PT3079671T

PT3079671T - Resumo

Info

Publication number: PT3079671T
Application number: PT148148042T
Authority: PT
Inventors: Jan Platteeuw Johannes; Jan Tijmen Coelingh Bennink Herman
Original assignee: Donesta Bioscience B V
Priority date: 2013-12-12
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2017-11-24
Also published as: US20160310506A1; SG11201604741UA; HRP20180129T1; EA032306B1; DK3079671T3; MA39105B1; CN105979935B; NZ720906A; JP2016540021A; EA201691226A1; AU2014363599A1; WO2015086643A1; CA2932855C; US20180117063A1; CA2932855A1; CN105979935A; AU2014363599B2; US9987287B2; PL3079671T3; IL246082A0

Description

Descrição

Unidade de dosagem oral solidamente desintegrativa que contem um componente de estetrol

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO 0 presente invento proporciona uma unidade de dosagem farmacêutica sólida que se desintegra oralmente com um peso de 50-1000 mg e contendo pelo menos 0,1 mg de um componente de estetrol selecionado a partir de estetrol, ésteres de estetrol e suas combinações. Esta unidade de dosagem sólida consiste em: . 4-95% em peso de grânulos consistindo de: .3-80% em peso de um componente de estetrol selecionado de estetrol, ésteres de estetrol e suas combinações; .20-97 wt. % C4-C12 álcool de açúcar; .0-45% em peso de um ou mais outros ingredientes farmacêuticamente aceitáveis; e .5-96% em peso de um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis.

As unidades de dosagem sólidas da presente invenção são particularmente adequadas para administração sublingual, bucal ou sub labial do componente estetrol. A invenção também proporciona um método de preparação da unidade de dosagem sólida acima mencionada.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Estetrol é um esteroide humano, produzido pelo fígado fetal apenas durante a gravidez. Este hormônio natural foi descoberto na urina de mulheres grávidas por Diczfalusy e colegas de trabalho em 1965. Estetrol possui a estrutura de um esteroide estrogénico com guatro grupos hidroxilo. Estetrol é sintetizado no fígado fetal de estradiol e estriol pelas duas enzimas 15a e 16a-hidroxilase. Após o nascimento, o fígado neonatal rapidamente perde a sua capacidade de sintetizar estetrol porgue essas duas enzimas não são mais expressas.

Estetrol atinge a circulação materna através da placenta e já foi detetado às nove semanas de gravidez na urina materna. Durante o segundo trimestre da gravidez, foram encontrados níveis elevados no plasma materno, com concentrações crescentes de estetrol não conjugado para cerca de 1 ng/mL (> 3 nmol/L) no final da gravidez. Até agora, a função fisiológica do estetrol é desconhecida. 0 uso possível de estetrol como marcador para o bem-estar fetal tem sido bastante estudado. No entanto, devido à grande variação intra e inter individual dos níveis plasmáticos de estetrol materno durante a gravidez, isso pareceu não ser viável.

Desde 2001 estetrol tem sido amplamente estudado. Em humanos, o estetrol mostrou ter uma biodisponibilidade oral elevada e proporcional à dose e uma semivida de eliminação terminal longa de cerca de 28 horas. Resultados de in vitro estudos mostraram gue o estetrol liga-se altamente seletivo aos recetores de estrogénio com preferência pela forma ERa do recetor, ao contrário dos estrogénios etinil estradiol e 17β-θ3ί^άίο1. Também em contraste com o etinil estradiol e especialmente com 17β-θ3ΐ:Γ3<ϋο1, estetrol não se liga à globulina de ligação hormonal sexual (SHBG) e não estimula a produção de SHBG in vitro.

As propriedades do estetrol também foram investigadas numa série de fatores farmacológicos preditivos, bem validados in vivo modelos de ratos. Nestes modelos, estetrol exibiu efeitos estrogénicos na vagina, no útero (miométrio e endométrio), peso corporal, massa óssea, força óssea, rubor e na ovulação (inibição) . Todos estes efeitos do estetrol foram dose-dependentes com efeitos máximos em níveis de dose comparáveis.

Surpreendentemente, o estetrol impediu o desenvolvimento do tumor num modelo de tumor mamário de DMBA numa extensão e num nível de dose semelhante ao tamoxifeno anti-estrogénios e à ovariectomia. Este efeito anti-estrogénios do estetrol na presença de 17β-estradiol também foi observado em in vitro estudos usando células de câncer de mama humano. A administração bucal, sublingual ou sub labial de estetrol é mencionada em vários pedidos de patente, incluindo WO 2002/0894275, WO 2002/094276, WO 2002/094278 e WO 2003/018026. Estetrol contendo unidades de dosagem para administração bucal, sublingual ou sub labial não são descritos nestas publicações. WO 2010/033832 descreve uma forma de dosagem oral compreendendo um composto de estriol e um material de matriz farmacêuticamente aceitável, em que a forma de dosagem oral realiza pelo menos cerca de 90% do composto de estriol num tempo inferior a cerca de 300 segundos quando contactado com saliva do bucal e/ou cavidade sublingual. US 6,117,446 descreve uma unidade de dosagem bucal para administrar uma combinação de agentes ativos esteroidais, compreendendo um comprimido de um veiculo polimérico bio erodivel e quantidades terapeuticamente eficazes de um agente androgénico selecionado de testosterona e seus ésteres farmacologicamente aceitáveis, uma progestina e um estrogénio. Os exemplos descrevem as unidades de dosagem bucal que foram preparadas misturando completamente os seguintes componentes: estrogénio, progesterona, andrógeno, óxido de polietileno, carbomer e estearato de magnésio. Em seguida, a mistura foi granulada por meio de granulação de leito fluido e o granulado assim obtido foi pressionado em comprimidos.

As unidades de dosagem oral contendo estetrol foram descritas em várias publicações de patentes. WO 2002/094276 descreve uma composição farmacêutica para utilização num método de terapia de reposição hormonal, método que compreende administrar a uma pessoa que necessita de tal terapia uma quantidade eficaz de estetrol, a referida composição que contém praticamente nenhum progestogénio ou anti progestina. WO 2002/094276 descreve a preparação de comprimidos de estetrol com um peso de 185 mg, contendo 1,5 mg de estetrol, com base na seguinte formulação:

WO 2002/094275 descreve o uso de um estetrol num método para aumentar a libido numa mulher, o referido método compreende a administração à referida mulher de uma quantidade efetiva de estetrol. A administração oral é mencionada como um modo de administração adequado. Este pedido de patente descreve o mesmo comprimido de estetrol que WO 2002/094276. WO 2002/094279 descreve o uso de estetrol num método de contraceção em fêmeas de mamíferos, cujo método compreende a administração oral do referido componente estrogénico e um componente progestogénico a uma fêmea em capacidade fértil numa quantidade efetiva para inibir a ovulação. A seguinte formulação para um comprimido de estetrol de 185 mg é descrita neste pedido de patente internacional.

WO 2003/041718 descreve o uso de estetrol num método de reposição hormonal em mamíferos, método que compreende a administração oral de estetrol e um componente progestogénico para um mamífero em uma quantidade efetiva para prevenir ou tratar sintomas de hipoestrogenismo. Este pedido de patente descreve o mesmo comprimido de estetrol que WO 2002/094279. WO 2007/081206 descreve a utilização de estetrol num método de tratamento de um distúrbio vascular agudo num mamífero, compreendendo o referido método a administração oral ao referido mamífero, mediante pedido, uma quantidade eficaz do estetrol ao mamífero. Este pedido de patente descreve a preparação de cápsulas de gelatina dura contendo 100 mg de estetrol e 25 mg de citrato de sildenafil por cápsula. WO 2008/156365 descreve o uso de estetrol no tratamento da Síndrome de Aspiração de Mecónio (MAS) num recém-nascido, disse que o tratamento inclui a administração de uma quantidade efetiva de estrogénio ao recém-nascido no prazo de 7 dias após o nascimento. 0 pedido de patente internacional descreve um supositório para uso em recém-nascidos compreendendo pelo menos 1 pg de estrogénio, sendo o referido supositório ainda caracterizado por um diâmetro máximo de menos de 10 mm e um peso inferior a 0,5 g. O excipiente contido no supositório pode basear-se em material lipidico que funde à temperatura corporal ou pode ser baseado num componente hidrofilico que se dissolve ou se desintegra quando entra em contato com a água.

SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma unidade de dosagem farmacêutica sólida que se desintegra oralmente contendo um componente estetrol. A unidade de dosagem compreende uma elevada carga do componente estetrol e libera rapidamente o estetrol em meio aquoso. A unidade de dosagem sólida é fácil de fabricar e perfeitamente adequada para administração sublingual, bucal ou sob labial. A administração sublingual, bucal e sob labial oferece as vantagens de o componente estetrol não ter de passar pelo sistema digestivo e evita a exposição ao figado de primeira passagem. A unidade de dosagem sólida de acordo com a presente invenção tem um peso entre 50 e 1000 mg e consiste em: . 4-95% em peso de grânulos consistindo de: - 3-80% em peso de um componente de estetrol selecionado de estetrol, ésteres de estetrol e suas combinações; - 20-97 wt. % C4-C12 álcool de açúcar; 0-45% em peso de um ou mais outros ingredientes farmacêuticamente aceitáveis; 5-96% em peso de um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis; a unidade de dosagem sólida compreendendo pelo menos 0,1 mg do componente estetrol. A dissolução rápida e completa do componente estetrol na saliva é essencial para a administração eficiente do componente através da administração sublingual, bucal ou sob labial da unidade de dosagem sólida. Embora os inventores não desejem ser vinculados pela teoria, acredita-se que os grânulos que contêm o componente de estetrol e o álcool de açúcar contribuem para a libertação eficiente do componente estetrol em saliva durante a administração sublingual, bucal ou sob labial. Ao entrar em contato com a saliva, os excipientes ou a unidade de dosagem dissolvem-se rapidamente, liberando os grânulos contendo o componente estetrol do álcool de açúcar. Estes grânulos, uma vez libertados, rapidamente se desintegram graças à solubilidade em água do álcool de açúcar, permitindo assim que o componente de estetrol se disperse na saliva. Posteriormente, o componente estetrol é rapidamente absorvido através do tecido mucoso dentro da cavidade oral e entrará na circulação sanguínea. A invenção também proporciona um método de preparação da unidade de dosagem sólida acima mencionada, compreendendo o referido método as etapas de: fornecendo uma mistura quente bombeável do componente estetrol, o C4-C12 álcool de açúcar e o opcional, um ou mais outros ingredientes farmacêuticamente aceitáveis, a referida mistura bombeável a quente tendo uma temperatura de pelo menos 105°C; esfriando a mistura quente bombeável para solidificar C4-C12 álcool de açúcar e quebra a mistura bombeável antes ou após o referido arrefecimento para produzir grânulos sólidos; . misturando os grânulos com um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis; e formando a mistura numa unidade de dosagem sólida.

FIGURAS

As Figuras la, lb, lc e ld representam curvas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) que foram obtidas para dois diferentes grânulos contendo estetrol e mentol, para estetrol monoidrato e para manitol.

A Figura 2 mostra os padrões de difração que foram obtidos quando cada um dos grânulos acima mencionados, monoidrato de estetrol e manitol foram submetidos a análise de difração de raios X em pó a 25°C A Figura 3 mostra os padrões de difração que foram obtidos quando o monoidrato de estetrol foi submetido a análise de difração de raios X em pó a 40°C e 170°C.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Um primeiro aspeto da invenção refere-se a uma unidade de dosagem farmacêutica sólida que se desintegra oralmente com um peso entre 50 e 1000 mg, a referida unidade de dosagem consistindo em: . 4-95% em peso de grânulos consistindo de: - 3-80% em peso de um componente de estetrol selecionado de estetrol, ésteres de estetrol e suas combinações; - 20-97 wt. % C4-C12 álcool de açúcar; 0-45% em peso de um ou mais outros ingredientes farmacêuticamente aceitáveis; 5-96% em peso de um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis; a unidade de dosagem sólida compreendendo pelo menos 0,1 mg do componente estetrol. O termo "estetrol" tal como aqui utilizado refere-se a 1,3,5 (10) -estratrien-3,15a, 16a, 17p-tetrol ou 15a- hidroxestriol, bem como a hidratos de estetrol, e. Estetrol monoidratado. O termo "granulado" tal como aqui utilizado refere-se a uma partícula com um diâmetro na gama de 20 a 500 um. Ao avaliar o diâmetro dos grânulos dentro da unidade de dosagem sólida, deve entender-se que os grânulos podem estar em contacto direto um com o outro, especialmente se a unidade de dosagem tiver sido preparada, por exemplo, por compressão. 0 termo "álcool de açúcar", tal como aqui utilizado, refere-se a um poliol com a fórmula geral H (HCHO)nH ou ΟβΗιιΟβ-ΟΗ^- (HCHO)0H. A maioria dos álcoois de açúcar tem cinco ou seis cadeias de carbono, porque são derivadas de pentoses (açúcares de cinco carbonos) e hexoses (açúcares de seis carbonos), respetivamente. Outros álcoois de açúcar podem ser derivados de dissacáridos e tipicamente contêm onze ou doze átomos de carbono. Exemplos de álcoois de açúcar contendo 12 átomos de carbono incluem glicose manitol e sorbitol de glicose. 0 eritritol é um álcool de açúcar natural que contém apenas quatro átomos de carbono. 0 termo "sublingual" tal como aqui utilizado refere-se à via farmacológica de administração através da qual o componente de estetrol difunde no sangue através de tecidos sob a língua. 0 termo "bucal", tal como aqui utilizado, refere-se à via farmacológica de administração através da qual o componente estetrol difunde no sangue através dos tecidos do vestíbulo bucal, a área dentro da boca entre o revestimento da bochecha (a mucosa bucal) e os dentes/gengivas. 0 termo "sob labial", tal como aqui utilizado, refere-se à via farmacológica de administração através da qual o componente de estetrol é colocado entre o lábio e a gengiva. 0 termo "dispersão sólida", tal como aqui utilizado, refere-se a composições que contêm um componente de estetrol disperso ou dissolvido dentro de uma matriz de veículo sólido. Diferentes tipos de dispersões sólidas podem ser distinguidos com base na forma fisica do componente estetrol e do transportador. 0 componente de estetrol é suspenso no veiculo como partículas cristalinas ou amorfas separadas em fase, ou existe como uma mistura molecular homogénea de fármaco (amorfo) e transportador. 0 transportador pode existir em forma amorfa ou cristalina. Mais informações sobre dispersões sólidas podem ser encontradas em Williams et ai., Estratégias para Abordar a Baixa Solubilidade de Drogas em Descoberta e Desenvolvimento, Revisões Farmacológicas (2013) 65, 416-445.

Exemplos de unidades de dosagem sólidas abrangidas pela presente invenção incluem comprimidos, drageias, pastilhas e películas. De acordo com uma forma de realização preferida, a unidade de dosagem é um comprimido, mais preferencialmente um comprimido. A unidade de dosagem sólida tipicamente tem um peso entre 60 e 900 mg, mais preferencialmente entre 75 e 750 mg, e mais preferencialmente entre 100 e 500 mg. A unidade de dosagem sólida da presente invenção oferece a vantagem de o componente de estetrol ser rapidamente libertado quando a unidade de dosagem é introduzida na cavidade oral e entra em contacto com a saliva. A taxa de libertação do componente estetrol a partir da unidade de dosagem pode ser adequadamente determinada utilizando o teste de dissolução descrito nos Exemplos. A unidade de dosagem sólida da presente invenção, quando submetida ao teste de dissolução acima mencionado, normalmente liberta pelo menos 50%, mais preferencialmente pelo menos 70% e mais preferencialmente pelo menos 80% do componente estetrol após 5 minutos.

Os grânulos que contêm o componente de estetrol e o álcool de açúcar tipicamente representam entre 5-90% em peso da unidade de dosagem. Mais preferencialmente, os referidos grânulos representam 8-75% em peso, mais preferencialmente 10-50% em peso da unidade de dosagem.

Os grânulos contendo o componente de estetrol e o álcool de açúcar preferencialmente têm um tamanho médio ponderado em volume entre 30 e 200 um, mais preferencialmente entre 40 e 150 um e mais preferencialmente entre 50 e 120 um.

Os grânulos normalmente contêm entre 5 e 50% em peso, mais preferencialmente entre 6 e 30% em peso e mais preferencialmente entre 7 e 25% em peso do componente estetrol. O C4-C12 O álcool de açúcar está tipicamente contido nos grânulos numa concentração de 30-95 wt. %, mais preferencialmente de 50-94 wt. % e mais preferencialmente de 75-93 wt.%. A libertação do componente estetrol dos grânulos para a saliva é acelerada se os grânulos contêm pelo menos 50 wt. %, mais preferencialmente pelo menos 65 wt. % e mais preferencialmente pelo menos 75 wt. % de uma matriz cristalina solúvel em água. A unidade de dosagem sólida compreende de preferência pelo menos 1 wt. %, mais preferencialmente 2-40 wt. % e mais preferencialmente 2,2-15 wt. % do componente estetrol. A quantidade do componente estetrol contido na unidade de dosagem sólida situa-se preferencialmente na gama de 0,3 a 100 mg, mais preferencialmente de 0,5 a 40 mg e mais preferencialmente de 1-20 mg. O componente de estetrol da presente invenção preferencialmente é selecionado do grupo que consiste em estetrol, ésteres de estetrol em que o átomo de hidrogénio de pelo menos um dos grupos hidroxilo foi substituído por um radical acilo de um ácido hidrocarboneto carboxílico, sulfónico ou sulfamico de ácido 1-25 átomos de carbono; e suas combinações. Ainda mais preferencialmente, o componente estetrol é estetrol (incluindo hidratos de estetrol). Mais preferencialmente, o componente estetrol é estetrol anidro. O estetrol anidro oferece a vantagem de se dissolver mais rapidamente na saliva do que no monoidrato de estetrol. Isto é particularmente verdadeiro para o estetrol anidro cristalino que se dissolve significativamente mais rapidamente na saliva do que o monoidrato de estetrol cristalino. O estetrol anidro é altamente higroscópico. Os inventores descobriram, no entanto, que o estetrol anidro que está contido nos grânulos da unidade de dosagem sólida da presente invenção é altamente estável, ou seja, permanece anidro, mesmo que a unidade de dosagem seja deixada em contacto direto com o ar atmosférico durante várias semanas. O componente estetrol está de preferência contido nos grânulos na forma cristalina.

De acordo com uma realização particularmente preferida, os grânulos compreendem uma dispersão sólida do componente estetrol numa matriz contendo o C4-C12 álcool de açúcar. Tipicamente, a fase dispersa contendo o componente estetrol tem um diâmetro médio ponderado em volume inferior a 5 pm, mars preferencialmente inferior a 500 nm e mais preferencialmente inferior a 250 nm.

Os grânulos contendo estetrol de preferência contêm um C4-C12 álcool de açúcar selecionado de manitol, eritritol, isomalte e suas combinações. Ainda mais preferencialmente, o álcool de açúcar é selecionado a partir de manitol, eritritol e suas combinações. Mais preferencialmente, o álcool de açúcar é manitol. C4-C12 o álcool de açúcar é de preferência contido nos grânulos na forma cristalina. O componente estetrol e o C4-C12 o álcool de açúcar está tipicamente contido nos grânulos numa proporção em peso que está dentro da gama de 1:1 a 1:50, mais preferencialmente de 2:3 a 1:25 e mais preferencialmente de 1:2 a 1:10.

Além do componente estetrol e do C4-C12 o álcool de açúcar, os grânulos podem conter um ou mais outros ingredientes farmacêuticamente aceitáveis. Exemplos de tais outros ingredientes farmacêuticamente aceitáveis incluem hormonas esteroides (que não o componente estetrol), vitaminas, agentes desintegrantes, agentes muco-adesivos, enchimentos e suas combinações. Tipicamente, um ou mais outros ingredientes farmacêuticamente aceitáveis representam não mais de 30% em peso, mais preferivelmente não mais do que 15 wt. % e mais preferencialmente não mars do que 5 wt. % em peso dos grânulos. A unidade da dosagem sólida da presente invenção contém de preferência 0,05-10 mg, mais preferencialmente 0,1-5 mg de um ou mais progestogénos, de preferência um ou mais progestogénos selecionados a partir de progesterona, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, norese-acetato (NETA), dianogestona, drospirenona, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-ceto desogestrel (= etonogestrel), 17-deacetil-norgestimato, 19-norprogesterona, acetoxipregnenolona, aliltransol, anagestone, clormadinona, ciproterona, éter, desogestrel, dienogest, di-hidrogesterona, dimeteristona, etisterona, etinodiol diacetate, acetato de flurogestona, gastrinon, gestodene, gestrinone, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol (= linoestrenol), medrogestone, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nestorone, nomegestrol, nomegestrol-acetato (NOMAC), norethindrone (= noretisterona), norethinodrel, norgestrel (inclui d-norgestrel e dl-norgestrel), norgestrienona, normeseistona, progesterona, quingestano 1 (17alfa) -17-hidroxi-ll-metileno-19-norpregna-4, 15-dieno-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, acetofeneto de algas ferrosas, nestorona, promegestona, ésteres de 17-hidroxiprogesterona, 19- nor-17-hidroxiprogesterona, 17 -alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-nor- testosterona, d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona e prodrogas destes compostos. De preferência, um ou mais progestogénos utilizados de acordo com a presente invenção são selecionados do grupo que consiste em progesterona, desogestrel, etonogestrel, gestodeno, dienogest, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, acetato de noresterona (NETA), nomegestrol, nomegestrol-acetato (NOMAC), drospirenona, trimegestona, nestorona e dianrogesterona. A unidade de dosagem sólida de acordo com a presente invenção contém de preferência 0,05-100 mg, mais preferencialmente 0,1-50 mg de um ou mais andrógenos, de preferência um ou mais andrógenos selecionados de testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA); DHEA-sulfato (DHEAS); ésteres de testosterona (por exemplo, undecanoato de testosterona, propionato de testosterona, fenilpropionato de testosterona, isohexanoato de testosterona, enantate de testosterona, bucanato de testosterona, decanoato de testosterona, buciclato de testosterona); metiltestosterona; mesterolon; stanozolol; androstenediona; dihidrotestosterona; androstanediol; metenolon; fluoxmesterona; oximeterona; metandrostenolol ; MENT e pró-fármacos destes compostos. Mais preferencialmente, um ou mais andrógenos são selecionados do grupo que consiste em testosterona, DHEA e MENT. O um ou mais outros excipientes farmacêuticamente aceitáveis que são combinados com os grânulos na unidade de dosagem sólida são de preferência incluem um ou mais dos seguintes excipientes: C4-C12 álcool de açúcar, crospovidona, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, sódio de croscarrinosa, lactose de celulose microcristalina, amido pré-gelatinado, glicolato de amido de sódio, laurel sulfato de sódio e suas combinações. De acordo com uma forma de realização particularmente preferida, os excipientes acima mencionados constituem, em conjunto, pelo menos 50% em peso, mais preferencialmente pelo menos 80% em peso e mais preferencialmente pelo menos 85% em peso do um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis.

De acordo com uma realização particularmente preferida, um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis que estão contidos nas unidades de dosagem sólidas além dos grânulos que contêm os componentes de estetrol também contêm uma quantidade substancial de C4-C6 álcool de açúcar. Vantajosamente, C4-C6 0 álcool de açúcar representa 20-90 wt. %, mais preferencialmente 30-70 wt. % e mais preferencialmente 35-65 wt. % do dito um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis. O último C4-C6 os álcoois de açúcar são de preferência selecionados a partir de manitol, xilitol e suas combinações. De acordo com uma realização particularmente preferida, o manitol representa 15-70 wt. %, mais preferencialmente 25-60 wt. % do um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis que estão contidos nas unidades de dosagem sólidas além dos grânulos

De acordo com outra forma de realização preferida, a unidade de dosagem sólida contém 5,50 wt. %, mais preferencialmente 8-40 wt. % e mais preferencialmente 10-30 wt. % em peso de um agente desintegrante selecionado de entre crospovidona, hidroxipropilcelulose pouco substituída, croscarrnelose sódica e celulose cristalina e suas combinações. De acordo com uma concretização particularmente preferida, o agente desintegrante é selecionado de entre crospovidona, celulose cristalina e suas combinações

Um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis que estão contidos nas unidades de dosagem sólidas além dos grânulos que contêm os componentes de estetrol incluem de preferência pelo menos 30 wt. %, mais preferencialmente, pelo menos, 50 wt. % dos referidos um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis de partículas contendo um agente de desintegração agente disperso numa matriz contendo C4-C6 álcool de açúcar. De preferência, estas partículas contêm 10-50 wt. % do agente desintegrante e 40-90 wt. % do C4-C6 álcool de açúcar. Ainda mais preferencialmente, as partículas acima mencionadas contêm 10-50 wt. % do agente de desintegração e 40-85 wt. % de manitol. As partículas acima mencionadas tipicamente têm um tamanho de partícula médio ponderado em volume de 50-300 pm, mais preferencialmente de 70-200 pm. F-Melt® (Fuji Chemical Industry Co.) é um exemplo de material em partículas comercialmente disponível que contém um agente desintegrante disperso numa matriz contendo C4-C6 álcool de açúcar (manitol e xilitol). Ludiflash® (BASF) é outro exemplo de um material em partículas comercialmente disponível que contém um agente desintegrante disperso numa matriz de C4-C6 álcool de açúcar (manitol).

Outro aspeto da presente invenção refere-se ao uso da unidade de dosagem sólida acima mencionada no tratamento médico, na terapia de reposição hormonal feminina ou na contraceção feminina, o referido uso compreendendo administração sublingual, bucal ou sob labial da unidade de dosagem. Exemplos de tratamento médico em que a unidade de dosagem sólida da presente invenção pode ser adequadamente utilizada incluem tratamento de osteoporose e tratamento de adição de estrogênio na endometriose, câncer de mama ou câncer de próstata. De acordo com uma forma de realização preferida, a unidade de dosagem sólida é utilizada na terapia de reposição hormonal feminina ou na contraceção feminina. Mais preferencialmente, a dosagem sólida é utilizada na terapia de reposição hormonal feminina, especialmente para tratar atrofia vulvovaginal e/ou sintomas vasomotores.

Para tratar a atrofia vulvovaginal, a unidade de dosagem é de preferência administrada numa quantidade suficiente para proporcionar pelo menos 0,05mg do componente estetrol. Mais preferencialmente, a unidade de dosagem administrada proporciona pelo menos 0,lmg, mais preferencialmente pelo menos 0,2mg do componente estetrol. No tratamento da atrofia vulvovaginal, a unidade de dosagem é preferencialmente administrada numa quantidade que não fornece mais do que 5mg, mais preferencialmente não mais do que 2mg e mais preferencialmente não mais de lmg do componente estetrol.

Para tratar os sintomas vasomotores, a unidade de dosagem é de preferência administrada numa quantidade suficiente para proporcionar pelo menos lmg do componente estetrol. Mais preferencialmente, a unidade de dosagem administrada proporciona pelo menos 2g, mais preferencialmente de pelo menos 5mg do componente estetrol. No tratamento de sintomas vasomotores, a unidade de dosagem é preferencialmente administrada numa quantidade que não fornece mais do que lOOmg, mais preferencialmente não mais do que 40mg e mais preferencialmente não mais do que 20mg do componente estetrol.

Tipicamente, estas utilizações da unidade de dosagem sólida compreendem uma administração diária da unidade de dosagem durante um periodo de pelo menos 1 semana, mais preferencialmente de pelo menos 2 semanas. Durante estes periodos, a unidade de dosagem sólida é de preferência administrada para proporcionar uma dose diária de pelo menos 0,05mg, mais preferencialmente de 0,l-40mg e mais preferencialmente de 0,2-20mg do componente estetrol.

Para tratar a atrofia vulvovaginal, a unidade de dosagem é preferencialmente administrada para proporcionar uma dose diária de pelo menos 0,05mg do componente estetrol. Mais preferencialmente, a unidade de dosagem é administrada para proporcionar uma dose diária de 0,1-5 mg, mais preferencialmente de 0,2-2mg do componente estetrol.

Para tratar os sintomas vasomotores, a unidade de dosagem é de preferência administrada para proporcionar uma dose diária de pelo menos lmg do componente estetrol. Mais preferencialmente, a unidade de dosagem é administrada para proporcionar uma dose diária de 2-20mg, mais preferivelmente 5-40mg do componente estetrol.

Ainda outro aspeto da invenção refere-se a um método de preparação da unidade de dosagem sólida como aqui descrito, o referido método compreendendo os passos de: fornecendo uma mistura quente bombeável do componente estetrol, o C4-C12 álcool de açúcar e o opcional, um ou mais outros ingredientes farmacêuticamente aceitáveis, a referida mistura bombeável a quente tendo uma temperatura de pelo menos 105°C; esfriando a mistura quente bombeável para solidificar C4-C12 álcool de açúcar e quebra a mistura bombeável antes ou após o referido arrefecimento para produzir grânulos sólidos; . misturando os grânulos com um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis; e . formando a mistura numa unidade de dosagem sólida. 0 componente de estetrol utilizado no presente método preferencialmente é estetrol (incluindo hidratos de estetrol). Ainda mais preferencialmente, o componente estetrol é selecionado a partir de estetrol anidro e monoidrato de estetrol. Mais preferencialmente, o componente estetrol é monoidrato de estetrol.

Os inventores descobriram inesperadamente que o presente método permite a preparação de uma unidade de dosagem sólida contendo estetrol anidro, a partir do monoidrato de estetrol. Acredita-se que, na preparação da mistura quente bombeável a temperatura elevada, o monoidrato de estetrol é desidratado até a sua forma anidra. 0 C4-C12 0 álcool de açúcar utilizado no método de preparação preferencialmente é selecionado a partir de manitol, eritritol, isomalte e suas combinações. Ainda mais preferencialmente, o álcool de açúcar é eleito a partir de manitol, eritritol e suas combinações. Mais preferencialmente, o álcool de açúcar é manitol. A mistura quente bombeável pode ser preparada adequadamente aquecendo uma mistura contendo o componente estetrol e o C4-C12 álcool de açúcar a uma temperatura acima do ponto de fusão do C4-C12 álcool de açúcar, por exemplo, a uma temperatura de pelo menos 160°C, mais preferencialmente de pelo menos 170°C e mais preferencialmente de pelo menos 180°C.

Alternativamente, o C4-C12 0 álcool de açúcar pode ser aquecido a uma temperatura acima do ponto de fusão do referido álcool de açúcar (por exemplo, a uma temperatura de pelo menos 160°C, de preferência de pelo menos 170°C e mais preferencialmente de pelo menos 180°C), após o que o componente estetrol é adicionado ao álcool de açúcar. A mistura aquecida a quente tem tipicamente uma temperatura de pelo menos 160°C, mais preferencialmente de pelo menos 170°C e mais preferencialmente de pelo menos 180°C.

De acordo com uma realização particularmente preferida, a temperatura da mistura quente bombeável contendo o componente estetrol é mantida abaixo do ponto de fusão do componente estetrol. Tipicamente, a temperatura da mistura quente bombeável é mantida abaixo de 240°C, mais preferencialmente abaixo de 230°C e mais preferencialmente abaixo de 225°C. A mistura quente bombeável é de preferência completamente misturada de modo a dispersar homogeneamente o componente de estetrol como partículas muito finas em todo o álcool de açúcar derretido.

De acordo com uma forma de realização particularmente preferida do presente método, a mistura quente e bombeável é submetida a uma refrigeração por pulverização para produzir os grânulos sólidos. Aqui, o termo "refrigeração por pulverização" refere-se a um procedimento no qual a mistura bombeável é pulverizada para uma atmosfera fria e/ou sobre uma superfície fria e em que a transferência de calor das partículas de pulverização para a atmosfera fria e/ou a superfície fria causa essas partículas para solidificar. A formação da mistura de grânulos e um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis numa unidade de dosagem sólida compreende preferencialmente a compactação desta mistura. A compatibilidade é a capacidade de uma cama em pó formar um comprimido mecanicamente forte; enquanto que a compressibilidade é a capacidade de uma cama em pó ser comprimida e consequentemente ser reduzida em volume. A compactação aplicável a um pó farmacêutico consiste nos processos simultâneos de compressão e consolidação de um sistema de duas fases (gás sólido particulado) devido a uma força aplicada. A consolidação refere-se ao aumento da resistência mecânica de um material como resultado das interações partículas/partículas.

As unidades de dosagem sólidas obtidas pelo presente método podem ser embaladas de diferentes maneiras. De preferência, as unidades de dosagem são embaladas num blister contendo pelo menos 14 unidades de dosagem. A invenção é ilustrada adicionalmente por meio dos seguintes exemplos não limitativos.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Os comprimidos contendo 2,5% em peso de estetrol foram preparados pelo método descrito abaixo. 0 manitol (ponto de fusão 168°C) foi aquecido com a ajuda de um banho de aquecimento a 200°C. O pó de monoidrato de estetrol (diâmetro médio ponderado em massa ~ 75 pm) foi gradualmente adicionado ao manitol fundido sob agitação até a mistura conter estetrol e manitol numa proporção em peso de 1:5. A mistura fundida foi introduzida num resfriador de pulverização (secador de spray R & D ProCept) a uma velocidade de 3g/min. O ar de arrefecimento com uma temperatura de 5°C foi simultaneamente introduzido a uma velocidade de 5001/min. A mistura fundida foi introduzida no resfriador de pulverização através de um bico bi-fluido com um diâmetro interno de 1,2 mm, utilizando um fluxo de ar de bocal de 4,7 1/min. O granulado assim obtido tinha um diâmetro médio ponderado em massa de aproximadamente 100 pm.

Preparou-se uma mistura de comprimidos usando o granulado de manitol-estetrol acima mencionado com base na receita mostrada na Tabela 1.

Tabela 1

0 granulado e os excipientes foram misturados durante 15 minutos num misturador de queda livre antes de serem comprimidos em comprimidos de lOOmg utilizando uma prensa excenter. Cada comprimido continha 2,5mg de estetrol.

As análises por HPLC dos comprimidos mostraram niveis de impurezas, nos comprimidos, muito baixos.

Exemplo 2

Os comprimidos contendo 2,49% em peso de estetrol foram preparados pelo método descrito abaixo.

Um granulado contendo estetrol e manitol numa proporção em peso de 1:10 foi preparado pelo procedimento descrito no Exemplo 1.

Preparou-se uma mistura de comprimidos utilizando o granulado acima mencionado com base na receita mostrada na Tabela 2.

Tabela 2

O granulado e os excipientes foram misturados durante 15 minutos num misturador de queda livre antes de serem prensados em comprimidos de 100 mg utilizando uma prensa excenter. Cada comprimido continha aproximadamente 2,5mg de estetrol.

As análises por HPLC dos comprimidos mostraram niveis de impurezas nos comprimidos muito baixos.

Exemplo 3

Os comprimidos do Exemplo 1 foram submetidos ao teste de dissolução descrito abaixo.

Aparelho de dissolução

Provador de dissolução de pá e cesta VanKel VK 7010 ou VK 7025, amostrador automático VK 8000, vasos de dissolução de 1000 mL e filtros de micron poroso (35 pinos)

Meio de dissolução

Transferência de 9,000ml de água desmineralizada para um balão volumétrico de 10 000 ml. . Adição de 68,05g de KH2PO4 e 8,96g de NaOH e agitar a solução até dissolver tudo. . Mistura da solução e ajuste o pH para 6,8 com NaOH ou ácido fosfórico, se necessário e faça o volume com água desmineralizada.

Procedimento de dissolução . Transferência de 900 ml de meio de dissolução para cada vaso do aparelho de remo. . Monte o aparelho, aqueça o meio a 37 ± 0,5°C e remova o termómetro.

Coloque em cada um dos seis recipientes um comprimido na parte inferior antes de iniciar a rotação das pás. . Comece a rotação das pás imediatamente. . Use uma velocidade de agitação de 50 rpm.

Pegue amostras de 5 ml dos vasos de dissolução após 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 e 90 minutos para um perfil de dissolução completo.

Pegue a amostra a partir de uma posição a meio caminho entre a superfície do meio de dissolução e a parte superior da pá e não menos de 10 mm da parede do vaso. O volume de dissolução removido não é substituído pelo meio de dissolução fresco.

As concentrações de estetrol nas amostras foram determinadas por meio de HPLC usando soluções de estoque de estetrol como referência.

Preparação de tampão de fosfato de fase móvel (MP) . Transferência 1,15 g de NH4H2PO4 (lOmM) em 1.000 ml de água desmineralizada, dissolva-a e ajuste o pH para 3,0 com ácido fosfórico.

Aparelho de HPLC . Aliança 2695 módulo de separação composto por um sistema de entrega de solvente quaternário, um injetor de volume variável, um amostrador automático controlado por temperatura, um termostato de coluna e um detetor de matriz de foto diodos 2996 (todos por Waters) . Coluna analítica: Simetria C18, 3,9 x 150 ym, dp = 5 ym (ex Waters)

Coluna de guarda: segurança columg C18, 4x3 mm (Phenomenex) . Fluxo: 1,0 mL/min . Deteção: UV Θ 280 nm . Temperatura da coluna: 30°C . Temperatura do auto-amostrador: 10°C . Volume de injeção: 100 pL . Tempo de execução: 12 min.

Gradiente de eluição

Os testes de dissolução foram realizados em triplicado. Os resultados médios assim obtidos são mostrados na Tabela 3

Tabela 3

Exemplo 4

Os comprimidos do Exemplo 2 foram submetidos ao teste de dissolução descrito no Exemplo 3.

Os testes de dissolução foram realizados em triplicado. Os resultados médios assim obtidos são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4

Exemplo 5

Os grânulos contendo estetrol e manitol descritos nos Exemplos 1 e 2 foram analisados por meio de calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Estetrol monohidratado e manitol foram submetidos à mesma análise DSC. Os resultados dessas análises DSC são mostrados nas Figuras la a ld. A curva de DSC para o monohidrato de estetrol (Figura lb) mostra que a desidratação do monohidrato de estetrol ocorreu entre 70 e 125°C, seguida da fusão do estetrol anidro em torno de 241,5°C. O estetrol anidro se decompôs ao derreter. A partir dessas figuras, pode-se concluir que o manitol está presente nos grânulos em forma cristalina e que estetrol está presente na forma cristalina anidra.

Exemplo 6

Os grânulos dos Exemplos 1 e 2, monohidrato de estetrol, bem como manitol foram submetidos a análise de difracção em pó de raios X a 25°C. Os resultados são mostrados na Figura 2. Os padrões de difracção dos grânulos dos Exemplos 1 e 2 são representados como padrões 2 e 1, respectivamente. Os padrões de difração de monohidrato de estetrol e manitol são representados como padrões 3 e 4, respectivamente.

Adicionalmente, o monohidrato de estetrol foi submetido a análise de difracção de raios X em pó a 40°C e 170°C. Os resultados são mostrados na Figura 3. O padrão de difracção obtido a 40°C corresponde ao padrão 2. O padrão de difracção obtido a 170°C corresponde ao padrão 1.

Todas as amostras mostraram picos de Bragg indicando a cristalinidade das amostras. O difractograma de manitol é o do beta-polimorfo.

Os difractogramas dos grânulos dos Exemplos 1 e 2 mostram picos de Bragg que são diferentes dos do monohidrato de estetrol e do manitol, indicando a formação de uma fase diferente (forma de cristal) durante ou após o resfriamento por pulverização.

Os difractogramas de monohidrato de estetrol a 40°C e 170°C indicam que uma estrutura cristalina diferente é formada após a desidratação do monohidrato a temperaturas mais elevadas.

Exemplo 7

Os comprimidos de 200mg contendo lOmg de estetrol foram preparados pelo método descrito abaixo. 0 manitol (ponto de fusão 168°C) foi aquecido com a ajuda de um banho de aquecimento a 200 °C. O pó de monohidrato de estetrol (diâmetro médio ponderado de massa ~ 75 pm) foi gradualmente adicionado ao manitol fundido sob agitação até a mistura conter estetrol e manitol numa proporção em peso de 1:9. A mistura fundida foi introduzida num resfriador de pulverização (secador de spray R & D ProCept) a uma velocidade de 15g/min. O ar de arrefecimento tendo uma temperatura de 5°C foi simultaneamente introduzido a uma velocidade de 250 1/min. A mistura fundida foi introduzida no resfriador de pulverização através de um bico bi-fluido com um diâmetro interno de 1,2 mm, utilizando um fluxo de ar de bocal de 7 1/min. O granulado assim obtido tinha um diâmetro médio ponderado em massa de aproximadamente 90 pm.

Preparou-se uma mistura de comprimidos usando o granulado de manitol-estetrol acima mencionado com base na receita do comprimido mostrada na Tabela 5.

Tabela 5

0 granulado e os excipientes foram misturados durante 15 minutos a 15 rpm num misturador em V. Em seguida, a mistura foi peneirada sobre uma peneira Retsch de 800 pm. Após a peneiração, a mistura foi transferida novamente para o liquidificador V e misturada novamente a 15 rpm durante 15 minutos. A mistura foi subsequentemente compactada numa prensa de comprimidos de perfuração simples Korsch XP1 usando um perfurador redondo com 6,5mm de diâmetro e uma profundidade de copo de 0,26 perfuração. A profundidade de enchimento foi ajustada para resultar num peso de comprimido de 200mg. A velocidade foi ajustada em 30 golpes por minuto. A mistura foi comprimida usando diferentes forças de compressão diferentes. Uma visão geral das configurações de compactação é dada na Tabela 6.

Tabela 6

Os resultados dessas medições são mostrados na Tabela 7

Tabela 7

Exemplo 8

Um estudo aleatorio, aberto, de dose única, de dois períodos, cruzamento, farmacocinética, é conduzido para comparar a biodisponibilidade sublingual de lOmg de estetrol administrado em dois comprimidos de lOOmg (contendo cada um 5mg de estetrol e com a mesma composição que os comprimidos descrito no Exemplo 7) com a disponibilidade oral de estetrol contido em um comprimido de 83mg contendo lOmg de estetrol. Estes comprimidos são administrados de forma sublingual e oral para voluntários pós-menopausa saudáveis em condições de jejum.

Doze indivíduos saudáveis da pós-menopausa são selecionados com base nos seguintes critérios: raça caucasiana, idade de 45-65 anos (inclusive), não-fumantes ou fumantes passados pelo menos 6 meses antes da administração), indice de massa corporal (IMC) = 18,5 para 30 kg/m2 (inclusive no momento da triagem).

No inicio do primeiro e segundo periodo do estudo, entre 07:00 da manhã e 07:28 am, 6 indivíduos recebem uma dose única da formulação sublingual de estetrol administrando dois comprimidos de estetrol (peso do comprimido lOOmg, 5mg estetrol cada) e 6 indivíduos recebem uma única dose oral da formulação de estetrol oral administrando um comprimido de estetrol (comprimido 83mg; lOmg estetrol), ingerido juntamente com 200ml de água.

Os indivíduos são necessários para agilizar pelo menos 10 horas antes da administração do comprimido e durante pelo menos 4 horas após a administração. Não é permitido beber água ou bebidas dentro de uma hora antes da administração do medicamento. Os indivíduos recebem 200 ml de água 1 hora antes e 2 horas após a administração do comprimido. Os indivíduos são livres para beber água e chá de frutas a partir de 4 horas após a administração do comprimido. As refeições padronizadas são fornecidas 10,5 horas antes e 4, 6, 9 e 13 horas após a administração do comprimido. A sequência de eventos que ocorre durante o primeiro e segundo periodo é mostrada na Tabela 8:

Tabela 8

0 quadro de amostragem de sangue e urina utilizado neste estudo é mostrado na Tabela 9.

Tabela 9

A concentração de estetrol nas amostras de sangue recolhidas é determinada por meio de HPLC/MS/MS. As concentrações de estetrol glucuronido (anel D) nas amostras de urina também são determinadas com a ajuda de HPLC/MS/MS.

Os resultados destas análises mostram que a biodisponibilidade do estetrol administrado sublingualmente é comparável ou mesmo superior ao estetrol administrado por via oral. Além disso, os dados sugerem que o estetrol administrado sublingualmente possui uma biodisponibilidade anterior em comparação com o estetrol administrado por via oral. 0 estetrol sublingual tem menos impacto num parâmetro de função hepática.

Referencias citadas na Descrição

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Ela não faz parte do documento da Patente Europeia. Apesar de se ter tido muito cuidado em compilar as referencias, erros ou omissões não podem ser excluídos e o EPO exclui toda a responsabilidade neste aspecto.

Documentos de patentes citados na descrição

WO 20020894275 A WO 2002094276 A WO 2002094278 A WO 2003018026 A WO 2010033832 A WO 2002094275 A WO 2002094279 A WO 2003041718 A WO 2007081206 A WO 2008156365 A

Documentos que não são patente citados na descrição WILLIAMS et ai. Strategies Adress Low Drug Solubility in Descovery and Development, Pharmacological Reviews, 2013, vol. 65, 416-445

Claims

Reivindicações

1. Uma unidade de dosagem farmacêutica sólida que se desintegra oralmente com um peso entre 50 e 1000 mg, a referida unidade de dosagem consistindo em: 4- 95% em peso de grânulos consistindo de: - 3-80% em peso de um componente de estetrol selecionado de estetrol, ésteres de estetrol e suas combinações; - 20-97 wt.% C4-C12 álcool de açúcar; - 0 a 45% em peso de um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis; 5- 96% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; a unidade de dosagem sólida compreendendo pelo menos 0,1 mg do componente estetrol.
2. A unidade de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o componente estetrol é estetrol, de preferência estetrol anidro.
3. A unidade de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que os grânulos representam entre 5 e 90 wt. % da unidade de dosagem.
4. A unidade de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que os grânulos têm um tamanho médio ponderado em volume entre 30 e 200 pm, de preferência entre 40 e 150 pm.
5. A unidade de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o C4-C12 o álcool de açúcar é selecionado a partir de manitol, eritritol, isomalte e suas combinações.
6. A unidade da dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem pelo menos 30% em peso dos referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis de partículas contendo um agente desintegrante disperso numa matriz contendo C4-C6 álcool de açúcar.
7. A unidade de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 6, em que as partículas contêm 10-50% em peso de agente desintegrante e 40-90% em peso de C4-C6 álcool de açúcar.
8. A unidade de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 7, em que o agente de desintegração é seleccionado a partir de crospovidona, hidroxipropilcelulose, croscarrinosa de sódio e celulose cristalina e suas combinações
9. A unidade de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-8, em que o C4-C6 o álcool de açúcar é seleccionado de manitol, xilitol e suas combinações.
10. A unidade de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a unidade de dosagem contém 0,05-10 mg de progestogénio.
11. A unidade de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes para uso em tratamento médico ou para uso na terapia de reposição hormonal feminina, o referido uso compreendendo administração sublingual, bucal ou sublabial da unidade de dosagem.
12. A unidade de dosagem sólida para a utilização de acordo com a reivindicação 11, o referido uso compreendendo uma vez por dia a administração durante um periodo de pelo menos 1 semana.
13. Um método de contracepção feminina, compreendendo o referido método a administração sublingual, bucal ou sublabial de uma unidade de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10.
14. O método de acordo com a reivindicação 13, o referido método compreendendo uma vez por dia a administração durante um periodo de pelo menos 1 semana.
15. Um método de preparação da unidade de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, compreendendo o referido método os passos de: fornecendo uma mistura quente bombeável do componente estetrol, o C4-C12 álcool de açúcar e o opcional, um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, a referida mistura bombeável a quente tendo uma temperatura de pelo menos 105°C; arrefecimento da mistura quente bombeável para solidificar C4-C12 álcool de açúcar e quebra a mistura bombeável antes ou após o referido arrefecimento para produzir grânulos sólidos;