量，也不是指所述四氢叶酸的理论量(添加量)，而是指在所述组合物或剂型制备后立即测定或者如上所述在短期贮存后立即测定的它们中存在的所述四氢叶酸的测得量。
在另一个实施方案中，本发明的组合物或剂型具有稳定性，使得在于25℃和60%相对湿度的密闭容器中贮存24个月后，所述组合物或剂型中存在至少80%标示量的四氢叶酸。此外，或者作为替代，本发明的组合物或剂型具有稳定性，使得在于25℃和60%相对湿度的密闭容器中贮存12个月后，所述组合物或剂型中存在至少90%、优选至少95%标示量的四氢叶酸。在本文的语境中，术语“标示量”指所述组合物或剂量中存在的四氢叶酸的正式公告量。四氢叶酸的标示量通常可由标签提供的信息而明了。
在又一个实施方案中，本发明的组合物或剂型具有稳定性，使得在于25℃和60%相对湿度的密闭容器中贮存6个月或12个月后，四氢叶酸分解产物的总和为最多10%，优选最多8%，更优选最多6%，甚至更优选最多5%，最优选最多4%。四氢叶酸分解产物的总和可以按照本文标题为“分解产物的测定”的部分所述来测定。
在再一个实施方案中，本发明的组合物或剂型具有稳定性，使得在于40℃和75%相对湿度的密闭容器中贮存1个月、2个月或3个月后，四氢叶酸分解产物的总和为最多10%，优选最多8%，更优选最多6%，甚至更优选最多5%，最优选最多4%。四氢叶酸分降解产物的总和可以按照本文标题为“分解产物的测定”的部分所述来测定。
由本文的公开会明确，本发明的组合物或剂型适合抑制女性排卵，即用于提供女性避孕。此外，由于四氢叶酸或其盐的存在，本发明的组合物和剂型还可以用于治疗或预防叶酸盐缺乏，包括贫血和出血。
在其它具体实施方案中，本发明涉及药物制剂或药盒，其基本上由21、22、23或24个、尤其是21或24个被放置在包装单位内的独立包装并可各自地取出的本发明固体口服剂量单位，和7、6、5或4个、尤其是7或4个被放置在包装单位内的独立包装且可各自地取出的包含四氢叶酸作为唯一活性剂的固体口服剂量单位组成。
所述包含四氢叶酸作为唯一活性剂的剂型可以通过本领域已知的任何方法制备，只要四氢叶酸仍满足本文讨论的稳定性标准。在一个实施方案中，所述包含四氢叶酸作为唯一活性剂的剂型基本上与本文所述的剂型相同，但不包含孕激素和雌激素。
所述制剂(或药盒)可以是单相制剂，即其中孕激素和雌激素的量在整个21、22、23或24天的时期内保持恒定的制剂。或者，一种或两种活性剂(即孕激素和雌激素)的量可以在21、22、23或24天的时期内变化以产生多相制剂，例如两相或三相制剂，例如在如US4621079中所述。因此，尽管所述制剂可以是单相或多相制剂，但四氢叶酸的量优选在整个周期(即全部28天)内保持恒定。
包含上述剂型的包装单位可以按照与制备其它口服避孕药相似的方法制备。这可以是例如常规铝塑包装(blister pack)或用于该目的的任何其它已知形式，例如在具有卡纸板、硬纸板、箔或塑料背板的密封铝塑包装内包含适当数量的剂量单位(在这种情况下通常为28或28的倍数)并被包封到合适的掩护物内的包装。
同样，本发明的组合物或剂型也适合治疗与妇女体内雌激素内生水平不足相关的疾病、病症或症状。在这种情况下，上述孕激素优选与选自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇的雌激素联用。优选剂型的具体例子包含0.25-3mg屈螺酮和0.5-2mg雌二醇，例如1-3mg屈螺酮和0.5-2mg雌二醇，优选1.5-2.5mg屈螺酮和0.5-1.5mg雌二醇，更优选约2mg屈螺酮和约1mg雌二醇其它例子包括包含戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮、戊酸雌二醇和地诺孕素、炔雌醇和孕二烯酮以及炔雌醇和左炔诺孕酮的组合物或剂型。雌激素水平不足可由各种原因而发生。例如，雌激素水平不足可能由例如自然绝经期、围绝经期、绝经后、性腺功能减退、阉割或原发性卵巢功能衰竭而引起。无论原因如何，低水平的雌激素都会导致妇女生命质量的整体下降。症状、疾病和病症的范围从仅仅不方便到威胁生命。本文所述的组合物和剂型为雌激素缺乏的所有生理学和心理学体征提供了有效缓解。短时症状如血管舒缩体征和心理学症状必定包括在所述治疗的范围内。血管舒缩体征包括但不限于热潮红、出汗发作如盗汗和心悸。雌激素缺乏的心理学症状包括但不限于失眠和其它睡眠病症、记忆力低下、失去自信、情绪变化、焦虑、性欲缺乏、集中困难、做出决定困难、精力和内驱力减少、易怒和经常性哭泣(crying spells)。上述症状的治疗可能与妇女生命的围绝经期阶段或绝经期后，有时在绝经期后很长时间有关。据预期，本文所述的组合物和剂型适用于围绝经期、绝经期或绝经后期的这些和其它短时症状。而且，如果所述雌激素缺乏的原因是性腺功能减退、阉割或原发性卵巢功能衰竭，则上述症状可以得到缓解。在本发明的另一个实施方案中，本文所述的组合物或剂型被用于雌激素缺乏的永久性影响的治疗。永久性影响包括身体变化如泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩、心血管疾病、毛发分布变化、毛发浓密、皮肤状况变化和骨质疏松。泌尿生殖器萎缩和与之相关的病症如阴道干燥、阴道pH上升和后续菌群变化、或导致这种萎缩的事件如血管供应减少、弹性纤维断裂、胶原纤维融合或细胞体积减小被认为是用本文所述的组合物或剂型治疗的特别相关的症状。此外，本文所述的组合物或剂型被认为和与雌激素缺乏相关的其它泌尿生殖器变化、粘液产生减少、细胞群变化、糖原产生减少、乳酸杆菌生长减少或链球菌、葡萄球菌或大肠杆菌生长增加有关。被认为通过给药本文所述的组合物或剂型可以预防的其它相关变化是可能使阴道对损伤或感染(例如渗出性排除物(exudative discharges)、阴道炎和交媾困难)敏感的变化。此外，泌尿道感染和失禁是与下降的雌激素水平相关的其它常见症状。本发明的其它实施方案包括与雌激素缺乏相关的身体变化的预防或缓解，所述身体变化例如皮肤变化、毛发分布变化、毛发浓密、乳房萎缩或骨质疏松。骨质疏松、最特别地是绝经后骨质疏松的预防和管理是本发明特别令人感兴趣的实施方案。此外，骨脱矿质、骨量和密度下降、小梁细化和中断和/或因此发生的骨折或骨变形的增加被认为是特别相关的。骨质疏松的预防性治疗是本发明组合物或剂型的令人感兴趣的治疗应用。本发明特别令人感兴趣的实施方案涉及减少热潮红、出汗发作、心悸、睡眠病症、情绪变化、神经质、焦虑、记忆力减弱、失去自信、性欲缺乏、集中差、精力减少、内驱力减少、易怒、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩、心血管疾病、毛发分布变化、毛发浓密、皮肤状况变化和骨质疏松(包括骨质疏松的预防)、最特别地是热潮红、出汗发作、心悸、睡眠病症、情绪变化、神经质、焦虑、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩的频率、持久性、持续时间和/或严重性，以及预防或管理骨质疏松。本发明另一个令人感兴趣的实施方案涉及热潮红、出汗发作、心悸、睡眠病症、情绪变化、神经质、焦虑、记忆力减弱、失去自信、性欲缺乏、集中差、精力减少、内驱力减少、易怒、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩、心血管疾病、毛发分布变化、毛发浓密、皮肤状况变化和骨质疏松(包括骨质疏松的预防)、最特别地是热潮红、出汗发作、心悸、睡眠病症、情绪变化、神经质、焦虑、泌尿生殖器萎缩、乳房萎缩的治疗，以及预防或管理骨质疏松。
通过下列非限制性实施例进一步例示本发明。
材料和方法
分解产物的测定
通过反相柱(Ph.Eur.2.2.9,USP<621>,JP No.27)上的HPLC，使用外部校正标准来分离和定量5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙及其降解。样品必须不经延迟立即分析。
溶出度
通过USP XXIX Paddle Method II，使用37℃的水作为溶出介质和50rpm为搅拌速度来研究炔雌醇和屈螺酮的溶出度。
通过USP XXIX Paddle Method II，使用37℃的0.03%抗坏血酸水溶液(用0.05M磷酸盐缓冲液调整至pH 3.5)作为溶出介质和50rpm为搅拌速度来研究5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙的溶出度。
实施例
实施例1-直接压片；微晶纤维素
通过直接压片制备具有下列组成的80mg片芯：
检测5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙在各种条件下贮存时的稳定性。分别在25℃/60%RH和40℃/75%RH贮存时获得下列稳定性数据(参见下面表1和2)。在开放和密闭容器中检测稳定性。
表1：总降解产物百分比
表2：的量(%)
可以看到，即使在允许将片剂暴露于开放空气的条件下，仍然在25℃获得了令人满意的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙稳定性。此外，在40℃(密闭容器)获得了令人满意的稳定性，而当片剂贮存于40℃并同时暴露于开放空气时，看到5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙的明显降解。以上稳定性数据也描绘于图1中。
溶出度曲线示于图2。从图2可以看到，炔雌醇和5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙从片剂组合物中被立即释放出来，而屈螺酮的溶出度令人不满地缓慢。这个发现是令人惊讶的，尤其是因为在所用的条件下，所述片剂在5分钟内就崩解了。
实施例2-直接压片；(乳糖一水合物/纤维素粉末)
通过直接压片制备具有下列组成的80mg片芯：
检测5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙在各种条件下贮存时的稳定性。分别在25℃/60%RH和40℃/75%RH贮存时获得下列稳定性数据(参见下面表3和4)。在开放以及密闭容器中检测稳定性。
表3：分解产物的总和(%)
表4：的百分比量
可以看到，在25℃获得了令人满意的5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙稳定性。然而，像实施例1一样，屈螺酮的溶出度令人不满地缓慢。
实施例3-直接压片；(乳糖一水合物)
通过直接压片制备具有下列组成的80mg片芯：
当分别在25℃/60%RH和40℃/75%RH贮存时，发现5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙的稳定性令人不满。像实施例1和2一样，屈螺酮的溶出度令人不满地缓慢。
实施例4-直接压片；微晶纤维素/乳糖一水合物
为了研究是否可以增加屈螺酮的溶出度，决定根据实施例1制备片剂，但用乳糖一水合物代替三分之一的微晶纤维素(尽管乳糖一水合物具有使5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙不稳定的效应，参见实施例2和3)。
因此，通过直接压片制备具有下列组成的80mg片芯：
观察到5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙在各种贮存条件下的令人满意的稳定性。
溶出度曲线示于图3，从图3可以看到，屈螺酮的溶出度令人不满地缓慢，几乎与从在实施例1中制备的片剂所获得的释放曲线相同。
实施例5-流化床造粒；微晶纤维素/乳糖一水合物
制备具有下列组成的80mg片芯：
通过向流化床颗粒机中装入屈螺酮、炔雌醇、乳糖一水合物、微晶纤维素并开动流化床，制备颗粒制剂。将粘合剂(HPC)的水溶液持续喷洒到流化床上，同时通过加热流化床的气流来干燥。在加工结束时，将5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁抽吸到颗粒机中并通过维持流化床与颗粒混合。使用压片机将所得颗粒压制成片芯。
观察到5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙在各种贮存条件下令人满意的稳定性。
此外，并且可以从图3看到，观察到屈螺酮的立即释放曲线，即屈螺酮的溶出度与包含屈螺酮的口服避孕药的溶出度曲线相当。
实施例6-流化床造粒；微晶纤维素
制备具有下列组成的80mg片芯：
按照实施例5所述制备颗粒制剂。观察到5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙在各种贮存条件下的令人满意的稳定性。
从图3可以看到，与实施例5制备的片剂相比，屈螺酮从该片剂中释放得较慢。然而，屈螺酮的释放仍然是令人满意的并与包含屈螺酮的口服避孕药相当。
Claims (15)
1.用于制备固体口服剂型的方法，所述固体口服剂型包括：
孕激素、雌激素、5-甲基-(6S)-四氢叶酸或其药学上可接受的盐和微晶纤维素，其中
所述孕激素的体外溶出度使得按照USP XXIX Paddle Method II，使用37℃的水作为溶出介质和50rpm作为搅拌速度测定，至少70％在30分钟内从所述固体口服剂型中溶解出来，并且
所述固体口服剂型不含维生素B12，
所述方法包括下列步骤：
(i)对孕激素、雌激素和微晶纤维素进行造粒工艺，
(ii)在所述造粒工艺结束时或者接近结束时，将5-甲基-(6S)-四氢叶酸或其药学上可接受的盐与步骤(i)中形成的颗粒混合，和
(iii)任选继续所述造粒工艺，和
(iv)将所述颗粒配制成固体口服剂型。
2.权利要求1的方法，其中所述造粒步骤是通过流化床造粒进行的。
3.权利要求1或2的方法，其中所述孕激素选自：左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、地诺孕素、双醋炔诺醇、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、醋炔醚、美屈孕酮、诺孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、替勃龙、醋酸环丙孕酮和屈螺酮。
4.权利要求3的方法，其中所述孕激素是屈螺酮。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述孕激素是微粉化的。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中所述雌激素选自：炔雌醇、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇和硫酸雌酮。
7.权利要求6的方法，其中所述雌激素是炔雌醇。
8.前述权利要求中任一项的方法，其中所述雌激素是微粉化的。
9.前述权利要求中任一项的方法，其中所述孕激素是屈螺酮并且所述雌激素是炔雌醇。
10.前述权利要求中任一项的方法，其中所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的盐是钙盐。
11.权利要求10的方法，其中所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐是晶体形式。
12.权利要求11的方法，其中所述晶体形式是I型晶体形式。
13.前述权利要求中任一项的方法，其中所述固体口服剂型为固体口服单位剂型。
14.前述权利要求中任一项的方法，其中所述固体口服剂量单位是片剂、胶囊或药囊的形式。
15.权利要求14的方法，其中所述固体口服剂量单位是片剂的形式。
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