BR112016013502B1 - unidade de dosagem farmacêutica sólida que desintegra oralmente contendo um componente de estetrol, método para a preparação da unidade de dosagem sólida e uso de grânulos consistindo em um componente de estetrol - Google Patents

unidade de dosagem farmacêutica sólida que desintegra oralmente contendo um componente de estetrol, método para a preparação da unidade de dosagem sólida e uso de grânulos consistindo em um componente de estetrol Download PDF

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Abstract

UNIDADE DE DOSAGEM SÓLIDA QUE DESINTEGRA ORALMENTE CONTENDO UM COMPONENTE DE ESTETROL. A presente invenção fornece uma unidade de dosagem farmacêutica sólida que desintegra oralmente tendo um peso de 50 a 1.000 mg e contendo pelo menos 0,1 mg de um componente de estetrol selecionado de estetrol, ésteres de estetrol e combinações dos mesmos. Esta unidade de dosagem sólida consiste em: 4 a 95% em peso de grânulos que consistem em: 3 a 80% em peso de um componente de estetrol selecionado de estetrol, ésteres de estetrol e combinações dos mesmos; 20 a 97% em peso de álcool de açúcar C 4 -C 1 2; 0 a 45% em peso de um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis; e 5 a 96% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As unidades de dosagem sólidas da presente invenção são particularmente adequadas para administração sublingual, bucal ou sublabial do componente de estetrol.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção fornece uma unidade de dosagem farmacêutica sólida que desintegra oralmente tendo um peso de 50 a 1.000 mg e contendo pelo menos 0,1 mg de um componente de estetrol selecionado de estetrol, ésteres de estetrol e combinações dos mesmos. Esta unidade de dosagem sólida consiste em: • 4 a 95% em peso de grânulos consistindo em: - 3 a 80% em peso de um componente de estetrol selecionado de estetrol, ésteres de estetrol e combinações dos mesmos; - 20 a 97% em peso de álcool de açúcar C4-C12; - 0 a 45% em peso de um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis; e • 5 a 96% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[002] As unidades de dosagem sólidas da presente invenção são particularmente adequadas para administração sublingual, bucal ou sublabial do componente de estetrol.
[003] A invenção também fornece um método de preparação da unidade de dosagem sólida acima mencionada.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[004] O estetrol é um esteroide humano, produzido pelo fígado fetal apenas durante a gravidez. Este hormônio natural foi descoberto na urina de mulheres grávidas por Diczfalusy e colaboradores em 1965. O estetrol tem a estrutura de um esteroide estrogênico, com quatro grupos hidroxila. O estetrol é sintetizado no fígado fetal a partir de estradiol e o estriol pelas duas enzimas e 15α- 16α-hidroxilase. Após o nascimento, o fígado neonatal rapidamente perde a sua capacidade para sintetizar o estetrol, porque estas duas enzimas já não são expressas.
[005] O estetrol atinge a circulação materna através da placenta e já foi detectado em nove semanas de gravidez na urina materna. Durante o segundo trimestre da gravidez níveis elevados foram encontrados no plasma materno, de forma constante com o aumento da concentração de estetrol não conjugado para cerca de 1 ng/mL (> 3 nmol/L) em direção ao fim da gravidez. Até agora, a função fisiológica do estetrol é desconhecida. O possível uso de estetrol como um marcador para o bem-estar do feto tem sido estudado extensivamente. No entanto, devido à grande variação intra- e inter-individual dos níveis plasmáticos de estetrol materno durante a gravidez, isto pareceu não ser viável.
[006] Desde 2001 que o estetrol tem sido estudado extensivamente. Nos seres humanos o estetrol demonstrou ter uma biodisponibilidade oral elevada e proporcional à dose e uma meia-vida de eliminação terminal longa de cerca de 28 horas. Resultados de estudos in vitro mostraram que o estetrol se liga altamente seletivo aos receptores de estrogênio com preferência para a forma ERα do receptor, ao contrário dos estrogênios etinil estradiol e 17β-estradiol. Além disso, em contraste com etinil estradiol e especialmente com 17β-estradiol, o estetrol não se liga a globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG) e não estimula a produção de SHBG in vitro.
[007] As propriedades do estetrol têm sido também investigadas em uma série de modelos farmacológicos de rato in vivo bem validados preditivos. Nestes modelos, o estetrol apresentou efeitos estrogênicos sobre a vagina, o útero (tanto no miométrio quanto no endométrio), peso corporal, massa óssea, resistência óssea, afrontamentos e a ovulação (inibição). Todos estes efeitos de estetrol foram dependentes de dose com efeitos máximos em níveis de doses comparáveis. Surpreendentemente, o estetrol impediu o desenvolvimento do tumor em um modelo de tumor mamário de DMBA em uma medida, e com um nível de dose semelhante ao tamoxifeno antiestrogênio e a ovariectomia. Este efeito antiestrogênico do estetrol na presença de 17β-estradiol foi também observado em estudos in vitro utilizando células cancerosas da mama humana.
[008] A administração bucal, sublingual ou sublabial do estetrol é mencionada em vários pedidos de patentes, incluindo os documentos WO 2002/0894275, WO 2002/094276, WO 2002/094278 e WO 2003/018026. O estetrol contendo unidades de dosagem para administração bucal, sublingual ou sublabial não são descritos nestas publicações.
[009] O documento WO 2010/033832 descreve uma forma de dosagem oral que compreende um composto de estriol e um material de matriz farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem oral libera pelo menos cerca de 90% do composto do estriol em um tempo de menos que cerca de 300 segundos, quando colocado em contato com a saliva da cavidade bucal e/ou sublingual.
[0010] O documento US 6.117.446 descreve uma unidade de dosagem bucal para administração de uma combinação de agentes ativos esteroidais, compreendendo um comprimido compactado em um carreador polimérico biodegradável e quantidades terapeuticamente eficazes de um agente androgênico selecionado de testosterona e ésteres farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, uma progestina e um estrogênio. Os exemplos descrevem unidades de dosagem bucais que foram preparadas por mistura completa dos seguintes componentes: estrogênio, progestogênio, androgênio, óxido de polietileno, carbômero e estearato de magnésio. Em seguida, a mistura foi granulada por meio de granulação de leito fluidizado e o granulado assim obtido foi compactado para formar comprimidos.
[0011] As unidades de dosagem oral contendo o estetrol foram descritas em várias publicações de patentes.
[0012] O documento WO 2002/094276 descreve uma composição farmacêutica para uso em um método de terapia de reposição hormonal, cujo método compreende a administração a uma pessoa em necessidade de tal terapia em uma quantidade eficaz de estetrol, a referida composição não contendo praticamente nenhum progestogênio ou antiprogestina. O documento WO 2002/094276 descreve a preparação de comprimidos de estetrol tendo um peso de 185 mg, contendo 1,5 mg de estetrol, com base da seguinte formulação:
Figure img0001
Figure img0002
[0013] O documento WO 2002/094275 descreve o uso de um estetrol em um método para aumentar a libido em uma mulher, o referido método compreendendo a administração à referida mulher de uma quantidade eficaz do estetrol. A administração oral é mencionada como um modo adequado de administração. Este pedido de patente descreve o mesmo comprimido de estetrol do documento WO 2002/094276.
[0014] O documento WO 2002/094279 descreve o uso do estetrol em um método de contracepção em fêmeas de mamíferos, cujo método compreende a administração por via oral do referido componente estrogênico e um componente progestogênico para a fêmea na idade fértil, em uma quantidade eficaz para inibir a ovulação. A seguinte formulação para um comprimido de 185 mg de estetrol é descrita neste pedido de patente internacional.
Figure img0003
[0015] O documento WO 2003/041718 descreve o uso do estetrol em um método de reposição hormonal em mamíferos, cujo método compreende a administração oral do estetrol e um componente progestogênico a um mamífero em uma quantidade eficaz para prevenir ou tratar os sintomas de hipoestrogenismo. Este pedido de patente descreve o mesmo comprimido estetrol que o documento WO 2002/094279.
[0016] O documento WO 2007/081206 descreve o uso do estetrol em um método de tratamento de um distúrbio vascular agudo em um mamífero, o referido método compreendendo a administração oral ao referido mamífero, mediante demanda, de uma quantidade eficaz do estetrol ao mamífero. Este pedido de patente descreve a preparação de cápsulas de gelatina dura, contendo 100 mg de estetrol e 25 mg de citrato de sildenafil por cápsula.
[0017] O documento WO 2008/156365 descreve o uso do estetrol no tratamento de Síndrome de Aspiração de Mecônio (MAS) em um recém-nascido, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de estrogênio ao referido recém-nascido no período de 7 dias após o nascimento. O pedido de patente internacional descreve um supositório para uso em recém-nascidos, compreendendo, pelo menos, 1 μg de estrogênio, referido supositório sendo ainda caracterizado por um diâmetro máximo menor que 10 mm e um peso menor que 0,5 g. O excipiente contido no supositório pode ser baseado em material lipídico que funde à temperatura corporal ou pode ser baseado em um componente hidrofílico que se dissolve ou se desintegra quando entra em contato com a água.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0018] A presente invenção fornece uma unidade de dosagem farmacêutica sólida que desintegra oralmente contendo um componente de estetrol. A unidade de dosagem compreende uma alta carga do componente de estetetrol e rapidamente libera o estetrol em ambiente aquoso. A unidade de dosagem sólida é fácil de fabricar e perfeitamente adequada para administração sublingual, bucal ou sublabial. A administração sublingual, bucal e sublabial, cada uma, oferece vantagens que o componente de estetrol não têm de passar através do sistema digestivo e evita a exposição hepática de primeira passagem.
[0019] A unidade de dosagem sólida de acordo com a presente invenção tem um peso entre 50 e 1.000 mg e consiste em: • 4 a 95% em peso de grânulos consistindo em: - 3 a 80% em peso de um componente de estetrol selecionado de estetrol, ésteres de estetrol e combinações dos mesmos; - 20 a 97% em peso de álcool de açúcar C4-C12; - 0 a 45% em peso de um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis; • 5 a 96% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; a unidade de dosagem sólida compreendendo pelo menos 0,1 mg do componente de estetrol.
[0020] A dissolução rápida e completa do componente de estetrol para a saliva é essencial para a liberação eficiente do componente através da administração de uma unidade de dosagem sublingual, bucal ou sublabial sólida. Embora os inventores não se aterem à teoria, acredita-se que os grânulos contendo o componente de estetrol e o álcool de açúcar contribuem para a liberação eficaz do componente de estetrol para a saliva durante a administração sublingual, bucal ou sublabial. Ao entrar em contato com a saliva, os excipientes ou a unidade de dosagem rapidamente dissolvem-se, liberando assim os grânulos contendo o componente de estetrol e o álcool de açúcar. Estes grânulos, uma vez liberados, desintegram-se rapidamente graças à solubilidade em água do álcool de açúcar, permitindo, assim, que o componente de estetrol se torne disperso na saliva. Subsequentemente, o componente de estetrol é rapidamente absorvido através da mucosa dentro da cavidade oral e irá entrar na circulação sanguínea.
[0021] A invenção também fornece um método de preparação da unidade de dosagem sólida acima referida, o método compreendendo as etapas de: • fornecer uma mistura bombeável a quente do componente de estetrol, o álcool de açúcar C4-C12 e o um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis opcionais, a referida mistura bombeável a quente tendo uma temperatura de pelo menos 105°C; • resfriar a mistura bombeável a quente para solidificar o álcool de açúcar C4-C12 e interromper a mistura bombeável antes ou depois do referido resfriamento para produzir os grânulos sólidos; • misturar os grânulos com os um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e formar a mistura em uma unidade de dosagem sólida.
FIGURAS
[0022] As Figuras 1a, 1b, 1c e 1d representam curvas de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que foram obtidas em dois diferentes grânulos contendo estetrol e manitol, para o mono-hidrato de estetrol e para o manitol.
[0023] A Figura 2 mostra os padrões de difração que foram obtidos quando cada um dos grânulos acima mencionados, o mono-hidrato de estetrol e o manitol, foram submetidos à análise de difração de raios-X de pó a 25°C
[0024] A Figura 3 mostra os padrões de difração que foram obtidos quando o mono-hidrato de estetrol foi submetido à análise por difração de raios-X de pó a 40°C e 170°C.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0025] Um primeiro aspecto a invenção se refere a uma unidade de dosagem farmacêutica sólida que desintegra oralmente tendo um peso entre 50 e 1.000 mg, a referida unidade de dosagem consistindo em: • 4 a 95% em peso de grânulos consistindo em: - 3 a 80% em peso de um componente de estetrol selecionado de estetrol, ésteres de estetrol e combinações dos mesmos; - 20 a 97% em peso de álcool de açúcar C4-C12; - 0 a 45% em peso de um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis; • 5 a 96% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; a unidade de dosagem sólida compreendendo pelo menos 0,1 mg do componente de estetrol.
[0026] O termo “estetrol”, como usado aqui se refere a 1,3,5(10)-estratrieno-3,15α,16α,17β-tetrol ou 15a-hidróxi- estriol, bem como hidratos de estetrol, por exemplo, mono- hidrato de estetrol.
[0027] O termo "grânulo", como usado aqui se refere a uma partícula tendo um diâmetro na faixa de 20 a 500 μm. Ao avaliar o diâmetro dos grânulos dentro da unidade de dosagem sólida, deve-se entender que os grânulos podem estar em contato direto uns com os outros, especialmente se a unidade de dosagem foi preparada, por exemplo, por compressão.
[0028] O termo “álcool de açúcar” como usado aqui se refere a um poliol tendo a fórmula geral H(HCHO)nH ou C6H11O6-CH2-(HCHO)0H. A maioria dos álcoois de açúcar tem cinco ou seis cadeias de carbono, porque são derivados de pentoses (açúcares de cinco carbonos) e hexoses (açúcares de seis carbonos), respectivamente. Outros álcoois de açúcar podem ser derivados de dissacarídeos e contêm tipicamente onze ou doze átomos de carbono. Exemplos de álcoois de açúcar, contendo 12 átomos de carbono incluem manitol glicose e sorbitol glicose. O eritritol é um álcool de açúcar de ocorrência natural contendo apenas quatro átomos de carbono.
[0029] O termo "sublingual", como usado aqui se refere à rota farmacológica da administração através da qual o componente de estetrol difunde-se para o sangue através dos tecidos sob a língua.
[0030] O termo "bucal", como usado aqui se refere à rota farmacológica de administração através da qual o componente de estetrol difunde-se para o sangue através dos tecidos do vestíbulo bucal, a área no interior da boca entre o forro do mordente (da mucosa bucal), e os dentes/gengivas.
[0031] O termo “sublabial”, como usado aqui se refere à rota farmacológica da administração através pela qual o componente de estetrol é colocado entre o lábio e a gengiva.
[0032] O termo "dispersão sólida", como usado aqui se refere a composições contendo componentes de estetrol disperso ou dissolvido dentro de uma matriz de carreador sólido. Diferentes tipos de dispersões sólidas podem ser distinguidos com base na forma física do componente de estetrol e no carreador. O componente de estetrol ou é suspenso no carreador como partículas amorfas ou cristalinas separadas por fase, ou ele existe como uma mistura molecular homogênea de fármaco (amorfo) e carreador. O carreador pode existir na forma amorfa ou cristalina. Mais informações sobre dispersões sólidas podem ser encontradas em Williams et al., Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development, Pharmacological Reviews (2013) 65, 416-445.
[0033] Exemplos de unidades de dosagem sólidas abrangidas pela presente invenção incluem comprimidos, drágeas, pastilhas e filmes. De acordo com uma modalidade preferencial, a unidade de dosagem é um comprimido, preferencialmente, um comprimido compactado.
[0034] A unidade de dosagem sólida tem, tipicamente, um peso entre 60 e 900 mg, com mais preferência, entre 75 e 750 mg, e com mais preferência, entre 100 e 500 mg.
[0035] A unidade de dosagem sólida da presente invenção oferece a vantagem de que o componente de estetrol é rapidamente liberado quando a unidade de dosagem é introduzida na cavidade oral e entra em contato com a saliva. A taxa de liberação do componente de estetrol a partir da unidade de dosagem pode ser adequadamente determinada usando o teste de dissolução descrito nos Exemplos. A unidade de dosagem sólida da presente invenção, quando submetida ao teste de dissolução acima mencionado, tipicamente libera pelo menos 50%, com mais preferência, pelo menos 70% e, com mais preferência, pelo menos 80% do componente de estetrol após 5 minutos.
[0036] Os grânulos contendo o componente de estetrol e o álcool de açúcar representam tipicamente entre 5 a 90% em peso da unidade de dosagem. Com mais preferência, os referidos grânulos representam 8 a 75% em peso, com mais preferência, de 10 a 50% em peso da unidade de dosagem.
[0037] Os grânulos contendo o componente de estetrol e o álcool de açúcar têm, de preferência, um tamanho médio ponderado por volume entre 30 e 200 μm, com mais preferência, entre 40 e 150 μm e, com mais preferência, entre 50 e 120 μm.
[0038] Os grânulos contêm, tipicamente, entre 5 e 50% em peso, com mais preferência, entre 6 e 30% em peso com mais preferência, entre 7 e 25% em peso do componente de estetrol.
[0039] O álcool de açúcar C4-C12 é normalmente contido nos grânulos em uma concentração de 30 a 95% em peso, com mais preferência, de 50 a 94% em peso, e com mais preferência, de 75 a 93% em peso.
[0040] A liberação do componente de estetrol a partir dos grânulos em saliva é acelerada se os grânulos contêm pelo menos 50% em peso, com mais preferência, pelo menos 65% em peso, e com mais preferência, pelo menos 75% em peso de uma matriz cristalina solúvel em água.
[0041] A unidade de dosagem sólida compreende, de preferência, pelo menos 1% em peso, com mais preferência, 2 a 40% em peso, com mais preferência, de 2,2 a 15% em peso do componente de estetrol.
[0042] A quantidade do componente de estetrol contido na unidade de dosagem sólida está, de preferência, dentro da faixa de 0,3 a 100 mg, com mais preferência, de 0,5 a 40 mg e, com mais preferência, de 1 a 20 mg.
[0043] O componente de estetrol da presente invenção é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em estetrol, ésteres do estetrol em que o átomo de hidrogênio de pelo menos um dos grupos hidroxila foi substituído por um radical acila de um ácido carboxílico de hidrocarboneto, ácido sulfônico ou ácido sulfâmico com 1 a 25 átomos de carbono; e combinações dos mesmos. Ainda com mais preferência, o componente de estetrol é estetrol (incluindo hidratos de estetrol). Com mais preferência, o componente de estetrol é estetrol anidro.
[0044] O estetrol anidro oferece a vantagem de que ele se dissolve mais rapidamente na saliva do que o mono- hidrato de estetrol. Isto é particularmente verdadeiro para o estetrol anidro cristalino que se dissolve significativamente mais rapidamente na saliva do que o mono-hidrato de estetrol cristalino.
[0045] O estetrol anidro é altamente higroscópico. Os inventores verificaram, no entanto, que o estetrol anidro que está contido nos grânulos da unidade de dosagem sólida da presente invenção é altamente estável, isto é, permanece anidro, mesmo se a unidade de dosagem é deixada em contato direto com o ar atmosférico durante várias semanas.
[0046] O componente de estetrol está, de preferência, contido nos grânulos sob a forma cristalina.
[0047] De acordo com uma modalidade particularmente preferencial, os grânulos compreendem uma dispersão sólida do componente de estetrol em uma matriz contendo o álcool de açúcar C4-C12.
[0048] Tipicamente, a fase dispersa contendo o componente de estetrol tem um diâmetro médio ponderado por volume de menos que 5 μm, com mais preferência, menos que 500 nm e, com mais preferência, menos que 250 nm.
[0049] Os grânulos contendo estetrol contêm, de preferência, um álcool de açúcar C4-C12 selecionado de manitol, eritritol, isomalte e combinações dos mesmos. Ainda com mais preferência, o álcool de açúcar é selecionado de manitol, eritritol e combinações dos mesmos. Com mais preferência, o álcool de açúcar é manitol.
[0050] O álcool de açúcar C4-C12 está, de preferência, contido nos grânulos sob a forma cristalina.
[0051] O componente de estetrol e o álcool de açúcar C4-C12 são tipicamente contidos nos grânulos em uma razão em peso que se situa dentro da faixa de 1:1 a 1:50, com mais preferência de, 2:3 a 1:25 e, com mais preferência, de 1:2 a 1:10.
[0052] Além do componente de estetrol e do álcool de açúcar C4-C12, os grânulos podem conter um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis incluem hormônios esteroides (exceto o componente de estetrol), vitaminas, agentes desintegrantes, agentes muco-adesivos, cargas, e combinações dos mesmos. Tipicamente, o um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis representam não mais que 30% em peso, com mais preferência não mais que 15% em peso, e com mais preferência, não mais que 5% em peso dos grânulos.
[0053] A unidade de dosagem sólida da presente invenção contém, de preferência, de 0,05 a 10 mg, com mais preferência, de 0,1 a 5 mg de um ou mais progestogênios, de preferência, um ou mais selecionados de progestogênio, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, acetato de noretindrona (NETA), didrogesterona, drospirenona, 3-beta- hidroxidesogestrel, 3-ceto desogestrel (= etonogestrel), 17-desacetil norgestimato, 19-norprogesterona, acetoxipregnenolona, alilestrenol, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, di-hidrogesterona, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de fluorogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona, hidroximetil progesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol (= linoestrenol), medrogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nestorona, nomegestrol, acetato de nomegestrol (NOMAC), noretindrona (=noretisterona), noretinodrel, norgestrel (inclui d-norgestrel e dl- norgestrel), norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol, (17alfa)-17-hidróxi-l1-metileno-19-norpregna- 4,15-dieno-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, acetofenido de algestona, nestorona, promegestona, ésteres de 17- hidróxi-progesterona, 19-nor-17hidróxi-progesterona-etinil- 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-nor- testosterona, d-17beta-acetóxi-13beta-etil-17alfa-etinil- gon-4-en-3-ona oxima e pró-fármacos destes compostos. De preferência, o um ou mais progestagênios usados de acordo com a presente invenção é selecionado do grupo que consiste em progesterona, desogestrel, etonogestrel, gestodeno, dienogest, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, acetato de noretindrona (NETA), nomegestrol, acetato de nomegestrol (NOMAC), drospirenona, trimegestona, nestorona e didrogesterona.
[0054] A unidade de dosagem sólida de acordo com a presente invenção contém, de preferência, de 0,05 a 100 mg, com mais preferência, de 0,1 a 50 mg de um ou mais androgênios, de preferência, um ou mais androgênios selecionados do grupo de testosterona, desidroepiandrosterona (DHEA); DHEA-sulfato (DHEAS); ésteres de testosterona (por exemplo, undecanoato de testosterona, propionato de testosterona, fenilpropionato de testosterona, iso-hexanoato de testosterona, enantato de testosterona, bucanato de testosterona, decanoato de testosterona, buciclato de testosterona); metiltestosterona; mesterolona; estanozolol; androstenodiona; di-hidrotestosterona; androstanodiol; metenolona; fluoximesterona; oximesterona; metandrostenolol; MENT e pró-fármacos destes compostos. Com mais preferência, o um ou mais androgênios são selecionados a partir do grupo que consiste em testosterona, DHEA e MENT.
[0055] Um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são combinados com os grânulos na unidade de dosagem sólidas vão, de preferência, incluir um ou mais dos seguintes excipientes: álcool de açúcar C4-C12, crospovidona, (baixo grau de substituição) hidroxipropil celulose, croscarmelose de sódio, lactose de celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, amido glicolato de sódio, lauril sulfato de sódio e combinações dos mesmos. De acordo com uma modalidade particularmente preferencial, os excipientes acima mencionados, juntos, constituem pelo menos 50% em peso, com mais preferência, pelo menos 80% em peso com mais preferência pelo menos 85% em peso dos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0056] De acordo com uma modalidade particularmente preferencial, o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que estão contidos nas unidades de dosagem sólida além dos grânulos contendo os componentes de estetrol também contêm uma quantidade substancial de álcool de açúcar C4-C6. De um modo vantajoso, o álcool de açúcar C4-C6 representa 20 a 90% em peso, com mais preferência, 30 a 70% em peso e ainda, com mais preferência, 35 a 65% em peso do referido um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0057] Os últimos álcoois de açúcar C4-C6 são, de preferência, selecionados de manitol, xilitol e combinações dos mesmos. De acordo com uma modalidade particularmente preferencial, o manitol representa 15 a 70% em peso, com mais preferência, 25 a 60% em peso dos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que estão contidos nas unidades de dosagem sólidas além dos grânulos.
[0058] De acordo com outra modalidade preferencial, a unidade de dosagem sólida contém 5,50% em peso, com mais preferência, de 8 a 40% em peso, com mais preferência, de 10 a 30% em peso de um agente desintegrante selecionado de crospovidona, hidroxipropil celulose de baixo grau de substituição, croscarmelose de sódio e celulose cristalina e combinações dos mesmos. De acordo com uma modalidade particularmente preferencial, o agente desintegrante é selecionado de crospovidona, celulose cristalina e combinações dos mesmos.
[0059] Os um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que estão contidos nas unidades de dosagem sólidas além de os grânulos contendo os componentes de estetrol, de preferência, incluem pelo menos 30%, com mais preferência, pelo menos 50% em peso do referido um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis de partículas contendo um agente desintegrante disperso em uma matriz contendo álcool de açúcar C4-C6. De preferência, estas partículas contêm 10 a 50% em peso do agente desintegrante e 40 a 90% em peso do álcool de açúcar C4-C6. Ainda com mais preferência, as partículas acima mencionadas contêm 10 a 50% em peso do agente desintegrante e 40 a 85% em peso de manitol. As partículas acima mencionadas têm tipicamente um tamanho médio de partícula ponderado pelo volume de 50 a 300 μm, com mais preferência, de 70 a 200 μm. F-Melt® (Fuji Chemical Industry Co.) é um exemplo de um material particulado disponível comercialmente, contendo um agente desintegrante disperso em uma matriz contendo álcool de açúcar C4-C6 (manitol e xilitol). Ludiflash® (BASF) é outro exemplo de um material particulado comercialmente disponível, contendo um agente desintegrante disperso em uma matriz de álcool de açúcar C4-C6 (manitol).
[0060] Outro aspecto da presente invenção diz respeito ao uso da unidade de dosagem sólida acima referida no tratamento médico, na terapia de reposição hormonal feminina ou na contracepção feminina, referido uso compreendendo a unidade de dosagem sublingual, bucal ou sublabial. Exemplos de tratamento médico, em que pode ser adequadamente usada à unidade de dosagem sólida da presente invenção incluem o tratamento da osteoporose e o tratamento de reposição de estrogênio no da endometriose, câncer da mama ou câncer da próstata. De acordo com uma modalidade preferencial, a unidade de dosagem sólida é usada na terapia de reposição hormonal feminina ou contracepção feminina. Com mais preferência, a dosagem sólida é usada na terapia de reposição hormonal feminina, especialmente para o tratamento de atrofia vulvovaginal e/ou sintomas vasomotores.
[0061] Para tratar a atrofia vulvovaginal, a unidade de dosagem é, de preferência, administrada em uma quantidade suficiente para fornecer, pelo menos, 0,05 mg do componente de estetrol. Com mais preferência, a unidade de dosagem administrada fornece pelo menos 0,1 mg, com mais preferência, pelo menos 0,2 mg do componente de estetrol. No tratamento de atrofia vulvovaginal, a unidade de dosagem é, de preferência, administrada em uma quantidade que fornece não mais que 5 mg, mais preferenciamlmente não mais que 2 mg e preferencialmente não mais que 1 mg do componente de estetrol.
[0062] Para tratar os sintomas vasomotores a unidade de dosagem é, de preferência, administrada em uma quantidade suficiente para fornecer, pelo menos, 1 mg do componente de estetrol. Preferencialemente, a unidade de dosagem administrada fornece, pelo menos, 2 mg, preferencialemente, pelo menos 5 mg do componente de estetrol. No tratamento de sintomas vasomotores, a unidade de dosagem é, de preferência, administrada em uma quantidade que fornece não mais que 100 mg, preferencialemente, não mais que 40 mg e, com mais preferência, não mais que 20 mg do componente de estetrol.
[0063] Tipicamente, estes usos da unidade de dosagem sólida compreendem a administração uma vez por dia da unidade de dosagem durante um período de, pelo menos, 1 semana, com mais preferência, de pelo menos 2 semanas. Durante esses períodos, a unidade de dosagem sólida é, de preferência, administrada para fornecer uma dose diária de, pelo menos, 0,05 mg, com mais preferência, de 0,1 a 40 mg, e com mais preferência, de 0,2 a 20 mg do componente de estetrol.
[0064] Para tratar a atrofia vulvovaginal, a unidade de dosagem é, de preferência, administrada para fornecer uma dose diária de pelo menos 0,05 mg do componente de estetrol. Com mais preferência, a unidade de dosagem é administrada para fornecer uma dose diária de 0,1 a 5 mg, com mais preferência, de 0,2 a 2 mg do componente de estetrol.
[0065] Para tratar os sintomas vasomotores, a unidade de dosagem é, de preferência, administrada para fornecer uma dose diária de, pelo menos, 1 mg do componente de estetrol. Com mais preferência, a unidade de dosagem é administrada para fornecer uma dose diária de 2 a 20 mg, com mais preferência, 5 a 40 mg do componente de estetrol.
[0066] Ainda outro aspecto da invenção refere-se a um método para a preparação da unidade de dosagem sólida, tal como aqui descrito anteriormente, o método compreendendo as etapas de: • fornecer uma mistura bombeável a quente do componente de estetrol, do álcool de açúcar C4-C12 e de um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis opcionais, a referida mistura bombeável a quente tendo uma temperatura de pelo menos 105°C; • resfriar a mistura bombeável a quente para solidificar o álcool de açúcar C4-C12 e interromper a mistura bombeável antes ou depois do referido resfriamento para produzir grânulos sólidos; • misturar os grânulos com os um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e • formar a mistura em uma unidade de dosagem sólida.
[0067] O componente de estetrol usado no presente método é, de preferência, estetrol (incluindo hidratos de estetrol). Ainda preferencialmente, o componente de estetrol é selecionado de estetrol anidro e mono-hidrato de estetrol. Com mais preferência, o componente de estetrol é mono-hidrato de estetrol.
[0068] Os inventores verificaram inesperadamente que o presente método permite a preparação de uma unidade de dosagem sólida contendo o estetrol anidro, a partir de mono-hidrato de estetrol. Acredita-se que, na preparação da mistura bombeável à quente a elevada temperatura o mono- hidrato de estetrol é desidratado para a sua forma anidra.
[0069] O álcool de açúcar C4-C12 usados no método de preparação é, de preferência, selecionado de manitol, eritritol, isomalte e combinações dos mesmos. Ainda com mais preferência, o referido álcool de açúcar é escolhido de manitol, eritritol e combinações dos mesmos. Com mais preferência, o álcool de açúcar é manitol.
[0070] A mistura bombeável a quente pode, adequadamente, ser preparada por aquecimento de uma mistura contendo o componente de estetrol e o álcool de açúcar C4C12 a uma temperatura acima do ponto de fusão do álcool de açúcar C4-C12, por exemplo, a uma temperatura de pelo menos 160°C, preferencialmente, de pelo menos 170°C e com mais preferência, de pelo menos 180°C.
[0071] Em alternativa, o álcool de açúcar C4-C12 pode ser aquecido a uma temperatura acima do ponto de fusão do referido álcool de açúcar (por exemplo, a uma temperatura de pelo menos 160°C, de preferência, de pelo menos 170°C e preferencialmente, de pelo menos 180°C), após o que o componente de estetrol é adicionado ao álcool de açúcar.
[0072] A mistura bombeável a quente tem, tipicamente, uma temperatura de pelo menos 160°C, preferencialmente, de pelo menos 170°C e, preferencialmente, de pelo menos 180°C.
[0073] De acordo com uma modalidade particularmente preferencial, a temperatura da mistura bombeável a quente contendo o componente de estetrol é mantida abaixo do ponto de fusão do componente de estetrol. Tipicamente, a temperatura da mistura bombeável a quente é mantida abaixo de 240°C, preferencialmente, abaixo de 230°C e com mais preferência, abaixo de 225°C.
[0074] A mistura bombeável a quente é, de preferência, completamente misturada a fim de dispersar homogeneamente o componente de estetrol como partículas muito finas em todo o álcool de açúcar fundido.
[0075] De acordo com uma modalidade particularmente preferencial do presente método, a mistura bombeável a quente é sujeita à friagem por pulverização (spray chilling) para produzir os grânulos sólidos. Aqui, o termo "friagem por pulverização" refere-se a um processo em que a mistura bombeável é pulverizada para uma atmosfera fria e/ou sobre uma superfície fria e em que a transferência de calor a partir das partículas de pulverização para a atmosfera fria e/ou superfície fria faz com que estas partículas se solidifiquem.
[0076] A formação da mistura de grânulos e de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em uma unidade de dosagem sólida compreende, de preferência, a compactação desta mistura.
[0077] A compactabilidade é a capacidade de um leito de pó para formar um comprimido mecanicamente forte; considerando que a compressibilidade é a capacidade de um leito de pó para ser comprimido e, consequentemente, ser reduzido de volume. A compactação como aplicável a um pó farmacêutico consiste em processos simultâneos de compactação e consolidação de um sistema de duas fases (particulado gás-sólido) devido a uma força aplicada. A consolidação se refere ao aumento da resistência mecânica de um material como resultado de interações de partícula/partícula.
[0078] As unidades de dosagem sólidas obtidas pelo presente método podem ser embaladas em diferentes formas. De preferência, as unidades de dosagem são embaladas em uma embalagem de blister contendo pelo menos 14 unidades de dosagem.
[0079] A invenção é ainda ilustrada por meio dos seguintes exemplos não limitativos. EXEMPLOS Exemplo 1
[0080] Comprimidos contendo 2,5% em peso de estetrol foram preparados pelo método descrito abaixo.
[0081] Manitol (ponto de fusão 168°C) foi aquecido com a ajuda de um banho de aquecimento a 200°C. Mono-hidrato de estetrol em pó (diâmetro médio ponderado por massa de 75 ~ μm) foi gradualmente adicionado ao manitol fundido, sob agitação, até que a mistura apresentasse estetrol e manitol contido em uma razão em peso de 1:5.
[0082] A mistura fundida foi introduzida em um resfriador de pulverização (secador de pulverização ProCept R&D) a uma taxa de 3 g/min. O ar de resfriamento tendo uma temperatura de 5°C, foi introduzido simultaneamente, a uma taxa de 500 l/min. A mistura fundida foi introduzida no refrigerador por pulverização através de um bocal de bi- fluido tendo um diâmetro interno de 1,2 mm, com o uso de um fluxo de ar de bocal de 4,7 l/min.
[0083] O granulado assim obtido tinha um diâmetro médio ponderado por massa de aproximadamente 100 μm.
[0084] A mistura de comprimidos foi preparada com o uso do referido granulado de manitol-estetrol com base na receita apresentada na Tabela 1. Tabela 1
Figure img0004
Figure img0005
1contendo manitol, xilitol, celulose microcristalina e crospovidona
[0085] O granulado e os excipientes foram misturados durante 15 minutos em um misturador de queda livre antes de serem comprimidos em comprimidos de 100 mg com o uso de uma prensa excêntrica. Cada comprimido continha 2,5 mg de estetrol.
[0086] A análise de HPLC dos comprimidos mostrou níveis de impurezas muito baixos nos comprimidos. Exemplo 2
[0087] Os comprimidos contendo 2,49% em peso do estetrol foram preparados pelo método descrito abaixo.
[0088] Um granulado contendo o estetrol e manitol em uma razão em peso de 1:10 foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 1.
[0089] A mistura de comprimidos foi preparada com o uso do granulado acima mencionado com base a receita apresentada na Tabela 2. Tabela 2
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Figure img0007
[0090] O granulado e os excipientes foram misturados durante 15 minutos em um misturador de queda livre, antes de serem compactado para formar comprimidos de 100 mg com o uso de uma prensa excêntrica. Cada comprimido continha aproximadamente 2,5 mg de estetrol.
[0091] A análise HPLC dos comprimidos mostrou níveis muito baixos de impurezas nos comprimidos. Exemplo 3
[0092] Os comprimidos do Exemplo 1 foram submetidos ao teste de dissolução descrito abaixo. Aparelho de Dissolução
[0093] • equipamento de teste de dissolução com pá e cesta VanKel VK 7010 ou VK 7025, autoamostrador VK 8000, 1000 ml vasos de dissolução e filtros mícron porosos (35 pinos). Meio de Dissolução
[0094] • Transferir 9.000 ml de água desmineralizada para um balão volumétrico de 10.000 ml.
[0095] • Adicionar 68,05 g de KH2PO4 e 8,96 g de NaOH e agitar a solução até que tudo esteja dissolvido.
[0096] • Misturar a solução e ajustar o pH para 6,8 com ácido fosfórico ou NaOH, se necessário, e completar o volume com água desmineralizada. Procedimento de Dissolução
[0097] • Transferir 900 ml de meio de dissolução em cada recipiente de pá do aparelho.
[0098] • Montar o aparelho, aquecer o meio a 37 ± 0,5°C, e remover o termômetro.
[0099] • Colocar em cada um dos seis vasos um comprimido na parte inferior quentes de começar a rotação das pás.
[00100] • Iniciar a rotação das pás imediatamente.
[00101] • Usar uma velocidade de agitação de 50 rpm
[00102] • Tomar amostras de 5 ml a partir dos vasos de dissolução após 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 e 90 minutos para um perfil de dissolução completa. Tomar a amostra a partir de uma posição intermediária entre a superfície do meio de dissolução e a parte superior da lâmina da pá e a não menos que 10 mm da parede do vaso. O volume dissolução removido não é substituído pelo meio de dissolução fresco.
[00103] As concentrações de estetrol nas amostras foram determinadas por meio de HPLC utilizando soluções de estoque de estetrol como uma referência. Preparação de fase móvel de tampão de fosfato (MP)
[00104] • Transferir 1,15 g de NH4H2PO4 (10 mM) para 1.000 ml de água desmineralizada, dissolvê-lo e ajustar o pH para 3,0 com ácido fosfórico. Aparelho de HPLC • Módulo de Separações Alliance 2695 que consiste em um sistema de liberação de solvente quaternário, um injetor de volume variável, um autoamostrador de temperatura controlada, termostato de coluna e detector de arranjo de diodos 2996 (todos por Waters); • Colunm Analítica: Symetrya C18, 3,9 x l50 mm, dp = 5 μm (ex Waters) • Coluna de guarda: Security guard Columg C18, 4x3 mm (Phenomenex) • Fluxo: 1,0 mL/min • Detecção: UV @ 280 nm • Temperatura da coluna: 30°C • Temperatura do autoamostrador: 10°C • Volume de injeção: 100 μL • Tempo de execução: 12 min Gradiente de Eluição
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[00105] Os testes de dissolução foram realizados em triplicata. A média dos resultados assim obtidos está apresentada na Tabela 3. Tabela 3
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Exemplo 4
[00106] Os comprimidos do Exemplo 2 foram submetidos ao teste de dissolução descrito no Exemplo 3.
[00107] Os testes de dissolução foram realizados em triplicata, a média dos resultados assim obtidos estão apresentada na Tabela 4. Tabela 4
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Figure img0011
Exemplo 5
[00108] Os grânulos contendo o estetrol e manitol descrito nos Exemplos 1 e 2 foram analisados por meio de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Mono-hidrato de Estetrol e manitol foram submetidos à mesma análise de DSC. Os resultados destas análises de DSC são apresentados nas Figuras 1a a 1d.
[00109] A curva de DSC para o mono-hidrato de estetrol (Figura 1b) mostra que a desidratação do mono-hidrato de estetrol ocorreu entre 70 e 125°C, seguido por fusão do estetrol anidro em torno de 241,5°C. O estetrol anidro decomposto durante a fusão.
[00110] A partir destas figuras pode-se concluir que o manitol está presente nos grânulos sob a forma cristalina e que o estetrol está presente sob forma cristalina anidra. Exemplo 6
[00111] Os grânulos dos Exemplos 1 e 2, o mono- hidrato de estetrol, bem como o manitol foram submetidos à análise por difração de raios-X de pó a 25°C. Os resultados são mostrados na Figura 2. Os padrões de difração dos grânulos dos Exemplos 1 e 2 são descritos como padrões 2 e 1, respectivamente. Os padrões de difração do mono-hidrato de estetrol e manitol são descritos como padrões 3 e 4, respectivamente.
[00112] Além disso, o mono-hidrato de estetrol foi submetido à análise de difração de raios-X de pó a 40°C e 170°C. Os resultados são mostrados na Figura 3. O padrão de difração obtido a 40°C corresponde ao padrão 2. O padrão de difração obtido a 170°C corresponde ao padrão 1.
[00113] Todas as amostras apresentaram picos de Bragg indicando cristalinidade das amostras.
[00114] O difratograma de manitol é o do beta- polimorfo.
[00115] Os difratogramas dos grânulos dos Exemplos 1 e 2 mostram picos de Bragg, que são diferentes daqueles do mono-hidrato de estetrol e do manitol, indicando a formação de uma fase diferente (forma cristalina) durante ou depois da friagem por pulverização.
[00116] Os difratogramas de mono-hidratado de estetrol a 40°C e 170°C indicam que uma estrutura cristalina diferente é formada após a desidratação do mono-hidrato a temperaturas mais elevadas. Exemplo 7
[00117] Os comprimidos de 200 mg contendo 10 mg de estetrol foram preparados pelo método descrito abaixo.
[00118] Manitol (ponto de fusão 168°C) foi aquecido com a ajuda de um banho de aquecimento a 200°C. Mono-hidrato de estetrol em pó (massa média ponderada de diâmetro de ~75 μm) foi gradualmente adicionado ao manitol fundido, sob agitação, até que a mistura apresentasse estetrol e manitol em uma razão em peso de 1:9.
[00119] A mistura fundida foi introduzida em um resfriador de pulverização (secador de pulverização ProCept R&D) a uma taxa de 15 g/min. O ar de resfriamento tendo uma temperatura de 5°C foi introduzido simultaneamente a uma taxa de 250 l/min. A mistura fundida foi introduzida no refrigerador por pulverização através de um bocal de bi- fluido tendo um diâmetro interno de 1,2 mm, utilizando um fluxo de ar de bocal de 7 l/min.
[00120] O granulado assim obtido tinha um diâmetro médio ponderado por massa de aproximadamente 90 μm.
[00121] A mistura de comprimidos foi preparada com o uso do referido granulado de manitol-estetrol mencionado anteriormente com base na receita para comprimidos apresentada na Tabela 5. Tabela 5
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1Lactose seca por pulverização (por exemplo, DFE Pharma) 2Contendo manitol (90% em peso), crospovidona (5% em peso), e acetato de polivinila (5% em peso)
[00122] O granulado e os excipientes foram misturados durante 15 minutos a 15 rpm em um misturador-V. Em seguida, a mistura foi peneirada através de uma peneira Retsch de 800 μm. Após peneiração, a mistura foi transferida de novo para o misturador-V e foi misturada de novo a 15 rpm durante 15 minutos.
[00123] A mistura foi posteriormente compactada em uma prensa de comprimido único punção única Korsch XP1 usando uma perfuração em formato redondo com 6,5 mm de diâmetro e 0,26 de profundidade copo de perfuração. A profundidade de enchimento foi ajustada para resultar em 200 mg em peso do comprimido. A velocidade foi fixada em 30 movimentos por minuto. A mistura foi comprimida utilizando diferentes forças de compressão variando. Uma visão geral das configurações de formação de comprimidos é dada na Tabela 6. Tabela 6
Figure img0013
[00124] Friabilidade e tempo de desintegração dos comprimidos assim obtidos foram determinadas em conformidade com os protocolos descritos na Farmacopeia Europeia, 8° Ed.
[00125] Os resultados destas medições são apresentados na Tabela 7 Tabela 7
Figure img0014
Exemplo 8
[00126] Um estudo farmacocinético, de dose única, randomizado, de dois períodos, cruzado e aberto é conduzido para comparar a biodisponibilidade sublingual de 10 mg de estetrol administrado em dois comprimidos de 100 mg (contendo cada um 5 mg de estetrol e tendo a mesma composição que os comprimidos descrito no Exemplo 7) com a disponibilidade oral do estetrol contida em um comprimido de 83 mg contendo 10 mg de estetrol. Estes comprimidos são administrados por via sublingual e oral a voluntárias pós- menopáusicas saudáveis do sexo feminino sob condições de jejum.
[00127] Doze sujeitos do sexo feminino pós-menopáusicas saudáveis são selecionados com base nos seguintes critérios: raça caucasiana, idade de 45 a 65 anos (inclusive), não fumantes ou ex-fumantes (pelo menos 6 meses antes da dosagem), índice de massa corporal (IMC) = 18,5 a 30 kg/m2 (inclusive no momento da triagem)
[00128] No início do primeiro e do segundo períodos do estudo, entre 07:00 a 7:28h, 6 sujeitos recebem uma única dose da formulação sublingual de estetrol por administração de dois comprimidos de estetrol (peso do comprimido 100 mg; 5 mg estetrol cada) e de 6 sujeitos recebem uma única dose por via oral da formulação de estetrol através da administração de um comprimido de estetrol (peso do comprimido de 83 mg, 10 mg de estetrol), ingerindo-o juntamente com 200 ml de água.
[00129] Os sujeitos são obrigados a jejuar durante pelo menos 10 horas antes da administração dos comprimidos e por pelo menos 4 horas após a administração. A bebida de água ou refrigerantes não é permitida dentro de 1 hora antes da administração do fármaco. Os sujeitos receberam 200 ml de água, 1 hora antes e 2 horas após a administração do comprimido. Os sujeitos são livres para beber água e chá de frutas a partir de 4 horas após a administração do comprimido. As refeições padronizadas são fornecidas 10,5 horas antes e 4, 6, 9 e 13 horas após a administração do comprimido.
[00130] A sequência de eventos que ocorre durante o primeiro e o segundo período é mostrada na Tabela 8: Tabela 8
Figure img0015
[00131] O esquema de amostragem de sangue e urina usado neste estudo é apresentado na Tabela 9. Tabela 9
Figure img0016
Figure img0017
[00132] A concentração de estetrol nas amostras de sangue recolhidas é determinada por meio de HPLC/MS/MS. As concentrações de estetrol glucuronizadas (anel D) em amostras de urina é também determinada com a ajuda de HPLC/MS/MS.
[00133] Os resultados destas análises mostram que a biodisponibilidade do estetrol administrado por via sublingual é comparável ou até mesmo superior a do estetrol administrado por via oral. Além disso, os dados sugerem que o estetrol administrado por via sublingual tem uma biodisponibilidade mais precoce em comparação com o administrado oralmente. O estetrol sublingual tem menos impacto sobre um parâmetro da função hepática.

Claims (16)

1. Unidade de dosagem farmacêutica sólida que desintegra oralmente tendo um peso entre 50 e 1.000 mg, caracterizada pelo fato de que a referida unidade de dosagem consiste em: - 4 a 95% em peso de grânulos consistindo em: - 3 a 80% em peso de um componente de estetrol selecionado de estetrol, ésteres de estetrol e combinações dos mesmos; - 20 a 97% em peso de álcool de açúcar C4-C12; - 0 a 45% em peso de um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis; - 5 a 96% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; a unidade de dosagem sólida compreendendo pelo menos 0,1 mg do componente de estetrol.
2. Unidade de dosagem sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente de estetrol é estetrol, de preferência, estetrol anidro.
3. Unidade de dosagem sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que os grânulos representam entre 5 e 90% em peso da unidade de dosagem.
4. Unidade de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que os grânulos têm um tamanho médio ponderado por volume entre 30 e 200 μm, de preferência, entre 40 e 150 μm.
5. Unidade de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar C4-C12 é selecionado de manitol, eritritol, isomalte e combinações dos mesmos.
6. Unidade de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem, pelo menos, 30% em peso do referido um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis de partículas contendo um agente desintegrante disperso em uma matriz contendo álcool de açúcar C4-C6.
7. Unidade de dosagem sólida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que as partículas contêm 10 a 50% em peso de agente desintegrante e 40 a 90% em peso de álcool de açúcar C4-C6.
8. Unidade de dosagem sólida, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o agente desintegrante é selecionado de crospovidona, hidroxipropil celulose, croscarmelose de sódio e celulose cristalina e combinações dos mesmos.
9. Unidade de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que o álcool de açúcar C4-C6 é selecionado de manitol, xilitol e combinações dos mesmos.
10. Unidade de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a unidade de dosagem contém de 0,05 a 10 mg de progestogênio.
11. Método para a preparação da unidade de dosagem sólida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: • fornecer uma mistura bombeável a quente do componente de estetrol, o álcool de açúcar C4-C12 e os opcionais um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, a referida mistura bombeável a quente tendo uma temperatura de pelo menos 105°C; • resfriar a mistura bombeável a quente para solidificar álcool de açúcar C4-C12 e interromper a mistura bombeável antes ou depois do referido resfriamento para produzir grânulos sólidos; • misturar os grânulos com os um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e • formar a mistura em uma unidade de dosagem sólida.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a mistura bombeável tem uma temperatura de pelo menos 160°C, de preferência, de 180 a 240°C.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que a mistura bombeável a quente é sujeita à friagem por pulverização para produzir os grânulos sólidos.
14. Uso de grânulos consistindo em um componente de estetrol selecionado a partir de estetrol, ésteres de estetrol e suas combinações, e álcool de açúcar C4-C12, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma unidade de dosagem farmacêutica sólida que desintegra oralmente, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para tratar a osteoporose e para tratamento por suplementação de estrogênio de endometriose, câncer de mama ou câncer de próstata.
15. Uso de grânulos consistindo em um componente de estetrol selecionado de estetrol, ésteres de estetrol e suas combinações, e álcool de açúcar C4-C12, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma unidade de dosagem farmacêutica sólida que desintegra oralmente, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para terapia de reposição hormonal feminina, em que a referida terapia compreende administração sublingual, bucal ou sublabial da unidade de dosagem.
16. Uso de grânulos consistindo em um componente de estetrol selecionado a partir de estetrol, ésteres de estetrol e suas combinações, e álcool de açúcar C4-C12, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma unidade de dosagem farmacêutica sólida que desintegra oralmente, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para a contracepção feminina, em que a referida contracepção compreende a administração sublingual, bucal ou sublabial da unidade de dosagem.
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