ES2877186T3 - Comprimido orodispersable que contiene estetrol - Google Patents

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Johannes Jan Platteeuw
Den Heuvel Denny Johan Marijn Van
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Abstract

Una unidad de dosificación farmacéutica sólida orodispersable que tiene un peso entre 30 y 1.000 mg, dicha unidad de dosificación contiene al menos 100 mg de un componente de estetrol seleccionado entre el estetrol, los ésteres de estetrol y las combinaciones de los mismos; en la que la unidad de dosificación sólida puede obtenerse mediante un proceso que comprende: - proporcionar partículas portadoras que tengan un tamaño medio de partícula ponderado en volumen de 10 μm a 400 μm; - proporcionar un líquido de carga que comprenda al menos un 50 % en peso de disolvente orgánico seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, acetona y combinaciones de los mismos; 1-50 % en peso de componente de estetrol y, opcionalmente, 0-49 % en peso de uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables; - mezclar 1 parte en peso del líquido de carga con 0,5-20 partes en peso de las partículas portadoras para producir partículas húmedas; - eliminar el disolvente orgánico de las partículas húmedas para producir partículas cargadas; - opcionalmente, mezclar las partículas cargadas con uno o más excipientes para comprimir; y - transformar las partículas cargadas o la mezcla de partículas cargadas y de uno o más excipientes para comprimir en una unidad de dosificación sólida.

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimido orodispersable que contiene estetrol
ÁMBITO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una unidad de dosificación farmacéutica sólida orodispersable que tiene un peso entre 30 y 1.000 mg, dicha unidad de dosificación contiene al menos 100 pg de un componente de estetrol seleccionado entre estetrol, ésteres de estetrol y combinaciones de los mismos.
La invención también proporciona un proceso para la preparación de la mencionada unidad de dosificación sólida.
La invención se refiere, además, al uso de la unidad de dosificación sólida en tratamientos médicos, terapias de sustitución hormonal femenina y en la anticoncepción femenina, dicho uso comprende la administración sublingual, bucal o sublabial de la unidad de dosificación sólida.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El estetrol es un esteroide humano, producido por el hígado del feto únicamente durante el embarazo. Esta hormona natural fue descubierta en la orina de mujeres embarazadas por Diczfalusy y sus colaboradores en 1965. El estetrol tiene la estructura de un esteroide estrogénico con cuatro grupos hidroxilos. El estetrol se sintetiza en el hígado del feto a partir del estradiol y el estriol mediante las dos enzimas 15a- y 16a-hidroxilasa. Después del nacimiento, el hígado neonatal pierde rápidamente su capacidad de sintetizar estetrol porque estas dos enzimas ya no se expresan.
El estetrol llega a la circulación materna a través de la placenta y ya se detectó a las nueve semanas de embarazo en la orina materna. Durante el segundo trimestre del embarazo se encontraron niveles elevados en el plasma materno, con las concentraciones de Estetrol no conjugado aumentando constantemente hasta alcanzar aproximadamente 1 ng/mL (> 3 nmol/L) hacia el final del embarazo. Hasta ahora se desconoce la función fisiológica del estetrol. El posible uso del estetrol como marcador del bienestar fetal ha sido ampliamente estudiado. Sin embargo, debido a la gran variación intra e interindividual de los niveles plasmáticos de estetrol materno durante el embarazo, esto no pareció ser factible.
Desde 2001, el estetrol ha sido objeto de numerosos estudios. En los seres humanos, el estetrol ha demostrado tener una biodisponibilidad oral elevada y proporcional a la dosis y una vida media de eliminación terminal larga, de unas 28 horas. Los resultados de los estudios in vitro mostraron que el estetrol se une de forma muy selectiva a los receptores de estrógenos, con preferencia por la forma ERa del receptor, a diferencia de los estrógenos etinilestradiol y 17p-estradiol. También en contraste con el etinilestradiol y especialmente con el 17p-estradiol, el estetrol no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y no estimula la producción de SHBG in vitro.
Las propiedades del estetrol también se han investigado en una serie de modelos farmacológicos predictivos y bien validados en modelos de ratas in vivo. En estos modelos, el estetrol mostró efectos estrogénicos sobre la vagina, el útero (tanto el miometrio, como el endometrio), el peso corporal, la masa ósea, la resistencia ósea, los sofocos y la ovulación (inhibición). Todos estos efectos del estetrol dependían de la dosis, produciéndose los efectos máximos a niveles de dosis comparables. Sorprendentemente, el estetrol impidió el desarrollo de tumores en un modelo de tumor mamario DMBA en una medida y a una dosis similar a la del antiestrógeno tamoxifeno y a la ovariectomía. Este efecto antiestrogénico del estetrol en presencia de 17p-estradiol también se ha observado en estudios in vitro con células humanas de cáncer de mama.
La administración bucal, sublingual o sublabial de estetrol se menciona en varias solicitudes de patente, incluyendo WO 2002/094275, WO 2002/094276, WO 2002/094278 y WO 2003/018026. Unidades de dosificación que contienen estetrol para la administración bucal, sublingual o sublabial no se describen en estas publicaciones.
El documento WO 2010/033832 describe una forma de dosificación oral que comprende un compuesto de estriol y un material de matriz farmacéuticamente aceptable, en el que la forma de dosificación oral libera al menos alrededor del 90% del compuesto de estriol en un tiempo inferior a unos 300 segundos cuando entra en contacto con la saliva de la cavidad bucal y/o sublingual.
El documento US 2007/286829 describe una forma de dosificación sólida administrada por vía oral capaz de suministrar etinilestradiol con una biodisponibilidad mejorada, dicha forma de dosificación sólida que comprende (i) aproximadamente 0,5 pg a aproximadamente 50 pg de etinilestradiol y (ii) un portador que mejora la disolución oral que proporciona al menos un 15% de absorción del etinilestradiol a través de la mucosa oral cuando dicha forma de dosificación sólida se administra por vía oral al paciente con 2 onzas o menos de agua.
El documento US 6.117.446 describe una unidad de dosificación bucal para administrar una combinación de agentes activos esteroideos, que comprende un comprimido de un portador polimérico bioerosionable y cantidades terapéuticamente eficaces de un agente androgénico seleccionado entre la testosterona y los ésteres farmacológicamente aceptables de la misma, una progestina y un estrógeno. Los ejemplos describen unidades de dosificación bucal que se prepararon mezclando a fondo los siguientes componentes: estrógeno, progestágeno, andrógeno, óxido de polietileno, carbómero y estearato de magnesio. A continuación, la mezcla se granuló mediante granulación en lecho fluido y el granulado así obtenido se prensó en forma de comprimidos.
Las unidades de dosificación oral que contienen estetrol se han descrito en varias publicaciones de patentes. La patente US 2005/0070488 describe una formulación de comprimidos de estetrol elaborada de acuerdo con métodos convencionales.
El documento WO 2002/094276 describe una composición farmacéutica para su uso en un método de terapia de sustitución hormonal, cuyo método comprende la administración a una persona que necesita dicha terapia de una cantidad eficaz de estetrol, dicha composición no contiene prácticamente ningún progestágeno o antiprogestágeno. El documento WO 2002/094276 describe la preparación de comprimidos de estetrol con un peso de 185 mg, que contienen 1,5 mg de estetrol, sobre la base de la siguiente formulación:
Figure imgf000003_0001
El documento WO 2002/094275 describe el uso de un estetrol en un método para aumentar la libido en una mujer, dicho método comprende la administración a dicha mujer de una cantidad efectiva de estetrol. La administración oral se menciona como un modo de administración adecuado. Esta solicitud de patente describe el mismo comprimido de estetrol que el documento WO 2002/094276.
El documento WO 2002/094279 describe el uso de estetrol en un método anticonceptivo en hembras de mamíferos, cuyo método comprende la administración oral de dicho componente estrogénico y de un componente progestágeno a una hembra en edad fértil en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación. En esta solicitud de patente internacional se describe la siguiente formulación para un comprimido de 185 mg de estetrol.
Figure imgf000003_0002
El documento WO 2003/041718 describe el uso de estetrol en un método de sustitución hormonal en mamíferos, cuyo método comprende la administración oral de estetrol y un componente progestágeno a un mamífero en una cantidad eficaz para prevenir o tratar los síntomas del hipoestrogenismo. Esta solicitud de patente describe el mismo comprimido de estetrol que el documento WO 2002/094279.
El documento WO 2007/081206 describe el uso de estetrol en un método de tratamiento de un trastorno vascular agudo en un mamífero, comprendiendo dicho método la administración oral a dicho mamífero, a demanda, de una cantidad efectiva de estetrol al mamífero. Esta solicitud de patente describe la preparación de cápsulas de gelatina dura, que contienen 100 mg de estetrol y 25 mg de citrato de sildenafilo por cápsula.
El documento WO 2008/156365 describe el uso de estetrol en el tratamiento del Síndrome de Aspiración de Meconio (SAM) en un recién nacido, dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad efectiva de estrógeno a dicho recién nacido dentro de 7 días después del nacimiento. La solicitud de patente internacional describe un supositorio para uso en recién nacidos que comprende al menos 1 pg de estrógeno, dicho supositorio se caracteriza además por tener un diámetro máximo inferior a 10 mm y un peso menor de 0,5 gr. El excipiente contenido en el supositorio puede estar basado en un material lipídico que se derrite a la temperatura del cuerpo o puede estar basado en un componente hidrofílico que se disuelve o desintegra cuando entra en contacto con el agua.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una unidad de dosificación farmacéutica sólida orodispersable que contiene un componente de estetrol. La unidad de dosificación libera rápidamente el estetrol en un entorno acuoso. La unidad de dosificación sólida es fácil de fabricar y se adapta perfectamente a la administración sublingual, bucal o sublabial. La administración sublingual, bucal y sublabial ofrece cada una la ventaja de que el componente de estetrol no tiene que pasar por el sistema digestivo y evita la exposición hepática de primer paso. Además, estos modos de administración proporcionan un rápido inicio de acción.
La unidad de dosificación sólida según la presente invención tiene un peso de entre 30 y 1.000 mg y contiene al menos 100 pg de un componente de estetrol seleccionado entre el estetrol, los ésteres de estetrol y combinaciones de los mismos. Esta unidad de dosificación sólida se puede obtener mediante un proceso que comprende:
- proporcionar partículas portadoras que tengan un diámetro medio en volumen de 10 pm a 400 pm;
- proporcionar un líquido de carga que comprenda al menos un 50 % en peso de disolvente orgánico seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, acetona y combinaciones de los mismos; 1-50 % en peso de componente de estetrol y 0-49 % en peso de uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables;
- mezclar 1 parte en peso del líquido de carga con 0,5-20 partes en peso de las partículas portadoras para producir partículas húmedas;
- eliminar el disolvente orgánico de las partículas húmedas para producir partículas cargadas
- opcionalmente, mezclar las partículas cargadas con uno o más excipientes para comprimir; y
- transformar las partículas cargadas o la mezcla de partículas cargadas y de uno o más excipientes para comprimir en una unidad de dosificación sólida.
La disolución rápida y completa del componente de estetrol en la saliva es esencial para la administración eficaz del componente a través de la administración sublingual, bucal o sublabial de la unidad de dosificación sólida. Los inventores han encontrado inesperadamente que el componente de estetrol se libera y dispersa rápidamente en la saliva y se absorbe a través del revestimiento de la mucosa de la cavidad oral si está presente en la unidad de dosificación sólida en forma de partículas muy pequeñas.
La invención también proporciona un proceso de preparación de la mencionada unidad de dosificación sólida, dicho proceso comprende las etapas de:
- proporcionar partículas portadoras que tengan un tamaño medio de partícula ponderado en volumen de 10 pm a 400 pm;
- proporcionar un líquido de carga que comprenda al menos un 50 % en peso de disolvente orgánico seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, acetona y combinaciones de los mismos; 1-50 % en peso de componente de estetrol y 0-49 % en peso de uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables;
- mezclar 1 parte en peso del líquido de carga con 0,5-20 partes en peso de las partículas portadoras para producir partículas húmedas
- eliminar el disolvente orgánico de las partículas húmedas para producir partículas cargadas;
- opcionalmente, mezclar las partículas cargadas con uno o más excipientes para comprimir; y
- transformar las partículas cargadas o la mezcla de partículas cargadas y de uno o más excipientes para comprimir en una unidad de dosificación sólida.
La producción de las partículas cargadas que contienen estetrol en este proceso puede llevarse a cabo adecuadamente, por ejemplo, un granulador de lecho fluidizado.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO
La figura 1 ilustra el diagrama de flujo del proceso de fabricación utilizado en el Ejemplo 2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Un primer aspecto de la invención se refiere a una unidad de dosificación farmacéutica sólida orodispersable que tiene un peso de entre 30 y 1.000 mg, dicha unidad de dosificación contiene al menos 100 pg de un componente de estetrol seleccionado entre estetrol, ésteres de estetrol y combinaciones de los mismos; en el que la unidad de dosificación sólida puede obtenerse mediante un proceso que comprende:
- proporcionar partículas portadoras que tengan un tamaño medio ponderado de volumen de partícula de 10 pm a 400 pm
- proporcionar un líquido de carga que comprenda al menos un 50 % en peso de disolvente orgánico seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, acetona y combinaciones de los mismos; 1-50 % en peso del componente de estetrol y 0­ 49 % en peso de uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables;
- mezclar 1 parte en peso del líquido de carga con 0,5-20 partes en peso de las partículas portadoras para producir partículas húmedas;
- eliminar el disolvente orgánico de las partículas húmedas para producir partículas cargadas
- opcionalmente, mezclar las partículas cargadas con uno o más excipientes para comprimir; y
- transformar las partículas cargadas o la mezcla de partículas cargadas y de uno o más excipientes para comprimir en una unidad de dosificación sólida.
El término "estetrol", tal y como se utiliza aquí, se refiere al 1,3,5 (10)-estratrien-3,15a,16a,17p-tetrol o al 15a-hidroxiestriol, así como a los hidratos de estetrol, por ejemplo, monohidrato de estetrol.
El término "unidad de dosificación orodispersable", tal y como se utiliza aquí, se refiere a una unidad de dosificación que está diseñada para desintegrarse rápidamente en la cavidad bucal cuando entra en contacto con la saliva y para dispersar el componente de estetrol en la saliva de modo que pueda ser absorbido a través de la mucosa de la cavidad oral. Los términos "ingredientes farmacéuticamente aceptables", tal y como se utilizan aquí, incluyen tanto excipientes farmacéuticamente aceptables, como ingredientes farmacéuticamente activos distintos del componente de estetrol, como se define más adelante.
El término "sublingual", tal y como se utiliza aquí, se refiere a la vía de administración farmacológica por la que el componente de estetrol se difunde en la sangre a través de tejidos situados bajo la lengua.
El término "bucal", tal y como se utiliza aquí, se refiere a la vía de administración farmacológica por la que el componente de estetrol se difunde en la sangre a través de tejidos del vestíbulo bucal, la zona del interior de la boca situada entre el revestimiento de la mejilla (la mucosa bucal) y los dientes/encías.
El término "sublabial", tal y como se utiliza aquí, se refiere a la vía de administración farmacológica por la que el componente de estetrol se coloca entre el labio y la encía.
El término "granulación", tal y como se utiliza aquí, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un proceso en el que se hace que las partículas primarias de polvo se adhieran para formar entidades más grandes y multiparticuladas llamadas "gránulos".
El término "excipiente para comprimir'', tal y como se utiliza aquí, se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede utilizarse en la fabricación de unidades de dosificación sólidas, como los comprimidos.
La distribución del tamaño de las partículas de los materiales utilizados y producidos en el presente proceso puede determinarse adecuadamente mediante difracción láser.
A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes mencionados aquí son porcentajes en peso.
Los ejemplos de unidades de dosificación sólidas que abarca la presente invención incluyen comprimidos, grageas, pastillas y películas. De acuerdo con una realización preferida, la unidad de dosificación es un comprimido, lo más preferible una pastilla comprimida.
La unidad de dosificación sólida típicamente tiene un peso entre 40 y 500 mg, preferentemente entre 50 y 300 mg, y lo más preferible entre 70 y 150 mg.
La unidad de dosificación sólida comprende preferentemente al menos el 1 % en peso, más preferentemente el 2-40 % en peso y lo más preferible el 2,2-15 % en peso del componente estetrol.
La cantidad del componente de estetrol contenida en la unidad de dosificación sólida se encuentra preferentemente dentro del rango de 0,3-100 mg, más preferentemente de 0,5-40 mg y lo más preferible de 1-20 mg.
El componente de estetrol de la presente invención se selecciona preferentemente del grupo formado por estetrol, ésteres de estetrol en los que el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilo ha sido sustituido por un radical acil de un hidrocarburo carboxílico, ácido sulfónico o ácido sulfámico de 1-25 átomos de carbono; y combinaciones de los mismos. Aún más preferentemente, el componente de estetrol es estetrol (incluidos los hidratos de estetrol). Lo más preferible, el componente de estetrol contenido en la unidad de dosificación es monohidrato de estetrol.
La unidad de dosificación sólida de la presente invención ofrece la ventaja de que el componente de estetrol se libera rápidamente cuando la unidad de dosificación se introduce en la cavidad oral y entra en contacto con la saliva. La velocidad de liberación del componente de estetrol de la unidad de dosificación puede determinarse adecuadamente mediante la prueba de disolución descrita en los Ejemplos, o una prueba de desintegración según Ph. Eur. 2.9.1 ("Desintegración de comprimidos y cápsulas") y USP <701 > ("Desintegración"), también descrito en los Ejemplos. La unidad de dosificación sólida de la presente invención, cuando se somete a la prueba de disolución mencionada, libera típicamente al menos el 50%, más preferentemente al menos el 70% y lo más preferible al menos el 80% del componente de estetrol al cabo de 5 minutos. La unidad de dosificación sólida de la presente invención, cuando se somete a la mencionada prueba de desintegración, se desintegra típicamente en menos de 5 minutos, más preferentemente en menos de 2 minutos, aún más preferentemente en menos de 1,5 minutos, aún más preferentemente en menos de 1 minuto, aún más preferentemente en menos de 45 segundos, y lo más preferible en menos de 30 segundos.
Entre los excipientes que pueden incorporarse adecuadamente a la unidad de dosificación sólida se encuentran los carbohidratos hidrosolubles, los diluyentes/rellenos (por ejemplo, sales de calcio, celulosa microcristalina), los aglutinantes, los agentes desintegradores, los agentes mucoadhesivos, los aromatizantes, los colorantes, los agentes lubricantes y combinaciones de los mismos.
La unidad de dosificación sólida de la presente invención contiene preferentemente un 30-99,9 % en peso de carbohidratos hidrosolubles seleccionados entre maltosa, fructosa, sacarosa, lactosa, glucosa, galactosa, trehalosa, xilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol, isomalt y combinaciones de los mismos. Más preferentemente, el carbohidrato hidrosoluble se selecciona entre la lactosa, manitol, eritritol y combinaciones de los mismos. Aún más preferentemente, el carbohidrato hidrosoluble se selecciona entre manitol, eritritol y combinaciones de los mismos. Lo más preferible, el carbohidrato hidrosoluble es el manitol.
La unidad de dosificación sólida contiene preferentemente al menos un 20 % en peso de manitol. Más preferentemente, la unidad de dosificación contiene 30-70 % en peso de manitol, lo más preferible 40-60 % en peso de manitol.
El carbohidrato hidrosoluble está preferentemente contenido en la unidad de dosificación en forma cristalina.
La unidad de dosificación contiene preferentemente 0,1-20 % en peso, más preferentemente 1-5 % en peso, de un aglutinante seleccionado entre los derivados de la celulosa, la polivinilpirrolidona (PVP), el polietilenglicol (PEG) y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el aglutinante empleado en la unidad de dosificación es un derivado de la celulosa.
Algunos ejemplos de derivados de la celulosa que pueden emplearse en la unidad de dosificación como aglutinante son la hidroxipropilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la metilcelulosa, la etilcelulosa, la carboximetilcelulosa y combinaciones de las mismas. Lo más preferible, el derivado de la celulosa empleado es la etilcelulosa.
Según otra realización preferida, la unidad de dosificación contiene un 0-20 % en peso, más preferentemente un 0,2-10 % en peso de un agente desintegrador seleccionado entre almidones modificados (por ejemplo, sal sódica de carboximetilalmidón), polivinilpirrolidona reticulada, carmelosa reticulada y combinaciones de los mismos.
Las partículas cargadas típicamente constituyen 20-99,9% en peso de la unidad de dosificación oral. Más preferentemente, estas partículas cargadas representan el 50-99,8 % en peso, lo más preferible el 60-99,7 % en peso de la unidad de dosificación oral.
Típicamente, las partículas cargadas que contienen el componente de estetrol tienen un diámetro medio de volumen de 100-4.000 pm, más preferentemente de 150-1.000 pm y lo más preferible de 200-600 pm.
Las partículas cargadas típicamente contienen un 1-50 % en peso del componente estetrol. Aún más preferentemente, las partículas cargadas contienen 5-30 % en peso, lo más preferible 10-20 % en peso del componente estetrol.
Las partículas cargadas contienen preferentemente al menos un 20 % en peso del carbohidrato hidrosoluble definido como se ha definido más arriba. Aún más preferentemente, estas partículas cargadas contienen al menos el 40% y lo más preferible al menos el 50% del carbohidrato hidrosoluble.
Además de las partículas cargadas, la unidad de dosificación sólida de la presente invención puede contener convenientemente un 0,1-80 % en peso, más preferentemente un 0,2-50 % en peso y lo más preferible un 0,3-40 % en peso de excipientes para comprimir. Entre los ejemplos de excipientes para comprimir que pueden estar adecuadamente presentes en la unidad de dosificación se encuentran el relleno, los agentes desintegradores, los agentes mucoadhesivos, los aromatizantes, los colorantes, los deslizantes, los lubricantes y combinaciones de los mismos.
Los excipientes para comprimir en la unidad de dosificación contienen preferentemente, calculado en peso de dichos excipientes para comprimir, al menos un 30 % en peso, más preferentemente al menos un 50 % en peso, lo más preferible al menos un 70 % en peso, de uno o más excipientes seleccionados de entre la lactosa, el manitol, el xilitol, la celulosa microcristalina, el almidón, la croscarmelosa sódica, la polivinilpirrolidona y combinaciones de los mismos. De acuerdo con una realización particularmente preferida, los excipientes para comprimir contienen al menos un 50 % en peso de manitol. De acuerdo con otra realización preferida, los excipientes para comprimir contienen al menos un 50 % en peso de lactosa.
La unidad de dosificación sólida puede contener uno o más ingredientes farmacéuticamente activos además del componente de estetrol. Entre los ejemplos de estos otros ingredientes farmacéuticamente activos se encuentran las hormonas esteroides. La unidad de dosificación sólida de la presente invención contiene preferentemente 0,05-10 mg, más preferentemente 0.1-5 mg de uno o más progestágenos, preferentemente uno o más progestágenos seleccionados de entre progesterona, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, acetato de noretisterona (NETA), dydrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-keto desogestrel (=etonogestrel), 17-deacetil norgestimato, 19-norprogesterona, acetoxiprenolona, alilestrenol, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiolo, acetato de flurogestona, gastrinon, gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol (=linostrenol), medrogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nestorona, nomegestrol, acetato de nomegestrol (NOMAC), noretindrona (=noretisterona), noretinodrel, norgestrel (incluye d-norgestrel y dl-norgestrel), norgestrienona, noretisterona, progesterona, quingestanol, (17alfa)-17-hidroxi-11 -metileno-19-norpregna-4,15-dieno-20-yn-3-ona, tibolona, trimegestone acetofenida algestone, nestorona, promegestone, ésteres de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17-alfa-etinil-testosterona, 17-alfa-etinil-19-nor-testosterona, d-17beta-acetoxy-13beta-etil-17alphaetinil-gon-4-en-3-one oxima y profármacos de estos compuestos. Preferentemente, el uno o más progestágenos utilizados de acuerdo con la presente invención se selecciona del grupo que consiste en progesterona, desogestrel, etonogestrel, gestodeno, dienogest, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, acetato de noretisterona (NETA), nomegestrol, acetato de nomegestrol (NOMAC), drospirenona, trimegestona, nestorona y didrogesterona.
La unidad de dosificación sólida según la presente invención contiene preferentemente 0,05-100 mg, más preferentemente 0,1-50 mg de uno o más andrógenos, preferentemente uno o más andrógenos seleccionados entre testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA); sulfato de DHEA (DHEAS); ésteres de testosterona (por ejemplo undecanoato de testosterona, propionato de testosterona, fenilpropionato de testosterona, isohexanoato de testosterona, enantato de testosterona, bucanato de testosterona, decanoato de testosterona, buciclato de testosterona) metiltestosterona; mesterolona; estanozolol; androstenediona; dihidrotestosterona; androstanediol; metenolona; fluoximesterona; oximesterona; metandrostenolola; MENT y profármacos de estos compuestos. Lo más preferible es que uno o más andrógenos se seleccionen del grupo que consiste en testosterona, DHEA y MENT.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de la mencionada unidad de dosificación sólida en el tratamiento médico, en la terapia de sustitución hormonal femenina o en la anticoncepción femenina, comprendiendo dicho uso la administración sublingual, bucal o sublabial de la unidad de dosificación. Los ejemplos de tratamiento médico en los que la unidad de dosificación sólida de la presente invención puede utilizarse adecuadamente incluyen el tratamiento de la osteoporosis y el tratamiento de adición de estrógenos en la endometriosis, el cáncer de mama o el cáncer de próstata. De acuerdo con una realización preferida, la unidad de dosificación sólida se utiliza en la terapia de sustitución hormonal femenina o en la anticoncepción femenina. Lo más preferible, la unidad de dosificación sólida se utiliza en la terapia de sustitución hormonal femenina, especialmente para tratar la atrofia vulvovaginal y/o los síntomas vasomotores.
El uso de la unidad de dosificación sólida en el tratamiento médico, en la terapia de sustitución hormonal femenina o en la anticoncepción femenina, comprende típicamente la administración sublingual, bucal o sublabial de la unidad de dosificación para proporcionar al menos 0,1 mg, más preferentemente 0,5-100 mg y lo más preferible 1-40 mg del componente de estetrol.
Para tratar la atrofia vulvovaginal, la unidad de dosificación se administra preferentemente en una cantidad suficiente para proporcionar al menos 0,1 mg del componente de estetrol. Más preferentemente, la unidad de dosificación administrada proporciona al menos 0,5 mg, lo más preferible al menos 1 mg del componente de estetrol. En el tratamiento de la atrofia vulvovaginal, la unidad de dosificación se administra preferentemente en una cantidad que proporcione no más de 50 mg, más preferentemente no más de 20 mg y lo más preferible no más de 10 mg del componente de estetrol.
Para tratar los síntomas vasomotores, la unidad de dosificación se administra preferentemente en una cantidad suficiente para proporcionar al menos 0,2 mg del componente de estetrol. Más preferentemente, la unidad de dosificación administrada proporciona al menos 1 mg, lo más preferible de al menos 2 mg del componente de estetrol. En el tratamiento de los síntomas vasomotores, la unidad de dosificación se administra preferentemente en una cantidad que proporciona no más de 100 mg, más preferentemente no más de 40 mg y lo más preferible no más de 20 mg del componente de estetrol. Típicamente, estos usos de la unidad de dosificación sólida comprenden la administración una vez al día de la unidad de dosificación durante un período de al menos 1 semana, más preferentemente de al menos 2 semanas. Durante estos períodos, la unidad de dosificación sólida se administra preferentemente para proporcionar una dosis diaria de al menos 0,05 mg, más preferentemente de 0,1-40 mg y lo más preferible de 0,2-20 mg del componente de estetrol.
Para tratar la atrofia vulvovaginal, la unidad de dosificación se administra preferentemente para proporcionar una dosis diaria de al menos 0,1 mg del componente de estetrol. Más preferentemente, la unidad de dosificación se administra para proporcionar una dosis diaria de 0,5-20 mg, lo más preferible de 1-10 mg del componente de estetrol.
Para tratar los síntomas vasomotores, la unidad de dosificación se administra preferentemente para proporcionar una dosis diaria de al menos 0,2 mg del componente de estetrol. Más preferentemente, la unidad de dosificación se administra para proporcionar una dosis diaria de 1-40 mg, lo más preferible de 2-20 mg del componente de estetrol.
Otro aspecto más de la invención se refiere a un proceso de preparación de una unidad de dosificación sólida como la descrita anteriormente, dicho proceso comprende las etapas de:
- proporcionar partículas portadoras que tengan un tamaño medio de partícula ponderado en volumen de 10 pm a 400 pm;
- proporcionar un líquido de carga que comprenda al menos un 50 % en peso de disolvente orgánico seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol acetona y combinaciones de los mismos; 1-50 % en peso del componente de estetrol y 0-49 % en peso de uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables;
- mezclar 1 parte en peso del líquido de carga con 0,5-20 partes en peso de las partículas portadoras para producir partículas húmedas;
- eliminar el disolvente orgánico de las partículas húmedas para producir partículas cargadas;
- opcionalmente, mezclar las partículas cargadas con uno o más excipientes para comprimir; y
- transformar las partículas cargadas o la mezcla de partículas cargadas y de uno o más excipientes para comprimir en una unidad de dosificación sólida.
Las partículas portadoras utilizadas en la preparación de las partículas cargadas contienen preferentemente carbohidratos hidrosolubles, tal y como se ha definido anteriormente. Preferentemente, dicho carbohidrato hidrosoluble constituye al menos el 50 % en peso, más preferentemente al menos el 80 % en peso y lo más preferible al menos el 90 % en peso de las partículas portadoras.
Según una realización preferida, las partículas portadoras contienen al menos un 20 % en peso, más preferentemente al menos un 30 % en peso y lo más preferible al menos un 40 % en peso de manitol.
Según una realización preferida, las partículas portadoras contienen al menos un 10 % en peso, más preferentemente al menos un 20 % en peso y lo más preferible al menos un 30 % en peso de lactosa.
La mezcla del líquido de carga con las partículas portadoras y el secado de las partículas húmedas en el presente proceso pueden producir partículas cargadas en forma de partículas recubiertas y/o gránulos. Las partículas recubiertas comprenden una sola partícula portadora, mientras que los gránulos contienen dos o más partículas portadoras. Preferentemente, las partículas cargadas producidas en el presente proceso son gránulos que, en promedio, contienen más de 2 partículas portadoras.
El líquido de carga empleado en el presente proceso contiene preferentemente al menos un 60 % en peso, más preferentemente al menos un 80 % en peso de disolvente orgánico seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, acetona y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el disolvente orgánico se selecciona entre etanol, isopropanol y combinaciones de los mismos. Lo más preferible es que el disolvente orgánico sea etanol.
El líquido de carga contiene preferentemente al menos un 60 % en peso, más preferentemente un 70 % en peso y lo más preferible un 80 % en peso de etanol.
Además del disolvente orgánico, el líquido de carga puede contener convenientemente otro disolvente polar, por ejemplo, agua.
Según una realización particularmente preferida del presente proceso, más del 90 % en peso del componente de estetrol en el líquido de carga se disuelve cuando el líquido de carga se mezcla con las partículas portadoras. Más preferentemente, al menos el 95 % en peso y lo más preferible al menos el 98 % en peso del componente de estetrol en el líquido de carga se disuelve cuando el líquido de carga se mezcla con las partículas portadoras.
El líquido de carga empleado en el presente proceso contiene típicamente 2-40 % en peso del componente de estetrol. Más preferentemente, el líquido de carga contiene 5-35 % en peso del componente de estetrol. Lo más preferible, el líquido de carga contiene 10-30 % en peso del componente de estetrol.
Ejemplos de uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables que están opcionalmente presentes en el líquido de carga además del componente de estetrol incluyen aglutinantes, agentes mucoadhesivos, colorantes, aromatizantes y combinaciones de los mismos.
El líquido de carga contiene preferentemente un 0,5-40 % en peso, más preferentemente un 1-25 % en peso y lo más preferible un 2-20 % en peso de aglutinante, tal y como se ha definido anteriormente.
En el presente proceso, el disolvente orgánico se elimina de las partículas húmedas después de que se haya completado la mezcla de partículas portadoras con el líquido de carga. En una realización preferida se aplica una presión reducida (por ejemplo, menos de 200 mbar) para facilitar la eliminación del disolvente orgánico durante la producción de las partículas cargadas. Típicamente, el disolvente orgánico se elimina a una temperatura elevada de más de 40°C, más preferentemente de más de 50°C.
Las partículas cargadas obtenidas tras la eliminación del disolvente orgánico suelen contener menos del 10 % en peso de disolvente orgánico. Más preferentemente, las partículas cargadas contienen menos del 5 % en peso, y lo más preferible menos del 2 % en peso de disolvente orgánico.
Las partículas húmedas se producen preferentemente mezclando las partículas portadoras con el líquido de carga en un granulador de alto cizallamiento, un granulador de bajo cizallamiento o un granulador de lecho fluidizado. Lo más preferible, las partículas húmedas se preparan en un granulador de lecho fluidizado.
Según una realización particularmente preferida del presente proceso, el disolvente orgánico se elimina de las partículas húmedas en un granulador de lecho fluidizado.
En el presente proceso, las partículas húmedas se preparan preferentemente mezclando el líquido de carga con las partículas portadoras en una relación de peso que está en el rango de 1:0,8 a 1:12. Aún más preferentemente, el líquido de carga y las partículas portadoras se mezclan en una proporción de peso que está en el rango de 1:1 a 1:10, lo más preferible en el rango de 1:1,5 a 1:5. La mencionada proporción en peso se calcula sobre la base de la cantidad total de partículas portadoras y líquido de carga que se utiliza en la preparación de las partículas cargadas.
Las partículas cargadas producidas en el presente proceso suelen tener un diámetro medio ponderado por volumen en el rango de 100-4.000 pm. Más preferentemente, el diámetro medio ponderado por volumen de estas partículas cargadas está en el rango de 200-1.000 pm, lo más preferible en el rango de 200-600 pm.
Entre los ejemplos de excipientes para comprimir que pueden emplearse adecuadamente en el presente proceso se encuentran el relleno, los agentes desintegradores, los agentes mucoadhesivos, los aromatizantes, los colorantes, los deslizantes, los lubricantes y combinaciones de los mismos.
Los excipientes para comprimir empleados en el presente proceso contienen preferentemente, calculado en peso de dichos excipientes para comprimir, al menos el 50 % en peso, más preferentemente al menos el 70 % en peso de uno o más excipientes seleccionados entre lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, almidón, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona y combinaciones de los mismos. Según una realización particularmente preferida, los excipientes para comprimir contienen al menos un 40 % en peso de manitol. En De acuerdo con otra realización preferida, los excipientes para comprimir contienen al menos un 30 % en peso de lactosa.
Según otra realización preferida, los excipientes para comprimir contienen del 0,1 al 15% en peso de la unidad de dosificación de un agente desintegrador seleccionado entre almidones modificados, polivinilpirrolidona reticulada, carmelosa reticulada y combinaciones de los mismos. Más preferentemente, el agente desintegrador se aplica en una concentración del 0,2-10%, lo más preferible del 1-5% en peso de la unidad de dosificación.
Preferentemente, en el presente proceso las partículas cargadas se mezclan con uno o más excipientes para comprimir en una proporción en peso que está en el rango de 1:4 a 9:1, más preferentemente en el rango de 1:2,5 a 3:1 y lo más preferible de 1:1,5 a 1,5 a 1. En el presente proceso, la unidad de dosificación sólida puede formarse adecuadamente por compresión directa o moldeo por compresión.
Lo más preferible es que la unidad de dosificación sólida se forme por compresión directa.
Las unidades de dosificación sólidas obtenidas por el presente método pueden envasarse de diferentes maneras. Preferentemente, las unidades de dosificación se envasan en un blíster que contiene al menos 14 unidades de dosificación.
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS
Prueba de disolución
La prueba de disolución descrita a continuación puede utilizarse para estudiar el comportamiento de disolución de las unidades de dosificación orodispersables.
Aparatos de disolución
- Probador de disolución de paletas y cestas VanKel VK 7010 o VK 7025, automuestreador VK 8000, recipientes de disolución de 1000 mL y filtros micrométricos porosos (35 pines)
Medio de disolución
- Transferir 9.000 ml de agua desmineralizada a un matraz aforado de 10.000 ml.
- Añadir 68,05 g de KH2PO4 y 8,96 g de NaOH y agitar la solución hasta que todo esté disuelto.
- Mezclar la solución y ajustar el pH a 6,8 con NaOH o ácido fosfórico, si es necesario, y completar el volumen con agua desmineralizada.
Procedimiento de disolución
- Transferir 900 ml de medio de disolución a cada recipiente del aparato de paletas.
- Montar el aparato, calentar el medio a 37 /- 0,5 °C y retirar el termómetro.
- Colocar en cada uno de los seis recipientes una pastilla en el fondo antes de iniciar la rotación de las paletas.
- Iniciar inmediatamente la rotación de las paletas.
- Utilizar una velocidad de agitación de 50 rpm.
- Tomar muestras de 5 ml de los recipientes de disolución después de 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 y 90 minutos para obtener un perfil de disolución completo. Tomar la muestra en una posición intermedia entre la superficie del medio de disolución y la parte superior de la pala de la paleta y a no menos de 10 mm de la pared del recipiente. El volumen de disolución retirado no se sustituye por un medio de disolución fresco.
Las concentraciones de estetrol en las muestras se determinaron mediante HPLC utilizando soluciones madre de estetrol como referencia.
Preparación del tampón de fosfato de la fase móvil (MP)
- Transferir 1,15 g de NH4H2PO4 (10 mM) a 1.000 ml de agua desmineralizada, disolverlo y ajustar el pH a 3,0 con ácido fosfórico.
Aparato de HPLC
- Módulo de Separación Alliance 2695, compuesto por un sistema de suministro de disolvente cuaternario, un inyector de volumen variable, un automuestreador con control de temperatura, un termostato de columna y un detector de matriz de fotodiodos 2996 (todos de Waters)
- Columna analítica: Symmetry C18, 3,9 x 150 mm, dp = 5 pm (ex Waters)
- Columna de guarda: Columna de seguridad C18, 4x3 mm (Phenomenex)
- Flujo: 1,0 mL/min
- Detección: UV @ 280 nm
- Temperatura de la columna: 30°C
- Temperatura del automuestreador: 10°C
- Volumen de inyección: 100 pL
- Tiempo de ejecución: 12 min
Gradiente de elución
Figure imgf000010_0001
Las pruebas de disolución se realizan por triplicado.
Medición del tamaño de las partículas
La distribución del tamaño de las partículas del monohidrato de estetrol se realiza con un analizador láser de tamaño de partículas MALVERN MASTERSIZER MICROPLUS.
Preparación del medio de dispersión:
- Pesar 1 g de estetrol monohidratado y 1 g de trioleato de sorbitán en un matraz.
- Añadir 1 litro de n-hexano y mezclar durante al menos 1 hora a temperatura ambiente.
- Filtrar a través de un filtro de 0,45 pm.
Preparación de la muestra:
- Introducir 100 mg de muestra en un vaso de laboratorio de 25 mL.
- Añadir unas gotas de medio de dispersión.
- Mezclar cuidadosamente con una varilla de vidrio para suspender bien el polvo.
- Añadir 10 mL de medio de dispersión.
- Realizar el análisis con la velocidad de la unidad de dispersión de la muestra a 3000-3500 rpm.
Análisis:
Las mediciones del tamaño de las partículas se realizan tres veces utilizando la misma dispersión. El resultado final se obtiene promediando los resultados de las tres mediciones.
Ejemplo 1
Se prepara un comprimido sublingual mediante el procedimiento descrito a continuación.
Se prepara una mezcla de granulación con la composición indicada en la Tabla 1 mediante la mezcla en seco de los ingredientes.
Tabla 1
Figure imgf000011_0002
Se prepara un líquido de granulación alcohólico que contiene estetrol y que tiene la composición indicada en la Tabla 2 mediante la dispersión de estetrol molido y etilcelulosa en etanol bajo agitación suave.
Tabla 2
Figure imgf000011_0003
La mezcla de granulación se granula en un granulador de alto cizallamiento añadiendo gradualmente el líquido de granulación alcohólico. La cantidad total de líquido de carga añadido asciende al 50% en peso de la mezcla de granulación.
El granulado así obtenido se seca en la cubeta del granulador alto a presión reducida y a 30°C.
Se prepara una mezcla para comprimir con la composición indicada en la Tabla 3, mezclando el granulado seco con los excipientes.
Tabla 3
Figure imgf000011_0001
La mezcla para comprimir se comprime en comprimidos redondos de 80 mg con un diámetro de 6,5 mm. El contenido de estetrol de estos comprimidos es de aproximadamente 10 mg.
Ejemplo 2
Se prepara un comprimido sublingual mediante el procedimiento descrito a continuación e ilustrado en la figura 1. La cantidad objetivo de estetrol por comprimido era de 10 mg y el peso objetivo de los comprimidos era de 80 mg. El aglutinante (etilcelulosa) se disolvió en etanol hasta obtener una solución aglutinante del 15% de etilcelulosa. Se añadió estetrol y se mezcló, y se añadió etanol adicional para obtener una suspensión diluida. Los demás excipientes se tamizaron en un tamiz de 800 pm. Se inició la granulación añadiendo la solución aglutinante a la mezcla seca compuesta por los excipientes intragranulares restantes (tamaño del lote /- 100 gramos). Se formó un granulado después de 30 segundos de mezcla, y el granulado completo se formó tras 1,5 minutos de granulación en total (granulado adecuado según se detectó visualmente).
Tras el secado y la molienda, se añadió estearato de magnesio y se mezcló durante 3 minutos. La compresión se realizó con una máquina de un solo punzón equipada con punzones de 6 mm para obtener comprimidos de 80 mg.
No se detectaron problemas durante los experimentos, la fluidez de la mezcla fue buena y no se observó ninguna adherencia.
El tiempo de desintegración se cuantificó según el protocolo conocido descrito en Ph. Eur. 2.9.1 ("Desintegración de comprimidos y cápsulas"), y en USP <701> ("Desintegración") utilizando agua como líquido especificado.
La dureza se midió utilizando el protocolo conocido descrito en Ph. Eur. 2.9.8 ("Resistencia al aplastamiento de comprimidos").
La formulación final y los resultados correspondientes de los comprimidos se encuentran en las Tablas 4 y 5 siguientes.
Tabla 4 - detalles de la formulación en % en peso
Figure imgf000012_0002
Tabla 5 - Características de los comprimidos determinados experimentalmente
Figure imgf000012_0001
Se observa que los comprimidos se obtuvieron con un peso final cercano a su peso objetivo y que el tiempo de desintegración fue muy corto, de acuerdo con la vía de administración sublingual, bucal o sublabial prevista para estos comprimidos.
Finalmente, la dureza estaba dentro de un rango muy aceptable.
Ejemplo 3
Se lleva a cabo un estudio farmacocinético aleatorizado, abierto, de dos periodos, cruzado, para comparar la biodisponibilidad sublingual de 10 mg de estetrol administrados en un comprimido de 80 mg con la disponibilidad oral de estetrol contenida en un comprimido de 83 mg que contiene 10 mg de estetrol. Estos comprimidos se administran por vía sublingual y oral a mujeres voluntarias sanas en condiciones de ayuno.
Se seleccionan diez sujetos femeninos sanos sobre la base de los siguientes criterios: edad de 45 a 65 años (inclusive), no fumadoras o exfumadoras (al menos 6 meses antes de la dosis), índice de masa corporal (IMC) = 18,5 a 30 kg/m2 (inclusive en el momento del cribado).
Al comienzo del primer y del segundo período del estudio, entre las 07:00 y las 07:28 horas, 5 sujetos reciben una dosis única de la formulación sublingual de estetrol mediante la administración de un comprimido de estetrol (peso del comprimido 80 mg; 10 mg de estetrol) y 5 sujetos reciben una dosis oral única de la formulación oral de estetrol mediante la administración de un comprimido de estetrol (peso del comprimido 83 mg; 10 mg de estetrol), ingerido junto con 200 ml de agua.
A los sujetos se les pide estar en ayunas durante al menos 10 horas antes de la administración del comprimido y durante al menos 4 horas después de la administración. No se permite la ingesta de agua o bebidas en la hora anterior a la administración del fármaco. Los sujetos reciben 200 ml de agua 1 hora antes y 2 horas después de la administración del comprimido. Los sujetos son libres de beber agua y té de frutas a partir de las 4 horas siguientes a la administración del comprimido. Las comidas estandarizadas se suministran 10,5 horas antes y 4, 6, 9 y 13 horas después de la administración del comprimido.
La secuencia de acontecimientos que se produce durante el primer y el segundo periodo se muestra en el cuadro 6:
Tabla 6
Figure imgf000013_0002
El programa de muestreo de sangre y orina utilizado en este estudio se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7
Figure imgf000013_0001
La concentración de estetrol en las muestras de sangre recogidas se determina mediante HPLC/MS/MS. Las concentraciones de estetrol glucuronizado (anillo D) en las muestras de orina también se determinan con la ayuda de PLC/MS/MS.
Los resultados de estos análisis muestran que la biodisponibilidad del estetrol administrado por vía sublingual es comparable o incluso superior a la del estetrol administrado por vía oral. Además, los datos sugieren que el estetrol administrado por vía sublingual tiene una biodisponibilidad más temprana en comparación con el estetrol administrado por vía oral. El estetrol sublingual tiene menos impacto en un parámetro de la función hepática.

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Una unidad de dosificación farmacéutica sólida orodispersable que tiene un peso entre 30 y 1.000 mg, dicha unidad de dosificación contiene al menos 100 mg de un componente de estetrol seleccionado entre el estetrol, los ésteres de estetrol y las combinaciones de los mismos; en la que la unidad de dosificación sólida puede obtenerse mediante un proceso que comprende:
- proporcionar partículas portadoras que tengan un tamaño medio de partícula ponderado en volumen de 10 pm a 400 pm;
- proporcionar un líquido de carga que comprenda al menos un 50 % en peso de disolvente orgánico seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, acetona y combinaciones de los mismos; 1-50 % en peso de componente de estetrol y, opcionalmente, 0-49 % en peso de uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables;
- mezclar 1 parte en peso del líquido de carga con 0,5-20 partes en peso de las partículas portadoras para producir partículas húmedas;
- eliminar el disolvente orgánico de las partículas húmedas para producir partículas cargadas;
- opcionalmente, mezclar las partículas cargadas con uno o más excipientes para comprimir; y
- transformar las partículas cargadas o la mezcla de partículas cargadas y de uno o más excipientes para comprimir en una unidad de dosificación sólida.
2. Unidad de dosificación según la reivindicación 1, en la que la unidad de dosificación tiene un peso entre 40 y 500 mg.
3. Unidad de dosificación según las reivindicaciones 1 o 2, en la que la unidad de dosificación contiene 0,3-100 mg del componente de estetrol.
4. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente de estetrol es estetrol.
5. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la unidad de dosificación contiene un 30-99,9 % en peso de carbohidratos hidrosolubles seleccionados entre maltosa, fructosa, sacarosa, lactosa, glucosa, galactosa, trehalosa, xilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol, isomalt y combinaciones de los mismos.
6. Unidad de dosificación según la reivindicación 5, en la que la unidad de dosificación contiene al menos un 20 % en peso de manitol.
7. Unidad de dosificación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que la unidad de dosificación contiene un 0,1-20 % en peso de un aglutinante seleccionado entre derivados de la celulosa, polietilenglicol y combinaciones de los mismos.
8. Unidad de dosificación según la reivindicación 7, en la que el aglutinante es un derivado de la celulosa.
9. Unidad de dosificación según las reivindicaciones 7 u 8, en la que los derivados de la celulosa se seleccionan entre hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa y combinaciones de las mismas.
10. Unidad de dosificación según la reivindicación 9, en la que el derivado de celulosa es etilcelulosa.
11. Unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la unidad de dosificación contiene un 0,1-20 % en peso de un agente desintegrador seleccionado entre almidones modificados, polivinilpirrolidona reticulada, carmelosa reticulada y combinaciones de los mismos.
12. Una unidad de dosificación sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento médico, dicho uso comprende la administración sublingual, bucal o sublabial de la unidad de dosificación.
13. Una unidad de dosificación sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en la terapia de sustitución hormonal femenina, dicho uso comprende la administración sublingual, bucal o sublabial de la unidad de dosificación.
14. Unidad de dosificación sólida para el uso según las reivindicaciones 12 o 13, dicho uso comprende la administración una vez al día durante un período de al menos 1 semana.
15. Un método de anticoncepción femenina, dicho método comprende la administración sublingual, bucal o sublabial de una unidad de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
16. Método según la reivindicación 15, dicho método comprende la administración una vez al día durante un período de al menos 1 semana.
17. Un proceso de preparación de una unidad de dosificación sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, dicho proceso comprende las etapas de:
- proporción de partículas portadoras que tengan un tamaño medio de partícula ponderado en volumen de 10 pm a 400 pm;
- proporción de un líquido de carga que comprenda al menos un 50 % en peso de disolvente orgánico seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, acetona y combinaciones de los mismos; 1-50 % en peso del componente estetrol y 0-49 % en peso de uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables;
- mezcla de 1 parte en peso del líquido de carga con 0,5-20 partes en peso de las partículas portadoras para producir partículas húmedas;
- eliminación del disolvente orgánico de las partículas húmedas para producir partículas cargadas;
- opcionalmente, mezcla de partículas cargadas con uno o más excipientes para comprimir; y
- transformación de las partículas cargadas o la mezcla de partículas cargadas y de uno o más excipientes para comprimir en una unidad de dosificación sólida.
18. Proceso según la reivindicación 17, en el que las partículas portadoras contienen al menos un 30 % en peso de carbohidratos hidrosolubles seleccionados entre monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, alcohol de azúcar C4-C12 y combinaciones de los mismos.
19. Proceso según la reivindicación 18, en el que las partículas portadoras contienen al menos un 50 % en peso del carbohidrato hidrosoluble.
20. Proceso según la reivindicación 18 o 19, en el que el carbohidrato hidrosoluble se selecciona de entre maltosa, fructosa, sacarosa, lactosa, glucosa, galactosa, trehalosa, xilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol y combinaciones de los mismos.
21. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-20, en el que las partículas portadoras contienen al menos un 20 % en peso de manitol.
22. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-21, en el que las partículas portadoras contienen al menos un 10 % en peso de lactosa.
23. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-22, en el que más del 90 % en peso del componente de estetrol en el líquido de carga se disuelve cuando el líquido de carga se mezcla con las partículas portadoras.
24. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-23, en el que el líquido de carga comprende un 2-40 % en peso del componente de estetrol.
25. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-24, en el que el líquido de carga contiene un 0,5-40 % en peso de aglutinante seleccionado entre derivados de la celulosa, polietilenglicol y combinaciones de los mismos.
26. Proceso según la reivindicación 25, en el que el aglutinante es etilcelulosa.
27. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-26, en el que las partículas húmedas se producen combinando el líquido de carga y las partículas portadoras en un granulador de alto cizallamiento, un granulador de bajo cizallamiento o un granulador de lecho fluidizado.
28. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-27, en el que el disolvente orgánico se elimina de las partículas húmedas en un granulador de lecho fluidizado.
29. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-28, en el que el líquido de carga contiene al menos un 60 % en peso de etanol.
30. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-29, en el que las partículas húmedas se preparan mezclando el líquido de carga con las partículas portadoras en una proporción en peso que está en el rango de 1:0,8 a 1:12.
31. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 17-30, en el que las partículas cargadas tienen un diámetro medio en volumen en el rango de 100-4.000 pm.
32. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-31, en el que los excipientes para comprimir contienen 0-15% en peso de la unidad de dosificación de un agente desintegrador seleccionado entre almidones modificados, polivinilpirrolidona reticulada, carmelosa reticulada y combinaciones de los mismos.
33. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-32, en el que el uno o más excipientes para comprimir contienen al menos un 30% en peso de la unidad de dosificación de excipiente seleccionado entre lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, almidón, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona y combinaciones de los mismos.
34. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-33, en el que la unidad de dosificación sólida se forma por compresión directa o moldeo por compresión.
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