CN101541326A - 雌激素/选择性雌激素受体调节剂（serm）和雌激素/孕酮双层药片 - Google Patents

雌激素/选择性雌激素受体调节剂（serm）和雌激素/孕酮双层药片 Download PDF

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Abstract

本发明针对在第一层中包含至少一种雌激素并且在第二层中包含治疗剂的双层药片，以及其制备方法。

Description

雌激素/选择性雌激素受体调节剂(SERM)和雌激素/孕酮双层药片
技术领域
本发明大体来说是针对医药调配物领域。更具体来说，本发明涉及双层组合物和制备所述组合物的方法。在一些实施例中，所述组合物在第一层中包含至少一种雌激素且在第二层中包含至少一种治疗剂。
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2006年11月29日申请的美国临时专利申请案第60/867,715号的优先权，所述专利是以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
绝经期一般定义为最后一次自然月经期，并且其特征在于卵巢功能停止，引起血流中循环雌激素的实质减少。绝经期通常是在闭经12个月后回顾得到鉴别。它通常不是突发事件，但在最终月经停止前，其之前通常有一段不规则月经周期的时间。在月经停止后，内源雌激素浓度通常迅速下降。在绝经后妇女中，血清雌激素由排卵期间在40-250pg/mL雌二醇和40-170pg/mL雌酮范围内的循环水平降低到低于15pg/mL雌二醇和30pg/mL雌酮。
由于在绝经期前(围绝经期)和绝经期后(绝经后)的时间里，这些雌激素减少，故可引起各种生理变化，包括会引起阴道干涩、搔痒和性交疼痛的外阴和阴道萎缩，以及表现为热潮红的不稳定血管舒缩。其它绝经期失调可包括抑郁、失眠和神经过敏。绝经后雌激素丧失的长期生理影响会因心血管疾病和骨质疏松症的风险因子增加而引起显著发病率和死亡率。绝经期血脂含量(冠心病(CHD)发病的主要因素)的改变可为缺血性心脏病、动脉粥样硬化和其它心血管疾病发病率增加的先兆。皮质骨(脊骨)和脊柱骨(髂骨)骨量的迅速降低可在绝经期后立即出现，且每年总骨量降低1％到5％，持续10到15年。
雌激素替代疗法(ERT)对于热潮红和生殖器官萎缩的症状缓解以及对于预防绝经后骨质疏松症极为有益。已认识到ERT为缓解血管舒缩症状的有益治疗。由于长期ERT使骨损失降低、使脊骨和髂骨骨折减少并且防止身高降低，故其可预防骨质疏松症。此外，已展示，ERT能有效增加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)以及减小低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，从而提供可能的对于CHD的防护。ERT也可提供对于自由基介导的病症或疾病状态的抗氧化剂防护。另据报导，雌激素赋予神经保护作用，并且抑制神经退化性病症，诸如阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)(例如参看美国专利第5,554,601号，其以全文引用的方式并入本文中)。
关于ERT的标准方案需要使用含有雌酮、雌三醇、乙炔雌二醇或从天然来源分离的结合雌激素(即，来自惠氏(Wyeth)的倍美力
Figure A20078004412100181
(Premarin
Figure A20078004412100182
)结合雌激素)的所述调配物进行的雌激素补充。对于一些患者，疗法可能因非对抗雌激素(unopposed estrogen)对子宫组织的增生作用而显示禁忌。此增生作用与子宫内膜异位症和/或子宫内膜癌的风险增加关联。非对抗雌激素对乳房组织的影响尚不太明了，但存在某种关联。因此，一种趋势已倾向于开发出使ERT的副作用最小化的低剂量治疗方案。
另一种方法为依次投与孕酮和雌激素，或将孕酮与雌激素组合投与。存在大量表明可通过将孕酮添加到ERT中来降低子宫内膜癌的相对风险的临床资料。将孕酮添加到雌激素疗法中可有助于预防雌激素诱发的子宫内膜增生。利用适当每日雌激素和孕酮剂量，组合雌激素替代疗法已证实能有效缓解阴道萎缩和血管舒缩症状、预防绝经后骨质疏松症和通过预防子宫内膜增生症来降低子宫内膜癌的风险。
第三种使ERT的副作用最小化的方法为使用选择性雌激素受体调节剂(SERM)与ERT的组合。选择性SERM为一类展现对雌激素受体(ER)的亲和力但展示组织选择性雌激素作用的化合物。SERM的一个实例为乙酸苯卓昔芬(bazedoxifene acetate)(1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇乙酸)，其具有以下所示的化学式：
Figure A20078004412100183
据报导，乙酸苯卓昔芬可防止骨损失且保护心血管系统，并且降低或消除对子宫和乳房的副作用(子宫癌和乳癌的潜在风险)。与将乙酸苯卓昔芬归类为SERM相符，其在子宫刺激的临床前模型中展现极少子宫反应刺激或不展现子宫反应刺激。相反，乙酸苯卓昔芬在骨质减少的卵巢切除大鼠模型中展现防止骨损失和降低胆固醇的类雌激素激动剂作用。在MCF-7细胞系(人乳癌细胞系)中，乙酸苯卓昔芬相当于雌激素拮抗剂。这些资料表明，乙酸苯卓昔芬对于骨和心血管脂质参数具有雌激素作用，并且对于子宫和乳腺组织具有抗雌激素作用，且因此其具有治疗多种涉及雌激素受体的不同疾病或类疾病状态的潜力。
总的说来，存在多种用于使ERT的不利副作用最小化的不同方法，包括投与孕酮或SERM与ERT的组合。已知孕酮/雌激素和SERM/雌激素疗法的趋势日益增加，故开发出可以不同释放速率递送多种药物的单一剂型越来越引起关注。特别需要开发出一种药物递送系统，其可定制成给与任何所需治疗方案，例如快速释放一种药物和持续释放另一种药物；持续释放两种药物；依次给药方案；持续给药方案等，以便改进临床结果。此外，还需要通过消除对于单独投与多种药物的需求来改进患者顺应性。本发明将满足这些需求和其它需求。
发明内容
本发明提供双层药片，其包含：
(a)第一层，其包含至少一种雌激素；和
(b)第二层，其包含一种或一种以上选自由选择性雌激素受体调节剂和促孕剂组成的群组的治疗剂。
在一些实施例中，本发明提供双层药片，其中
所述雌激素包含结合雌激素；且
所述第二层包含一种或一种以上选自由乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)和1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其医药学上可接受的盐组成的群组的治疗剂。
在一些实施例中，本发明提供双层药片，其中第一层和第二层各自另外独立地包含形成凝胶的亲水性聚合物组分。在一些情况下，亲水性聚合物仅存在于所述层的一层中。
在某些实施例中，本发明涉及一种双层药片，其在一层中具有占所述层5重量％到80重量％的形成凝胶的亲水性聚合物组分。在某些实施例中，本发明涉及一种双层药片，其在一层中具有占所述层1重量％到40重量％的形成凝胶的亲水性聚合物组分。
在一些实施例中，本发明提供双层药片，其中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约5重量％到约80重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约1重量％到约40重量％。
在一些实施例中，本发明提供双层药片，其中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约10重量％到约90重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约0.1重量％到约30重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约3重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约10重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的至多约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约3重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在一些实施例中，本发明提供一种选自多粒本发明的药片的药片，其中所述多粒药片具有的平均溶出曲线中：
在雌激素溶出条件下1、2、3、4和5小时后，每粒药片所释放的雌激素％的平均值实质上等于f、a*A、b*B、c*A2、d*B2和e*A*B的总和；且
在I型治疗剂溶出条件下0.25、0.5、1、2和6小时后，每粒药片所释放的治疗剂％的平均值实质上等于m、n*A、o*B、p*A2、q*B2和r*A*B的总和；
其中：
A为第一层中形成凝胶的亲水性聚合物的重量百分比；
B为第二层中形成凝胶的亲水性聚合物的重量百分比；
f在1小时时为84.405；
a在1小时时为-1.801；
b在1小时时为-3.141；
c在1小时时为0.0159；
d在1小时时为0.0991；
e在1小时时为0.00609；
f在2小时时为112.029；
a在2小时时为-1.825；
b在2小时时为-4.401；
c在2小时时为0.0134；
d在2小时时为0.131；
e在2小时时为0.00794；
f在3小时时为128.469；
a在3小时时为-1.687；
b在3小时时为-5.218；
c在3小时时为0.0105；
d在3小时时为0.153；
e在3小时时为0.00741；
f在4小时时为133.525；
a在4小时时为-1.437；
b在4小时时为-5.053；
c在4小时时为0.00776；
d在4小时时为0.152；
e在4小时时为0.000658；
f在5小时时为133.182；
a在5小时时为-1.064；
b在5小时时为-4.893；
c在5小时时为0.004363；
d在5小时时为0.1558；
e在5小时时为-0.0076；
m在0.25小时时为94.7399；
n在0.25小时时为-0.2561；
o在0.25小时时为-10.7494；
p在0.25小时时为-0.0038874；
q在0.25小时时为0.3088；
r在0.25小时时为0.02228；
m在0.5小时时为113.1339；
n在0.5小时时为-0.2832；
o在0.5小时时为-12.549；
p在0.5小时时为-0.00428；
q在0.5小时时为0.35267；
r在0.5小时时为0.025698；
m在1小时时为133.966；
n在1小时时为-0.446；
o在1小时时为-14.0527；
p在1小时时为-0.0021667；
q在1小时时为0.38816；
r在1小时时为0.02607；
m在2小时时为153.718；
n在2小时时为-0.8427；
o在2小时时为-14.196；
p在2小时时为0.003872；
q在2小时时为0.38144；
r在2小时时为0.023435；
m在6小时时为133.7326；
n在6小时时为-1.134；
o在6小时时为-4.458；
p在6小时时为0.0115；
q在6小时时为0.05789；且
r在6小时时为0.0006761。
本发明另外提供制备本发明的双层药片的方法，其包含将以下物质压缩在一起；
第一混合物，其包含至少一种雌激素；和
第二混合物，其包含一种或一种以上选自由选择性雌激素受体调节剂和促孕剂组成的群组的治疗剂。
本发明另外提供本发明方法的产物。
附图说明
图1描述实例15A的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15A的表XVI中。
图2描述实例15G的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15G的表XVI中。
图3描述实例15C的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15C的表XVI中。
图4描述实例15F的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15F的表XVI中。
图5描述实例15H的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15H的表XVI中。
图6描述实例15D的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15D的表XVI中。
图7描述实例15B的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15B的表XVI中。
图8描述实例15E的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15E的表XVI中。
图9描述实例15A的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15A的表XVII中。
图10描述实例15G的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15G的表XVII中。
图11描述实例15C的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15C的表XVII中。
图12描述实例15F的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15F的表XVII中。
图13描述实例15H的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15H的表XVII中。
图14描述实例15D的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15D的表XVII中。
图15描述实例15B的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15B的表XVII中。
图16描述实例15E的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例15E的表XVII中。
图17描述实例20A的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20A的表XXII中。
图18描述实例20B的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20B的表XXII中。
图19描述实例20C的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20C的表XXII中。
图20描述实例20D的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20D的表XXII中。
图21描述实例20E的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20E的表XXII中。
图22描述实例20F的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20F的表XXII中。
图23描述实例20G的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20G的表XXII中。
图24描述实例20H的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20H的表XXII中。
图25描述实例20I的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20I的表XXII中。
图26描述实例20J的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20J的表XXVI中。
图27描述实例20K的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20K的表XXVI中。
图28描述实例20L的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20L的表XXVI中。
图29描述实例20M的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20M的表XXVI中。
图30描述实例20N的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20N的表XXVI中。
图31描述实例20O的双层药片中乙酸甲羟孕酮随时间的溶出(y轴为所释放的MPA％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20O的表XXVI中。
图32描述实例20A的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20A的表XXI中。
图33描述实例20B的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20B的表XXI中。
图34描述实例20C的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20C的表XXI中。
图35描述实例20D的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20D的表XXI中。
图36描述实例20E的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20E的表XXI中。
图37描述实例20F的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20F的表XXI中。
图38描述实例20G的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20G的表XXI中。
图39描述实例20H的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20H的表XXI中。
图40描述实例20I的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20I的表XXI中。
图41描述实例20J的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20J的表XXV中。
图42描述实例20K的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20K的表XXV中。
图43描述实例20L的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20L的表XXV中。
图44描述实例20M的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20M的表XXV中。
图45描述实例20N的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20N的表XXV中。
图46描述实例20O的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以小时为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例20O的表XXV中。
图47描述实例28A的双层药片中乙酸苯卓昔芬随时间的溶出(y轴为所释放的BZA％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例28A的表XXXIV中。
图48描述实例28B的双层药片中乙酸苯卓昔芬随时间的溶出(y轴为所释放的BZA％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例28B的表XXXIV中。
图49描述实例28C的双层药片中乙酸苯卓昔芬随时间的溶出(y轴为所释放的BZA％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例28C的表XXXIV中。
图50描述实例28A的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例28A的表XXXV中。
图51描述实例28B的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例28B的表XXXV中。
图52描述实例28C的双层药片中结合雌激素随时间的溶出(y轴为所释放的CE％，x轴为时间，以分钟为单位)。数据点和各点的标准偏差都展示于实例28C的表XXXV中。
图53为描述批料L34419-55中随时间所释放的BZA％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLV，批料L34419-55)。
图54为描述批料L34419-56中随时间所释放的BZA％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLV，批料L34419-56)。
图55为描述批料L34419-57中随时间所释放的BZA％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLV，批料L34419-57)。
图56为描述批料L34419-62中随时间所释放的BZA％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLV，批料L34419-62)。
图57为描述批料L34419-63中随时间所释放的BZA％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLV，批料L34419-63)。
图58为描述批料L34419-64中随时间所释放的BZA％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLV，批料L34419-64)。
图59为描述批料L34419-65中随时间所释放的BZA％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLV，批料L34419-65)。
图60为描述批料L34419-55中随时间所释放的CE％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLVI，批料L34419-55)。
图61为描述批料L34419-56中随时间所释放的CE％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLVI，批料L34419-56)。
图62为描述批料L34419-57中随时间所释放的CE％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLVI，批料L34419-57)。
图63为描述批料L34419-62中随时间所释放的CE％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLVI，批料L34419-62)。
图64为描述批料L34419-63中随时间所释放的CE％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLVI，批料L34419-63)。
图65为描述批料L34419-64中随时间所释放的CE％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLVI，批料L34419-64)。
图66为描述批料L34419-64中随时间所释放的CE％的图(各数据点和相关标准偏差参看表XLVI，批料L34419-64)。
具体实施方式
本发明涉及一种双层药片，与含有类似化合物的组合物(诸如，具有一个或一个以上通过悬浮液层覆法或糖包衣法包覆的活性层的组合物)相比较，其具有改进的特征，包括含量均匀度(content uniformity，C.U.)。因此，本发明包括制备并测试所述药片的方法，所述药片例如为包括一个含有雌激素的层和一个含有选择性雌激素受体调节剂(SERM)或促孕剂的不同层的药片。由于双层药片的每一层都具有优良的含量均匀度，故例如与将雌激素与SERM或孕酮混合在一起的调配物相比较，例如各活性医药成分(API)的递送得到改进。通常，就C.U.来说，如本文所述的双层药片的特定风险剂量(riskspecific dose，RSD)将小于3％RSD、等于或低于2％RSD或者等于或低于1％RSD。在某种程度上，由于所述化合物是调配于双层药片的单独层中，故可调配药片中各化合物的组成以便提供对于各化合物特定的C.U.。此为优于当前可用的雌激素与SERM或孕酮的组合物的改进，在当前可用的组合物中将各化合物调配在一起，且因此所述组合物体现未特别针对所述组合物中的各化合物单独滴定(例如，优化)的C.U.。此外，所揭示的双层药片可易于例如利用不同剂量的各化合物制造，因此使各种调配物适应于特定预期用途，例如，用于治疗不孕、围绝经期、绝经期和绝经后症状。因此，本文所述的雌激素/SERM和雌激素/孕酮药片具有比当前可用的组合物优良的药片到药片控制，且由此可使用所述组合物提供对于患者的较好治疗。由于发现可调配本文所述的组合物以制造出具有一般相比当前可用的组合物有所改进的C.U.的有效组合物，以致其所赋予的其它优势包括：易于制备包含雌激素和SERM或孕酮的双层药片；在商业上可进行实践以制造所述药片，包括例如由于压片的制造时间比制备活性包衣药物的时间短而显得更经济。最后，本文所提供的方法和组合物允许滴定双层，这有益于容易地测试不同活体外释放特征；其可视如何滴定所选组合物中的赋形剂而产生不同活体内结果。
定义
除非本文中另作指示，否则如本文所使用，术语“约”意谓所述值±10％。
如本文所使用，术语“海藻酸”是指由各种海藻获得的天然存在的亲水性胶状多糖或其合成改性的多糖。
如本文所使用，术语“海藻酸钠”是指海藻酸的钠盐且可通过使海藻酸与诸如氢氧化钠或碳酸钠等含钠碱反应形成。如本文所使用，术语“海藻酸钾”是指海藻酸的钾盐且可通过使海藻酸与诸如氢氧化钾或碳酸钾等含钾碱反应形成。如本文所使用，术语“海藻酸钙”是指海藻酸的钙盐且可通过使海藻酸与诸如氢氧化钙或碳酸钙等含钙碱反应形成。适当的海藻酸钠、海藻酸钙和海藻酸钾包括(但不限于)R.C.罗维(R.C.Rowe)和P.J.舍斯基(P.J.Shesky)，医药赋形剂手册(Handbook of pharmaceutical excipients)，(2006)，第5版中所述者，所述文献是以全文引用的方式并入本文中。适当的海藻酸钠包括(但不限于)柯克索(Kelcosol)(购自ISP公司)、柯砜(Kelfone)LVCR和HVCR(购自ISP公司)、曼努克(Manucol)(购自ISP公司)和普鲁坦诺(Protanol)(购自FMC生物聚合物公司(FMC Biopolymer))。
如本文所使用，短语“表观粘度”是指由USP方法测量的粘度。
如本文所使用，术语“磷酸钙”是指磷酸二氢钙、磷酸氢钙或磷酸钙。
纤维素、纤维素絮状物(cellulose floc)、粉末状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素包括(但不限于)R.C.罗维(R.C.Rowe)和P.J.舍斯基(P.J.Shesky)，医药赋形剂手册(Handbook of pharmaceutical excipients)，(2006)，第5版中所述者，所述文献是以全文引用的方式并入本文中。如本文所使用，纤维素是指天然纤维素。术语“纤维素”也指分子量和/或分枝已经改性、尤其变为较低分子量的纤维素。术语“纤维素”另外指已经化学改性以连接诸如羧基、羟基、羟基亚烷基或羧基亚烷基等化学官能团的纤维素。如本文所使用，术语“羧基亚烷基”是指式-亚烷基-C(O)OH的基团或其盐。如本文所使用，术语“羟基亚烷基”是指式-亚烷基-OH的基团。
用于本发明中的适当粉末状纤维素包括(但不限于)阿伯素(Arbocel)(购自JRS医药公司(JRS Pharma))、萨纳素(Sanacel)(购自CFF GmbH公司)和索卡-弗洛克(Solka-Floc)(购自国际纤维公司(International Fiber Corp.))。
适当微晶纤维素包括(但不限于)艾维素pH系列(Avicel pH series)(购自FMC生物聚合物公司(FMC Biopolymer))、赛菲尔(Celphere)(购自旭化成株式会社(AsahiKasei))、赛洛斯KG(Ceolus KG)(购自旭化成株式会社(Asahi Kasei))和微维纯(Vivapur)(购自JRS医药公司(JRS Pharma))。在一些实施例中，微晶纤维素为艾维素pH200。
如本文所使用，术语“羧甲基纤维素”是指式HO-C(O)-CH2-的侧位羧甲基通过醚键与纤维素连接的纤维素醚。适当羧甲基纤维素钙聚合物包括(但不限于)奈美尔ZSC(Nymel ZSC)(购自诺旺公司(Noviant))。
如本文所使用，术语“羟乙基纤维素”是指式HO-CH2-CH2-的侧位羟乙基通过醚键与纤维素连接的纤维素醚。适当羟乙基纤维素包括(但不限于)赛洛塞兹HEC(CellosizeHEC)(购自陶氏化学公司(DOW))、纳脱罗索(Natrosol)(购自海格利斯公司(Hercules))和泰乐士PHA(Tylose PHA)(购自科莱士公司(Clariant))。
如本文所使用，术语“羟丙基纤维素”是指具有侧位羟丙氧基的纤维素且包括高和低取代的羟丙基纤维素。在一些实施例中，羟丙基纤维素具有约5％到约25％的羟丙基。适当的羟丙基纤维素包括(但不限于)克鲁素系列(Klucel series)(购自海格利斯公司(Hercules))、美多秀系列(Methocel series)(购自陶氏化学公司)、尼索HPC系列(NissoHPC series)(购自尼索株式会社(Nisso))、美特洛斯系列(Metolose series)(购自信越株式会社(Shin Etsu))和LH系列，包括LHR-11、LH-21、LH-31、LH-20、LH-30、LH-22和LH-32(购自信越株式会社(Shin Etsu))。
如本文所使用，术语“甲基纤维素”是指具有侧位甲氧基的纤维素。适当的甲基纤维素包括(但不限于)库明诺MC(Culminal MC)(购自海格利斯公司(Hercules))。
如本文所使用，术语“羧甲基纤维素钙”是指羧甲基纤维素钙的交联聚合物。
如本文所使用，术语“共聚维酮(copovidone)”是指乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，其中所述乙酸乙烯酯单体可部分水解。适当共聚维酮聚合物包括(但不限于)科利当VA 64(Kollidon VA 64)(购自巴斯夫公司(BASF))、鲁维斯科VA(LuviskolVA)(购自巴斯夫公司(BASF))、普拉斯当S-630(Plasdone S-630)(购自ISP公司)和玛杰索CT(Majsao CT)(购自科宁公司(Cognis))。
如本文所使用，术语“交联羧甲基纤维素钠”是指羧甲基纤维素钠的交联聚合物。在一些实施例中，交联羧甲基纤维素钠为艾迪速(Ac.Di.Sol)(购自FMC生物聚合物公司)。
如本文所使用，术语“交联聚维酮”是指聚乙烯吡咯烷酮的交联聚合物。适当的交联聚维酮聚合物包括(但不限于)普利普拉斯当XL-10(Polyplasdone XL-10)(购自ISP公司)以及科利当CL和CL-M(购自巴斯夫公司(BASF))。
如本文所使用，短语“溶出曲线”是指在指定条件下一段指定时间内溶出的药片中总活性药理学药剂的百分含量。
如本文所使用，单独或与其它术语组合使用的术语“脂肪酸”是指饱和或不饱和的脂肪族酸。在一些实施例中，所述脂肪酸为不同脂肪酸的混合物。在一些实施例中，脂肪酸具有平均约8到约30个碳。在一些实施例中，脂肪酸具有平均约8到约24个碳。在一些实施例中，脂肪酸具有平均约12到约18个碳。适当脂肪酸包括(但不限于)硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥酸、棕榈酸、棕榈油酸、癸酸、辛酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、羟基硬脂酸、12-羟基硬脂酸、酮基硬脂酸(cetostearic acid)、异硬脂酸、倍半油酸(sesquioleic acid)、倍半-9-十八烷酸、倍半异十八烷酸、山萮酸(benhenic acid)、异山萮酸和花生四烯酸，或其混合物。
如本文所使用，术语“脂肪酸酯”是指脂肪酸与含羟基化合物之间形成的化合物。在一些实施例中，脂肪酸酯为脂肪酸糖酯。在一些实施例中，脂肪酸酯为脂肪酸甘油酯。在一些实施例中，脂肪酸酯为乙氧化脂肪酸酯。
如本文所使用，单独或与其它术语组合使用的术语“脂肪醇”是指饱和或不饱和的脂肪族醇。在一些实施例中，所述脂肪醇为不同脂肪醇的混合物。在一些实施例中，脂肪醇具有平均约8到约30个碳。在一些实施例中，脂肪醇具有平均约8到约24个碳。在一些实施例中，脂肪醇具有平均约12到约18个碳。适当的脂肪醇包括(但不限于)硬脂醇、月桂醇、棕榈醇、棕榈酰基酸、鲸蜡醇、辛醇、辛酰基醇、油醇、次亚麻醇、花生四烯醇、山萮醇、异山萮醇、鲨油醇(selachyl alcohol)、鲛肝醇(chimyl alcohol)和亚麻醇，或其混合物。
如本文所使用，术语“明胶”是指由煮沸动物的骨、腱和/或皮肤得到的任何物质，或由海藻得到的称为琼脂的物质。术语“明胶”还指天然明胶的任何合成改性物。适当的明胶包括(但不限于)柏克(Byco)(购自克罗达化学品公司(Croda Chemicals))以及科莱基尔(Cryogel)和因斯特基尔(Instagel)(购自特森德罗集团(Tessenderlo))，以及R.C.罗维(R.C.Rowe)和P.J.舍斯基(P.J.Shesky)，医药赋形剂手册(Handbookof pharmaceutical excipients)，(2006)，第5版中所述的物质，所述文献是以全文引用的方式并入本文中。
如本文所使用，术语“阿拉伯胶(gum arabic)”是指天然或合成改性的阿拉伯胶。如本文所使用，术语“黄芪胶(gum tragacanath)”是指天然或合成改性的黄芪胶。如本文所使用，术语“阿拉伯树胶(gum acacia)”是指天然或合成改性的阿拉伯树胶。适当的阿拉伯胶、黄芪胶和阿拉伯树胶包括(但不限于)R.C.罗维(R.C.Rowe)和P.J.舍斯基(P.J.Shesky)，医药赋形剂手册(Handbook of pharmaceutical excipients)，(2006)，第5版中所述者，所述文献是以全文引用的方式并入本文中。
适当甘露糖醇包括(但不限于)泛蒂斯(PharmMannidex)(购自嘉吉公司(Cargill))、皮尔利托(Pearlitol)(购自罗盖特公司(Roquette))和曼诺基姆(Mannogem)(购自SPI多元醇公司(SPI Polyols))。
如本文所使用，短语“平均溶出曲线”意思指首先测量在指定条件下于指定时间段后溶出的多粒药片中各药片中的各活性药理学药剂的百分含量。接着通过将各药片在指定时间内所释放的活性药理学药剂的百分含量相加，且随后除以多粒药片中药片的数量，来计算多粒药片在指定时间内所释放的活性药理学药剂的平均百分含量。
如本文所使用，短语“每粒药片所释放的雌激素％的平均值”意思指首先测量在指定条件下于指定时间段后溶出的多粒药片中各药片中的雌激素的百分含量。接着通过将各药片在指定时间内所释放的雌激素的百分含量相加，且随后除以多粒药片中药片的数量，来计算多粒药片在指定时间内所释放的雌激素的平均百分含量。
如本文所使用，短语“每粒药片所释放的治疗剂％的平均值”意思指首先测量在指定条件下于指定时间段后溶出的多粒药片中各药片中的一种治疗剂的百分含量。接着通过将各药片在指定时间内所释放的治疗剂的百分含量相加，且随后除以多粒药片中药片的数量，来计算多粒药片在指定时间内所释放的治疗剂的平均百分含量。
如本文所使用，术语“金属烷基硫酸盐”是指无机碱与烷基硫酸盐化合物之间所形成的金属盐。在一些实施例中，所述金属烷基硫酸盐具有约8个碳到约18个碳。在一些实施例中，金属烷基硫酸盐为金属月桂基硫酸盐。在一些实施例中，金属烷基硫酸盐为月桂基硫酸钠。
如本文所使用，术语“金属碳酸盐”是指任何金属碳酸盐，包括(但不限于)碳酸钠、碳酸钙和碳酸镁以及碳酸锌。
如本文所使用，术语“金属硬脂酸盐”是指硬脂酸的金属盐。在一些实施例中，金属硬脂酸盐为硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁。在一些实施例中，金属硬脂酸盐为硬脂酸镁。
如本文所使用，术语“矿物油”是指未经精制和经精制(轻质)矿物油。适当的矿物油包括(但不限于)阿瓦泰克TM级(AvatechTM grade)(购自阿瓦塔公司(Avatar Corp.))、德克尔TM级(DrakeolTM grade)(购自泛瑞克公司(Penreco))、希留斯TM级(SiriusTM grade)(购自壳牌公司(Shell))和赛特逊TM级(CitationTM grade)(购自阿瓦特公司(AvaterCorp.))。
如本文所使用，术语“多粒药片”是指6粒或6粒以上药片。在一些实施例中，多粒药片来源于单一制造批次的药片。
如本文所使用，术语“聚乙烯醇”是指通过部分或完全水解聚乙酸乙烯酯形成的聚合物。适当的聚乙烯醇包括(但不限于)爱尔瓦系列(Airvol series)(购自空气化工产品公司(Air Products))、奥克特斯系列(Alcotex series)(购自昕特玛公司(Synthomer))、埃瓦诺尔系列(Elvanol series)(购自杜邦公司(DuPont))、基尔瓦托系列(Gelvatol series)(购自布卡特公司(Burkard))和格森诺系列(Gohsenol series)(购自格森诺公司(Gohsenol))。
如本文所使用，术语“聚乙烯吡咯烷酮”是指乙烯基吡咯烷酮的聚合物。在一些实施例中，聚乙烯吡咯烷酮含有一种或一种以上其它聚合单体。在一些实施例中，其它聚合单体为含羧基单体。在一些实施例中，聚乙烯吡咯烷酮为聚维酮。在一些实施例中，聚乙烯吡咯烷酮具有在2500与3,000,000之间的分子量。在一些实施例中，聚乙烯吡咯烷酮为聚维酮K12、K17、K25、K30、K60、K90或K120。适当的聚乙烯吡咯烷酮聚合物包括(但不限于)科利当TM系列(KollidoneTM series)(购自巴斯夫公司)和普拉斯当TM系列(PlasdoneTM series)(购自ISP公司)。
如本文所使用，术语“丙二醇脂肪酸酯”是指丙二醇或聚丙二醇与脂肪酸之间形成的单醚或二酯，或其混合物。适用于得到丙二醇脂肪醇醚的脂肪酸包括(但不限于)本文所定义的脂肪酸。在一些实施例中，单酯或二酯是由丙二醇得到。在一些实施例中，单酯或二酯具有约1到约200个氧基亚丙基单元。在一些实施例中，所述分子的聚丙二醇部分具有约2到约100个氧基亚丙基单元。在一些实施例中，单酯或二酯具有约4到约50个氧基亚丙基单元。在一些实施例中，单酯或二酯具有约4到约30个氧基亚丙基单元。适当的丙二醇脂肪酸酯包括(但不限于)丙二醇月桂酸酯：劳罗格莱克TM FCC(LauroglycolTM FCC)和90(购自佳法赛公司(Gattefosse))；丙二醇辛酸酯：卡普罗TMPGMC(CapryolTM PGMC)和90(购自佳法赛公司(Gatefosse))；和丙二醇二辛酰基癸酸酯：拉伯法克TM PG(LabrafacTM PG)(购自佳法赛公司(Gatefosse))。
如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指通过将医药学上可接受的酸或碱添加到本文所揭示的化合物中形成的盐。如本文所使用，短语“医药学上可接受”是指从毒理学方面看可接受用于医药应用并且不会与活性成分不利相互作用的物质。医药学上可接受的盐(包括单盐(monosalt)和酸式盐(bisalt))包括(但不限于)由有机和无机酸得到的盐，诸如(但不限于)乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和类似已知可接受的酸。适当盐的列表可见于雷氏药学大全(Remington′s PharmaceuticalSciences)，第17版，默克出版公司(Mack Publishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa.)，1985，第1418页；和药学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)，66，2(1977)，所述文献各自以全文引用的方式并入本文中。
如本文所使用，术语“促孕剂”是指孕酮类药物(progestagen)和孕酮(progesterone)。
如本文所使用，“释放”意思指在指定条件下溶出。
如本文所使用，术语“选择性雌激素受体调节剂”为对雌激素受体具有亲和力的药理学药剂，其在一些组织中起到类似雌激素的作用，但在其它组织中阻断雌激素作用。
适当山梨糖醇包括(但不限于)泛索蒂斯E420(PharmSorbidex E420)(购自嘉吉公司(Cargill))、利普尼克70-NC(Liponic 70-NC)和76-NC(购自利普化学品公司(LipoChemical))、尼索博(Neosorb)(购自罗切特公司(Roquette))、帕泰克SI(Partech SI)(购自默克公司(Merck))和索博吉姆(Sorbogem)(购自SPI多元醇公司(SPI Polyols))。
淀粉、羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉包括(但不限于)R.C.罗维(R.C.Rowe)和P.J.舍斯基(P.J.Shesky)，医药赋形剂手册(Handbook of pharmaceutical excipients)，(2006)，第5版中所述者，所述文献是以全文引用的方式并入本文中。
如本文所使用，术语“淀粉”是指任一类天然或改性淀粉，包括(但不限于)玉米淀粉(maize starch)(也称为corn starch或maydis amylum)、马铃薯淀粉(potato starch)(也称为solani amylum)、稻米淀粉(rice starch)(也称为oryzae amylum)、小麦淀粉(wheat starch)(也称为tritici amylum)和木薯淀粉。术语“淀粉”是指分子量和分枝已经改性的淀粉。术语“淀粉”另外指已经化学改性以连接诸如羧基、羟基、羟基亚烷基或羧基亚烷基等化学官能团的淀粉。如本文所使用，术语“羧基亚烷基”是指式-亚烷基-C(O)OH的基团或其盐。如本文所使用，术语“羟基亚烷基”是指式-亚烷基-OH的基团。
适当的羟乙基淀粉钠包括(但不限于)埃斯普塔(Explotab)(购自JRS医药公司(JRSPharma))、格莱克里斯(Glycolys)(购自罗切特公司(Roquette))、普雷莫杰(Primojel)(购自DMV国际(DMV International))和维瓦斯塔(Vivastar)(购自JRS医药公司(JRSPharma))。
适当的预胶化淀粉包括(但不限于)莱克塔博C(Lycatab C)和PGS(购自罗切特公司)、玛瑞基尔(Merigel)(购自邦泰公司(Brenntag))、纳辛奈尔78-1551(National78-1551)(购自国民淀粉化学公司(National Starch))、舒珀莱B820(Spress B820)(购自GPC公司)和淀粉1500(Starch 1500)(购自卡乐康公司(Colorcon))。
如本文所使用，短语“实质上等于”意思指所述值的±20％。
如本文所使用，术语“实质上如所示”意思指所述曲线在指定图各点的值的±2σ(2倍标准偏差)内(图式中个别点的标准偏差σ展示于表XVI、XVII、XXI、XXII、XXV、XXVI、XXXIV和XXXV中)。举例来说，在一些实施例中，所述曲线在指定图各点的值的1.9σ、1.8σ、1.7σ、1.6σ、1.5σ、1.4σ、1.3σ、1.2σ、1.1σ或1σ内。
如本文所使用，短语“在雌激素溶出条件下”是指使本发明的双层药片在50rpm下于900mL pH 4.5的0.02M乙酸钠缓冲液中经历USP设备2处理达1、2、3、4和5小时，以便测量在各时间时溶出的雌激素的量。在一些实施例中，雌激素包含结合雌激素。
如本文所使用，短语“在I型治疗剂条件下”是指使本发明的双层药片在50rpm下于900mL 0.54％月桂基硫酸钠的水溶液中经历USP设备2处理达6小时，以便测量在各时间时溶出的治疗剂的量。在一些实施例中，治疗剂为乙酸甲羟孕酮。
如本文所使用，短语“在II型治疗剂条件下”是指使本发明的双层药片在37℃下于75rpm下在900mL具有0.2％聚山梨糖醇酯80(吐温(Tween)80)的10mM乙酸溶液中经历USP设备1(篮架)处理60分钟，在80分钟时将速度改变为250rpm，以便测量在各时间时溶出的治疗剂的量。在一些实施例中，治疗剂包含乙酸苯卓昔芬。
如本文所使用，术语“植物油”是指天然存在的或合成油，其可经精制、分馏或氢化，包括甘油三酯。适当植物油包括(但不限于)蓖麻油、氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油、橄榄油、向日葵油、红花油、大豆油、苯甲酸苯甲酯、芝麻油、棉籽油和棕榈油。其它适当的植物油包括市面上有售的合成油，诸如(但不限于)米力农TM(MiglyolTM)810和812(购自瑞典动力诺贝尔公司(Dynamit Nobel Chicals，Sweden))、甲壳虫TM(NeobeeTM)M5(购自杜瓦化学品公司(Drew Chemical Corp.))、奥沃凡TM(AlofineTM)(购自嘉科姆工业公司(Jarchem Industries))、鲁布雷塔TM系列(LubritabTMseries)(购自JRS医药公司(JRS Pharma))、斯蒂泰斯TM(SterotexTM)(购自艾伯特克公司(Abitec Corp.))、索夫提萨TM 154(SoftisanTM 154)(购自沙索公司(Sasol))、克鲁多特TM(CroduretTM)(购自克罗达公司(Croda))、泛克TM(FancolTM)(购自凡宁公司(Fanning Corp.))、库提纳TM HR(CutinaTM HR)(购自科宁公司(Cognis))、斯穆索TM(SimulsolTM)(购自兴杰公司(CJ Petrow))、艾姆肯TM CO(EmConTM CO)(购自阿米索公司(Amisol Co.))、利普瓦TM(LipvolTM)CO、SES和HS-K(购自利普公司(Lipo))以及斯蒂欧泰TM HM(SterotexTM HM)(购自艾伯特克公司(Abitec Corp.))。包括芝麻油、蓖麻油、玉米油和棉籽油在内的其它适当植物油包括(但不限于)R.C.罗维(R.C.Rowe)和P.J.舍斯基(P.J.Shesky)，医药赋形剂手册(Handbook of pharmaceuticalexcipients)，(2006)，第5版中所述者，所述文献是以全文引用的方式并入本文中。
本发明针对一种双层药片，其包含：
(a)第一层，其包含至少一种雌激素；和
(b)第二层，其包含一种或一种以上选自由选择性雌激素受体调节剂和促孕剂组成的群组的治疗剂。
在一些实施例中，雌激素包含一种或一种以上以下物质：雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇戊酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇庚酸酯、雌二醇癸酸酯、雌二醇乙酸酯、雌二醇二乙酸酯、17.α-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-乙酸酯、乙炔雌二醇3-苯甲酸酯、雌三醇、雌三醇琥珀酸酯、聚磷酸雌三醇(polyestrol phosphate)、雌酮、乙酸雌酮、硫酸雌酮、硫酸哌嗪雌酮、炔雌醚(quinestrol)、美雌醇(mestranol)和马结合雌激素，或其它其医药学上可接受的酯和醚。在一些实施例中，雌激素包含结合雌激素。在一些实施例中，雌激素包含雌激素的组合。
如本文所使用，术语“结合雌激素”(“CE”)包括天然和合成结合雌激素，诸如美国药典(United States Pharmacopia，USP 23)中所述的化合物，以及所属领域技术人员所认为的其它雌激素。此外，“结合雌激素”是指所述化合物的酯，诸如硫酸酯；所述化合物的盐，诸如钠盐；和所述化合物的盐的酯，诸如硫酸酯的钠盐；以及所属领域中已知的其它衍生物。一些具体实例包括：17-α和β-二氢马烯雌酮、马萘雌酮、17-α和β-二氢马萘雌酮、雌酮、17-β-雌二醇和其硫酸钠酯。
尽管CE通常为诸如雌酮和马烯雌酮等雌激素组分的混合物，但第一层物质可经调配以利用所述混合物，或仅包括所选或个别雌激素组分。这些CE可为合成或天然来源。合成产生的雌激素的实例尤其包括雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17β-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-雌二醇硫酸钠、17β-雌二醇硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠、17α-二氢马萘雌酮硫酸钠、17β-二氢马萘雌酮硫酸钠、雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)和乙炔雌二醇。也可使用如美国专利第5,210,081号中所述的8，9-脱氢雌酮的碱金属盐和8，9-脱氢雌酮硫酸酯的碱金属盐，所述专利以引用的方式并入本文中。天然存在的CE通常是从怀孕母马的尿液中获得且随后经处理且可经稳定化。所述方法的实例陈述于美国专利第2,565,115号和第2,720,483号中，所述专利各自以引用的方式并入本文中。
许多CE产品在市面上有售。其中优选称为倍美力
Figure A20078004412100361
(Premarin)(惠氏(Wyeth)，新泽西州麦迪逊(Madison，NJ))的天然存在的CE产品。另一由合成雌激素制备的市售CE产品为森尼斯汀
Figure A20078004412100363
(Cenestin
Figure A20078004412100364
)(杜伦制药公司(Duramed Pharmaceuticals，Inc.)，俄亥俄州辛辛那提(Cincinnati，Ohio))。第一层物质中所包括的特定CE剂量可为实现特定治疗作用所需的任何剂量，且其可视指定的特定治疗以及药片中所包括的特定CE而变化。在一些实施例中，所述CE为利用诸如乳糖、蔗糖等糖材料的干燥CE。在一些实施例中，所述CE为利用乳糖的干燥CE。
在一些实施例中，促孕剂选自乙酰氧基孕烯醇酮(acetoxypregnenolone)、烯丙雌醇(allylestrenol)、乙酸阿那孕酮(anagestone acetate)、乙酸氯地孕酮(chlormadinoneacetate)、环丙孕酮(cyproterone)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、地索高诺酮(desogestrel)、二氢地屈孕酮(dihydrogesterone)、地美炔酮(dimethisterone)、炔孕酮(ethisterone)、双醋炔诺醇(ethynodiol diacetate)、乙酸氟孕酮(flurogestone acetate)、孕二烯酮(gestodene)、乙酸羟基孕酮(hydroxyprogesterone acetate)、己酸羟基孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、羟甲基孕酮(hydroxymethylprogesterone)、3-酮基去氧孕烯、(3-ketodesogestrel)、左旋甲炔诺酮(levonorgestrel)、利奈孕酮(lynestrenol)、美屈孕酮(medrogestone)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、甲地孕酮(megestrol)、乙酸甲地孕酮、乙酸美伦孕酮(melengestrol acetate)、炔诺酮(norethindrone)、乙酸炔诺酮(norethindrone acetate)、去甲基脱氢炔诺酮(norethisterone)、乙酸去甲基脱氢炔诺酮(norethisterone acetate)、异炔诺酮(norethynodrel)、诺孕酯(norgestimate)、甲基炔诺酮(norgestrel)、诺孕烯酮(norgestrienone)、甲基诺龙(normethisterone)、孕酮(progesterone)、地诺孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、乙酸诺美孕酮(nomegestrol acetate)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)和曲美孕酮(trimegestone)。在一些实施例中，促孕剂为乙酸甲羟孕酮或曲美孕酮。在一些实施例中，促孕剂为乙酸甲羟孕酮。在一些实施例中，所述促孕剂包含促孕剂的组合。
在一些实施例中，选择性雌激素受体调节剂为TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、屈洛昔芬(droloxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、4-羟基他莫昔芬、氯米芬(clomifene)、萘福昔定(nafoxidine)、二氢雷洛昔芬、拉索昔芬(lasofoxifene)或1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，选择性雌激素受体调节剂为美国专利第5,998,402号和第6,479,535号的调节剂，所述专利各自以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，选择性雌激素受体调节剂为TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬(arzoxifene)或1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，选择性雌激素受体调节剂为雷洛昔芬或1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，选择性雌激素受体调节剂为1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，选择性雌激素受体调节剂为1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇乙酸盐。在一些实施例中，第二层包含选择性雌激素受体调节剂的组合。
美国专利第5,998,402号和第6,479,535号报导1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇乙酸盐(乙酸苯卓昔芬)的制备并表征所述盐具有174-178℃的熔点。乙酸苯卓昔芬的合成制备也已出现在文献综述中。例如参看米勒(Miller)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2001，44，1654-1657(以全文引用的方式并入本文中)，其报导所述盐为具有170.5-172.5℃熔点的结晶固体。所述药物的生物活性的其它描述也已出现在文献综述中(例如，米勒(Miller)等人，未来药物(Drugsof the Future)，2002，27(2)，117-121)，其以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施例中：
所述雌激素包含结合雌激素；且
所述第二层包含一种或一种以上选自由乙酸甲羟孕酮和1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其医药学上可接受的盐组成的群组的治疗剂。
雌激素和治疗剂也可包括医药学上可接受的盐。在一些实施例中，雌激素占第一层的至多约20重量％、至多约15重量％、至多约10重量％、至多约9重量％、至多约8重量％、至多约7重量％、至多约6重量％、至多约5重量％、至多约4重量％、至多约3重量％、至多约2重量％、至多约1重量％或至多约0.5重量％。在一些实施例中，雌激素占第一层的约0.01到约1重量％。
在一些实施例中，所述一种或一种以上治疗剂占第二层的至多约20重量％、至多约15重量％、至多约10重量％、至多约9重量％、至多约8重量％、至多约7重量％、至多约6重量％、至多约5重量％、至多约4重量％、至多约3重量％、至多约2重量％、至多约1重量％或至多约1重量％。在一些实施例中，所述一种或一种以上治疗剂占第二层的约0.1重量％到约1重量％。在一些实施例中，所述一种或一种以上治疗剂占第二层的约0.4重量％到约0.8重量％。在一些实施例中，所述一种或一种以上治疗剂占第二层的约7重量％到约8重量％。
在一些实施例中：
雌激素占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
所述一种或一种以上治疗剂占第二层的约0.01重量％到约10重量％。
如本文所使用，术语“双层药片”是指包含相接触或沿一个表面压缩在一起的两部分的医药剂型。在一些实施例中，第一层占所述药片约20重量％到约90重量％、约10重量％到约70重量％、约10重量％到约60重量％、约20重量％到约50重量％、约20重量％到约45重量％、约30重量％到约40重量％或约24重量％到约32重量％。在一些实施例中，第一层占所述药片约20重量％到约45重量％。在一些实施例中，第一层的约占所述药片约28重量％到约29重量％。在一些实施例中，第一层的约占所述药片约30重量％到约31重量％。
在一些实施例中，第二层占所述药片约20重量％到约90重量％、约30重量％到约90重量％、约40重量％到约90重量％、约50重量％到约85重量％、约55重量％到约80重量％、约60重量％到约70重量％或约65重量％到约75重量％。在一些实施例中，第一层占所述药片约55重量％到约80重量％。在一些实施例中，第二层的约占所述药片约70重量％到约71重量％。在一些实施例中，第二层的约占所述药片约66重量％到约67重量％。
在一些实施例中，第一层和第二层中的一者或两者各自另外独立地包含形成凝胶的亲水性聚合物组分。如本文所使用，术语“形成凝胶的亲水性聚合物组分”是指一种或一种以上亲水性聚合物，其中干燥聚合物能够在存在水性介质的情况下膨胀形成高粘性凝胶块。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物以不依赖pH值的方式膨胀。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含一种或一种以上以下物质：羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分为羟丙基甲基纤维素(“HPMC”，也称为羟丙甲纤维素)。适当的HPMC聚合物包括(但不限于)美多秀系列(MethocelTM line)羟丙基甲基纤维素聚合物，诸如美多秀普雷姆K100M CR(MethocelPremium K100M CR)、美多秀普雷姆K4M CR和美多秀普雷姆K100LV，均购自陶氏化学品公司(Dow Chemical Company)。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含HPMC K100M CR。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含HPMCK4M CR。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含HPMC K100M CR和HPMC K4M CR。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含HPMC K100M CR和HPMC K100LV。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含以重量计1∶1的HPMC K100M CR与HPMC K4M的混合物。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含以重量计1∶1的HPMC K100M CR与HPMC K100LV的混合物。
在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含具有约7重量％到约12重量％羟丙基的羟丙基甲基纤维素聚合物。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含具有约19重量％到约24重量％甲氧基的羟丙基甲基纤维素聚合物。
在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含具有约80cP到约150,000cP的表观粘度的羟丙基甲基纤维素聚合物。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含具有约3000cP到约6000cP的表观粘度的羟丙基甲基纤维素聚合物。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含具有约80cP到约120cP的表观粘度的羟丙基甲基纤维素聚合物。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含具有约80,000cP到约120,000cP的表观粘度的羟丙基甲基纤维素聚合物。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含以重量计1∶1的具有约80,000cP到约120,000cP的表观粘度的羟丙基甲基纤维素聚合物与具有约3000cP到约6000cP的表观粘度的羟丙基甲基纤维素聚合物的混合物。在一些实施例中，形成凝胶的亲水性聚合物组分包含以重量计1∶1的具有约80,000cP到约120,000cP的表观粘度的羟丙基甲基纤维素聚合物与具有约80cP到约120cP的表观粘度的羟丙基甲基纤维素聚合物的混合物。表观粘度是由优贝霍德粘度计(Ubbelhode viscometer)测定。
在一些实施例中，第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约5重量％到约80重量％、约5重量％到约60重量％、约5重量％到约15重量％、约15重量％到约30重量％、约30重量％到约40重量％、约40重量％到约50重量％、约50重量％到约60重量％、约22重量％到约33重量％或约40重量％到约60重量％。在一些实施例中，第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约10重量％、约20重量％、约27.5重量％、约35重量％、约45％重量％、约55重量％。
在一些实施例中，第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约1重量％到约40重量％、约1重量％到约8重量％、约8重量％到约15重量％、约15重量％到约30重量％、约2重量％到约7重量％、约15重量％到约25重量％或约30重量％到约40重量％。在一些实施例中，第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约5重量％、约10重量％或约20重量％。
在一些实施例中，第一层另外包含填充剂/稀释剂组分。如本文所使用，术语“填充剂/稀释剂组分”是指一种或一种以上用于将活性药理学药剂稀释到所需剂量和/或充当活性药理学药剂的载剂的物质，但所述物质可具有其它、未确定的益处。在一些实施例中，第一填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上填充剂物质。在一些实施例中，第一填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上稀释剂物质。在一些实施例中，第一填充剂/稀释剂组分为一种或一种以上作为稀释剂和填充剂的物质。
在一些实施例中，第一层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐。在一些实施例中，第一层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、山梨糖醇和木糖醇。在一些实施例中，第一层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖和单水合乳糖。在一些实施例中，第一层的填充剂/稀释剂组分不包含蔗糖。
在一些实施例中，第二层另外任选包含填充剂/稀释剂组分。在一些实施例中，第二层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐。在一些实施例中，第二层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、山梨糖醇和木糖醇。在一些实施例中，第二层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖和单水合乳糖。在一些实施例中，第二层的填充剂/稀释剂组分不包含蔗糖。
在一些实施例中，第一层另外包含填充剂/粘合剂组分。如本文所使用，术语“填充剂/粘合剂组分”是指一种或一种以上可充当填充剂和/或粘合剂的物质，但所述物质可具有其它、未确定的益处。在一些实施例中，术语“粘合剂”是指增加包含本发明的医药调配物的医药组合物的机械强度和/或可压缩性的物质。在一些实施例中，填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上填充剂物质。在一些实施例中，填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上粘合剂物质。在一些实施例中，填充剂/粘合剂包含一种或一种以上作为填充剂和粘合剂的物质。在一些实施例中，第一层的填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上以下物质：微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶和黄芪胶。在一些实施例中，第一层的填充剂/粘合剂包含微晶纤维素。
在一些实施例中，第二层另外包含填充剂/粘合剂。在一些实施例中，第二层的填充剂/粘合剂包含一种或一种以上以下物质：微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶和黄芪胶。在一些实施例中，第二层的填充剂/粘合剂包含微晶纤维素。
在一些实施例中，第一层另外任选包含润滑剂组分。如本文所使用，术语“润滑剂组分”是指一种或一种以上有助于在加工期间防止粘着于医药调配物的设备上和/或在加工期间改进所述调配物的粉末流动的物质。在一些实施例中，第一层的任选润滑剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚烷二醇。在一些实施例中，第一层的任选润滑剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油和石蜡。在一些实施例中，第一层的任选润滑剂组分(如果存在)包含硬脂酸镁。
在一些实施例中，第二层另外任选包含润滑剂组分。在一些实施例中，第二层的任选润滑剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚烷二醇。在一些实施例中，第二层的任选润滑剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油和石蜡。在一些实施例中，第二层的任选润滑剂组分(如果存在)包含硬脂酸镁。
在一些实施例中，第一层和第二层各自独立地另外包含填充剂/稀释剂组分。在一些实施例中，第一层和第二层各自独立地另外包含填充剂/粘合剂组分。在一些实施例中，第一层和第二层各自独立地另外包含任选润滑剂组分。
在一些实施例中，第二层另外任选包含崩解剂。如本文所使用，术语“崩解剂组分”是指一种或一种以上促进包含本发明的医药调配物的医药组合物在水(或活体内含水流体)中崩解的物质。在一些实施例中，第二层的任选崩解剂(如果存在)包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮状物和羧甲基纤维素。在一些实施例中，第一层的任选崩解剂包含一种或一种以上以下物质：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羟基乙酸淀粉钠。在一些实施例中，第二层的任选崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施例中，第二层另外任选包含抗氧化剂组分。抗氧化剂组分可为单一化合物，诸如抗坏血酸或抗氧化剂混合物。所属领域中已知多种抗氧化剂化合物，且其都适用于本发明中。可用于本发明中的所述抗氧化剂的实例包括维生素E、维生素E乙酸酯(例如，购自巴斯夫公司的维生素E乙酸酯干粉50％DC；也称为D，L-α-生育酚乙酸酯)、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、BHT(丁基化羟基甲苯)和BHA(丁基化羟基苯甲醚)，其各自任选与一定量的抗坏血酸组合。
在一些实施例中，第二层的任选抗氧化剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、维生素E乙酸酯、丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚。在一些实施例中，第二层的任选抗氧化剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸、维生素E和维生素E乙酸酯。在一些实施例中，第二层的任选抗氧化剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸和维生素E乙酸酯。
在一些实施例中，第一层包含以所述第一层的重量计约10％到约90％、约30％到约70％、约50％到约85％、约10％到约50％、约45％到约70％或约40％到约80％的填充剂/稀释剂组分。在一些实施例中，第一层包含以所述第一层的重量计约48.5％、约56.9％、约66％、约74.4％、约56％、约64.4％、约41％、约49.4％、约31％、约39.4％、约21％或约29.4％的填充剂/稀释剂组分。
在一些实施例中，第二层包含以所述第二层的重量计约10％到约75％、约25％到约50％、约20％到约60％、约35％到约75％、约30％到约50％、约35％到约60％、约40％到约70％或约35％到约70％的填充剂/稀释剂组分。在一些实施例中，第二层包含以所述第二层的重量计约39.1％、约38.1％、约49.1％、约54.1％、约46.2％、约41.1％、约30.9％、约45.3％、约40.3％或约30.3％的填充剂/稀释剂组分。
在一些实施例中，第一层另外包含以所述第一层的重量计约0.1％到约30％、约1％到约30％、约5％到约25％或约10％到约20％的填充剂/粘合剂组分。在一些实施例中，第一层另外包含以所述第一层的重量计约15％的填充剂/粘合剂组分。
在一些实施例中，第二层另外包含以所述第二层的重量计至多约60％的填充剂/粘合剂组分。在一些实施例中，第二层包含以所述第二层的重量计约30％、约1％到约30％、约5％到约25％或约10％到约20％的填充剂/粘合剂组分。在一些实施例中，第二层另外包含以所述第二层的重量计约40％的填充剂/粘合剂组分。
在一些实施例中，第一层另外任选包含以所述第一层的重量计约0.01％到约3％、约0.01％到约2％、约0.01％到约1％或约0.1％到约1％的润滑剂组分。在一些实施例中，第一层另外任选包含以所述第一层的重量计约0.25％或约0.5％的润滑剂组分。
在一些实施例中，第二层另外任选包含以所述第二层的重量计约0.01％到约3％、0.01％到约2％、0.01％到约1％或约0.1％到约1％的润滑剂组分。在一些实施例中，第二层另外任选包含以所述第二层的重量计约0.25％或约0.5％的润滑剂组分。
在一些实施例中，第二层另外任选包含以所述第二层的重量计至多约4％、至多约3％或至多约2％的崩解剂。在一些实施例中，第二层另外任选包含以所述第二层的重量计约1％的崩解剂。
在一些实施例中，第二层另外任选包含以所述第二层的重量计约0.01％到约4％、约0.01％到约3％或约0.01％到约2％的抗氧化剂组分。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约5重量％到约80重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约1重量％到约40重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约10重量％到约90重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约0.1重量％到约30重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约3重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约10重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的至多约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约3重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约30重量％到约40重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约15重量％到约30重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约30重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约25重量％到约50重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在前述两个实施例的一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图32中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图17中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约5重量％到约15重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约15重量％到约30重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约50重量％到约85重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在前述两个实施例的一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图33中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图18中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约30重量％到约40重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约1重量％到约8重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约30重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约35重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在前述两个实施例的一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图34中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图19中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约5重量％到约15重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约1重量％到约8重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约50重量％到约85重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约35重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在前述两个实施例的一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图35中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图20中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约30重量％到约40重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约8重量％到约15重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约30重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约35重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在前述两个实施例的一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图36中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图21中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约40重量％到约60重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约1重量％到约8重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约10重量％到约50重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约35重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在前述两个实施例的一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图37或44中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图22或29中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约40重量％到约60重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约8重量％到约15重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约10重量％到约50重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约35重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在前述两个实施例的一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图38或45中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图23或30中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约40重量％到约60重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约15重量％到约30重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约10重量％到约50重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在前述两个实施例的一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图39或46中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图24或31中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约5重量％到约15重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约8重量％到约15重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约50重量％到约85重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约35重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在前述两个实施例的一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图40中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图25中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约15重量％到约30重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约15重量％到约30重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约40重量％到约80重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约0.0重量％到约60重量％(例如，约0.5重量％到约60重量％或约10重量％到约60重量％)；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；和
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在前述两个实施例的一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图41中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图26中所示；
或
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸苯卓昔芬；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图52中所示；且
在II型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图49中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约15重量％到约30重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约1重量％到约8重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约40重量％到约80重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约35重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在前述两个实施例的一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图42中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图27中所示；
或
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸苯卓昔芬；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图50中所示；且
在II型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图47中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约15重量％到约30重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约8重量％到约15重量％。
在一些实施例中：
(a)第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一层的约40重量％到约80重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二层的约35重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二层的约0.01重量％到约4重量％。
在前述两个实施例的一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图43中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图28中所示；
或
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸苯卓昔芬；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图51中所示；且
在II型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图48中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约50重量％到约60重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约1重量％到约8重量％。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约50重量％到约60重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约8重量％到约15重量％。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约50重量％到约60重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约15重量％到约30重量％。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约22重量％到约33重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约15重量％到约25重量％。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约22重量％到约33重量％；
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约15重量％到约25重量％。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约22重量％到约33重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约8重量％到约15重量％。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约22重量％到约33重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约2重量％到约7重量％。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约22重量％到约33重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分包含以第二层的重量计约5％到约15％的第一羟丙基甲基纤维素聚合物和以第二层的重量计约5％到约15％的第二羟丙基甲基纤维素聚合物；
第一羟丙基甲基纤维素聚合物具有约3000到约6000cP的表观粘度；
第二羟丙基甲基纤维素聚合物具有约80,000到约100,000cP的表观粘度；
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图15中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图7中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约22重量％到约33重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分包含以第二层的重量计约5％到约15％的第一羟丙基甲基纤维素聚合物和以第二层的重量计约5％到约15％的第二羟丙基甲基纤维素聚合物；
第一羟丙基甲基纤维素聚合物具有约80到约120cP的表观粘度；
第二羟丙基甲基纤维素聚合物具有约80,000到约100,000cP的表观粘度；
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图16中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图8中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约22重量％到约33重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约15重量％到约25重量％；
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图9中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图1中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约22重量％到约33重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约15重量％到约25重量％；
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图11中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图3中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约22重量％到约33重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约15重量％到约25重量％；
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图14中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图6中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约22重量％到约33重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约5重量％到约15重量％；
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图12中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图4中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约22重量％到约33重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约1重量％到约10重量％；
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图10中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图2中所示。
在一些实施例中：
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第一层的约22重量％到约33重量％；且
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分占第二层的约1重量％到约10重量％；
雌激素包含结合雌激素；
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
药片中雌激素的溶出曲线实质上如图13中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图5中所示。
在一些实施例中：
第一层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐；
第一层的填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上以下物质：微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶和黄芪胶；
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分包含一种或一种以上以下物质：羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶；
第一层的任选润滑剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚烷二醇；
第二层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐；
第二层的填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上以下物质：微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶和黄芪胶；
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物包含一种或一种以上以下物质：羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶；
第二层的任选润滑剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚烷二醇；
第二层的任选崩解剂(如果存在)包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮状物和羧甲基纤维素；且
第二层的任选抗氧化剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、维生素E乙酸酯、丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚。
在一些实施例中：
第一层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐；
第一层的填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上以下物质：微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶和黄芪胶；
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分包含一种或一种以上以下物质：羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶；
第一层的任选润滑剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚烷二醇；
第二层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐；
第二层的填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上以下物质：微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶和黄芪胶；
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物包含一种或一种以上以下物质：羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶；
第二层的任选润滑剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚烷二醇；
第二层的任选崩解剂(如果存在)包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮状物和羧甲基纤维素；
第二层的任选抗氧化剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、维生素E乙酸酯、丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚；
雌激素包含结合雌激素；且
所述一种或一种以上治疗剂选自由乙酸甲羟孕酮和1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其医药学上可接受的盐组成的群组。
在一些实施例中：
第一层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖或单水合乳糖；
第一层的填充剂/粘合剂组分包含微晶纤维素；
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分包含羟丙基甲基纤维素；
第一层的任选润滑剂组分(如果存在)包含硬脂酸镁；
第二层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖或单水合乳糖；
第二层的填充剂/粘合剂组分包含微晶纤维素；
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分包含羟丙基甲基纤维素；
第二层的任选润滑剂组分(如果存在)包含硬脂酸镁；
第二层的任选崩解剂(如果存在)包含交联羧甲基纤维素钠；且
第二层的任选抗氧化剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸和维生素E乙酸酯。
在一些实施例中：
第一层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖或单水合乳糖；
第一层的填充剂/粘合剂组分包含微晶纤维素；
第一层的形成凝胶的亲水性聚合物组分包含羟丙基甲基纤维素；
第一层的任选润滑剂组分(如果存在)包含硬脂酸镁；
第二层的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖或单水合乳糖；
第二层的填充剂/粘合剂组分包含微晶纤维素；
第二层的形成凝胶的亲水性聚合物组分包含羟丙基甲基纤维素；
第二层的任选润滑剂组分(如果存在)包含硬脂酸镁；
第二层的任选崩解剂(如果存在)包含交联羧甲基纤维素钠；
第二层的任选抗氧化剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸和维生素E乙酸酯；
所述雌激素包含结合雌激素；且
所述一种或一种以上治疗剂选自由乙酸甲羟孕酮和1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其医药学上可接受的盐组成的群组。
在一些实施例中，本发明提供一种选自多粒本发明的药片的药片，其中所述多粒药片具有的平均溶出曲线中：
在雌激素溶出条件下1、2、3、4和5小时后，每粒药片所释放的雌激素％的平均值实质上等于f、a*A、b*B、c*A2、d*B2和e*A*B的总和；且
在I型治疗剂溶出条件下0.25、0.5、1、2和6小时后，每粒药片所释放的治疗剂％的平均值实质上等于m、n*A、o*B、p*A2、q*B2和r*A*B的总和；
A为第一层中形成凝胶的亲水性聚合物的重量百分比；
B为第二层中形成凝胶的亲水性聚合物的重量百分比；
f在1小时时为84.405；
a在1小时时为-1.801；
b在1小时时为-3.141；
c在1小时时为0.0159；
d在1小时时为0.0991；
e在1小时时为0.00609；
f在2小时时为112.029；
a在2小时时为-1.825；
b在2小时时为-4.401；
c在2小时时为0.0134；
d在2小时时为0.131；
e在2小时时为0.00794；
f在3小时时为128.469；
a在3小时时为-1.687；
b在3小时时为-5.218；
c在3小时时为0.0105；
d在3小时时为0.153；
e在3小时时为0.00741；
f在4小时时为133.525；
a在4小时时为-1.437；
b在4小时时为-5.053；
c在4小时时为0.00776；
d在4小时时为0.152；
e在4小时时为0.000658；
f在5小时时为133.182；
a在5小时时为-1.064；
b在5小时时为-4.893；
c在5小时时为0.004363；
d在5小时时为0.1558；
e在5小时时为-0.0076；
m在0.25小时时为94.7399；
n在0.25小时时为-0.2561；
o在0.25小时时为-10.7494；
p在0.25小时时为-0.0038874；
q在0.25小时时为0.3088；
r在0.25小时时为0.02228；
m在0.5小时时为113.1339；
n在0.5小时时为-0.2832；
o在0.5小时时为-12.549；
p在0.5小时时为-0.00428；
q在0.5小时时为0.35267；
r在0.5小时时为0.025698；
m在1小时时为133.966；
n在1小时时为-0.446；
o在1小时时为-14.0527；
p在1小时时为-0.0021667；
q在1小时时为0.38816；
r在1小时时为0.02607；
m在2小时时为153.718；
n在2小时时为-0.8427；
o在2小时时为-14.196；
p在2小时时为0.003872；
q在2小时时为0.38144；
r在2小时时为0.023435；
m在6小时时为133.7326；
n在6小时时为-1.134；
o在6小时时为-4.458；
p在6小时时为0.0115；
q在6小时时为0.05789；且
r在6小时时为0.0006761。
在一些实施例中，本发明提供一种选自多粒本发明的药片的药片，其中所述多粒药片具有的平均溶出曲线中：
在雌激素溶出条件下1、2、3、4和5小时后，每粒药片所释放的雌激素％的平均值实质上等于f、a*A、b*B、c*A2、d*B2和e*A*B的总和；且
A为第一层中形成凝胶的亲水性聚合物的重量百分比；
B为第二层中形成凝胶的亲水性聚合物的重量百分比；
f在1小时时为84.405；
a在1小时时为-1.801；
b在1小时时为-3.141；
c在1小时时为0.0159；
d在1小时时为0.0991；
e在1小时时为0.00609；
f在2小时时为112.029；
a在2小时时为-1.825；
b在2小时时为-4.401；
c在2小时时为0.0134；
d在2小时时为0.131；
e在2小时时为0.00794；
f在3小时时为128.469；
a在3小时时为-1.687；
b在3小时时为-5.218；
c在3小时时为0.0105；
d在3小时时为0.153；
e在3小时时为0.00741；
f在4小时时为133.525；
a在4小时时为-1.437；
b在4小时时为-5.053；
c在4小时时为0.00776；
d在4小时时为0.152；
e在4小时时为0.000658；
f在5小时时为133.182；
a在5小时时为-1.064；
b在5小时时为-4.893；
c在5小时时为0.004363；
d在5小时时为0.1558；且
e在5小时时为-0.0076；
在一些实施例中，本发明提供一种选自多粒本发明的药片的药片，其中所述多粒药片具有的平均溶出曲线中：
在I型治疗剂溶出条件下0.25、0.5、1、2和6小时后，每粒药片所释放的治疗剂％的平均值实质上等于m、n*A、o*B、p*A2、q*B2和r*A*B的总和；
A为第一层中形成凝胶的亲水性聚合物的重量百分比；
B为第二层中形成凝胶的亲水性聚合物的重量百分比；
m在0.25小时时为94.7399；
n在0.25小时时为-0.2561；
o在0.25小时时为-10.7494；
p在0.25小时时为-0.0038874；
q在0.25小时时为0.3088；
r在0.25小时时为0.02228；
m在0.5小时时为113.1339；
n在0.5小时时为-0.2832；
o在0.5小时时为-12.549；
p在0.5小时时为-0.00428；
q在0.5小时时为0.35267；
r在0.5小时时为0.025698；
m在1小时时为133.966；
n在1小时时为-0.446；
o在1小时时为-14.0527；
p在1小时时为-0.0021667；
q在1小时时为0.38816；
r在1小时时为0.02607；
m在2小时时为153.718；
n在2小时时为-0.8427；
o在2小时时为-14.196；
p在2小时时为0.003872；
q在2小时时为0.38144；
r在2小时时为0.023435；
m在6小时时为133.7326；
n在6小时时为-1.134；
o在6小时时为-4.458；
p在6小时时为0.0115；
q在6小时时为0.05789；且
r在6小时时为0.0006761。
在一些实施例中；
雌激素包含结合雌激素；且
在雌激素溶出条件下药片中雌激素的溶出曲线实质上如图9到16、32到46和50到52中任一图中所示。
在一些实施例中：
治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；且
在I型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图1到8和17到31中任一图所示。
在一些实施例中：
治疗剂包含1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇乙酸盐；且
在II型治疗剂溶出条件下，药片中治疗剂的溶出曲线实质上如图47到49中任一图所示。
在一些实施例中：
所述雌激素包含结合雌激素；
所述治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
在雌激素溶出条件下，所述药片中所述雌激素的所述溶出曲线实质上如图9到16和32到46中任一图中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，所述药片中所述治疗剂的所述溶出曲线实质上如图1到8和17到31中任一图所示。
在一些实施例中：
所述雌激素包含结合雌激素；
所述治疗剂包含1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇乙酸盐；
在雌激素溶出条件下，所述药片中所述雌激素的所述溶出曲线实质上如图50到52中任一图中所示；且
在II型治疗剂溶出条件下，所述药片中所述治疗剂的所述溶出曲线实质上如图47到49中任一图所示。
在一些实施例中：
在雌激素溶出条件下，所述药片中所述雌激素的所述溶出曲线实质上如图9到16和32到46中任一图中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，所述药片中所述治疗剂的所述溶出曲线实质上如图1到8和17到31中任一图所示。
在一些实施例中：
在雌激素溶出条件下，所述药片中所述雌激素的所述溶出曲线实质上如图50到52中任一图中所示；且
在II型治疗剂溶出条件下，所述药片中所述治疗剂的所述溶出曲线实质上如图47到49中任一图所示。
如将了解的，本发明的医药调配物的一些组分可具有多种功能。举例来说，给定组分可充当填充剂/稀释剂和崩解剂。在一些所述情况下，给定组分的功能可视为单一的，即使其特性可允许多种功能。
方法
本发明还针对制备本发明的双层药片的方法。因此，在一些实施例中，本发明提供一种制备本发明的双层药片的方法，其包含将以下物质压缩在一起：
第一混合物，其包含至少一种雌激素；和
第二混合物，其包含选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂或其混合物的治疗剂。
在一些实施例中，所述方法另外包含：
用第二混合物填装压缩机的冲模；和
将第一混合物填装于第二混合物的顶部。
在一些实施例中，所述方法另外包含：
用第一混合物填装压缩机的冲模；和
将第二混合物填装于第一混合物的顶部。
在一些实施例中，通过压缩制备的双层药片具有约8kp到约15kp的硬度。在一些实施例中，通过压缩制备的双层药片具有约15kp到约19kp的硬度。
可通过所属领域技术人员已知的多种技术制备第一和第二混合物。一方面，通过直接掺合技术来制备第一或第二混合物。另一方面，通过湿法粒化技术来制备第一或第二混合物。另一方面，通过干法粒化工艺来制备第一或第二混合物。可通过所属领域技术人员已知的任何粒化技术来将所述混合物制粒。举例来说，干法粒化技术包括(但不限于)在高压下，通过辊压或在重型压片机(heavy-duty tablet press)中“猛击”来压缩混合粉末。湿法粒化技术包括(但不限于)高速剪切粒化(high shear granulation)、单罐加工(single-pot processing)、顶喷式喷雾粒化(top-spray granulation)、底喷式喷雾粒化、流化喷雾粒化(fluidized spray granulation)、挤出/滚圆粒化(extrusion/spheronization)和转子粒化(rotor granulation)。
在一些实施例中，所述方法另外包含在压缩前将第一混合物制粒。
在一些实施例中，通过包含以下步骤的方法来制备第一混合物：
(i)将雌激素与形成凝胶的亲水性聚合物组分混合以形成初始混合物；
(ii)将初始混合物制粒以形成第一粒状混合物；和
(iii)研磨第一粒状混合物。
在一些实施例中，步骤(i)另外包含将雌激素和形成凝胶的亲水性聚合物组分与填充剂/稀释剂组分和填充剂/粘合剂组分混合。
在一些实施例中，步骤(ii)另外包含以下步骤：
(x)在粒化期间，将水添加到初始混合物中；和
(y)在研磨前将第一粒状混合物干燥。
在一些实施例中，干燥包含将第一粒状混合物干燥至约1.0％到约3.0％的干燥失重(loss on drying，LOD)。在一些实施例中，干燥包含将第一粒状混合物干燥至约1.5％到约2.5％的干燥失重(LOD)。在一些实施例中，干燥包含将第一粒状混合物干燥至约2％的干燥失重(LOD)。
在一些实施例中，通过包含将治疗剂与形成凝胶的亲水性聚合物组分掺合的方法来制备第二混合物。在一些实施例中，治疗剂与形成凝胶的亲水性聚合物的掺合另外包含与填充剂/稀释剂组分、填充剂/粘合剂组分、任选抗氧化剂组分和任选崩解剂掺合。在一些实施例中，所述方法另外包含在将治疗剂、形成凝胶的亲水性聚合物填充剂/稀释剂组分、填充剂/粘合剂组分、任选抗氧化剂组分和任选崩解剂掺合后将第二混合物制粒。
在一些实施例中，所述方法另外包含：
在步骤(iii)的研磨之后将第一混合物与润滑剂掺合；和
在将治疗剂、填充剂/稀释剂组分、填充剂/粘合剂组分、形成凝胶的亲水性聚合物组分、任选抗氧化剂组分(如果存在)和任选崩解剂组分(如果存在)掺合后，将第二混合物与润滑剂掺合。
本文所述的方法可用于制备本文所述的任何双层药片或其组合或子组合。
在一些实施例中：
雌激素包含结合雌激素；且
所述第二层包含一种或一种以上选自由乙酸甲羟孕酮和1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其医药学上可接受的盐组成的群组的治疗剂。
在一些实施例中：
(a)第一混合物另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第一混合物的约10重量％到约90重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第一混合物的约0.1重量％到约30重量％；
形成凝胶的亲水性聚合物组分，其占第一混合物的约5重量％到约80重量％；和
任选润滑剂组分，其占第一混合物的约0.01重量％到约3重量％；且
(b)第二混合物另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占第二混合物的约10重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占第二混合物的至多约60重量％；
形成凝胶的亲水性聚合物组分，其占第二混合物的约1重量％到约40重量％；
任选润滑剂组分，其占第二混合物的约0.01重量％到约3重量％；
任选崩解剂，其占第二混合物的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占第二混合物的约0.01重量％到约4重量％。
在一些实施例中：
第一混合物的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐；
第一混合物的填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上以下物质：微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶和黄芪胶；
第一混合物的形成凝胶的亲水性聚合物组分包含一种或一种以上以下物质：羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶；
第一混合物的任选润滑剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚烷二醇；
第二混合物的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐；
第二混合物的填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上以下物质：微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶和黄芪胶；
第二混合物的形成凝胶的亲水性聚合物包含一种或一种以上以下物质：羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶；
第二混合物的任选润滑剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚烷二醇；
第二混合物的任选崩解剂(如果存在)包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮状物和羧甲基纤维素；且
第二混合物的任选抗氧化剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚。
在一些实施例中：
第一混合物的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖或单水合乳糖；
第一混合物的填充剂/粘合剂组分包含微晶纤维素；
第一混合物的形成凝胶的亲水性聚合物组分包含羟丙基甲基纤维素；
第一混合物的任选润滑剂组分(如果存在)包含硬脂酸镁；
第二混合物的填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖或单水合乳糖；
第二混合物的填充剂/粘合剂组分包含微晶纤维素；
第二混合物的形成凝胶的亲水性聚合物组分包含羟丙基甲基纤维素；
第二混合物的任选润滑剂组分(如果存在)包含硬脂酸镁；
第二混合物的任选崩解剂(如果存在)包含交联羧甲基纤维素钠；且
第二混合物的任选抗氧化剂组分(如果存在)包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸和维生素E乙酸酯。
在一些实施例中，第一混合物的填充剂/稀释剂组分、填充剂/粘合剂组分、形成凝胶的亲水性聚合物组分或任选润滑剂组分都选自上文关于双层药片的第一层所列的物质。在一些实施例中，第二混合物的填充剂/稀释剂组分、填充剂/粘合剂组分、形成凝胶的亲水性聚合物组分、任选润滑剂组分、任选崩解剂或任选抗氧化剂组分都选自上文关于双层药片的第二层所列的物质。
本发明另外提供由本发明方法制备的产物。本文所述的方法的任一实施例或其子实施例或子组合都可用于制备本发明的产物。
一般说来，本文所述的双层药片和混合物中的雌激素和治疗剂都是以医药有效量存在。短语“医药有效量”是指在组织、系统、动物、个体、患者或人类中引起研究人员、兽医、医师或其他临床医师所寻求的生物或医学反应的活性药理学药剂的量。所需生物或医学反应可包括预防患者的病症(例如，预防易于患所述病症但尚未经历或显现所述疾病的病理或症状的患者的病症)。所需生物或医学反应也可包括抑制正经历或显现所述病症的病理或症状的患者的病症(即，阻止或减缓所述病理和/或症状的进一步发展)。所需生物或医学反应也可包括改善正经历或显现所述疾病的病理或症状的患者的病症(即，逆转所述病理和/或症状)。
预防或治疗特定病症所提供的医药有效量可根据所治疗的特定病状；患者的体形、年龄和反应模式；病症的严重程度；主治医师的判断等而变化。一般来说，每日经口投药的有效量可为约0.01mg/kg到1,000mg/kg，例如为约0.5mg/kg到500mg/kg，并且不经肠投药的有效量可为约0.1mg/kg到100mg/kg，例如为约0.5mg/kg到50mg/kg。
一般说来，可通过例如经口等任何适当的途径投与医药调配物和其组合物。双层药片和混合物的赋形剂也可与其它活性化合物或惰性填充剂和/或稀释剂的混合物组合。适于结合本发明的药片使用的其它多种赋形剂、剂型、崩解剂等已为所属领域中所知，且例如描述于雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第17版，默克出版公司(Mack Publishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa.)，1985，其以全文引用的方式并入本文中。
适用于本发明的调配物的薄膜包衣为所属领域中已知且一般是由聚合物(通常为纤维素类聚合物)、着色剂和增塑剂组成。薄膜包衣调配物中可包括诸如润湿剂、糖、调味剂、油和润滑剂等其它成份以赋予薄膜包衣某些特征。本文中的组合物和调配物也可组合并加工成为固体形式，随后放入诸如明胶胶囊等胶囊形式中。
本发明的某些特征描述于本文实施例中。应强调的是，除非另外说明，否则为清楚起见而在本文中独立实施例的情形下描述的本发明的某些特征也可在单个实施例中组合提供。相反，除非另作说明，否则为简洁起见而在单个实施例的情形下描述的本发明的各种特征也可独立或以任何合适的子组合提供。举例来说，本文中的一些实施例描述给定层或混合物中各赋形剂、雌激素或治疗剂的个别重量百分含量，而本文中的其它实施例描述所述赋形剂、雌激素或治疗剂的化学组成；除非另作说明，否则这些实施例也可以任何适当的组合或子组合提供，并且独立提供于单一实施例中。
为了能更有效的了解本文所揭示的本发明，下文将提供实例。应了解，这些实例只是出于说明的目的提供，且不应视为以任何方式限制本发明。
实例
实例1：包含结合雌激素和27.5％HPMC K100M普雷姆CR的颗粒
使用表I中所示量的成分，使用下文关于1.5kg批量的程序，在高速剪切粒化机中，使用水使每克混合物42.9mg利用乳糖干燥的结合雌激素(CEDL)与其它成分制粒。
1.在柯利特剪切混合器(Collette shear mixer)中，利用搅拌棒(plow)在约430rpm下将CEDL与喷雾干燥的乳糖艾维素
Figure A20078004412100681
(Avicel
Figure A20078004412100682
)和HPMC混合约5分钟。
2.通过起始添加水，利用分别设定在约430和1800rpm的搅拌棒和切碎机将步骤1的掺合物制粒。在约4分钟内添加所有水。
3.持续粒化总计约7分钟。
4.在流化床干燥器中，在60℃的入口温度设定值下干燥潮湿颗粒以得到2％的目标颗粒LOD。±0.5％水分含量变化是可接受的。
5.使干燥颗粒通过设定为高速(4500-4600rpm)的装备有#2A板的“M”型费兹碾磨器(Model″M″Fitzmill)并向前冲击。
6.在约22rpm下将步骤5的颗粒在V型掺合器中混合约10分钟。
7.将约100g步骤6的掺合物移出以用于步骤8中。
8.通过#20网筛将硬脂酸镁(MS)分大致相等的数份添加到V型掺合器每一侧中。添加硬脂酸镁后，将步骤7的掺合物分大致相等的数份添加到V型掺合器的每一侧中。将此混合物掺合约3分钟。根据待掺合的颗粒的数量，基于每粒药片调整所添加的硬脂酸镁的数量。
9.将步骤8的经润滑颗粒排入双层袋的聚乙烯袋中，且在袋之间具有干燥剂袋。
表I
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  42.9mg/g利用乳糖干燥的CE   10.4895   8.74
  喷雾干燥的单水合乳糖   58.2105   48.51
  微晶纤维素(艾维素PH 101，NF)   18   15.00
  羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M普雷姆CR)   33   27.50
  硬脂酸镁，NF   0.3   0.25
  纯化水，USP(A)   30
注意：(A)表示在加工过程中去除。
实例2：包含结合雌激素和10％HPMC K100M普雷姆CR的颗粒
使用表II中所示量的成分，遵循实例1的程序，使每克混合物42.9mg用乳糖干燥的结合雌激素(CEDL)与其它成分制粒。
表II
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  42.9mg/g利用乳糖干燥的CE   10.4895   8.74
  喷雾干燥的单水合乳糖   79.21   66.01
  微晶纤维素(艾维素PH 101，NF)   18   15.00
  羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M普雷姆CR)   12   10.00
  硬脂酸镁，NF   0.3   0.25
  纯化水，USP(A)   30
注意：(A)表示在加工过程中去除。
实例3：包含结合雌激素和20％HPMC K100M普雷姆CR的颗粒
使用表III中所示量的成分，遵循实例1的程序，使每克混合物42.9mg用乳糖干燥的结合雌激素(CEDL)与其它成分制粒。
表III
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  42.9mg/g利用乳糖干燥的CE   10.4895   8.74
  喷雾干燥的单水合乳糖   67.21   56.01
  微晶纤维素(艾维素PH 101，NF)   18   15.00
  羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M普雷姆CR)   24   20.00
  硬脂酸镁，NF   0.3   0.25
  纯化水，USP(A)   30
注意：(A)表示在加工过程中去除。
实例4：包含结合雌激素和35％HPMC K100M普雷姆CR的颗粒
使用表IV中所示量的成分，遵循实例1的程序，使每克混合物42.9mg用乳糖干燥的结合雌激素(CEDL)与其它成分制粒。
表IV
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  42.9mg/g利用乳糖干燥的CE   10.4895   8.74
  喷雾干燥的单水合乳糖   49.212   41.01
  微晶纤维素(艾维素PH 101，NF)   18   15.00
  羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M普雷姆CR)   42   35.00
  硬脂酸镁，NF   0.3   0.25
  纯化水，USP(A)   30
注意：(A)表示在加工过程中去除。
实例5：包含结合雌激素和45％HPMC K100M普雷姆CR的颗粒
对于CE与45％和55％HPMC K100M CR的调配物，由于湿法粒化方法因这两种调配物中HPMC K100M的含量较高而产生极硬的颗粒，故难以将潮湿颗粒干燥到所需的水分含量。因此，使用干法粒化法。相应地使用表V中所示量的成分，遵循下文关于1kg批量的程序，使每克混合物42.9mg用乳糖干燥的结合雌激素(CEDL)与其它成分制粒。
1.将除硬脂酸镁外的粒内赋形剂(intra-granular excipient)通过#30网筛筛选，且随后在4夸脱(quart)V型掺合器中在约22rpm下将其掺合约15分钟。
2.将粒内硬脂酸镁添加到掺合器中并以约22rpm掺合约3分钟。
3.使用费兹帕雷克契索特压片机IR 220(Fitzpatrick Chilsonator IR 220)，在以下参数下将步骤2的掺合物制粒：
轧制压力：约309psi
轧制力：约2556lb/in
轧制速度：约7rpm
VFS：约180rpm
HFS：约25rpm
4.使用奎杰克米尔粉碎机197S(Quadro Comil 197S)，使用具有约1.575mm开口的网筛在约20％电机转速下碾磨带状物。
5.随后对经碾磨的物质进行称重。
6.在4Qt V型掺合器中以约22rpm将经碾磨物质掺合约5分钟。
7.根据产率计算出所需粒外硬脂酸镁的数量。
8.将硬脂酸镁称重并添加到掺合器中，且随后以约22rpm掺合约3分钟。
表V
实例6：包含结合雌激素和55％HPMC K100M普雷姆CR的颗粒
使用表VI中所示量的成分，遵循实例5的程序，使每克混合物42.9mg用乳糖干燥的结合雌激素(CEDL)与其它成分制粒。
表VI
Figure A20078004412100712
实例7：包含乙酸甲羟孕酮和20％HPMC K4M普雷姆CR的掺合物
使用表VII中所示量的成分，利用以下程序将乙酸甲羟孕酮(MPA)与剩余成分掺合。
1.将MPA与艾维素
Figure A20078004412100721
PH 200通过#20网筛筛选。
2.在V型掺合器中将步骤1的混合物掺合约110转(revolution)。
3.将单水合乳糖、HPMC和除硬脂酸镁外的其它赋形剂通过同一网筛筛选并将其添加到掺合器中。
4.将步骤3的混合物掺合约330转。
5.将硬脂酸镁与约100g步骤4的掺合物通过同一网筛筛选并添加到掺合器中。随后将此混合物掺合约66转。
表VII
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  乙酸甲羟孕酮，USP，100％微粉化   1.5   0.63
  喷雾干燥的单水合乳糖，NF   93.9   39.13
  微晶纤维素，NF(艾维素PH 200)   96   40.00
  羟丙基甲基纤维素，HPMC K4M普雷姆CR   48   20.00
  硬脂酸镁，NF   0.6   0.25
实例8：包含乙酸甲羟孕酮、10％HPMC K4M普雷姆CR和10％HPMC K100M普雷姆CR的掺合物
使用表VIII中所示量的成分，利用实例7的程序将乙酸甲羟孕酮(MPA)与剩余成分掺合。
表VIII
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  乙酸甲羟孕酮，USP，100％微粉化   1.5   0.63
  喷雾干燥的单水合乳糖，NF   93.9   39.13
  微晶纤维素，NF(艾维素PH 200)   96   40.00
  羟丙基甲基纤维素，HPMC K4M普雷姆CR   24   10.00
  羟丙基甲基纤维素，HPMC K100M   24   10.00
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  普雷姆CR
  硬脂酸镁，NF   0.6   0.25
实例9：包含乙酸甲羟孕酮和20％HPMC K100M普雷姆CR的掺合物
使用表IX中所示量的成分，利用实例7的程序将乙酸甲羟孕酮(MPA)与剩余成分掺合。
表IX
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  乙酸甲羟孕酮，USP，100％微粉化   1.5   0.63
  喷雾干燥的单水合乳糖，NF   93.9   39.13
  微晶纤维素，NF(艾维素PH 200)   96   40.00
  羟丙基甲基纤维素，HPMC K100M普雷姆CR   48   20.00
  硬脂酸镁，NF   0.6   0.25
实例10：包含乙酸甲羟孕酮、20％HPMC K100M普雷姆CR和交联羧甲基纤维素钠的掺合物
使用表X中所示量的成分，利用实例7的程序将乙酸甲羟孕酮(MPA)与剩余成分掺合。
表X：
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  乙酸甲羟孕酮，USP，   1.5   0.63
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  100％微粉化
  喷雾干燥的单水合乳糖   91.5   38.13
  微晶纤维素，NF(艾维素PH 200)   96   40.00
  羟丙基甲基纤维素，HPMC K100M普雷姆CR   48   20.00
  交联羧甲基纤维素钠(艾迪速(Ac-Di-Sol)，NF)   2.4   1.00
  硬脂酸镁，NF   0.6   0.25
实例11：包含乙酸甲羟孕酮、10％HPMC K100M普雷姆CR和10％HPMC LV100的掺合物
使用表XI中所示量的成分，利用实例7的程序将乙酸甲羟孕酮(MPA)与剩余成分掺合。
表XI
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  乙酸甲羟孕酮，USP，100％微粉化   1.5   0.63
  喷雾干燥的单水合乳糖   93.9   39.13
  微晶纤维素，NF(艾维素PH 200)   96   40.00
  羟丙基甲基纤维素，HPMC K100M普雷姆CR   24   10.00
  羟丙基甲基纤维素，HPMC LV100   24   10.00
  硬脂酸镁，NF   0.6   0.25
实例12：包含乙酸甲羟孕酮和10％HPMC 100M普雷姆CR的掺合物
使用表XII中所示量的成分，利用实例7的程序将乙酸甲羟孕酮(MPA)与剩余成分掺合。
表XII
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  乙酸甲羟孕酮，USP，100％微粉化   1.5   0.63
  喷雾干燥的单水合乳糖   117.9   49.13
  微晶纤维素，NF(艾维素PH 200)   96   40.00
  羟丙基甲基纤维素，HPMC K100M普雷姆CR   24   10.00
  硬脂酸镁，NF   0.6   0.25
实例13：包含乙酸甲羟孕酮和5％HPMC 4M普雷姆CR的掺合物
使用表XIII中所示量的成分，利用实例7的程序将乙酸甲羟孕酮(MPA)与剩余成分掺合。
表III
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  乙酸甲羟孕酮，USP，100％微粉化   1.5   0.63
  喷雾干燥的单水合乳糖   129.9   54.13
  微晶纤维素，NF(艾维素PH 200)   96   40.00
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  羟丙基甲基纤维素，HPMC K4M普雷姆CR   12   5.00
  硬脂酸镁，NF   0.6   0.25
实例14：包含乙酸甲羟孕酮和5％HPMC 100M普雷姆CR的掺合物
使用表XIV中所示量的成分，利用实例7的程序将乙酸甲羟孕酮(MPA)与剩余成分掺合。
表IV
  描述  进料/药片(mg)   W/W％
  乙酸甲羟孕酮，USP，100％微粉化  1.5   0.63
  喷雾干燥的单水合乳糖  129.9   54.13
  微晶纤维素，NF(艾维素PH 200)  96   40.00
  羟丙基甲基纤维素，HPMC K100M普雷姆CR   12   5.00
  硬脂酸镁，NF   0.6   0.25
实例15A：使用CE颗粒和MPA掺合物压制双层药片
使用实例1的CE颗粒和实例7的MPA掺合物，使用具有11mm圆凸形工具的科联RUD压缩机(Kilian RUD compression machine)压制CE/MPA双层药片。双层药片目标总重量为360mg，其中MPA和CE子层部分分别为240mg和120mg。调整压缩力以便得到在8-15kp的目标硬度范围内的双层药片。在此压缩力下，双层药片具有0％的脆度。
设置压缩机，首先将MPA掺合物填入冲模中，随后将CE颗粒填装于MPA层顶部。在压缩期间，在MPA掺合物与CE颗粒的填装凸轮(fill cam)之间施加真空，以便防止MPA掺合物填入CE层中且防止CE颗粒填入MPA层中。
对于稳定性评估，使用具有1.3升盘状嵌件(pan insert)的维特涂布机LDCS 3(VectorCoater LDCS 3)用白色欧巴代
Figure A20078004412100751
(OpadryWhite)涂布药片直到得到约5％重量增加。
实例15B：使用CE颗粒和MPA掺合物压缩双层药片
使用实例1的CE颗粒和实例8的MPA掺合物，遵循实例15A的程序制备CE/MPA双层药片。
实例15C：使用CE颗粒和MPA掺合物压缩双层药片
使用实例1的CE颗粒和实例9的MPA掺合物，遵循实例15A的程序制备CE/MPA双层药片。
实例15D
使用CE颗粒和MPA掺合物压缩双层药片
使用实例1的CE颗粒和实例10的MPA掺合物，通过使用具有11mm圆凸形工具的科联RUD压缩机压缩来制备CE/MPA双层药片。首先用CE颗粒随后MPA掺合物填装所述机器。双层药片目标总重量为360mg，其中MPA和CE子层部分分别为240mg和120mg。调整压缩力以便得到在8-15kp的目标硬度范围内的双层药片。在此压缩力下，双层药片具有0％的脆度。
实例15E：使用CE颗粒和MPA掺合物压缩双层药片
使用实例1的CE颗粒和实例11的MPA掺合物，遵循实例15D的程序制备CE/MPA双层药片。
实例15F：使用CE颗粒和MPA掺合物压缩双层药片
使用实例1的CE颗粒和实例12的MPA掺合物，遵循实例15D的程序制备CE/MPA双层药片。
实例15G：使用CE颗粒和MPA掺合物压缩双层药片
使用实例1的CE颗粒和实例13的MPA掺合物，遵循实例15D的程序制备CE/MPA双层药片。
实例15H：使用CE颗粒和MPA掺合物压缩双层药片
使用实例1的CE颗粒和实例14的MPA掺合物，遵循实例15D的程序制备CE/MPA双层药片。
实例16：使用CE颗粒和MPA掺合物压缩双层药片
使用实例1的CE颗粒和实例12的MPA掺合物，遵循实例15D的程序制备CE/MPA双层药片。使用具有1.3升盘状嵌件的维特涂布机LDCS 3用白色欧巴代
Figure A20078004412100761
涂布药片直到得到约5％重量增加。
实例17：双层药片的MPA和CE的含量均匀度和重量差异
对10粒药片的样本量测定MPA和CE的含量均匀度。使用莫肯自动平衡分析测试仪(Mocon Automatic Balance Analysis tester)评估100粒药片的重量差异。结果展现于表XV中。
表XV
Figure A20078004412100762
实例18：双层药片中MPA的溶出
使用USP设备2，在50rpm下于900mL 0.54％月桂基硫酸钠(SLS)的水溶液中历经12小时时间测定实例15A-15H的MPA的溶出。在指定时间间隔时取出经过滤的溶出介质的样本。通过反相高效液相色谱(HPLC)测定活性物质的释放。结果展示于表XVI和图1到8中。
表XVI
Figure A20078004412100771
实例19：双层药片中CE的溶出
使用USP设备2，在50rpm下于900mL 0.02M乙酸钠缓冲液(pH 4.5)中历经8小时时间测定实例15A-15H的CE的溶出。在指定时间间隔时取出经过滤的溶出介质的样本。根据反相高效液相色谱(HPLC)测定活性物质的释放。结果展示于表XVII和图9到16中。
表XVII
实例20A：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例4的CE颗粒和实例9的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XVIII展示双层药片的组成。
实例20B：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例2的CE颗粒和实例9的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XVIII展示双层药片的组成。
实例20C：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例4的CE颗粒和实例14的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XVIII展示双层药片的组成。
实例20D：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例2的CE颗粒和实例14的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XVIII展示双层药片的组成。
实例20E：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例4的CE颗粒和实例12的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XVIII展示双层药片的组成。
实例20F：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例6的CE颗粒和实例14的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XIX展示双层药片的组成。
实例20G：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例6的CE颗粒和实例12的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XIX展示双层药片的组成。
实例20H：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例6的CE颗粒和实例9的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XIX展示双层药片的组成。
实例20I：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例2的CE颗粒和实例12的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XIX展示双层药片的组成。
实例20J：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例3的CE颗粒和实例9的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XIX展示双层药片的组成。
实例20K：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例3的CE颗粒和实例14的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XX展示双层药片的组成。
实例20L：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例3的CE颗粒和实例12的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XX展示双层药片的组成。
实例20M：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例5的CE颗粒和实例14的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XX展示双层药片的组成。
实例20N：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例5的CE颗粒和实例12的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XX展示双层药片的组成。
实例20O：由CE颗粒和MPA掺合物制备的双层药片
使用实例5的CE颗粒和实例9的MPA掺合物，根据实例15D的程序制备双层药片。表XX展示双层药片的组成。
表XVIII
Figure A20078004412100791
表XIX
Figure A20078004412100792
Figure A20078004412100801
表XX
Figure A20078004412100802
实例21：双层药片和其模型的溶出曲线
为评估CE和MPA层中HPMC含量对MPA和CE溶出的影响，采用经修改的距离反应曲面试验设计来制备模型调配物。通过设计专家
Figure A20078004412100811
(Design Expert)6.0.9软件，随机产生9种模型调配物，对应于实例20A-20I。
使用USP设备2，在50rpm下于900mL 0.02M乙酸钠缓冲液(pH 4.5)中历经8小时时间测定实例20A-20I的CE的溶出。在1、2、3、4和5小时时取得经过滤溶出介质的样本。在反相高效液相色谱(HPLC)上测定活性物质的释放。结果展示于表XXI和图32到40中。
使用USP设备2，在50rpm下于900mL 0.54％月桂基硫酸钠(SLS)的水溶液中历经12小时时间测定实例20A-20I的MPA的溶出。在15、30、60、120和360分钟时取得经过滤的溶出介质的样本。通过反相高效液相色谱(HPLC)测定活性物质的释放。结果展示于表XXII和图17到25中。
通过设计专家
Figure A20078004412100813
6.0.9软件处理在1、2、3、4和5小时时所释放的CE百分含量以及在15、30、60、120和360分钟时所释放的MPA的百分含量，并使用二次模型(quadraticmodel)进行拟合：
二次模型：Y＝f+aA+bB+cA2+dB2+eAB
注释：A：CE层中的HPMC含量
B：MPA层中的HPMC含量
表XXIII中列出CE溶出的优化回归方程的所有系数，而表XXIV呈现MPA释放速率的统计学参数。
制造出在CE和MPA层中具有不同HPMC K100M CR含量的数个批次(实例20J-20O)。测定这些批次中CE以及MPA的溶出速率。将来自这些溶出测试的实际值与试验设计的预计值相比较。结果展示于表XXV和XXVI中。所述数据表明实际值与预计值极为接近。图26到31分别展示实例20J到20O的MPA的溶出曲线。图41到46分别展示实例20J到20O的CE的溶出曲线。
表XXI
Figure A20078004412100814
Figure A20078004412100821
表XXII
Figure A20078004412100822
表XXIII
  系数   YCE 1h   YCE 2h   YCE 3h   YCE 4h   YCE 5h
  f   84.405   112.029   128.469   133.525   133.182
  a*A   -1.801   -1.825   -1.687   -1.437   -1.064
  b*B   -3.141   -4.401   -5.218   -5.053   -4.893
  c*A2   0.0159   0.0134   0.0105   0.00776   0.004363
  d*B2   0.0991   0.131   0.153   0.152   0.1558
  e*A*B   0.00609   0.00794   0.00741   0.000658   -0.0076
表XXIV
  系数   YMPA 15min   YMPA 30min   YMPA 60min   YMPA 120min   YMPA 360min
  f   94.7399   113.1339   133.966   153.718   133.7326
  a*A   -0.2561   -0.2832   -0.446   -0.8427   -1.134
  b*B   -10.7494   -12.549   -14.0527   -14.196   -4.458
  c*A2   -0.0038874   -0.00428   -0.0021667   0.003872   0.0115
  d*B2   0.3088   0.35267   0.38816   0.38144   0.05789
  e*A*B   0.02228   0.025698   0.02607   0.023435   0.0006761
表XXV
注意：所呈现的实际值为所释放的百分比(％)±sd，n＝6
表XXVI
Figure A20078004412100832
注意：所呈现的实际值为所释放的百分比(％)±sd，n＝6
实例22：含有5.1％羟丙甲纤维素的乙酸苯卓昔芬颗粒
使用表XXVII中所示量的成分，使用下文关于1kg批量的程序对乙酸苯卓昔芬(“BZA”)与其它成分制粒。
1.使艾维素PH200和BZA通过#30网筛。
2.在4Qt V型掺合器中以约22rpm将这些成分在一起掺合约5分钟。
3.将单水合乳糖和羟丙甲纤维素添加到掺合器中并以约22rpm掺合约15分钟。
4.将硬脂酸镁和约100g经掺合物质通过#30网筛筛选。
5.将步骤4的混合物添加到掺合器中并以约22rpm掺合约3分钟。
6.使用亚历山大维克WP(Alexanderwerk WP)120×40辊压机(Roller Compactor)在以下参数下将步骤5的掺合物制粒：
筛盘给料机(Screen Feeder)速度：55rpm
辊速：7rpm
精细粒化机(Fine Granulator)速度：60rpm
水压：40巴(bar)
辊隙：1.5mm
真空：开
表XXVII
  成分   mg/药片   w/w％
  微粉化乙酸苯卓昔芬(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   138.85   46.28
  微晶纤维素，艾维素PH 200   122.49   40.83
  羟丙甲纤维素K100M普雷姆CR   15.31   5.10
  硬脂酸镁   0.77   0.26
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
实例23：含有10.21％羟丙甲纤维素的乙酸苯卓昔芬颗粒
使用表XXVIII中所示量的成分，遵循实例22的程序将乙酸苯卓昔芬和其它成分制粒。
表XXVIII
  成分   mg/药片   w/w％
  微粉化乙酸苯卓昔芬(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   123.54   41.18
  微晶纤维素，艾维素PH 200   122.49   40.83
  羟丙甲纤维素K100M普雷姆CR   30.62   10.21
  硬脂酸镁   0.77   0.26
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
实例24：含有20.41％羟丙甲纤维素的乙酸苯卓昔芬颗粒
使用表XXIX中所示量的成分，遵循实例22的程序将乙酸苯卓昔芬和其它成分制粒。
表XXIX
  成分   mg/药片   w/w％
  微粉化乙酸苯卓昔芬(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   92.92   30.97
  微晶纤维素，艾维素PH 200   122.49   40.83
  羟丙甲纤维素K100M普雷姆CR   61.24   20.41
  硬脂酸镁   0.77   0.26
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
实例25：含有5％羟丙甲纤维素和抗氧化剂的乙酸苯卓昔芬颗粒
使用表XXX中所示量的成分，使用下文关于1kg批量的程序将乙酸苯卓昔芬与其它成分制粒：
1.使艾维素PH200和BZA通过#30网筛。
2.在4Qt V型掺合器中以约22rpm将所述成分在一起掺合约5分钟。
3.将乳糖和羟丙甲纤维素添加到掺合器中并以约22rpm掺合约15分钟。
4.将粒内硬脂酸镁和约100g经掺合物质通过#30网筛筛选。
5.将步骤4的混合物添加到掺合器中并以约22rpm掺合约3分钟。
6.使用费兹帕雷克契索特压片机IR 220(Fitzpatrick Chilsonator IR 220)，在以下参数下将步骤2的掺合物制粒：
轧制压力：约90-210psi
轧制力：约500-700lb/in
轧制速度：约9rpm
VFS：约150-200rpm
HFS：约50-60rpm
7.使用奎杰克米尔粉碎机197S(Quadra Comil 197S)，使用具有约1.575mm开口的网筛在约20％电机转速下碾磨带状物。
8.随后对经碾磨的物质进行称重。
9.在4Qt V型掺合器中以约22rpm将经碾磨物质掺合约10分钟。
10.随后根据产率计算出所需粒外硬脂酸镁的数量。
11.将硬脂酸镁称重并添加到掺合器中，且以约22rpm掺合约3分钟。
表XXX
  成分   mg/药片   w/w％
  微粉化乙酸苯卓昔芬(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   135.97   45.32
  微晶纤维素，艾维素PH 200   120   40.00
  羟丙甲纤维素K100M普雷姆CR   15   5.00
  抗坏血酸细粉   4.5   1.50
  干燥维生素E-乙酸酯50％DC   0.45   0.15
  粒内硬脂酸镁   0.75   0.25
  粒外硬脂酸镁   0.75   0.25
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
实例26：含有10％羟丙甲纤维素和抗氧化剂的乙酸苯卓昔芬颗粒
使用表XXXI中所示量的成分，遵循实例25的程序将乙酸苯卓昔芬和其它成分制粒。
表XXXI
  成分   mg/药片   w/w％
  微粉化乙酸苯卓昔芬(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   120.97   40.32
  微晶纤维素，艾维素PH 200   120   40.00
  羟丙甲纤维素K100M普雷姆CR   30   10.00
  抗坏血酸细粉   4.5   1.50
  干燥维生素E-乙酸酯50％DC   0.45   0.15
  粒内硬脂酸镁   0.75   0.25
  粒外硬脂酸镁   0.75   0.25
  总计   300.00   100.0
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
实例27：含有20％羟丙甲纤维素和抗氧化剂的乙酸苯卓昔芬颗粒
使用表XXXII中所示量的成分，遵循实例25的程序将乙酸苯卓昔芬和其它成分制粒。
表XXXII
  成分   mg/药片   w/w％
  微粉化乙酸苯卓昔芬(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   90.97   30.32
  微晶纤维素，艾维素PH 200   120   40.00
  羟丙甲纤维素K100M普雷姆CR   60   20.00
  抗坏血酸细粉   4.5   1.50
  干燥维生素E-乙酸酯50％DC   0.45   0.15
  粒内硬脂酸镁   0.75   0.25
  粒外硬脂酸镁   0.75   0.25
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
实例28A：由CE颗粒和BZA颗粒制备的双层药片
使用实例1的CE颗粒和实例22的BZ颗粒，使用具有11mm圆凸形工具的科联RUD压缩机(Kilian RUD compression machine)压缩CE/BZA双层药片。双层药片目标总重量为420mg，其中BZA和CE子层部分分别为300mg和120mg。调整压缩力以便得到在15-19kp的目标硬度范围内的双层药片。在此压缩力下，双层药片具有0％的脆度。
实例28B：由CE颗粒和BZA颗粒制备的双层药片
使用实例1的CE颗粒和实例23的BZ颗粒，根据实例28A的程序制备双层药片。
实例28C：由CE颗粒和BZA颗粒制备的双层药片
使用实例1的CE颗粒和实例24的BZ颗粒，根据实例28A的程序制备双层药片。
实例29：CE/BZA双层药片的重量差异
使用莫肯自动平衡分析测试仪(Mocon Automatic Balance Analysis tester)评估100粒药片的重量差异。结果展现于表XXXIII中。
表XXXIII
  批次编号   重量差异(％)
  实例28A(BZA层中5％HPMC K100M CR；CE层中27.5％HPMC K100M CR)   0.72
  实例28B(BZA层中10％HPMC K100M CR；CE层中27.5％HPMC K100M CR)   1.15
  实例28C(BZA层中20％HPMC K100M CR；CE层中27.5％HPMC K100M CR)   1.18
实例30：双层药片中乙酸苯卓昔芬的溶出
使用USP设备1(篮架)，在37℃±0.5℃下于75rpm下在900mL具有0.2％聚山梨醇酯80(吐温80(Tween 80))的10mM乙酸溶液中历时60分钟，来测定实例28A-28C的双层药片中BZA的溶出。随后对于在80分钟时的数据点将速度变为250rpm。在指定时间间隔时取出经过滤的溶出介质的样本。通过反相高效液相色谱(HPLC)测定活性物质的释放。实例28A到28C的结果分别展示于表XXXIV和图47到49中。
表XXXIV
实例31：双层药片中结合雌激素的溶出
使用USP设备2，在50rpm下于900mL 0.02M乙酸钠缓冲液(pH 4.5)中历经8小时时间测定实例28A-28C的CE的溶出。在指定时间间隔时取出经过滤的溶出介质的样本。根据反相高效液相色谱(HPLC)测定活性物质的释放。实例28A到28C的结果分别展示于表XXXV和图50到52中。
表XXXV
实例32：改变释放的结合雌激素/苯卓昔芬(BZA)(0.45MG/20MG)双层调配物
本实例说明CE/苯卓昔芬(BZA)(0.45mg/20mg)双层调配物。
1.材料与方法
A.BZA与不同含量/粘度等级的HPMC和抗氧化剂干燥颗粒的调配和制造程序
BZA与不同含量/粘度等级的HPMC和抗氧化剂、抗坏血酸和dl-α-生育酚乙酸酯颗粒的组成列于表XXXVI-XLII(1-7)中。
表XXXVI(1).BZA颗粒与5％HPMC K100M CR和抗氧化剂(调配物D)的组成
  成分   mg/药片   w/w％
  微粉化BZA(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   135.97   45.32
  艾维素PH 200   120   40.00
  羟丙甲纤维素K100M普雷姆CR   15   5.00
  抗坏血酸细粉   4.5   1.50
  干燥维生素E-乙酸酯50％DC   0.45   0.15
  粒内硬脂酸镁   0.75   0.25
  粒外硬脂酸镁   0.75   0.25
  总计   300.00   100.0
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
表XXXVII 2.BZA颗粒与10％HPMC K100M CR和抗氧化剂(调配物E)的组成
  成份   mg/药片   w/w％
  微粉化BZA(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   120.97   40.32
  艾维素PH 200   120   40.00
  羟丙甲纤维素K100M普雷姆CR   30   10.00
  抗坏血酸细粉   4.5   1.50
  干燥维生素E-乙酸酯50％DC   0.45   0.15
  粒内硬脂酸镁   0.75   0.25
  粒外硬脂酸镁   0.75   0.25
  总计   300.00   100.0
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
表XXXVIII 3.BZA颗粒与20％HPMC K100M CR和抗氧化剂(调配物F)的组成
  成分   mg/药片   w/w％
  微粉化BZA(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   90.97   30.32
  艾维素PH200   120   40.00
  羟丙甲纤维素K100M普雷姆CR   60   20.00
  抗坏血酸细粉   4.5   1.50
  干燥维生素E-乙酸酯50％DC   0.45   0.15
  粒内硬脂酸镁   0.75   0.25
  粒外硬脂酸镁   0.75   0.25
  总计   300.00   100.0
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
表XXXIX 4.BZA颗粒与5％HPMC K100M LV和抗氧化剂(调配物G)的组成
  成分   mg/药片   w/w％
  微粉化BZA(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   135.97   45.32
  艾维素PH 200   120   40.00
  羟丙甲纤维素K100LV   15   5.00
  抗坏血酸细粉   4.5   1.50
  干燥维生素E-乙酸酯50％DC   0.45   0.15
  粒内硬脂酸镁   0.75   0.25
  粒外硬脂酸镁   0.75   0.25
  总计   300.00   100.0
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
表XL 5.BZA颗粒与20％HPMC K100M LV和抗氧化剂(调配物H)的组成
  成分   mg/药片   w/w％
  微粉化BZA(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   90.97   30.32
  艾维素PH 200   120   40.00
  羟丙甲纤维素K100LV   60   20.00
  抗坏血酸细粉   4.5   1.50
  干燥维生素E-乙酸酯50％DC   0.45   0.15
  粒内硬脂酸镁   0.75   0.25
  粒外硬脂酸镁   0.75   0.25
  总计   300.00   100.0
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
表XL16.BZA颗粒与5％HPMC K4M CR和抗氧化剂(调配物I)的组成
  成分   mg/药片   w/w％
  微粉化BZA(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   135.97   45.32
  艾维素PH 200   120   40.00
  羟丙甲纤维素K4M普雷姆CR   15   5.00
  抗坏血酸细粉   4.5   1.50
  干燥维生素E-乙酸酯50％DC   0.45   0.15
  粒内硬脂酸镁   0.75   0.25
  粒外硬脂酸镁   0.75   0.25
  总计   300.00   100.0
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
表XLII 7.BZA颗粒与20％HPMC K4M CR和抗氧化剂(调配物J)的组成
  成分   mg/药片   w/w％
  微粉化BZA(A)   22.58   7.53
  喷雾干燥的单水合乳糖   90.97   30.32
  艾维素PH 200   120   40.00
  羟丙甲纤维素K4M普雷姆CR   60   20.00
  抗坏血酸细粉   4.5   1.50
  干燥维生素E-乙酸酯50％DC   0.45   0.15
  粒内硬脂酸镁   0.75   0.25
  粒外硬脂酸镁   0.75   0.25
  总计   300.00   100.0
注意：(A)是以游离碱形式给与。根据实际效力调整数量。
使用下文关于1kg批量的程序，使用费兹帕雷克契索特压片机IR 220(FitzpatrickChilsonator IR 220)完成干法粒化。
1.使艾维素PH200和BZA通过#30网筛。
2.在4Qt V型掺合器中以约22rpm将其在一起掺合约5分钟。
3.将乳糖和羟丙甲纤维素添加到掺合器中并以约22rpm掺合约15分钟。
4.将粒内硬脂酸镁和约100g经掺合物质通过#30网筛筛选。
5.将步骤4的混合物添加到掺合器中并以约22rpm掺合约3分钟。
6.使用费兹帕雷克契索特压片机IR 220(Fitzpatrick Chilsonator IR 220)，在以下参数下将步骤2的掺合物制粒：
轧制压力：约90-210psi
轧制力：约500-2500lb/in
轧制速度：约9rpm
VFS：约150-200rpm
HFS：约50-60rpm
7.使用奎杰克米尔粉碎机197S(Quadra Comil 197S)，使用具有约1.575mm开口的网筛在约20％电机转速下碾磨带状物。
8.对经碾磨的物质进行称重。
9.在4Qt V型掺合器中以约22rpm将经碾磨物质掺合约10分钟。
10.根据产率计算所需粒外MS的数量。
11.将MS称重并添加到掺合器中，且以约22rpm掺合约3分钟。
B.CE层颗粒的调配和制造程序
CE与27.5％HPMC K100M颗粒的组成列于表XLIII中。
遵循下文关于1.5kg批量的程序，在高速剪切粒化机中使用水使每克混合物42.9mgCEDL与所有其它成分制粒：
1.在柯利特剪切混合器(Collette shear mixer)中，利用搅拌棒在约430rpm下将CEDL与喷雾干燥的乳糖艾维素
Figure A20078004412100921
(Avicel
Figure A20078004412100922
)和HPMC混合约5分钟。
2.通过起始添加水，利用分别设定在约430和1800rpm的搅拌棒和切碎机将步骤1的掺合物制粒。在约4分钟内添加所有水。
3.持续粒化总计约7分钟。
4.在流化床干燥器中，在60℃的入口温度设定值下干燥潮湿颗粒以得到2％的目标颗粒LOD。±0.5％水分含量变化是可接受的。
5.使干燥颗粒通过设定为高速(4500-4600rpm)的装备有#2A板的“M”型费兹碾磨器(Model″M″Fitzmill)并向前冲击。
6.在V型掺合器中在约22rpm下将步骤5的颗粒混合约10分钟。
7.移出约100g步骤6的掺合物以用于步骤8中。
8.通过#20网筛将硬脂酸镁(MS)分大致相等的数份添加到V型掺合器每一侧中。添加MS后，将步骤7的掺合物分大致相等的数份添加到V型掺合器的每一侧中。掺合约3分钟。根据待掺合的颗粒的数量，基于每粒药片调整所添加的MS的数量。
9.将步骤8的经润滑颗粒排入双层袋的聚乙烯袋中，且在袋之间具有干燥剂袋。
表XLIII.结合雌激素内部药片部分与27.5％HPMC K100M CR的组成
  描述   进料/药片(mg)   W/W％
  42.9mg/g利用乳糖干燥的CE   10.4895   8.74
  喷雾干燥的单水合乳糖   58.2105   48.51
  艾维素PH 101，NF   18   15.00
  HPMC K100M普雷姆CR   33   27.5
  硬脂酸镁，NF   0.3   0.25
  纯化水，USP(A)   30
注意：(A)表示在加工过程中去除。
C.CE/BZA双层药片的压缩
使用具有11mm圆凸形工具的科联RUD压缩机压缩CE/BZA双层药片。双层药片目标总重量为420mg，其中BZA和CE子层部分分别为300mg和120mg。调整压缩力以便得到在15-19kp的目标硬度范围内的双层药片。在此压缩力下，双层药片具有0％的脆度。这些双层药片的对应批号如下：
表XLIV.双层药片与颗粒的对应批号
  颗粒批号   双层药片批号
  L34419-52   L34419-55
  L34419-53   L34419-56
  L34419-54   L34419-67
  L34419-58   L34419-62
  L34419-59   L34419-63
  L34419-60   L34419-64
  L34419-61   L34419-65
2.结果与讨论
A.双层药片调配物D到J的CE和BZA的溶出曲线
调配物D到J中BZA和CE的溶出曲线列于表XLV、XLVI和图53到66中。由所述结果，可看出在一层中具有高聚合物含量将减慢两层的溶出速率。此外，在相同含量下，一层中具有较高粘度等级的聚合物将使两层的溶出速率减速。
表XLV.CE/BZA双层药片中BZA的溶出
Figure A20078004412100931
表XLVI.CE/BZA双层药片(Tablet-in-tablets)中CE的溶出
Figure A20078004412100932
Figure A20078004412100941
所属领域技术人员将从前述说明而对除本文所述内容外的本发明的各种修改显而易见。也预期所述修改都在权利要求的范围内。本申请案中引用的各种参考文献(包括专利、公开的申请案和杂志文章)都以全文引用的方式并入本文中。

Claims (53)

1.一种双层药片，其包含：
(a)第一层，其包含至少一种雌激素；和
(b)第二层，其包含一种或一种以上选自由选择性雌激素受体调节剂和促孕剂组成的群组的治疗剂。
2.根据权利要求1所述的药片，其中：
所述第一层占所述药片的约20重量％到约45重量％；且
所述第二层占所述药片的约55重量％到约80重量％。
3.根据权利要求1或2所述的药片，其中所述雌激素包含结合雌激素。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药片，其中所述第二层包含一种或一种以上选自由乙酸甲羟孕酮和1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇或其医药学上可接受的盐组成的群组的治疗剂。
5.根据权利要求4所述的药片，其中所述治疗剂为1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇乙酸盐。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的药片，其中所述第一层和所述第二层各自另外独立地包含形成凝胶的亲水性聚合物组分。
7.根据权利要求6所述的药片，其中所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分和所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分各自独立地包含一种或一种以上以下物质：
羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶。
8.根据权利要求7所述的药片，其中所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分和所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分各自包含羟丙基甲基纤维素。
9.根据权利要求6至8中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约5重量％到约80重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约1重量％到约40重量％。
10.根据权利要求9所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约10重量％到约90重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约0.1重量％到约30重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约3重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约10重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的至多约60重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约3重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
11.根据权利要求10所述的药片，其中：
所述第一层的所述填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐；
所述第一层的所述填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上以下物质：微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶和黄芪胶；
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分包含一种或一种以上以下物质：
羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶；
如果存在，所述第一层的所述任选润滑剂组分包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚烷二醇；
所述第二层的所述填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐；
所述第二层的所述填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上以下物质：微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶和黄芪胶；
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物包含一种或一种以上以下物质：羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶；
如果存在，所述第二层的所述任选润滑剂组分包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚烷二醇；
如果存在，所述第二层的所述任选崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮状物和羧甲基纤维素；且
如果存在，所述第二层的所述任选抗氧化剂组分包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、维生素E乙酸酯、丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚。
12.根据权利要求10所述的药片，其中：
所述第一层的所述填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖或单水合乳糖；
所述第一层的所述填充剂/粘合剂组分包含微晶纤维素；
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分包含羟丙基甲基纤维素；
如果存在，所述第二层的所述任选润滑剂组分包含硬脂酸镁；
所述第二层的所述填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖或单水合乳糖；
所述第二层的所述填充剂/粘合剂组分包含微晶纤维素；
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分包含羟丙基甲基纤维素；
如果存在，所述第二层的所述任选润滑剂组分包含硬脂酸镁；
如果存在，所述第二层的所述任选崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠；且
如果存在，所述第二层的所述任选抗氧化剂组分包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸和维生素E乙酸酯。
13.根据权利要求6至12中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约30重量％到约40重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约15重量％到约30重量％。
14.根据权利要求13所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约30重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约25重量％到约50重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
15.根据权利要求6至12中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约5重量％到约15重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约15重量％到约30重量％。
16.根据权利要求15所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约50重量％到约85重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
17.根据权利要求6至12中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约30重量％到约40重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约1重量％到约8重量％。
18.根据权利要求17所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约30重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约35重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约5重量％到约15重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约1重量％到约8重量％。
20.根据权利要求19所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约50重量％到约85重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约35重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
21.根据权利要求6至12中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约30重量％到约40重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约8重量％到约15重量％。
22.根据权利要求21所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约30重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约35重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
23.根据权利要求6至12中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约40重量％到约60重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约1重量％到约8重量％。
24.根据权利要求23所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约10重量％到约50重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约35重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
25.根据权利要求6至12中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约40重量％到约60重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约8重量％到约15重量％。
26.根据权利要求25所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约10重量％到约50重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约35重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
27.根据权利要求6至12中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约40重量％到约60重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约15重量％到约30重量％。
28.根据权利要求27所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约10重量％到约50重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
29.根据权利要求6至12中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约5重量％到约15重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约8重量％到约15重量％。
30.根据权利要求29所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约50重量％到约85重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约35重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
31.根据权利要求6至12中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约15重量％到约30重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约15重量％到约30重量％。
32.根据权利要求31所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约40重量％到约80重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约00重量％到约60重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
33.根据权利要求6至12中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约15重量％到约30重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约1重量％到约8重量％。
34.根据权利要求33所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约40重量％到约80重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约35重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
35.根据权利要求6至12中任一权利要求所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约15重量％到约30重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约8重量％到约15重量％。
36.根据权利要求35所述的药片，其中：
(a)所述第一层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一层的约40重量％到约80重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一层的约5重量％到约25重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一层的约0.01重量％到约2重量％；且
(b)所述第二层另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二层的约35重量％到约70重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二层的约20重量％到约60重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约2重量％；
任选崩解剂，其占所述第二层的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二层的约0.01重量％到约4重量％。
37.一种选自根据权利要求6至36中任一权利要求所述的多粒药片的药片，其中所述多粒药片具有的平均溶出曲线中：
在雌激素溶出条件下1、2、3、4和5小时后，每粒药片所释放的雌激素％的平均值实质上等于f、a*A、b*B、c*A2、d*B2和e*A*B的总和；且
在I型治疗剂溶出条件下0.25、0.5、1、2和6小时后，每粒药片所释放的治疗剂％的平均值实质上等于m、n*A、o*B、p*A2、q*B2和r*A*B的总和；
其中：
A为所述第一层中形成凝胶的亲水性聚合物的重量百分比；
B为所述第二层中形成凝胶的亲水性聚合物的重量百分比；
f在1小时时为84.405；
a在1小时时为-1.801；
b在1小时时为-3.141；
c在1小时时为0.0159；
d在1小时时为0.0991；
e在1小时时为0.00609；
f在2小时时为112.029；
a在2小时时为-1.825；
b在2小时时为-4.401；
c在2小时时为0.0134；
d在2小时时为0.131；
e在2小时时为0.00794；
f在3小时时为128.469；
a在3小时时为-1.687；
b在3小时时为-5.218；
c在3小时时为0.0105；
d在3小时时为0.153；
e在3小时时为0.00741；
f在4小时时为133.525；
a在4小时时为-1.437；
b在4小时时为-5.053；
c在4小时时为0.00776；
d在4小时时为0.152；
e在4小时时为0.000658；
f在5小时时为133.182；
a在5小时时为-1.064；
b在5小时时为-4.893；
c在5小时时为0.004363；
d在5小时时为0.1558；
e在5小时时为-0.0076；
m在0.25小时时为94.7399；
n在0.25小时时为-0.2561；
o在0.25小时时为-10.7494；
p在0.25小时时为-0.0038874；
q在0.25小时时为0.3088；
r在0.25小时时为0.02228；
m在0.5小时时为113.1339；
n在0.5小时时为-0.2832；
o在0.5小时时为-12.549；
p在0.5小时时为-0.00428；
q在0.5小时时为0.35267；
r在0.5小时时为0.025698；
m在1小时时为133.966；
n在1小时时为-0.446；
o在1小时时为-14.0527；
p在1小时时为-0.0021667；
q在1小时时为0.38816；
r在1小时时为0.02607；
m在2小时时为153.718；
n在2小时时为-0.8427；
o在2小时时为-14.196；
p在2小时时为0.003872；
q在2小时时为0.38144；
r在2小时时为0.023435；
m在6小时时为133.7326；
n在6小时时为-1.134；
o在6小时时为-4.458；
p在6小时时为0.0115；
q在6小时时为0.05789；且
r在6小时时为0.0006761。
38.根据权利要求37所述的药片，其中：
所述第一层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第一层的约5重量％到约80重量％；且
所述第二层的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分占所述第二层的约1重量％到约40重量％。
39.根据权利要求1所述的药片，其中：
所述雌激素包含结合雌激素；
所述治疗剂包含乙酸甲羟孕酮；
在雌激素溶出条件下，所述药片中所述雌激素的所述溶出曲线实质上如图9到16和32到46中任一图中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下，所述药片中所述治疗剂的所述溶出曲线实质上如图1到8和17到31中任一图所示。
40.根据权利要求1所述的药片，其中：
所述雌激素包含结合雌激素；
所述治疗剂包含1-[4-(2-氮杂卓-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇乙酸盐；
在雌激素溶出条件下，所述药片中所述雌激素的所述溶出曲线实质上如图50到52中任一图中所示；且
在II型治疗剂溶出条件下，所述药片中所述治疗剂的所述溶出曲线实质上如图47到49中任一图中所示。
41.一种用于制备根据前述权利要求中任一权利要求所述的双层药片的方法，其包含将以下物质压缩在一起：
第一混合物，其包含至少一种雌激素；和
第二混合物，其包含一种或一种以上选自由选择性雌激素受体调节剂和促孕剂组成的群组的治疗剂。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述第一混合物通过包含以下步骤的方法制备：
(i)将所述雌激素与形成凝胶的亲水性聚合物组分混合以形成初始混合物；
(ii)将所述初始混合物制粒以形成第一粒状混合物；和
(iii)研磨所述第一粒状混合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中步骤(i)另外包含将所述雌激素和所述形成凝胶的亲水性聚合物组分与填充剂/稀释剂组分和填充剂/粘合剂组分混合。
44.根据权利要求43所述的方法，其中步骤(ii)另外包含以下步骤：
(x)在所述粒化期间，将水添加到所述初始混合物中；和
(y)在所述研磨前将所述第一粒状混合物干燥。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述干燥包含将所述第一粒状混合物干燥到约1％到约3％的干燥失重(LOD)。
46.根据权利要求43所述的方法，其中所述第二混合物是通过包含将所述治疗剂与形成凝胶的亲水性聚合物组分掺合的方法来制备。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述将所述治疗剂与所述形成凝胶的亲水性聚合物掺合另外包含与填充剂/稀释剂组分、填充剂/粘合剂组分、任选抗氧化剂组分和任选崩解剂掺合。
48.根据权利要求47所述的方法，其另外包含在所述治疗剂、所述形成凝胶的亲水性聚合物填充剂/稀释剂组分、所述填充剂/粘合剂组分、所述任选抗氧化剂组分和所述任选崩解剂的所述掺合后，将所述第二混合物制粒。
49.根据权利要求48所述的方法，其另外包含：
在所述研磨后，将所述第一混合物与润滑剂掺合；和
在所述治疗剂、所述填充剂/稀释剂组分、所述填充剂/粘合剂组分、所述形成凝胶的亲水性聚合物组分、所述如果存在的任选抗氧化剂组分和所述如果存在的任选崩解剂组分的所述掺合后，将所述第二混合物与润滑剂掺合。
50.根据权利要求41至49中任一权利要求所述的方法，其中：
(a)所述第一混合物另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第一混合物的约10重量％到约90重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第一混合物的约0.1重量％到约30重量％；
形成凝胶的亲水性聚合物组分，其占所述第一混合物的约5重量％到约80重量％；和
任选润滑剂组分，其占所述第一混合物的约0.01重量％到约3重量％；且
(b)所述第二混合物另外包含：
填充剂/稀释剂组分，其占所述第二混合物的约10重量％到约75重量％；
填充剂/粘合剂组分，其占所述第二混合物的至多约60重量％；
形成凝胶的亲水性聚合物组分，其占所述第二混合物的约1重量％到约40重量％；
任选润滑剂组分，其占所述第二混合物的约0.01重量％到约3重量％；
任选崩解剂，其占所述第二混合物的至多约4重量％；和
任选抗氧化剂组分，其占所述第二混合物的约0.01重量％到约4重量％。
51.根据权利要求50所述的方法，其中：
所述第一混合物的所述填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐；
所述第一混合物的所述填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上以下物质：微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶和黄芪胶；
所述第一混合物的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分包含一种或一种以上以下物质：羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶；
如果存在，所述第一混合物的所述任选润滑剂组分包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚烷二醇；
所述第二混合物的所述填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖、单水合乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐；
所述第二混合物的所述填充剂/粘合剂组分包含一种或一种以上以下物质：微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶和黄芪胶；
所述第二混合物的所述形成凝胶的亲水性聚合物包含一种或一种以上以下物质：羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶；
如果存在，所述第二混合物的所述任选润滑剂组分包含一种或一种以上以下物质：硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚烷二醇；
如果存在，所述第二混合物的所述任选崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮状物和羧甲基纤维素；且
如果存在，所述第二混合物的所述任选抗氧化剂组分包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、维生素E乙酸酯、丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚。
52.根据权利要求50或51所述的方法，其中
所述第一混合物的所述填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖或单水合乳糖；
所述第一混合物的所述填充剂/粘合剂组分包含微晶纤维素；
所述第一混合物的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分包含羟丙基甲基纤维素；
如果存在，所述第一混合物的所述任选润滑剂组分包含硬脂酸镁；
所述第二混合物的所述填充剂/稀释剂组分包含一种或一种以上以下物质：乳糖或单水合乳糖；
所述第二混合物的所述填充剂/粘合剂组分包含微晶纤维素；
所述第二混合物的所述形成凝胶的亲水性聚合物组分包含羟丙基甲基纤维素；
如果存在，所述第二混合物的所述任选润滑剂组分包含硬脂酸镁；
如果存在，所述第二混合物的所述任选崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠；且
如果存在，所述第二混合物的所述任选抗氧化剂组分包含一种或一种以上以下物质：抗坏血酸和维生素E乙酸酯。
53.一种根据权利要求41至52中任一权利要求所述的方法的产物。
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